RS52219B - Pozologija kladribina za tretiranje multiple skleroze - Google Patents

Abstract

Farmaceutska formulacija kladribina za primenu u tretiranju multiple skleroze, gde se formulacija daje oralno, prateći sledeći niz koraka:(i) Indukcioni period koji traje od 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko 3,5 mg/kg;(ii) Period bez kladribina, koji traje od 8 meseci do 10 meseci, u kome se ne daje kladribin.(iii) Period održavanja koji traje 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju perioda održavanja manja od ukupne doze kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda (i);(iv) Period bez kladribina, u kome se ne daje kladribin.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na višestruke doze „kladribina" za tretiranje multiple skleroze, naročito na relapsno remitentni oblik multiple skleroze ili rane sekundarne progresivne multiple skleroze.

Stanje tehnike

[0002]Multipla skleroza (MS) je najpoznatije hronično zapaljenjsko oboljenje demijelinizacije centralnog nervnog sistema kod ljudi. Tipično, oboljenje nastaje u dobu 20 do 40 godina. Žene oboljevaju približno dva puta češće od muškaraca.

[0003]Tokom vremena, MS može da dovede do akumulacije različitih neuroloških invaliditeta. Pretpostavlja se da do kliničkog invaliditeta dolazi usled ponovljenih inflamatornih povreda, posle čega dolazi do gublenja mijelina i aksona, što dovodi do atrofije tkiva.

[0004]MS se manifestje fizičkim simptomima (recidivima i povećanjem invaliditeta), inflamacijom centralnog nervnog sistema (CNS), atrofijom mozga i oštećenjem kognitivnih sposobnosti. Ispoljeni simptomi uključuju fokalne senzorske deficite, fokalnu slabost, probleme sa vidom, ravnotežom i umor. može da dođe do oštećenja seksualnih funkcija i disfunkcije sfinktera. Oko polovine pacijenata sa MS ima smanjene kognitivne sposobnosti ili depresiju.

[0005]Sada se smatra da je MS višefazno oboljenje i da se periodi kliničkog smirivanja (remisije) dešavaju između faza pogoršanja. Dužine remisija variraju i mogu da traju i po nekoliko godina, ali su retko permanentne. Izdvojena su četiri toka bolesti: relapsno-remitentna (RR), sekundarno progresivna (SP), primarno progresivna (PP) i progresivno-remitentna (PR) multipla skleroza.

[0006]Više od 80% pacijenata sa MS prvo će imati RR tok bolesti, sa kliničkim pogoršanjem neuroloških simptoma, posle čega dolazi do oporavka koji može ili ne mora biti potpun (Lublin i Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911).

[0007]Tokom RRMS, nastaje povećanje invaliditeta usled nepotpunog oporavka posle recidiva. Oko polovine pacijenata sa RRMS prelaze na progresivan tok, nazvan SPMS, 10 godina posle otpočinjanja oboljenja. Za vreme SP faze, porast invaliditeta nastaje usled akumuliranja rezidualnih simptoma nakon pogoršanja, ali i zbog skrivene progresije između pogoršanja{ Lublin i Reingold above).10% MS pacijenata imaju PPMS, koja se odlikuje skrivenom progresijom simptoma počev od nastanka bolesti. Manje od 5 % pacijenata ima PRMS i često se smatra da imaju istu prognozu kao PPMS. Sugerisano je da u različitim podgrupama pacijenata učestvuju različiti patogeni mehanizmi i da za klasifikaciju oboljenja imaju širok spektar implikacija (Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol.,2001, 14, 259-269).

[0008]Kao početak MS definiše se događanje prvih neuroloških simptoma disfunkcije CNS. Progres u analizi cerebrospinalne tečnosti (CSF) i magnetnoj rezonantnoj tomografiji (MRI, od magnetic resonance imaging) uprostili su dijagnostički postupak i olakšali rano dijagnostikovanje (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952/ Međunarodni skup (The International Panel) o dijagnostikovanju MS izdao je revidirane kriterijume koji olakšavaju dijagnostikovanje MS, uključujući MRI, uz kliničke i parakliničke dijagnostičke metode (Mc Donald et al., 2001, Ann. Neurol., 50:121-127).

