RS55201B1 - Antimalarijski agensi - Google Patents

Description

Opis pronalaska

Oblast tehnike na koiu se pronalazak odnosi

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove antimalarijske agense. Preciznije, prdmetni pronalazak se odnosi na

agense korisne za pripremu farmaceutskih formulacija za prevenciju ili tretman malarije, kao i na postupke njihove upotrebe i proizvodnje.

Stanje tehnike/ Tehnički problem

[0002] Uzročnici malarije su parazitske protozoe rodaPtasmodiumkoje inficiraju i razaraju crvene krvne ćelije

dovodeći do pojave groznice, teške anemije, cerebralne malarije i, ukoliko se infekcija ne tretira, smrti obolelog.Ptasmodium falciparumje dominantna vrsta u podsaharskoj Africi, odgovorana za približno milion smrtnih slučajeva svake godine. Klinička slika bolesti je nateža kod afričke dece starosti ispod 5 godina i kod trudnica.Ptasmodium vivaxje uzročnik 25-40% slučajeva malarije u svetu, pre svega u južnoj i jugoistočnoj Aziji, ali i u centralnoj i Južnoj Americi. Druge dve važne vrste za koje je poznato da dovode do infekcije kod ljudi suPiasmodium ovaleiPiasmodium

malariae.

[0003] Malarija je bolest koja preovladava u mnogim zemljama u razvoju. Oko 40% svetske populacije živi u zemljama

u kojima je bolest endemska; približno 247 miliona ljudi svake godine oboli od malarije.

[0004] Trenutno su u upotrebi različiti lekovi za lečenje malarije. Međutim, mnogi od ovih lekova su skupi, a neki od

njih ispoljavaju značajnu toksičnost i neželjene sporedne efekte kod ljudi. Lekovi koji se koriste za lečenje malarije su, između ostalih, artemisinin i njegovi derivati, hlorohinin, hinin, meflokin, amodiakin, atovakvon/proguanil, doksiciklin. hidroksihlorokin, halofantrin, pirimetamin-sulfadoksin i primakin.

[0005] Ipak, u mnogim tropskim zemljama je rasprostranjena i pojava restistenzije malaričnih parazita na lekove, a

time i neuspešnosti primene mnogih hemoterapija koje se trenutno koriste za tretman malarije i zbog toga postoji stalna potreba za novim hemoterapijskim pristupima. Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje nove, potentne antimalarijske agense, kao i postupke tretmana malarije u kojima se upotrebljavaju navedeni novi potentni antimalarijski agensi.

Iz laganje s uštine pronalaska

[0006] Predmetni pronalazak je usmeren na nove derivate aminopirazina od koristi za tretman i/ili profilaksu

malarije, na njihove farmaceutske formulacije, kao i na njihovu upotrebu i proizvodnju.

[0007] Prvi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje derivat aminopirazina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0008] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu derivata aminopirazina predmetnog pronalaska ili njegove

farmaceutski prihvatljive soli kao medikamenta.

[0009] Treći aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu derivata aminopirazina predmetnog pronalaska ili njegove

farmaceutski prihvatljive soli u pripremi farmaceutskog preparata za prevenciju i/ili tretman malarije.

[0010] Četvrti aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži najmanje jedan

derivat aminopirazina predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.

[0011] Peti aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu derivata aminopirazina predmetnog pronalaska ili njegove

farmaceutski prihvatljive soli u prevenciji i/ili tretmanu malarije.

[0012] Jedan aspekt pronalaska obezbeđuje proces pripreme derivata aminopirazina predmetnog pronalaska ili

njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili pak farmaceutski aktivnog derivata i intermerijera.

[0013] Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje intermedijer strukturne formule (v) predmetnog pronalaska.

[0014] Naredni aspekt pronalaska obezbeđuje intermedijer strukturne formule (viii) predmetnog pronalaska.

[0015] Još jedan aspekt pronalaska obezbeđuje proces pripreme jedinjenja strukuturne formule (I) koji obuhvata

korak u kome reaguje intermedijer strukturne formule (viiii.

[0016] Još jedan aspekt pronalaska obezbeđuje proces pripreme jedinjenja strukuturne formule (!) koji obuhvata

korak u kome reaguje intermedijer strukturne formule (xix).

[0017] Sledeći aspekt obezbeđuje intermedijere korisne za pripremu jedinjenja strukuturne formule (I) i procese

njihove pripreme.

[0018] Druge karakteristike i prednosti pronalaska će biti očigledne iz detaljnog opisa predmetnog pronalaska koji sledi.

Detaljan opis pronalaska

[0019] Paragrafi koji slede obezbeđuju definicije različitih hemijskih struktura prisutnih u jedinjenjima predmetnog pronalaska. Namera je da se kroz celokupan tekst specifikacije i patentnih zahteva definicije tumače na isti način, ukoliko to nije eksplicitno drugačije naznačeno, odnosno ukoliko nije navedeno da ista obezbeđuje širu definiciju pojma,

[0020] Termin "G-G alkiL", kada se koristi samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava prav ili razgranat Ci-C*alkilni lanac i odnosi se na monovalentne alkilne grupe sa od 1 do 6 atoma ugljenika. Primere ovakvih grupa predstavljaju grupe poput metil, etil, n-propil, i-propil, nbutil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, 1 -etitpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil grupe i sličnih.

[0021] Termin "G-G alkenil", kada se koristi samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava prav ili razgranati G-G alkenilni lanac. Preciznije, termin se odnosi na grupe sa od 2 do 6 atoma ugljenika koje sadrže najmanje jednu ili dve nezasićene, dvostuke veze. Grupa može sadržavati bilo koji broj raspoloživih dvostrukih veza u bilo kom raspoloživom položaju, a konfiguracija dvostruke veze može biti tipa (E) ili (Z) konfiguracije. Primere ovakvih grupa predstavljaju grupe kao što su vi nit, alil, izopropenil, 1-propenil, 2-metiM-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-etil-1 -butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenit, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 2-heksenii, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil grupa i slične. Između ostalih, primeri su i vinil ili etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH,), izopropenil. 1-propenil, 2-meti(-1 -propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-metil-2-butenil grupa i slične.

[0022] Termin "G-G alkinil", kada se koristi samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava prav ili razgranat lanac G-G alkinila. Grupa može sadržavati bilokoji broj raspoloživih trostrukih veza na bilo kom raspoloživom položaju. Primere ovakvih grupa predstavljaju grupe poput alkinil grupe sa od 2 do 6 atoma ugljenika i opciono dvostrukom vezom, kao što su to etinil (-(GCH), 1-propinil, 2-propinil (propargil: -CH:C = -CH), 2-butinil, 2-penten-4-inil grupa i slične.

[0023] Termin "heteroalkil" se odnosi na G-Gz-alkilne grupe, a prioritetno na G-G-alkil grupe, naznačene time, što je najmanje jedan od atoma ugljenika zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koju čine 0, N ili S, uključujući npr. 2-metoksi etil grupu i slične.

[0024] Termin "aril" se odnosi na nezasićenu aromatičnu karbociklićnu grupu sa od 6 do 14 atoma ugljenika koja sadrži jedan prsten (npr. fenil grupa) ili više kondenzovanih prstenova (npr. indenil, naftil grupa). Aril grupa označava fenil, naftil, antril, fenantrenil grupu i slične. Termin "G-G alkil aril" so odnosi na aril grupe sa G-G alkil grupom kao supstituentom, uključujući dakle metil fenil, etil fenil i njima slične grupe.

[0025] Termin "aril G-G alkil" se odnosi na G-G alkil grupe koje sadrže aril grupu kao supstituent, uključujući npr. 3 fenilpropanil, benzil grupu i slične.

[0026] Termin "heteroaril" se odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu grupu ili pak na bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenovima. Prioritetni primeri heteroaromatičnih grupa uključuju opciono supstituisane piridil, pirolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolll, 1,2,3-oksađiazolil,1,2,4-oksadiazolil, i ,2,5-oksadiazolil,1,3,4-oksadiazolil, 1,3,4 triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidrojbenzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzolriazolil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, izohinolinil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolizinil, hinazolinil, ftalazinil, hinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3.4-at]piridil, pirido[3,2-b]pindi[, pirido[4,3-b]piridil, hinolil, izohinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrohinotil, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolil, purinil, pteridinil, karbazolit, ksantenil ili benzohinolil grupe.

[0027] Termin "G-G alkil heteroaril" se odnosi na heteroarilne grupe koje sadrže G-G alkil grupu kao supstituent, uključujući npr. metil furil i njoj slične grupe.

[0028] Termin "heteroarit G-G alkil" se odnosi na G-G alkilne grupe koje sadrže heteroaril grupu kao supstituent, uključujući npr. furit metil i njoj slične grupe.

[00Z9] Termin 'G-G alkenil aril" se odnosi na arilne grupe koje sadrže G-G alkenil grupu kao supstituent, uključujući npr. vinil fenil i njoj slične grupe.

[0030] Termin "aril G-G alkenil" se odnosi na G-G alkenilne grupe koje sadrže aril grupu kao supstituent, uključujući npr. fenil vinil i njoj slične grupe.

[0031] Termin "G-G alkenil heteroaril" odnosi se heteroarilne grupe koje sadrže G-G, alkenil grupu kao supstituent, uključujući npr. vinil piridinil i njoj slične grupe.

[0032] Termin "heteroaril G-G alkenil" se odnosi na G-G alkenilne grupe koje sadrže heteroarilnu grupu kao supstituent, uključujući npr. piridinil vinil i njoj slične grupe.

[0033] Termin "G-G-cikloalkil" se odnosi na zasićenu karbociklićnu grupu sa od 3 do 8 atoma ugljenika koja sadrži jedan prsten (npr. cikloheksil grupa) ili višestruke kondenzovane prstenove (npr. norboronskil grupa). G-G-cikloalkil gupe podrazumevaju ciklopentil, cikloheksil, norboronskil i njima slične grupe.

[0034] Termin heterocikloalkil" se odnosi na G-G-cikloalkil grupu u skladu sa definicijom koja je prethodno daia, naznačenu time, što su do 3 atoma ugljenika zamenjena heteroatomima izabranim iz grupe koju čine 0, S i NR, pri čemu R označava vodonik ili metil grupu. Heterocikloalkilna grupa označava tako pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i njima slične grupe.

[0035] Izraz "C-C alkil CrC-cikloalkil" se odnosi na G-Cs-cikloalkilne grupe koje sadrže C.-G alkil grupu kao supstituent, uključujući npr. metil ciklopentil i njoj slične grupe.

[0036] Izraz "G-G-cikloalkil G-G alkil" se odnosi na G-G alkilne grupe koje sadrže G-G-cikloalkilnu grupu kao supstituent, uključujući npr. 3-ciklopentil propil i njoj slične grupe.

[0037] Izraz "G-G alkil heterocikloalkil" se odnosi na heterocikloalkilne grupe koje sadrže G-G alkii grupu kao supstituent, uključujući 4-metilpiperidinil i njoj slične grupe.

[0038] Izraz "heterocikloalkil G-G, alkil" se odnosi na G-G alkilne grupe koje sadrže heterocikloalkilnu grupu kao supstituent, uključujući npr. (1-metilpiperidin-4-il)metil'njoj slične grupe.

[0039] Termin "karboksi" se odnosi na -QO)OH grupu.

[0040] Termin "karboksi G-G alkil" se odnosi na G-G alkilne grupe koje sadrže karboksilnu grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-karboksietil i njoj slične grupe.

[0041] Termin "acil" se odnosi na -C(0)R grupu, naznačenu time, što R označava H, "G-G alkil", "aril", 'heteroaril", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril G-G alkil", heteroaril G-G alkil", "G-G-cikloalkil G-G alkil" ili "heterocikloalkil G-G alkil" grupu, uključujući acetil grupu i slične.

[0042] Termin "acil G-G alkil" se odnosi na G-G alkil grupe koje sadrže acilnu grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-acetiletil i njoj slične grupe.

[0043] Termin "acil aril" se odnosi na arilne grupe koje sadrže acil grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-acetilfenil grupu i slične.

[0044] Termin "aciloksi" se odnosi na -0-C(0)R grupu, naznačenu time, što R označava H, 'G-G alkil", "G-G alkenil", "G-G alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril G-G alkil", "heteroaril G-G alkil", "aril G-G alkenil", "heteroaril G-G alkenil", "aril G-G alkinil", "heteroaril CG alkinil", "G-G-cikloalkil G-G alkil" ili "heterocikloalkil G-G alkil" grupu, uključujući acetiloksi grupu i slične.

[0045] Termin "aciloksi G-G alkil" se odnosi na alkilne grupe koje sadrže aciloksi grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(etilkarboniloksi)etil i njoj slične grupe.

[0046] Termin "alkoksi" se odnosi na -O-R grupu, naznačenu time, što R označava opciono supstituisanu "G-G alkil", opciono supstituisanu "aril", opciono supstituisanu "heteroaril". opciono supstituisanu "aril G-G alkil" ili opciono supstituisanu "heteroaril G-G alkil" grupu.

[0047] Termin "alkoksi G-G alkil" se odnosi na G-G alkilne grupe koje sadrže alkoksi grupu kao supstituent, uključujući npr. metoksietil grupu i slične.

[0048] Termin "alkoksikarbonil" se odnosi na -C(0)OR grupu, naznačenu time, što R označava "G-G alkil", "aril", "heteroaril", "aril G-G alkil", "heteroaril G-G alkil" ili" hetero alkil" grupu.

[0049] Termin "alkoksikarbonil G-G alkil" se odnosi na G-G alkil grupe koje sadrže alkoksikarbonil grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(benziloksikarbonil)etil i njoj slične grupe.

[0050] Termin "aminokarbonil" se odnosi na -C(0)NRR' grupu, naznačenu time, što R i R" nezavisno označavaju H, G-G, alkil, aril, heteroaril, "aril G-G alkil" ili" heteroaril G-G alkil" grupu, uključujući npr. N-fenil karbonil i njoj slične grupe.

[0051] Termin "aminokarbonil G-G alkil" se odnosi na G-G alkil grupe koje sadrže aminokarbonilnu grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(dirnetilaminokarbonil)etil, N-etil acetamidil, N,N-dietil-acetamidil i njima slične grupe.

[0052] Termin "acilamino" se odnosi na -NRC(0)R' grupu, naznačenu time, što R i R' nezavisno označavaju H, "G-G alkil", "G-G alkenil", "G-G alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril G-G alkil", "heteroaril G-G alkil", "aril G-G alkenil", "heteroaril G-G alkenil", "aril G-G alkinil", "heteroaril G-G alkinil", "G-G-cikloalkil G-G alkil" ili "heterocikloalkil G-G alkil" grupu, uključujući acetilamino i njoj slične grupe.

[0053] Termin "acilamino G-G alkil" se odnosi na G-G alkilne grupe koje sadrže acilamino grupu kao supstituent, uključujući 2-(propionilamino)etil i njoj slične grupe.

[0054] Termin 'ureido" se odnosi na -NRC(0)NR'R" grupu u kojoj R, R i R" nezavisno označavaju H. "G-G alkil", 'G-G. alkenil", "G-G alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil', "aril", "heteroaril", "aril C.-G alkil", "heteroaril G-G alkil", "aril G-G alkenil", "heteroaril G-G alkenil' , "aril G-G alkinil", "heteroaril G-G alkinil", "G-G-cikloalkil G-G alkil" ili "heterocikloalkil G-G alkil", a R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani opciono mogu obrazovati heterocikloalkilni prsten sa od 3 do 8 članova.

[0055] Termin "ureido G-G alkil" se odnosi na C-G alkil grupe koje sadrže ureido grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(rV-metilureido)etil i njoj slične grupe.

[0056] Termin "karbamat" se odnosi na -NRC(0)OR' grupu, naznačenu time, što R i R' nezavisno označavaju "G-G alkil", "G-G alkenil", "G-G alkinil", "G-G-cikloalkil". "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "G-G alkii aril", "heteroaril C-G alkil", "aril G-C alkenil", "heteroaril G-C alkenil", "aril C.-G alkinil", heteroaril C.-G alkinil", "G-G-cikloalkil C.-G, alkil" ili "heterocikloalkil C-G alkil" grupu, a R opciono može označavati i vodonik.

[0057] Termin "amino" se odnosi na -NRR' grupu, naznačenu time, što R i R'označavaju H.

[0058] Termin "amino C-G alkil" se odnosi na alkilne grupe koje sadrže amino grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(1-pirolidinil)etil i njoj slične grupe.

[0059] Termin "amonijum" se odnosi na pozitivno naelektrisanu -N'RR'R" grupu u kojoj R, R' i R" nezavisno označavaju "G-G alkil", "G-G alkil aril", "C-G alkil heteroaril", "G-G-cikloalkil" j[j "heterocikloalkil" grupu, a R i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani opciono mogu obrazovati heterocikloalkilni prsten sa od 3 do 8 članova.

[0060] Termin "amonijum C-G, alkil" se odnosi na alkilne grupe koje sadrže amonijum grupu kao supstituent, uključujući npr. 1 -etilpirolidinijum i njoj slične grupe.

[0061] Termin "halogen" se odnosi na atome fluora, hlora, broma i joda.

[0062] Termin "sulfoniloksi" se odnosi na -OSCVR grupu, naznačenu time, što je R izabran iz grupe koju čine "G-G alkil", 'G-G alkil" grupa supstituisana atomima halogena poput npr. -OSOrCFjgrupe, "C-C alkenil", "C-G alkinil", "G-C-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C-G alkil", "heteroaril G-C alkil", "aril G-G alkenil", "heteroaril G-C alkenil", "aril C-C alkinil", "heteroaril G-C alkinil". "G-G-cikloalkil C-G alkil" ili "heterocikloalkil G-G alkil" grupa.

[0063] Termin "sulfamat" se odnosi na -OSOj-NRR' grupu, naznačenu time, što su R i R' nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, "G-G alkil", "G-C*alkenil", "C-G alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril G-G alkil", "heteroaril C-C* alkil", "aril G-G alkenil", "heteroaril C-G alkenil", "aril G-C* alkinil", "heteroaril G-C* alkinil", "G-G-cikloalkil C-G alkil" ili "heterocikloalkil C-C-, alkil" grupa i slične.

[0064] Izraz "sulfoniloksi G-G alkil" se odnosi na alkilne grupe koje sadrže sulfoniloksi grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(metilsulfoniloksi)etil i njoj slične grupe.

[0065] Termin "sulfonil" se odnosi na "-SOj-R" grupu, naznačenu time. što je R izabran iz grupe koju čine "aril", "heteroaril", "G-G alkil", "G-C*alkil" grupa supstituisana atomima halogena poput npr. -SCVCFi grupe, "C?-G alkenil", "C-C alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C-C alkil", "heteroaril C-C alkil", "aril G-C alkenil", "heteroaril C-C*alkenil", "aril G-G alkinil", "heteroaril G-G alkinil", "G-G-cikloalkil C-C alkil" ili "heterocikloalkil C-G alkil" grupa.

[0066] Termin "sulfonil C-C alkil" se odnosi na alkilne grupe koje sadrže sulfonil grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(metilsulfonil)etil i njoj slične grupe.

[0067] Termin "sulfinil" se odnosi na "-S(0)-R" grupu, naznačenu time, što je R izabran iz grupe koju čine "G-G alkil", "G-G alkil" grupa supstituisana atomima halogena poput npr. -SO-CFj grupe, "G-C alkenil", "C-G alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril G-G alkil", "heteroaril C-G alkil", "aril C-C alkenil", "heteroaril G-G alkenil", "aril G-C* alkinil", "heteroaril G-C alkinil", "G-G-cikloalkil G-G alkil" ili "heterocikloalkil C-C alkil" grupa.

[0068] Termin "sulfinil G-C* alkil" se odnosi na alkilne grupe koje sadrže sulfinilnu grupu kao supstituent, uključujući 2-(metilsulfinil)etil i njoj slične grupe.

[0069] Termin "sulfanil" se odnosi na -SR grupe, naznačene time, što R označava H, radikal halogena, npr. -SF., grupu, opciono supstituisanu "G-C alkil" grupu, a prioritetno "C-G alkil" grupu koja sadrži atom halogena kao supstituent kao što je to npr. -S-CF, grupa, kao i "G-G alkenil", "G-G alkinil", "G-G-ciktoalkil", "heterocikloalkil", "aril", heteroaril", "aril C-C*alkil", "heteroaril G-G alkil", "aril G-C alkenil", "heteroaril G-G alkenil", "aril C-G alkinil". "alkinilheteroaril", "G-G-cikloalkit G-G alkil" ili "heterocikloalkil G-C alkil" grupu. Termin "sulfanil C-C alkil" se odnosi na C-G alkil grupe koje sadrže sulfanil grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(etiIsulfaniljetiL grupu i slične.

[0070] Termin "sulfonilamino" se odnosi na -NRSCVR' grupu, naznačenu time, Što R i R' nezavisno označavaju "C-C« alkil", "G-C alkenil", "C-G alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C-C alkil", "heteroaril G-G alkil", "aril G-C alkenil", "heteroaril C-C alkenil", "aril C-G alkinil", "heteroaril G-G alkinil", "G-G-cikloalkil C, G alkil" ili "heterocikloalkil C-C* alkil" grupu.

[0071] Termin "sulfonilamino C-G alkil" se odnosi na alkil grupe koje sadrže sulfonilamino grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(etilsulfonilamino)etil i njoj slične grupe.

[0072] Termin "aminosulfonil" se odnosi na -S0:-NRR" grupu, naznačenu time, što R i R' nezavisno označavaju H, "C-C alkil", "G-C alkenil", "G-C alkinil", "G-G-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C-G alkil", "heteroaril C-C alkil", "aril G-G alkenil", "heteroaril G-G alkenil", "aril G-C alkinil", "heteroaril C-G alkinil", "G-G-cikloalkil C-G alkil" ili "heterocikloalkil G-G alkil" grupu, a R i R' zajedno sa atomom azota za koji su vezani, opciono mogu formirati heterocikloalkilni prsten sa od 3 do 8 članova. Aminosulfonil grupe obuhvataju cikloheksilaminosulfonil, piperidinilsulfonil i njima slične grupe.

[0073] Termin "aminosulfonil C-C alkil" se odnosi na C-G alkilne grupe koje sadrže aminosulfonil grupu kao supstituent, uključujući npr. 2-(ciklohek5ilaminosulfonil)etil i njoj slične grupe. Ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosno ukoliko nije navedena definicija specifičnog supstituenta, termin "supstituisan" se odnosi na grupe supstituisane sa po od 1 do 5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine "C-C alkil", "G-G-cikloalkil", "amino", "halogena", "hidroksi" i "nitro" grupa.

[0074] U određenim primerima primene predmetnog pronalaska, termin opciono supstituisan "C-G alkil" označava "C C alkil" grupu opciono supstituisanu atomom halogena kao što je to fluorom supstituisana "C-C alkil" (npr. -CF3,

-CFjCHnili -CF,CN2) grupa.

[0075] Termin "farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" se odnosi na soli ili komplekse jedinjenja predmetnog pronalaska. Primeri takvih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, bazne adicione soli dobijene reakcijom derivata aminopiridina predmetnog pronalaska sa organskim ili neorganskim bazama poput hidroksida, karbonata ili bikarbonata metalnih katjona kao što su to katjoni izabrani iz grupe koju čine koljoni alkalnih metala (natrijuma, kalijuma ili titijuma) i zemnoalkalnih metala (npr. kalcijuma ili magnezijuma).

[0076] "Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" podrazumevaju i soli dobijene iz kiselih adicionih soli reakcijom sa neorganskim kiselinama (npr. hlorovodoničnorn kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, azotnom kiselinom i sličnima), kao i soli dobijene u reakcijama sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, ćilibama kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoeva kiselina, taninska kiselina, palmoinska kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalen sulfonska kiselina, naftalen disulfonska kiselina i poli-galakturonska kiselina.

[0077] "Farmaceutski aktivni derivat" se odnosi na svako jedinjenje koje je, po davanju primaocu, sposobno da direktno ili indirektno obezbedi aktivnost koja je pronalaskom prijavljena. Termin "indirektno" podrazumeva da područje pronalaska predstavljaju i prolekovi koji se mogu prevesti u aktivan oblik leka dejstvom endogenih enzima ili metaboličkim procesima. Prolek označava derivat jedinjenja predmetnog pronalaska koji ispoljava antimalarijsku aktivnost i sadrži grupu koja se može hemijski ili metabolički razložiti, čime jedinjenje dalje može biti prevedeno u farmaceutski aktivno jedinjenje predmetnog pronalaskah> vivo,procesom solvolize u fiziološkim uslovima. Prolek se prevodi u jedinjenja predmetnog pronalasku reakcijama u koje su uključeni enzimi, želudačna kiselina ili tome slično, a u fiziološkim uslovima, odnosno reakcijama oksidacije, redukcije, hidrolize i sličnim procesima koji je se odvijaju uz učešće enzima.

[0078] Navedena jedinjenja se mogu dobiti iz jedinjenja predmetnog pronalaska postupcima sinteze koji su dobro poznati u praksi.

[0079] Termin "indirektno" podrazumeva i metabolite jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0080] Termin "metabolit" se odnosi na sve molekule izvedene iz bilo kog od jedinjenja predmetnog pronalaska u ćeliji ili organizmu, a prioritetno kod sisara.

[0081] U kontekstu predmetnog pronalaska, soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, hidrate, solvate ili polimorfe, tautomere, geometrijske izomere, optički aktivne oblike i farmaceutski aktivne derivate jedinjenja predmetnog pronalaska. Ukoliko nije naznačeno suprotno, predmetni pronalazak obuhvata sve ovakve moguće dijastereomere kao i njihove racemske smeše, suštinski čiste razdvojene enantiomere, sve moguće geometrijske izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Smeše stereoizomera, kao i izolovani specifični stereoizomeri takode predstavljaju područje pronalaska. Tokom sintetskih postupaka koji se koriste za pripremu ovakvih jedinjenja ili pri upotrebi postupaka racemizacije ili epimerizacije koji su poznati stručnjacima u navedenoj oblasti, proizvodi takvih postupaka mogu predstavljati smeše stereoizomera.

[0082] Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima i imaju sposobnost rotacije ravni polarizovane svetlosti. Prilikom opisa optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S se koriste za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njegovog hiralnog centra (centara).

[0083] Termin "malarija" označava bolesti i stanja do kojih dolazi po infekciji protozoom rodaPiasmodium.

[0084] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin "tretman", "tretiranje" i slični, uobičajeno označavaju dobijanje željenog farmakološkog i fiziološkog efekta. Efekat može biti profilaktični, odnosno podrazumevati prevenciju ili delimičnu prevenciju bolesti, stanja, simptoma ili neželjenih efekata koji karakterišu bolest. Dalje, u kontekstu pronalaska, termin "tretman" označava svaki tretman oboljenja kod sisara, prioritetno čoveka, koji obuhvata: (a) prevenciju pojave bolesti kod subjekta koji može imati predispoziciju za bolest, a kod koga bolest još uvek nije dijagnostikovana; (b) sprečavnja bolesti, odnosno, zaustavljanje razvoja bolesti; ili pak ublažavanje bolesti, odnosno, dovođenje do regresije bolesti i/ili njenih simptoma ili stanja.

[0085] Termin "efektivna količina" može označavati "profilakticki efektivnu količinu" i "terapijski efektivnu količinu".

[0086] Termin "profilaktička efektivna količina se odnosi na koncentraciju jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna u inhibiciji, smanjenju verovatnoće bolesti uzrokovane infekcijom parazitom malarije ili pak u prevenciji malarijske infekcije, kao i prevenciji odloženog početka bolesti uzrokovane malarijskim parazitima, a kada se jedinjenja primenjuju pre infekcije, odnosno pre, tokom i/ili neposredno nakon trenutka u kome je došlo do infekcije organizma malarijskim parazitima.

[0087] Termin "profilaksa" označava kauzalnu profilaksu, odnosno antimalarijsku aktivnost jedinjenja koja podrazumeva prevenciju razvoja parazita u eritrocitima, kao i supresivnu profilaksu kao antimalarijsku aktivnost jedinjenja koja podrazumeva suzbijanje koraka in'ekcije u kome dolazi do razmnožavanja parazita u krvi. Terminalna profilaksa označava antimalarijsku aktivnost jedinjenja koja dovodi do suzbijanja razvojne faze parazita u jetri. Termin podrazumeva i pojam primarne profilakse (odnosno sprečavanje inicijalne infekcije), odnosno pristup u kome se antimalarijsko jedinjenje primenjuje pre, tokom i/ili nakon perioda izlaganja malarijskim parazitima, kao i pojam terminalne profilakse (odnosno prevenciju relapsa ili odložene pojave kliničkih simptoma malarije) kada se antimalarijsko jedinjenje primenjuje krajem t/ili vrlo brzo nakon perioda izlaganja malarijskim parazitima, a pre pojave kliničkih simptoma.

[0088] Uobičajeno je da se za infekcije uzrokovaneP. fatciparumvrstom upotrebljava supresivna profilaksa, dok se kod infekcija uzrokovanihP. vivaxili pak prilikom kombinovane infekcije vrstamaP. falciparumiP, vivaxprioritetno upotrebljava terminalna profilaksa.

[0089] Slično navedenom, termin "terapijski efektivna količina" se odnosi na koncentraciju jedinjenja koja je efikasna u iečenju malarijske infekcije, odnosno na količinu jednjenja koja, dala neposredno po inficiranju, dovodi do smanjenja mikroskopski određenog broja parazita u krvi.

[0090] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin "subjekat" se odnosi na sisare. Na primer, sisari koji se razmatraju predmetnim pronalaskom prioritetno označavaju ljude i slično.

Jedinjenja pronalaska

[0091] Prema jednom primeru primene predmetnog pronalaska, obezbeden je derivat aminopirazina strukturne formule (I):

naznačen time, Što X označava CR' ili N; Y je izabran iz grupe koju čine CF5, -C(0)NR3R"'- O-R" i SCvR" grupa; R' je izabran iz grupe koju čine H i atomi halogenih elemenata poput F; R'' je izabran između SCVR'1 i -C(0)-R"; R5 i R; su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane G-G alkil grupe poput opciono supstituisane metil grupe (npr metil grupe); R'<J>je izabran između -NR'R<8>i R'; R° označava opciono supstituisanu C-C, alkil grupu poput opciono supstituisane metil grupe (npr metil grupa); R' i R<!>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane G-G alkil grupe poput opciono supstituisane metil grupe (npr metil grupe); R' označava opciono supstituisanu C-C alkil grupu poput C-C alkil grupe opciono supstituisane sa C-C alkil ili C-C cikloalkil grupom, na primer sa opciono supstituisanom ciklopropil grupom, opciono supstituisanom metil grupu (npr metil grupu, metil ciklopropil), opciono supstituisanom etil (odnosno etil), opciono supstituisanom propil (npr izopropil) ili opciono supstituisanom G-G cikloalkil grupom; R<10>označava -NR"R'<2>; R" i R'<r>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane G-C alkil grupe ili NR"R'<J>zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkilnu grupu poput opciono supstituisane piperazinske grupe (npr piperazinska grupa opciono supstituisana sa G-C alkil grupom poput piperazin-1-il, 4-metil piperazin-1-il ili 4-t-butil piperazin-1-il grupe), opciono supstituisane morfolinil grupe (npr morfolino grupa), opciono supstituisane diazepanske grupe (npr diazepanska grupa opciono supstituisana sa C-C alkil grupom poput 1,4-diazepan ili 4-metil 1,4-diazepan grupe), opciono supstituisane pirolidinske grupe (npr pirolidinska grupa opciono supstituisana sa amino ili hidroksilnom grupom poput 3-hidroksi pirolidin-1-il ili 3-amino pirolidin-1-il grupe), opciono supstituisane piperidinske grupe (npr piperidinska grupa opciono supstituisana sa hidroksi ili amino grupom poput 4-hidroksi piperidin-1-il, 4-amino-piperidin 1-il grupe); obezbeđeni su i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kompleksi, hidrati, solvati ili polimorfi, tautorneri, geometrijski izomeri i optički aktivni oblici.

[0092] U prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što X označava N.

[0093] U prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što X označava N, a Y je izabran između CFji O-R* grupe.

[0094] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što X označava CR<!>.

[0095] u još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R' označava H.

[0096] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<1>označava radikal halogenog elemeta, prioritetno fluora.

[0097] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što Y označava CF5.

[0098] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što Y označava -C(0)NHR<J.>

[0099] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<*>označava H.

[0100] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što RJ označava opciono supstituisanu G-G alkil grupu poput opciono supstituisane metil grupe (npr metil grupu).

[0101] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što Y označava SCVR0.

[0102] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R" označava opciono supstituisanu metil grupu (npr metil grupu).

[0103] U daljem prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što X označava CR', R' označava H, a Y je izabran između C(0)NHR<J>i SO..-R''grupe.

[0104] U još daljem prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što X označava CR<1>, R<1>označava H i Y označava CF5.

[0105] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat, aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što se R<:>nalazi u para položaju fenilnog prstena.

[0106] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<!>označava S0;-R<5>.

[0107] U daljem prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<5>označava NR'R<e>.

[0108] U još daljem prioritetnom primeru primene. pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R' označava H.

[0109] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<8>označava H.

[0110] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<8>označava opciono supstituisanu C-C alkil grupu poput opciono supstituisane metil grupe (npr metil grupe).

[0111] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<5>označava R'.

[0112] U još jednom daljem primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<9>označava opciono supstituisanu C-C alkilnu grupu.

[0113] U još jednom narednom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<9>označava C-C. alkil grupu opciono supstituisanu sa C-C alkil ili G-G cikloalkil grupom.

[0114] U još jednom narednom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što Rv označava opciono supstituisanu G-G cikloalkil grupu.

[0115] U još jednom narednom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R" označava opciono supstituisanu metil grupu (npr metil grupu), opciono supstituisanu etil grupu (npr etil grupu) i opciono supstituisanu propil grupu (npr izopropil grupu).

[0116] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, Što R<2>označava -C(0)-R'°.

[0117] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što su R"i Ru nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane G-Calkil grupe.

[0118] U sledećem prioritetnom primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što NR"R,! zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkil grupu poput opciono supstituisane piperazinske grupe (npr piperazinsku grupu opciono supstituisanu sa C-G alkil grupom poput piperazin-1-il, 4-metil piperazin-1-il ili 4-t-butil piperazin-1-il grupe), opciono supstituisane morfolinil grupe (npr morfolino grupu), opciono supstituisane diazepanske grupe (npr diazepansku grupa opciono supstituisanu sa C-G alkil grupom poput 1,4 diazepanske ili 4-metil 1,4 diazepanske grupe), opciono supstituisane pirolidin grupe mpr ptrolidinsku grupu opciono supstituisanu sa amino ili hidroksilnom grupom poput 3-hidroksi pirolidin 1 il, 3-amino pirolidin-1-il grupe), opciono supstituisane piperidinske grupe (npr piperidinsku grupu opciono supstituisanu sa hidroksi ili amino grupom poput 4-hidroksi piperidin-1 -il, 4-amino-piperidin 1-il grupe).

[0119] U još jednom prioritetnom primeru primene, pronaiazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, naznačen time, što R<!>označava •C(0)NR'<l>R'- i NR"R'<;>zajedno obrazuju opciono supstituisanu pirolidinsku grupu.

[0120] U prioritetnom primeru primene predmetnog pronalaska obezbeđen je derivat aminopirazina izabran iz grupe koja sledi: 3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)ienil)pirazin-2-amin;

3- (4-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-amin

5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)<p>iridin 3 ilipi ražin-2-amin;

4- (5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)benzamid;

4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)benzamid;

(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-1 -il)metanon;

(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometit)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon;

(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon;

(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon;

(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(morfolino)metanon;

(4-(5-amino-6-(4-(tirfluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(morfolino)metanon;

(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometit)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-iljmetanon;

4-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2 ilibenzamid;

4-(5-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-inbenzamul

4,4'-(3-aminopirazin-2,6-di-il)dibenzamid;

4-(3-amino-6-(4-karbamoilfenil)pirazin-2-il)-N-metiibenzamid;

4-(5-amino-6-(6-(triftuorometil)piridin-3-illpirazin-2-il)-N-metilbenzen sulfonamid:

5-C4-(etUsulfoni[)fenil)-3-<6-(trifluorometU)pirtdin-3-U)piYaztn-2-am!ri; 5-(4-(izopropilsulfonU)fenil)-3-(6-(tnfluorometU)piridin-3-U)piraz]n-2-amin; {4-(5-amino-6-(4-(tnTluorometil)fenil)pirazin-2-U)fenil)(4-(terc-butil)pi (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3-hid^^ (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometi()piridin-3-il)pirazin-2-il)feni(H^ (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil}pi razin-2-U)fenil)(4-hidroksipipendin-l-il)rnetanon; (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometH)piridin-3-il)pirazin-2-U^ (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil) (4-metil-1,4-diazepan-1 -iljmetanon: (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenit)(1,4-diazepan-1-il)metanon: (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil|(1,4-diazepan-1 -iljmetanon;

(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-i!jfenil)(3-aminopirolidin-1-il)metanon;

(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil|(3-aminopiroiidin-1-il)metanon;

(4 ■(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-i l)pirazin-2-il)fenil) (3-hidroksi-pirolidin-1 -i l}metanon;

(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)pindin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-amino-cikloheksil)metanon;

(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)<p>irazin-2-il)fenH)(4-aminocikloheksil)metanon;

5-(4-(ciklopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-amin; i

5-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(tirfluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-amin; obezbeđene su i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kompleksi, hidrati, solvati ili polirnorfi, tautomeri, geometrijski izomeri, optički aktivni oblici i farmaceutski aktivni derivati.

[0121] U sledećem prioritetnom primeru primene, obezbeđen je derivat aminopirazina, (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroksipirolidin-1-il)metanon, preciznije njegov enantiomer (S)-(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroksipirolidin-1-il)metanon.

[0122] U sledećem prioritetnom primeru primene, obezbeđen je derivat aminopirazina (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroksipirolidin-1 -il)metanon, preciznije njegov enantiomer (R)-(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroksipirolidin 1 ■iljmetanon.

[0123] Derivati aminopirazina koji se upotrebljavaju u proizvodnji medikamenta za prevenciju ili tretman malarije, imaju sposobnost ubijanja i/ili inhibicije replikacije parazita malarije.

Preparati pronalaska

[0124] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate od koristi za profilaksu ili tretman malarije. Pronalazak dalje obezbeđuje postupke za lečenje sisarskih pacijenta, prioritetno ljudi, koji boloju od malarije.

[0125] U prioritetnom primeru primene pronalaska, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedan derivat predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.

[0126] U sledećem prioritetnom primeru primene pronalaska, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži aminopiridin strukturne formule (I), kao i antimalarijski agens definisan prethodno, u detaljnom opisu predmetnog pronalaska.

[0127] Farmaceutski preparati predmetnog pronalaska mogu sadržavati jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska u bilo kom obliku koji je u tekstu specifikacije opisan. Preparati predmetnog pronalaska mogu dalje sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodatnih sastojaka kao Što su to aluma, stabilizatori, antimikrobijalni agensi, puferi, agensi za boju, ukus, adjuvansi i slično. Jedinjenja predmetnog pronalaska, zajedno sa konvencionalno korišćenim adjuvansem, nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom mogu se formulisati tako da se farmaceutski preparat u svojim doznim jedinicama može dalje koristiti u ćvstom obliku, u vidu tableta ili ispunjenih kapsula ili u vidu tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili njima punjene kapsule, pri čemu je namena istih za oralnu upotrebu; u obliku sterilnih rastvora za injekcije, dozne jedinice se mogu koristiti za parenteralnu (uključujući subkutanu) upotrebu. Ovakvi farmaceutske preparati i njihove dozne jedinice mogu sadržavati sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, a takvi oblici doznih jedinica mogu dalje sadržavati bilo koju odgovarajuću efektivnu količinu aktivnog sastojka proporcionalnu doznom opsegu koja će biti upotrebljen. Preparati predmetnog pronalaska prioritetno predstavljaju preparate za oralnu primenu.

[0128] Preparati predmetnog pronalaska mogu predstavljati tečne formulacije, uključujući, ali nc ograničavajući se na, vodene ili uljane suspenzije, rastvore, emulzije, sirupe i eliksire. Tečne formulacije pogodne za oralnu primenu mogu sadržavati pogodne vodene ili ne-vodene nosače koji sadrže pufere, agense za resuspendovanje i dispergovanje, boju, aromu i slično. Preparati se takođe mogu formulisati kao suvi proizvodi koje je pre upotrebe potrebno rekonstituisati upotrebom vođe ili drugih pogodnih nosača. Ovakvi tečni preparati mogu sadržavati aditive, uključujući, ali ne ograničavajući se, resuspenđujuce agense, agense za emulgaciju, ne-vodene rastvarače i konzervanse. Agensi za resuspendovanje označavaju, ali nisu ograničeni na, sorbito! sirup, metil celulozu, glukozu/šećerni sirup, želatin, hidroksietilcelulozu, karboksimetil celulozu, alurninijum stearat gel i hidrogenizovane jestive masti. Emulgatori označavaju, ali nisu ograničeni na, lecitin, sorbitan monooleat i gel akacije. Ne-vođeni agensi označavaju, ali nisu ograničeni na, jestiva ulja, bademova ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre, propilen glikol i etil alkohol. Konzervansi označavaju, ali nisu ograničeni na, metil ili propil p-hidroksibenzoat i sorbinsku kiselinu. Dodatni agensi, kao i tehnike postupka obrade i slično, navedeni su u poglavlju br. 5 Remingtonovog priručnika za farmaceutske nauke (Remington's Pharmaceutical Sciences, 21. izdanje, 2005, Universitv of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams i Wilkins), navedenog u celosti u listi referenci. Čvrsti preparati predmetnog pronalaska mogu biti u vidu tableta ili pastila formulisanih na uobičajeni način. Na primer, tablete i kapsule za oralnu primenu mogu sadržavati konvencionalne ekscipijense, uključujući, ali ne ograničavajući se na, agense za povezivanje, ispunjavače, lubrikante, dezintegranse i agense za vlaženje. Agensi povezivanja označavaju, ali nisu ograničeni na, sirup akacije, želatin, sorbitol, tragakant, gel škroba i polivinilpirolidon. Ispunjivači označavaju, ali nisu ograničeni na, laktozu, šećer, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni škrob, kalcijum fosfat i sorbitol. Lubrikanti označavaju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, talk, polietilen glikol i siliku. Dezsintegransi označavaju, ali nisu ograničeni na, škrob krompira i natrijum škrobni glikolat. Agensi za vlaženje označavaju, ali nisu ograničeni na, natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti i obložene, postupcima koji su dobro poznati u praksi. Preparati pripremljeni za injeciranje uobičajno u osnovi sadrže sterilan fiziološki rastvor ili fosfatni pufer ili neki drugi nosač pogodan za pripremu preparata za injeciranje koji je dobro poznat u praksi. Preparati predmetnog pronalaska takođe mogu biti formulisani kao supozitorije, pri čemu osnovnu supstancu supozitorija predstavljaju, mada na njih nisu ograničeni, kakao puter ili gliceridi.

[0129] Preparati predmetnog pronalaska mogu takođe biti formulisani tako da se primenjuju inhalacijom, pri čemu oni mogu biti u raznim formama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rastvore, suspenzije ili emulzije koji se mogu primenjivati u vidu suvih praškova ili u obliku aerosola upotrebom propelanta poput dihlorodifluorometana ili trihlorofluorometana. Preparati predmetnog pronalaska mogu takođe biti formulisani u vidu transdermalnih formulacija koje sadrže vodene ili ne-vodene nosače, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kreme, masti, losione, paste, lekovite meleme, flastere ili membrane. Preparati predmetnog pronalaska mogu biti formulisani i za parenteralnu primenu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, preparate koji se primenjuju injeciranjem ili kontinuiranom infuzijom. Opšte formulacije za injekcije mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim nosačima, a mogu sadržavati i dodatne agense, uključujući, ali ne ograničavajući se na, agense za resuspendovanje, stabilizaciju i dispergovanje. Preparat može takođe biti obezbeđen u obliku praha za rekonstituciju sa pogodnim nosačem, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sterilnu vodu oslobođenu od pirogena. Preparati predmetnog pronalaska mogu biti i u vidu depo-preparata koji se mogu primenjivati implantacijom ili intramuskularnom injekcijom. Preparati mogu biti formulisani tako da formulacije sadrže pogodne polimerne ili hidrofobne materijale (npr. mogu predstavljati emulziju u farmaceutsii prihvatljivom ulju), jonoizmenjivačke smole ili pak, mogu biti u obliku slabo rastvorljivih derivata (npr. mogu biti u vidu slabo rastvorljivih soli). Preparati predmetnog pronalaska mogu biti formulisani i kao lipozomski preparati. Lipozomski preparat može da sadrži lipozorne koji prodiru kroz ćelije od interesa ili krozstratum coineumi potom se fuzionišu sa membranom ćelija što dalje dovodi do isporuke sadržaja lipozoma u ćeliju. Druge pogodne formulacije mogu pođrazumevati upotrebu niozoma. Niozomi označavaju lipidne vezikule slične lipozomima. ali sa membranama koje čine uglavnom nejonski lipidi od kojih su neki efikasni u transportu jedinjenja krozstratum zorneum.Jedinjenja predmetnog pronalaska se takode mogu primenjivati u obliku preparata sa kontrolisanim oslobađanjem ili pak putem sistema za kontrolisano oslobađanje aktivnih supstanci. Opis reprezentativnih materijala koji se mogu upotrebiti za kontrolisano oslobađanje takođe se mogu naći u prethodno navednom poglavlju Remingtonovog priručnika.

Način primene preparata pronalaska

[0130] Preparati predmetnog pronalaska se mogu orimoniti na bilo koji način, uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralnu, parenteralnu, sublingvalnu, transdermalnu, vaginalnu, rektalnu, transmukozalnu, topikalnu primenu, primenu inhalacijom, bukalnu ili intranazalnu primenu ili pak, kombinacijama navedenih primena. Parenteralna primena podrazumeva, ali nije ograničena na, intravenoznu, intraarterijsku. intraperitonealnu. subkutanu. intramuskularnu, intratekalnu i intraartikularnu primenu. Preparati predmetnog pronalaska se takođe mogu primenjivati u vidu implanata koji omogućavaju sporo oslobađanje preparata, ali se mogu primeniti i sporom, kontrolisanom i.v. infuzijom. U prioritetnom primeru primene, derivati aminopiridina predmetnog pronalaska se primenjuju oralno.

[0131] Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan kroz primere koji slede, a namera istih nije da ograniče područje pronalaska na bilo koji način.

Doza koja će pojedincu biti primenjena, bilo da je u pitanju pojedinačna ili višestruka doza, zavisice od različitih faktora, uključujući npr. farmakokinetička svojstva agensa, stanje pacijenta i njegove karakteristike (pol, starost, telesnu težinu, fizičke mere, zdravstveno stanje), ali će zavisiti i od težine kliničke slike i obima simptoma, vrste tretmana koji se uporedo primenjuje, učestalosti tretmana, kao i efekata tretmana koje je potrebno postići.

Kombinacije pronalaska

[0132] Shodno predmetnom pronalasku, derivati aminopiridina pronalaska i njihove farmaceutske formulacije se mogu primenjivati pojedinačno ili u kombinaciji sa koagensima koji se koriste u tretmanu malarije, kao što su to supstance korisne za tretman i/ili prevenciju malarije poput, na primer, koagensa koji označavaju, bez ograničavanja, artemisinina i derivati artemisinina (poput artemetra iili dihidroartemisinina), hlorokina, meflokina, hinina, atovakvona/proguaniala, doksiciklina, hidroksihlorokina, halofantrina, pironardina, lumefantrina, pirimetamin-sulfadoksina i piperakina,

[0133] U kontekstu pronalaska, dalji koagensi koji mogu biti korisni izabrani su iz grupe koju čine hinakrin, hlorokin, primakin, doksiciklin, atovakvon, proguanil hidrohlorid, ferokin, tafenokin, arterolan, spiro[3H-inđol-3,t'-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-on (CAS registarski broj:<1>193314-23-61, SJ'-dihtoro-ć'-fluoro^'^'^'^'-tetrahidro-S'-metil-d R.3 5}-] sumpor, [4-[[2-(1,1 -difluoro-etil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-)

(CAS registarski broj: 1282041-94-4} morfolin t 4-[2 (4-cis-dispiro[cikloheksan-1,3'-[1,2,4]trioksolan-5,2"-triciklo[3.3.1.l3,7]dekan]-4-ilfenoksi)etil]-] (CAS registarski broj: 1029939-86-3).

[0134] Pronalazak obezbeđuje i primenu derivata aminopirazina predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske formulacije, naznačenu time, što se derivati aminopirazina ih farmaceutska formulacija primenjuju pojedincu pre, istovremeno ili odmah nakon primene drugih terapeutika ili koagenasa koji se koriste za tretman malarije (tzv. tretman sa više lekova). Derivati aminopiridina ili njihove farmaceutske formulacije koji se primenjuju istovremeno sa pomenutim koagensima, mogu se primenjivati u viđu istih ili različitih preparata i istim ili različitim načinima primene.

Pacijenti pronalaska

[0135] U jednom primeru primene, pacijenti predmetnog pionalaska označavaju pacijente koji boluju od malarije.

[0136] U drugom primeru primene, pacijenti predmetnog pronalaska označavaju pacijente sa velikim rizikom od infekcije parazitima rodaPiasmodium

[0137] U još jednom primeru primene, pacijenti predmetnog pronalaska označavaju pacijente sa velikim rizikom od infekcije parazitima vrstePtasmodium fatciparum.

[0138] U sledećem primeru primene, pacijenti predmetnog pronalaska označavaju pacijente sa velikim rizikom od infekcije parazitima vrstePtasmodium vivax.

Upotreba predmetnog pronalaska

[0139] U jednom primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu derivata aminopiridina strukturne formule (I):

naznačenog time, što X označava CR' ili N; Y je izabran iz grupe koju čine CF,, -C(0)NR3R4, 0-R° i SCvR"; R' je izabran između H i radikala halogenog elementa; R- je izabran između SO; Rb i -C(0)-R'<J>; R<3>iR<A>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-C* alkil grupe; R<5>je izabran između -NR'R<1>i R'; R6 označava opciono supstituisanu C,-G alkil grupu; R<7>i R<8>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane G-G alkil grupe; R'J označava opciono supstituisanu G-C alkil i opciono supstituisanu G-G cikloalkil grupu; R<!0>označava NR^R<12>; R" i R<12>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane G-G alkil grupe ilibiR" R"zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkil grupu; obezbeđene su i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kompleksi, hidrati, solvati ili polimorfi, tautomeri, geometrijski izomeri, optički aktivni oblici, a zarad pripreme farmaceutske kompozicije za tretman ili profilaksu malarije.

[0140] U sledećem primeru primene, pronalazak obezbeđuje derivat aminopirazina predmetnog pronalaska, kao i njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutsku formulaciju, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi malarije.

[0141] U još jednom primeru primene, pronalazak obezbeđuje upotrebu derivata aminopirazina ili postupak predmetnog pronalaska, naznačen time, što se derivat aminopirazina primenjuje u kombinaciji sa koagensom koji je od koristi u tretmanu malarije.

[0142] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski pieparal koji sadrži derivat aminopirazina predmetnog pronalaska u kombinaciji sa koagensom koji je koristan u tretmanu malarije.

[0143] U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak pripreme derivata aminopirazina predmetnog pronalaska koji obuhvata korak reakcije derivata strukturne formule (vt sa boronskorn kiselinom opšte formule (vi] u uslovima Suzuki reakcije (Mivaura i saradnici, 1995, Chem. Rev., 95 (7). str. 2457-2483) zarad dobijanja jedinjenja strukturne formule (I):

naznčenog time, što A označava i D označava:

dok su X, Y, R<!>i R<:>kao što je to prethodno opisano.

U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (v), naznačen time, što A označava grupu koja je prethodno definisana.

U narednom primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (v), naznačen time, što intermedijer označava 5-bromo-3-(6-metoksi<p>iridin-3-!i)pirazin-2 amin.

[0144]U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje derivata aminopirazina predmetnog pronalaska koji obuhvata korak reakcije derivata strukturne formule (viii) sa boronskom kiselinom opšte formule (iv) u uslovima Suzuki reakcije( Miyaura i saradnici, 1995, navedeno iznad)zarad dobijanja jedinjenja strukturne formule

(I):

A, D, X, Y i R<:>označavaju grupe koje su prethodno opisane.

[0145]U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (viii), naznačen time, što D označava grupu koja je prethodno definisana.

[0146]U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (viii), naznačen time, što intermedijer predstavlja 3-brom-5-(4-(metitsulfonil)fenil)pirazin-2-amin.

[0147]U narednom primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (viii), naznačen time, što intermedijer predstavlja (4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)fenil)(3-hidroksipirolidin-1il)metanon.

[0148]U daljem primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje derivata aminopirazina predmetnog pronalaska koji obuhvata korak reakcije derivata strukturne formule (xix) u TFA, čime se sintetiše jedinjenje strukturne formule (v), odnosno jedinjenje strukturne formule (I), naznačeno time, što se R<2>nalazi u para-poziciji fenilnog prstena i R<2>označava -C(0)-R"\ a NR" i R" zajedno obrazuju piperazin:

A, X, Y i R' označavaju grupe koje su prethodno opisane.

[0149] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xix), naznačen time, što A označava grupu koja je definisana prethodno.

[0150] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xix) izabran iz grupe koju čine: terc-butil 4-(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil}pirazin-2-il(benzoil)piperazin-1 -karboksilat i terc-butil 4-(4-(5-amino-6-(6-(trifUiOrometil)piridin-3-illpirazin-2-il)benzoil)piperazin-1 -karboksilat.

[0151] U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje intermedijara strukturne formule (xv) koji obuhvata korak reakcije intermedijera strukturne formule (xiv) u prisustvu N-metil piperazina (npr. kao što je to prikazano na Šemi 3).

[0152] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xiv).

[0153] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijar strukturne formule (xv).

[0154] U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje intermedijara strukturne formule (xviii) koji obuhvata korak reagovanja intermedijara strukturne formule (xvii) u prisustvu N-bromosukcinimida (npr. kao što je to opisano na Šemi 4).

[0155] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xviii).

[0156] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xviij.

[0157] U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje intermedijera strukturne formule (xvii) koji obuhvata korak reagovanja intermedijera strukturne formule (xiv) u prisustvu N-Boc piperazina (npr. kao što je to prikazano na Šemi 4).

[0158] U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje intermedijera strukturne formule (xxiv) koji obuhvata korak reagovanja intermedijera strukturne formule (xxiiij u prisustvu 1-metil homo piperazina (npr. kao što je to opisano na Šemi 5).

[0159] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xxiv).

[0160] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xxiii).

[0161] U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje intermedijara strukturne formule (xxiii) koji obuhvata korak reagovanja intermedijera strukturne formule (xxii) u prisustvu litijum oksida (npr. kao što je prikazano na Šemi 5).

[0162] U sledećem primeru primene, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer strukturne formule (xxii).

[0163] U drugom primeru primene, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje intermedijera strukturne formule (xxii) koji obuhvata korak reagovanja intermedijera strukturne formule ;xivi u prisustvu N-bromosukcinimida (npr. kao što je to opisano na Šemi 5).

[0164] Reference citirane u predmetnoj specifikacije su navedene u celosti u listi referenci koja je data na kraju teksta specifikacije. Područje predmetnog pronalaska nije ograničeno specifičnim primerima primene opisanim u tekstu specifikacije, već je namera primera da posluže kao ilustracije pojedinih aspekata predmetnog pronalaska. Shodno tome, funkcionalno ekvivalentni postupci i komponente predstavljaju takođe područje predmetnog pronalaska. Podrazumeva se takođe da će različite modifikacije pronalaska, pored onih koje su ovde prikazane i opisane, postati očigledne stučnjacima iz oblasti nakon prethodnog opisa i da takve modifikacije takođe spadaju u područje patentnih zahteva predmetnog pronalaska.

[0165] U tekstu koji sledi, predmetni pronalazak će biti ilustrovan kroz neke od primera. Primere ne treba razmatrati ograničavajućim za područje pronalaska na bilo koji način.

PRIMERI

Skraćenice koje slede odnose se na definicije navedene u daljem tekstu:

[0166] g (gram), h (sat), mmol (milimol), ST (sobna temperatura), DCM (dihlorometan), DMF (N,N-dimetilformamid), DMSO {dimetil sulfoksid), EDCI (1-etU-3-(3-dimetUaminopropil)karbodiimid), HOBt (N-hidroksibenzotriazol), LC (tečna hromatografija), MS (masena spektrometrija), MHz (megaherz), NBS (N-bromosukcinimid), NMR (nuklearna magnetna rezonanca), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran), TLC (tankoslojna hromatografija), UV (ultravioletnoj.

[0167] Jedinjenja predmetnog pronalaska su imenovana upotrebom IUPAC standarda i kompjuterskog programaChem-Draw Uttra(verzija 12.0).

[0168] MS, NMR i IR podaci navedeni u primerima koji su opisani u tekstu koji sledi, dobijeni su na sledeći način: za dobijanje masenog spektra korišcen je aparatWoteis ZQ API MS system+ binarni HPL-C sistem sa UV detektorom širokog spektra; H' NMR i Cn NMR spektri snimljeni su naVarian Mercury- 300(300 MHz) iliBruker Advance III 400(400 MHz) aparatima upotrebomUltra Shield™ 400 plusmagnetnog spektrometra i CDCl3 rastvora, ukoliko to nije drugačije naznačeno, dok je H<1>i C" NMR hemijski pomeraj u polju označen kao 5 (ppm) normalizovan u odnosu na signal rastvarača kao internu kontrolu. Infracrveni spektri dobijeni su upotrebomPerkin- Elmer Paragon W00FT-\ Rspektrometra i upotrebom DCM kao rastvarača. TLC je izvedena naMerk 60Fr, 4silika pločama, a vizuelizacija upotrebom UV svetla. Jedinjenja su prečišćena upotrebom tečne fleš hromatografije, prolaskom rastvora kroz kolonu ispunjenuMerck Kiesetsel 60silika gelom (veličina granula 70-230 meša), dejstvom isključivo gravitacione sile. Jećinjenja su takođe prećišćavana HPLC postupkom, upotrebomHypersil BOS C18kolone zapremina injeciranja 2 ul<_>; protok 0.7 ml/min; gradijent: 10 - 70% B tokom 20 min, 70 100% B tokom 10 min, (zadržavanje 5 min), 100 - 10% u 3 min (zadržavanje 7 min) (mobilna faza A: 0.1% TFA u HrO i mobiina faza B: metanol) sa PDA - maksimalni hromatogram (210 ■ 400 nm).

Primer 1: Sinteza jedinjenja predmetnog pronalas ka:

[0169] Derivati aminopiridina se mogu sintetisati polazeći od lako dostupnih početnih materijala, upotrebom standarnih postupaka i procedura koje su dobro poznate u praksi. Ipak, treba napomenuti da se, i kada su uobičajeni ili prioritetni uslovi eksperimenta navedeni (npr. temperatura reakcije, vreme, broj molova reagenasa, rastvarača itd), mogu koristiti i drugi eksperimentalni uslovi, a ukoliko drugačije nije izričito navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu varirati u zavisnosti od vrste reaktanata ili rastvarača koji se koriste, a takve uslove stručnjak može lako samostalno odrediti rutinskim procedurama optimizacije.

[0170] Opšti pristup sintezi jedinjenja formule (I) prikazan je na Šemi 1 koja je data u tekstu koji sledi. Derivati aminopiridina strukuturne formule (I), naznačeni time, što sadrži supstituente koji su prethodno definisani, mogu se pripremiti u četiri koraka, a od aminopirazina strukuturne formule (I) koji su prethodno pripremljeni ili komercijalno dostupni, poput 5-bromopiridin-2-amina strukturne formule (ii), 5-bromo-3-jodopiridin-2-amina strukturne formule (iii), boronskih kiselina opštih formula (iv) ili (vi) i supstituisanih derivata 5 bromopiridin-2-amina strukturne formule

(v) ili strukturne formule (iv), i to praćenjem postupka sinteze koji je u crtama naveden na Šemi 1 koja sledi.

[0171] U rastvor 2-aminopirazina (i) (2 g; 21,02 mmol) u suvom DCM (10 ml), u porcijama je, na hladnom, dodat NBS (3,78 g; 21,23 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se mesa na ST tokom 6 h. Potom je dodato 5 ml vode i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM |10 ml x 2). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog NazSO-i i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 18% etil acetata u petrolej etru kao eluentom. Tako je dobijeno jedinjenje (ii) (1,98 g; 54,42%) kao bela čvrsta supstanca. U rastvor jedinjenja (ii) (1,98 g; 11,46 mmol) u DMSO (20 ml) na ST su dodati kristali joda (3,49 g; 13,75 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 100°C tokom 4 h i dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Zatim je dodata voda (20 ml) i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (60 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, isprani vodom (10 ml x 3), zasićenim rastvorom natrijum metabisulfita (5 ml x do nestanka boje joda), slanim rastvorom (10 ml), pa su osušeni upotrebom anhidrovanog Na?SO., i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom etil acetata u petrolej etru kao eluentom i tako je dobijeno jedinjenje (iii) (260 mg; 7,56%) kao bela čvrsta supstanca. U rastvor jedinjenja (iii) (355 mg; 1,18 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) na ST je dodata boronska kiselina opšte formule (iv) poput 6-metoksipiridin-3-il boronske kiseline (CombiBlocks 190 mg; 1,24 mmol), pa je u reakcionu smešu uduvavan Hi gas tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (58 mg; 0,08 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,42 ml, prethodno produvan sa N2gasom). Rastvor je grejan na temperaturi refluksa tokom 16 h i zatim je smeša ohlađena do ST, pa je dodat slani rastvor (5 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog Na:SO., i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 1-2% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijeno jedinjenje (v) (150 mg; 45,18'?.) u vidu čvrste supstance. U rastvor jedinjenja (v) (240 mg; 0,8b mmol) u 1,4-đioksanu (3 ml) u zatvorenoj epruveti, na sobnoj temperaturi je dodata boronska kiselina opšte formule (vi) poput 4-metilsulfonifenilboronske kiseline (CombiBlocks) (187 mg; 0,93 mmol) i rastvor je produvavan gasom N;tokom 30 minuta. Zatim su u reakcionu smešu ponovo dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (41 mg; 0,059 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,02 ml, prethodno produvan N> gasom) i dobijeni rastvor je grejan na 110"C tokom 16h. Smeša je dalje ohlađena na sobnu temperaturu, dodat je slani rastvor (3 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (7 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog NajSO,, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa siltka gelom (230-400 meša) upotrebom 2-3% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijeno jedinjenje strukuturne formule (I) kao što je jedinjenje (1) (63,25 Mg, 24,23%) u vidu čvrste supstance.

[0172] 3-(6-metoksipiridin-3-il)-5-(4-(metilsulfonihfenil)pirazin-2-amin; MS rn/z [M'H]': 357,2; 400 MHz, DMSO-06: č 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7,97 (đ, J = 8.12 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).

[0173] Alternativno, jedinjenja strukuturne formule (h, naznačena time, što R; označava SCVR4 i -C(O)-R:0; R: i R<*>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-G alkil grupe; R- je izabran između -NR'R<8>i R';R"označava opciono supstituisanu G-G alkil grupu; R<;>i R<*>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-G alkil grupe; R<*>označava opciono supstituisanu G-C«alkil grupu; R'° označava NR^R'2; R" i R'<:>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-G alkil grupe ili NR"R'<7>zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkil grupu poput opciono supstituisane rnorfolino grupe, mogu se dobiti kao što je prikazano na Šemi 2 koja je data u tekstu koji sledi:

A i D označavaju grupe definisane prilikom opisa Šeme 1.

[0174] U rastvor 5-bromo-pirazin-2-amina prikazanog opštom formulom (ii) (2,3 g; 13,21 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi je dodata boronska kiselina opšte formule (vi) poput 4-metilsulfonilfenilboronske kiseline (CombiBlocks) (2,77 g; 13,87 mmol) i dobijena smeša je produvavana gasom N2tokom 30 minuta. Dalje su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (463 mg; 0,66 rnmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (15,84 ml, prethodno produvan Nzgasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Žalim je u reakcionu smešu dodato 10 ml vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom (15 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (10 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO.i i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 2-3% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijen 5-supstituisani pirazin-2-amin strukturne formule (vii) (2,5g, 75,91%) kao bela čvrsta supstanca. U rastvor jedinjenja strukturne formule (vii) (1,5 g; 4,0 mmol) u suvom THF (30 ml) u porcijama je dalje dodat N-bromosukcinimiđ (1.58 g; 6,01 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 30 minuta. Reakciona smeša je potom ohlađena do sobne temperature, dodato je 10 ml vode, pa je smeša ekstrahovana etil acetatom (30 ml x 3), Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na?SO.; i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 40% etil acetata u petrolej etru kao eluentom i tako je dobijen 5-supstituisani-3-bromopirazin-2-amin strukturne formule (viii) (1,02g, 67,10%) kao bela čvrsta supstanca.

[0175] U suspenziju jedinjenja (viii) (330 mg; 1,0 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodata je boronska kiselina opšte formule (iv) poput 4-(trifluorometil)fenil boronske kiseline (CombiBlocks (200 mg; 1,05 mmol)) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je produvavana gasom Njtokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)patadijum(ll)hlorid (49 mg; 0,07 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,2 ml, prethodno produvan N2gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je smeša pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. U reakcionu smešu je zatim dodato 5 ml vode, pa je ista ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na?SO,, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC postupkom i tako je dobijeno jedinjenje strukuturne formule (I) poput jedinjenja (2) (95 mg:22,90%)u vidu bele čvrste supstance. 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-amin; MS m/z [M'H]': 394,0; 400 MHz, DMSO-d6: (5 8,76 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,48 Hz, 2H) , 7,88 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 6,76 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). Jedinjenje (3), odnosno 5-(4-(metilsulfonil)fenil)*3-(6-(trifluorometit)piridin-3-il)pirazin-2-amin je dobijen upotrebom pinakol estra 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline u koraku 3 što je obezbedilo 0,243g (25,31%) proizvoda u vidu bele čvrste supstance.

[0176] MS m/z [M + H]*: 395,0; 400 MHz, DMSO-d6: 6 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 9,56 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 1,80; 8,06 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 8,05 (d. J = 8.16Hz, 1 H), 7,97-8,00 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).

[0177] Alternativno, jedinjenja strukuturne formule (li, naznačena time, što R' označava -C(0)NR"R<iZ>, a R" i R'<?>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-G alkil grupe ili kada NR"R'<:>zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkilnu grupu poput opciono supstituisane morfolino grupe, mogu se dobiti kao što je to prikazano na Semi 2 i opisano u tekstu koji sledi:Jedinjenja strukuturne formule ( I), naznačena time, što R2 označava - C( 0) NR" R" i R" i R'<!>su nezavisno izabrani

između H i opciono supstituisane C,-G alkil grupe

[0178] U rastvor 5-brom-pirazin-2-amina predstavljenog opštom formulom (ii) (2,3 g; 13,21 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi je dodata boronska kiselina opšte formule (vi) poput 4-karbamoilfenilboronske kiseline (CombiBlocks) (2,29 g; 13,87 mmol) i dobijena smeša je produvavana gasom N2 tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (462 mg; 0,66 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (15,84 ml, prethodno produvan N:gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Zatim je u reakcionu smešu dodato 10 ml vode. Istaložena čvrsta supstanca je izdvojena filtriianjem, isprana hladnom vodom (2 ml x 3), DCM (3 ml x 3) i osušena. Tako je dobijen 5-supstituisani pirazin-2-amin strukturne formule (vii) (2,0 g; 70,82%) kao bela čvrsta supstanca. U rastvor jedinjenja (vii) (1g, 4,66 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (100 ml! u porcijama je na sobnoj temperaturi dodat N-bromosukcinimid (0,83 g; 4,66 mmol) i rastvor je zagrevan do 80" C tokom 4b. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i dodata je voda (10 ml). Istaložena čvrsta supstanca je ponovo izdvojena filtriranjem i osušena. Sirova čvrsta supstanca je potom prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 2-3% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijen 5-supstituisani 3-bromopirazin-2-amin strukturne formule (viii) (0,4g, 29,23%) kao bela čvrsta supstanca. U suspenziju intermedijera (viii) (300 mg; 1,02 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) na sobnoj temperaturi je dalje dodata boronska kiselina opšte formule (iv) poput 4-(trifluorometil)fenil boronske kiseline (CombiBlocks) (204 mg; 1,07 mmol) i dobijena smesa je produvavana gasomH,tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (50 mg; 0,07 mmol) i1Mvodeni rastvor kalijum karbonata (1,22 ml, prethodno produvan N2gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je smeša ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. U reakcionu smešu je zatim dodato 5 ml vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SOs i koncentrovani u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 1,2-1,5% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijeno jedinjenje strukuturne formule (I) poput jedinjenja (4) (180 Mg, 48,18%) u vidu bledo žute čvrste supstance.

[0179]4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-i()benzamid; MS m/z [M'H]'; 359,2; 400 MHz, DMSO-d6: 6 8,71 (s, 1H), 8,01-8,08 (m, 5H), 7,94 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,37 ( s, 1H), 6,62 (s, 2H). Jedinjenje (5), odnosno 4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-iljpirazin-2 -iljbenzamid je dobijen upotrebom 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline u koraku 3 sa prinosom od 0,450 g (61,22%) proizvoda u vidu bledo žute čvrste supstance.

[0180] MS m/z [M-H]-: 360,0; 400 MHz, DMSO-d6: 6 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1 H), 8,75 is. 1 H), 8,47 (dd, J = 1,92; 8,06 Hz, 1H), 8,09 (đ, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01-8,04 (m, 2H), 7,95 (d, J - 8,52 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,79 (s, 2H).

Jedinjenja strukuturne formule ( i), naznačena time, što R<:>označava - C( 0) NR'' Ru, pri čemu NR" R' 2 zajedno

obrazuju opciono supstituisani heterocikloalkil poput opciono supstituisane morfolino grupe

[0181] U rastvor 5-brom-pirazin-2-amina prikazan dalje strukurnom formulom (1,5 g; 8,62 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) na sobnoj temperaturi je dodata boronska kiselina opšte formule (vi) kao što je 4-(morfolin-4-karbonil)fenil boronska kiselina (CombiBlocks) (2,046 g; 8,70 mmol) i dobijena smeša je produvavana gasom N?tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(li)hlorid (423 mg; 0,60 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (10,34 ml, prethodno produvan N:gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Zatim je u reakcionu smešu dodato 5 ml vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO., i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) primenom 2% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijen 5-supstituisani pirazin-2-amin strukturne formule (vii) (1,1 g; 44,88%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. U suspenziju jedinjenja strukturne formule (vii) (1,1 g; 3,86 mmol) u suvom DCM (10 ml) na hladnom je zatim u porcijama dodat N-bromosukcinimid (0,688 g; 3,86 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je potom dodato 5 ml vode i slojevi se razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (10 ml x 3). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO., i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika geiom (230-400 meša) primenom 3% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijen 5-supstituisani 3-bromopirazin-2-amin strukturne formule (viii) (0,85g, 60,48%) kao žuta čvrsta supstanca. U suspenziju jedinjenja strukturne formule (viii) (825 mg; 1,17 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) na sobnoj temperaturi je dodata boronska kiselina opšte formule (iv) poput 4-(trifluorometil)fenil boronske kiseline (CombiBlocks) (233 mg; 1,22 mmol) i dobijena smeša je produvavana gasom N2tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (58 mg; 0,081 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,46 ml, prethodno produvanH2gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Zatim je u reakcionu smešu dodato 5 ml vode i smeša je ekstrahovana etil acetatomeksrahovna etil acetatom (10 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog NajSO* i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230 400 meša) primenom1%MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijeno jedinjenje strukuturne formule (I) kao što je jedinjenje (11) (24 mg; 48,87%) u vidu prijavo blede bele čvrste supstance.

[0182] {4-(5-amino-6-(4-(tnfluorometfl)fenU)pirazin-2M'[)fenU)(morfolino)metanori; MS m/z [M'H]*: 429,1; 400 MHz, DMSO-d6: S 8,67 (s, 1H), 8,02-8,08 (m, 4H), 7,87 (d, J - 8,28 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 3,63 {br, 8H). Jedinjenje (10), odnosno (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(morfolino)metanon dobijen je upotrebom pinakol estra 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline u koraku 4 sa prinosom od 0,261 g (51,95%) proizvoda u vidu žute čvrste supstance.

[0183] MS m/z[M'H]': 430,2; 400 MHz, DMSO-d6: 6 9,15 iđ, J - 1,72 Hz, 1 H), 8,73 (s. 1H), 8,47 (dd. J - 1,80; 8,10 Hz, 1 H), 8,03-8,09 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,61 (br, 8H).

[0184]Alternativno, jedinjenja strukuturne formule (i), naznačena time, što R<2>označava -C(0)NR"Rl! i R" iR"su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane€■,-€ <,alkil grupe ili kada NR"R'<2>zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkil grupu poput opciono supstituisane 4-metil piperazin-1-il i 4-t-butil piperazin-1-il grupe, mogu se dobiti kao što je prikazano na Šemi 3 datoj u tekstu koji sledi:

[0185]naznačan time, što A označava grupu definisanu prethodno prilikom opisa za Šemu 1.

[0186]U rastvor 5-brom-pirazin-2-amina prikazanog strukturnom formulom (ii) (8,5 g; 48,8 mmol) u 1,4-dioksanu (75 ml) dodata je 4-karboksifenilboronska kiselina (8,45 g; 51,2 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je produvavana gasom N2tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (1,71 g; 2,44 mmol) i 1M vodeni rastvor kalijum karbonata i.58,51 ml, prethodno produvan N-: gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16h, pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC postupkom i tako je dobijen nov intermedijer karboksilne kiseline strukturne formule (xiv) (5,37g, 51,43%) kao čvrsta supstanca. U suspenziju intermedijera karboksilne kiseline strukturne formule (xiv) (1 g; 4,67 mmol) u suvom DCM (10 ml) na hladnom je dodat tionilhlorid (1 ml) i smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana u vakuumu u atmosferi zasićenoj N; i dodato je 10 ml suvog DCM. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0<*>C, dodat je trietilamin (1,287 g; 12,72 mmol), a zatim N-metilpiperazin (425 mg; 4,24 mmol) u DCM (3 ml) i smeša je ostavljena da sc meša na sobnoj temperaturi tokom 6 h. U reakcionu smešu je dalje dodato 5 ml hladne vode i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (10 ml x 2). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO.i i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 2-3% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijeno nov ketonski intermedijer strukturne formule (xv) (660 mg; 52,38%) kao čvrsta supstanca. U rastvor amidnog intermedijera strukturne formule (xv) (1 g; 4,01 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (10 ml) na sobnoj temperaturi je u porcijama dodat N-bromosukcinimid (1,07 g; 6,02 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša 30 minuta. Reakciona smeša je dalje dekantovana i talog je osušen. Tako je dobijen sirov intermedijer strukturne formule (xvi) (0,5 g), kao gumasta čvrsta supstanca. U suspenziju sirovog jedinjenja (xvi) (250 mg; 0,66 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) na sobnoj temperaturi je dodata boronska kiselina opšte formule (iv) poput 4-(trifluorometil)fenil boronske kiseline (CombiBlocks) (0,69 mmol) i suspenzija je produvavana gasom N7tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)palađijum(ll)hlorid (32 mg; 0,46 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (0,79 ml, prethodno produvan N2gasom). Reakciona smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je ohlađena đo sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. U reakcionu smešu je dalje dodato 3 ml vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (5 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2S0^i koncentrovani u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 2-3% MeOH u DCM kao eluentom i tako je dobijeno jedinjenje strukuturne formule (I) poput jedinjenja strukturne formule (iv) kao što je na primer jedinjenje (6) (20 mg; 6,87%) u vidu čvrste supstance.

[0187](4-(5-amino-ć-(4-(triflLiorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon; MS m/z [M'H]'; 442.2; 400 MHz, CDCI3: Ć 8,55 (s, 1H), 7,98-8,04 (m, 4H), 7,82 (d. J - 8,00 Hz, 2HI, 7.53 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3,74 (d, J = 125,20 Hz, 4H), 2,60 (bs, 4H), 2,41 (s. 3H). Jedinjenje (7), odnosno (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon je pripremljen upotrebom pinakol estra 2-(trifluorometil)piriđin-5-boronske kiseline (CombiBlocks) u koraku 4 sa prinosom od 17,9 mg (6,16%) čvrste supstance.

[0188]MS m/z [M'H]-: 443,2; 400 MHz, CDCI3: 6" 9,26 (d, J - 1,60 Hz, 1 H), 8,60 (5, 1H), 8,40 (dd, J = 1,60; 8,00 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 7,88 (d, J - 8,00 Hz, 1 H), 7,53 (d, J - 8,40 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,47 [s, 2H), 2,42 {s, 3H).

[0189]Alternativno, jedinjenja strukuturne formule (I), naznačena time, sto R2 označava -C(0)NR"Rli i R" iR] 2su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane G-C alkil grupe ili time što NR"R<12>zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkil grupu poput opciono supstituisane piperazin-1-il grupe, mogu se dobiti kao što je prikazano na Šemii 4, datoj u nastavku:

[0190] Grupa A označava grupu definisanu prethodno prilikom opisa Šeme 1.

[0191] U rastvor 5-brom-pirazin-2-amina prikazanog opštom formulom (II) (8,5 g; 48,8 mmol) u 1,4-dioksanu (75 ml) na ST je dodata 4-karboksifenilboronska kiselina (CombiBlocks) (8,45 g; 51,2 mmol) i dobijena smeša je produvavana gasom N; tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (1,71 g; 2,44 mmol) i 1 M vodeni rastvor kalijum karbonata (58,51 ml, prethodno produvan N2gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC postupkom i tako je dobijena karboksilna kiselina kao intermedijer strukturne formule (xiv) (5,37g, 51,43%) u vidu čvrste supstance. U rastvor intermedijera karboksilne kiseline strukturne formule (xiv)(2,93 g; 13,60 mmol) u suvom DMF (15 ml)dodat je EDCl (3,54 g; 18,54 mmol), HOBt (0,166g, 1.23 mmol) i trietil amin (3.75 g; 37.09 mmol) na sobnoj temperaturi i rastvor je ostavljen da se meša 30 minuta. U reakcionu smešu je zatim na ST dodat N-Boc piperazin (Aldrich) (2,3 g; 12,36 mmol) i smeša je mešana 2 h. Zatim je u reakcionu smešu dodato 25 ml vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom(25 ml x 4). Organski slojevi su dalje koncentrovani u vakuumu. U sirovi materijal je zatim dodata smeša DCM i petrolej etra (100 ml, 95: 5), pa je smeša profiltrirana da bi se izdvojio novi amidni intermedijer strukturne formule (xvii) (1,02 g; 21,51%) kao žuta čvrsta supstanca. U rastvor intermedijera strukturne formule (xvii) (1 g; 2,60 mmol) u suvom THF (25 ml) u porcijama je na ST je dodat hl-bromosukcinimid (0,696 g; 3,91 mmol) i smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 30 minuta. Reakciona smeša je potom ohlađena do sobne temperature, pa je dodata vođa (25 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na2S04 i koncentrovani u vakuumu. U sirovu čvrstu supstancu je dalje dodata smeša DCM i petrolej etra (50 ml, 95: 5), smeša je profiltirarna i tako je dobijen no intermedijer opše formule (xviii) (1 g; 83,26%) kao čvrsta braon supstanca. U suspenziju intermedijera (xviii) (400 mg; 0,86 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) na ST je dodata boronska kiselina opšte formule (iv) poput 4-(trifluorometil)fenil boronske kiseline (CombiBlocks) (0,90 mmol) i rastvor je produvavan gasom N2tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bi$(trifenilfosfin)paladijurn(ll)hlorid (42 mg; 0,06 mmol) i 1M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,03 ml, prethodno produvan N, gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Zatim je u reakcionu smešu dodato 5 ml vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom(20 ml x 4). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na:SO., i koncentrovani u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 50% etil acetata u petrolej etru kao eluentom i tako je dobijen intermedijera (xix), naznačen time, što A predstavlja para-trifluorometil fenil (205 mg; 44,95%) kao žutu čvrstu supstancu. Intermedijer (xix), naznačen time, što A označava para-trifluorometil-piridin je dobijen upotrebom pinakol estra2-(trifluorometii)piridin-5-boronske kiseline u koraku 4, čime je prinos iznosio 0,212g (46,69%) čvrste supstance. U rastvor Intermedijera (xix) (200 mg; 0,37 mml) u DCM (4ml) na hladnom je dodat TFA (0,58 ml, 7,58 mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na ST tokom 45 minuta. Reakciona smeša je dalje koncentrovana u vakuumu, pa je sirovi proizvod ispran dietil etrom (1,5 ml x 4) i osušen. Reakciona smeša je dalje rastvorena u smeši suvog DCM:MeOH (10 ml, 9:1) i na ST je dodatAmbertyst A21(0,157 mg; 0,75 mmol) pa je smeša ostavljena da se meša 30 minuta. Reakciona smeša je zatim profiltrirana, isprana sa smešom DCM i MeOH (3 ml x 3, 9:1) i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovo jedinjenje je triturirasno dietiletrom (1,5 ml x 5), osušeno i tako je dobijeno jedinjenje strukuturne formule (I), kao što je jedinjenje (8) (90 mg; 55,55%) u vidu Čvrste žute supstance.

[0192] (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenit)(piperazin-1-il)metanon; MS m/z [M'H]-: 428,2; 400 MHz, DMSO-d6: 6' 8,68 (s, 1H), 8,03-8,08 (m, 4H), 7,88 (d, J = 8,08Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 6,62 ( s, 2H), 3,55 (d, J - 25,40 Hz, 4H), 2,79 (s, 4H). Jedinjenje (9), (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)

(piperazin-1-il)metanon pripremljeno je praćenjem istog protokola sinteze, ali upotrebom intermedijera (xix), naznačenog time, što A označava para-trifluorometil-piridin, čime je prinos iznosio 0,132g (81,48%) bele čvrste supstance.

[0193]MS m/z [M'H]': 429,2; 400 MHz, DMSO-d6:59,15 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,47 (d, J - 8.16 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,36 Hz. 2H), 6,81 (s, 2H), 3,59 (bs, 4H), 3,04 (s, 4H).

[0194]Alternativno, jedinjenja strukuturne formule (I), naznačena time, što R<1>označava -C(0)NR"Rn' i R" i R" su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-C, alkil grupe ili time što zajedno obrazuju opciono supstituisani heterocikloalkil poput opciono supstituisanog diazepana (npr 1,4-diazepana, 4-metil 1,4-diazepana), opciono supstituisanog pirolidina (npr 3-hidroksi pirolidin-1 -il, 3-amino-pirolidin-1 - il) , opciono supstituisanog piperidina (npr 4-hidroksi-piperidin-1-il, 4-amino piperidin-1-il), mogu se pripremiti postupkom navedenim na Šemi koja je data u nastavku:

[0195]Grupa A predstavlja grupu koja je definisana prilikom opisa Šeme 1.

[0196]U rastvor 5-brom-pirazin-2-amina prikazanog opštom formulom (ii) (10 g; 57,47 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) na ST je dodata 4-metoksikarbonilfenilboronska kiselina (11,377 g; 63,21 mmol), a zatim i trobazni kalijum-fosfat (14,638 g; 68,96 mmol) i voda (68,96 ml). Reakciona smeša je produvavana gasom N2 tokom Ih. Potom je u reakcionu smešu dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (2,823 g; 4,02 mmol). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16h, pa je smeša ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio dioksan. Čvrsta materija je izdvojena filtriranjem, isprana vodom (20 ml x 3), osušena i ponovo isprana sa MeOH (10 ml x 4). Nakon sušenja dobijen je metil karboksilatni intermedijer strukturne formule (xiv) (12,035 g; 91,36%, čistoće 84%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. U hladnu suspenziju metil karboksilatnog intermedijera strukturne formule (xiv) (7,5 g; 32,71 mmol) u suvom DCM (75 ml) u porcijama je đodavan N-bromosukcinimid (6,405 g; 35,99 mmol) i dobijena smeša je mešana na ST tokom 1 h. U reakcionu smešu je zatim dodato 20 ml vode, pa je rastvor ekstrahovan smešom DCM i MeOH (100 ml x 5). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom (50 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na:S0.!i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom eluneta koga su činili 24% etil acetat i 4% DCM u petrolej etru i tako je dobijen nov intermedijer strukturne formule (xxii) (4,767g, 47,28%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. U rastvor intermedijera strukturne formule (xxii) (4,76 g; 15,44 mmol) u THF (50 ml) na ST je dodat litijum hidroksid [0,554 g; 23,17 mmol, u vodi (5 ml)]. Dobijena smeša je mešana tokom 16 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatku su dodati 10 ml vode i konc. HCI dok rastvor nije postao kiseo. Čvrsta materija je izdvojena filtriranjem, isprana vođom (10 ml x 3), osušena i ponovo isprana sa DCM (10 ml x 3) i osušena da bi se dobio drugi nov intermedijer strukturne formule (xxiii)

(4,102 g; 90,33%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. U suspenziju intermedijarnog jedinjenja strukturne formule (xxiii)

(600 mg; 2,04 mmol) u suvom THF (12 ml) su zatim dodati EDCI-HCl (469 mg; 72,44 mmol), HOBt (28 mg; 0,20 mmol) i trietil amin (516 mg; 5,10 mmol), na ST i u amosferi zasićenoj N:, pa je dobijena smeša mešana 1 h. Zatim je na ST dodat 1-metilhomo piperazin (256 mg; 2,24 mmol) i rastvor je mešan dodatnih 16 h. Dalje je u reakcionu smešu dodato 20 ml vode i urađena je ekstrakcija etil acetatom (50 ml x 4). Organski slojevi spojeni, isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na?SOo i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na kolini sa neutralnim aminom i sa 12% MeOH u DCM kao eluentom, pa je tako dobijeno novo intermedijerno jedinjenja strukturne formule (xxiv) (350 Mg, 43,96%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. U rastvor intermedijernog jedinjenja strukturne formule (xxiv) (350 mg; 0,89 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) na ST je dodata boronska kiselina opšte formule (vi) poput pinakol estra 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline (CombiBlocks)

(269 mg; 0,98 mmol) i rastvor je zatim produvavan gasom N:tokom 30 minuta. Potom su u reakcionu smešu dodati bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (45 mg; 0,062 mmol) i1M vođeni rastvor kalijum karbonata (1.07 ml. 1.07 mmol, prethodno produvan N;gasom). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h, pa je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Na kraju je u reakcionu smešu dodato 3 ml slanog rastvora i smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml x 4). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO„ i

koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 meša) upotrebom 5-6% MeOH u DCM kao eluentom da bi se dobilo jedinjenja strukuturne formule (I) poput jedinjenja (12)

(250 Mg, 61,12%) u vidu bledo žute čvrste supstance.

[0197](4-(5-amino-6-(6-(triftuorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)feniri(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanon; MS m/z [M'H] •: 457,2; 400 MHz, DMSO-d6:69,15 (s, 1H), 8,72 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 8,12 Hz, 1 H), 8,03-8,08 (m, 3H), 7,45-7,47 (m, 2H ), 6,77 (s, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 2,70 (bs, 1H), 2,59 (bs, 2H), 2,27-2,35 (m, 3H), 1,88 (bs, 1H), 1,78 (bs, 1 H).

[0198]Ukoliko prethodno navedeni sintetički postupci nisu primenjivi za dobijanje derivata aminopirazina predmetnog pronalaska i/ili neophodnih međuproizvoda, potrebno je koristiti odgovarajuće postupke pripreme koji su poznati stručnjaku iz date oblasti. Uošteno gledajući, putevi sinteze svakog pojedinačnog derivata zavisiće od specifičnih supstituenata svakog molekula i od dostupnosti neophodnih intermedijera; navedeni faktori su takođe dobro poznati stručnjacima iz oblasti sinteze. Za sve postupke zaštite funkcionalnih grupa, kao i postupke njihovog uklanjanja, pogledati publikacije: Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 i Theodora W. Greene i Peter G. M. VVuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", Wiley Interscience, 4. izdanje 2006. Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu izolovati tako da budu vezana za molekule rastvarača, postupcima kirstatizaije, odnosno uparavanjem odgovarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli derivata aminopirazina se mogu pripremiti i na konvencionalan način. Na primer, rastvor slobodne baze se može tretirati odgovarajućom kiselinom, u čistom obiku ili u odgovarajućem rastvoru, a dobijene soli se mogu izdvojiti filtriranjem ili uparavanjem reakcionog rastvarača u vakuumu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu dobiti na analogan način, tretiranjem rastvora derivata aminopirazina sa pogodnom bazom. Obe vrste soli se mogu obrazovati ili prevesti jedna u drugu upotrebom tehnike jonske izmene i upotrebom odgovarajućih jono-izmenjivačkih smola.

Primer 2:Sinteza drugihjedinjenja predmetnog pronalaska

[0199]Jedinjenja koja slede, navedena u Tabeli 1 ispod, dobijena su primenom postupaka analognih postupku sinteze opisanom u Primeru 1.

[0200]Jedinjenja označena brojevima od 13 do 19 i od 20 do 32 sintetisana su u skladu sa postupcima prikazanim na Šemama 1 i 5, tim redom. Jedinjenja 33 i 34 su sintetisana postupkom prikazanim na Šemi 1. Odvojeni enantiomeri jedinjenja 35 i 36 su dobijeni posupkom hiralnog HPLC razdvajanja smeše [upotrebomChirat Pak IA(250 x 4,6 mm) 5U kolone; mobilna faza - 0,1% DEA u smeši heksana i etanola (40:60) pri brzini protoka od 1.0 ml/min], dok je edinjenje 21 sintetisano postupkom prikazanim na Šemi 3.

[0201]Polazni materijal generički opisani u reakcionim šemama koji su upotrebljavani za sintezu jedinjenja iz prethodno navedenih primera, navedni su u Tabeli 2 koja sledi;

Primer 3:In vitroantimalariiska efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska

[0202] Sposobnost derivata aminopiridina predmetnog pronalaska da dovedu do smrtiP. falciparumparazita i/ili inhibicije njihove proliferacije, testirana je na sledeći način:Test br. 1:Protokol koji je korišćen istovetan je protokolu koji je prethodno opisan u dodatnom materijalu publikacije Fiddock-a i saradnika, 2004, Nature Revievvs Drug Discovery, (3), str. 509,Test br. 2:Jedinjenja su inkubirana u ukupnoj zapremini od 50 ul koja je sadržavala 2 ili 3% parazita u fazi prstena( P. faiciparum3D7 ili Dd2) i 0,3% hematokrita, tokom 72 sata u poli-D-lizinom obloženim bunarimaCell Carriermikrotitar ploča za snimanje (Perkin Elmer), a na temperaturi od 37"C i u vlažnoj atmosferi sa5%02 i 5% CO?. Nakon inkubacije, ploče su obojene DAPI bojom (4',6-diamidino-2-fenilindole, Invitrogen) u prisustvu saponina i Triton X-1Q0 (Sigma-Alđrich) deterdženta, a porom su ploče inkubirane dodatnih 5b u mraku na ST. Za snimanje je korišćen OPERA"<1>HTS konfokalni sistem (Perkin Elmer). Dobijene digitalne slike su analizirane upotrebom kompjuterskog programaPerkinEImer Acapeila spot detectionizbrojana su mesta koja su ispunila prethodno zadat kriterijum obojenosti parazita. Procenat inhibicije replikacije parazita izračunavan je u odnosu na vrednosti dobijene za DMSO t 2 pM Artemisinin kao kontrole.

[0203]Dobijene ECWvrednosti (ng/ml) su navedene u Tabeli 3 koja sledi, a za različte sojeveP. falciparumparazita označene kao K1 i NF54 (esej 1).

[0204] Navedeni podaci pokazuju da derivati aminopiridina predmetnog pronalaska mogu inhibirati proliferaciju parazita u inficiranim humanim eritrocitima. Aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska u različitim sojevima P.fakiparumkoji su korišćeni u prethodnom eseju, izražene su kao EC50 vrednosti i iznosile su<.20 ng/ml.

Primer 4:fn vivoantimalarijska efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska

[0205] Sposobnost derivata aminopiridina predmetnog pronalaska da ispolje antimalarijsku efikasnostin vivomoguće je testirati upotrebom protokola opisanog takođe u dodatnom materijalu publikacije Fiddock-a i saradnika, 2004, Nature Revievvs Drug Discoverv, (3), str. 509.

[0206] Tabela 4 koja sledi prikazuje procenat inhibicije parazitemije nakon primene oralne dozetokom četiri dana.

Claims (21)

1. Aminopiražin strukturne formule (I), naznačen time, što X označava CR' ili N; Y je izabran iz grupe koju čine CF5, -ClOjNR^R<4>, O-R<6>i SGvR6; R' je izabran između H i radikala halogenog elementa: R2 je izabran između SGvR- i -C(0)-R'°; R<1>i R'' su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-G alkil grupe; Rlj je izabran između -NR'R' i R<*>;R"označava opciono supstituisanu G-G alkil grupu; R<7>i R<a>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-G alkil grupe; R<*>označava opciono supstituisanu G-G alkil ili opciono supstituisanu G-G cikloalkil grupu; R,<D>označava NR"R,<;*>; a R" i R'<2>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C,-C„ alkil grupe ili NR"R'<:>zajedno obrazuju opciono supstituisanu heterocikloalkil grupu; kao i farmaceutski prihvatljive soli, kompleksi, hidrati, solvati ili polimorfi, tautomeri, geometrijski izomeri, optički aktivni oblici, naznačeni time, što se izraz "opciono supstituisan" odnosi na grupe supstituisane sa od 1 do 5 supstituenata izbaranih iz grupe koju čine "G-G, alkil", "G-G-cikloalkil", "amino", "hidroksi", "nitro" grupa i radikali hatogenih elemenata

2. Aminopirazin prema patentnom zahtevu 1, naznačen time. što X označava N.

3. Aminopirazin prema patentnom zahtevu I, naznačen time, što X označava CR' grupu

4. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time. što Y označava CF, grupu.

5. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što Y označava -C(0)-NHR<J>grupu.

6. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što Y označava SGvR<6>grupu.

7. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačen time, što R<?>označava SGvR<1>'grupu.

8. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačen time, što R<7>označava SOvR' grupu.

9. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačen time, što R<:>označava SOj-R<11>grupu i R* označava opciono supstituisanu G-G alkil grupu.

10. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačen time, što R<7>označava -C(0)-R'° grupu.

11. Aminopirazin prema patentnom zahtevu 10, naznačen time. sto NR"R'<J>obrazuje opciono supstituisanu heterocikloalkilnu grupu.

12. Aminopirazin prema patentnom zahtevu 10, naznačen time, što su R<1>i R'7 nezavisno izabrani između H i opciono supstituisane C-G alkil grupe.

13. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, naznačen time, što je aminopirazin izabran iz grupe koju čine: 3- {6-metoksipiridin-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin; 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-amin 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-amin; 4- (5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)benzamid; 4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)piraz!n-2-il)benzamici; (4-(5-amino-6-(4-(tirfluorometil)fenil)pirazin-2-it)fenU)(4-meLilpiperazin-V (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-U)fenU)(4-metU piperazin-1 -il)metanon; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorornetil)fenil)pira2in-2-il)fenil)(plperazin-1-il)meUnon; (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-iUpirazin-2-il)fenii) (piperazin-1-il)metanon; (4-(5-amino-6-(6-(tn'fluorometil)piridin-3-il)pirazin-2Ml)fenil)(rnorfolino)metanon; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazn-2-il)fenil)(rnorfolino)metanon; (4-(5-arnino-6-(6-(trifluorometii)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil|(4-metil-1,4-diazepan-1-H)metanon; 4-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2il)benzamid; 4-(5-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-U)benzamid; 4,4'-(3-aminopirazin-2,6-diil)dibenzamid; 4-(3-amino-6-(4-karbamoilfenil)pirazin-2-il)-N-metilbenzamid; 4- (5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin 2 il)-N-metilbenzen sulfonamid; 5- (4-(etilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometilipiridin-3-il)pirazin-2-amin; 5-(4-(izopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-amin; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-(terc-butil)piperazin-1-il)metanon; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenii)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroksi-pirolidin-1-il)metanon; (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-hidroksi-piperidin-1 -ilimetanon; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-hidroksi-piperidin-l-iUmetanon; (4-(5-amino-6*(6-(trifluorometil)piridin-3-iltpirazin-2-il)fenil)(4-!iert-butil)piperazin -1-ilimetanon; (4- (5-amino-6-(4-(tri(luorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-metil-l,4-diazepan-1 -ilimetanon; (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanon; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)feml)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diaze<p>an-1 -il)metanon; (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(3-ammo-pirolidin-1-il)metanon; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil) (3-ammo-pirolidin-1-il)metanon; (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroksi-pirolidin-1-il)metanon; (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-aminociklohek5il)metanon; (4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-aminociklohek5il)metanon: 5-(4-(c1klopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometilipiridin-3-it)pirazin-2-amin; i 5-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-amin; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kompleksi, hidrati, solvati ili polimorfi, tautomeri, geometrijski izomeri, optički aktivni oblici i farmaceutski aktivni derivati.

14. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13 za upotrebu u vidu medikamenta.

15. Farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedan aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživać ili ekscipijens.

16. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 15 koja dalje sadrži antimalarijski agens.

17. Aminopirazin prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13 za upotrebu u prevenciji i/ili tretmanu malarije.

18. Postupak pripreme derivata aminopirazina strukturne formule (1) koji obuhvata korak u kome intermedijer strukturne formule (v) reaguje sa boronskom kiselinom opšte formule (vi) u uslovima Suzuki reakcije, čime nastaje jedinjenje strukturne formule (I): Izmene od januara 20. januara 2016. god. naznačeno time, što su X, Y, R' i R<2>kao što je to definisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, a A označava dok D označava:

19. Postupak pripreme derivata aminopirazina prikazanog strukturnom formulom (I) koji obuhvata korak u kome derivat strukturne formule (viii) reaguje sa boronskom kiselinom opšte formule (iv) u uslovima Suzuki reakcije, čime nastaje jedinjenje strukturne formule (I): naznačeno time, što su A, D, X, Y, R' i R<2>kao što je to definisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.

20. Intermedijer strukturne formule (viii) naznačen time, što D označava a R<2>označava grupu definisanu u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.

21. Intermedijer prema patentnom zahtevu 20, naznačen time, što intermedijer predstavlja 3-bromo-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amin ili (4-(5-amino-6-bromopirazin-2-illfenil)(3-hidroksi<p>irolidin-l-i()metanon. Universitv of Cape Town and MMV Medicines for Malaria Venture po punomoćniku