[0009]Sadašnje lečenje MS, koje predstavlja tretman kojim se bolest modifikuje, tj., modifikuje tok MS, moduliše ili suprimuje imunski sistem. Postoje četiri imunomodulatorska agensa za RRMS koje je odobrila FDA: tri beta interferona (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) i Glatimarer acetat (Copaxone®, Amgen). Postoji ijedan imunosupresorski lek koji je odobrila FDA, Mitoksantron, za pogoršanje MS (Novantrone®, Amgen). Koristi se i nekoliko drugih imunosupresorskih agenasa, mada ih nije odobrila FDA.

[0010]Među njima, sugerisano je da je kladribin, hlorisani analogon purina, 2-hloro-2'dezoksiadenozin analog (2-CdA), koristan u lečenju MS (EP 626853B1 i US 5,506,214).

[0011]U nekoliko kliničkih studija sa kladribinom kod pacijenata sa multiplom sklerozom ispitivana je upotreba i.v. i s.c. kladribina u MS.

[0012]Obavljene su studije sa dve slepe probe, uz placebo kontrolu faze II, tretiranja hronične progresivne MS (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299), odnosno relapsno remitentnog oblika MS (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Phvsicians, 111, 1, 35-44). U prvom ispitivanju, primenjena doza kladribina bila je 0,1 mg/kg/dan tokom 7 dana kontinuiranom i.v. infuzijom. Tretman je ponavljan tokom 4 uzastopna meseca. U drugom kliničkom ispitivanju, primenjena doza kladribina bila je 0,07mg/kg/dan tokom 5 dana, davana subkutanim injeciranjnem. Tretman je ponavljan 6 uzastopnih meseci. Osim toga, izvedena je i studija sa placebo controlisanom fazom III kod pacijenata sa primarnom progresivnom (PP) ili sekundarnom progresivnom (SP) muitiplom sklerozom (Rice at al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155/ U ovoj studiji obe grupe pacijenata su dobijale kladribin subkutanom injekcijom, u dozi od 0,07 mg/kg/dan. Tretman je ponavljan ili tokom dva meseca, ili tokom 6 meseci. Klinička ispitivanja faze II pružile su dokaz o pozitivnim efektima kladribina kod pacijenata sa MS, izraženim pomoću rezultata Standardizovane Kurtzkeove proširene skale invaliditeta u MS (EDSS, od Kurtzke Extended Disability Status Scale), Skripsove skale neuroloških invaliditeta (SNRS od Scripps Neurologic rating Scale) i nalaza Magnetne rezonantne tomografije (MRI)

(Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720;Romine et al, 1999, citirano ).Rezultati ispitivanja faze III bili su pozitivni, pokazujući značajna smanjenja oštećenja mozga, merena pomoću MRI{ Rice at al, 2000, citirano).

[0013]Sa najvećim dozama nađeni su i neki negativni efekti (AE, od adverse effects), kao što su povećana učestalost infekcija vezanih za ugroženu imunsku funkciju ili mijelosupresiju{ Selby et al, 1998, , citirano;Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91:10-15). Zbog male margine bezbednosti između efikasne doze i doze na kojoj dolazi do AE, do danas su sva klinička ispitivanja kladribina u multiploj sklerozi izvođena i.v. ili s.c. davanjem. Zbog toga suBeutler et al.(Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, I(S1), 45-52; isključili oralnu primenu kladribina u tretiranju multiple skleroze.

[0014]Grieb i dr. objavili su malu studiju na 11 pacijenata sa relapsno remitentnim oblikom multiple skleroze (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327), gde je kladribin davan oralno tokom 6 meseci, po 5 dana, sa ukupnom dozom od oko 4-5,7 mg/kg (pacijenti od oko 52, odnosno oko 75 kilograma) tj. ukupnom efektivnom dozom od 2-2,85 mg/kg. Kod nekih pacijenata, posle perioda od 3 ili 6 meseci bez kladribina, obavljanje ponovni jednokratan tretman od 5 dana, sa kumulativnom dozom od 0,4-0,66 mg/kg. Za bočne efekte primećene kod gornjeg režima rečeno je da su manje ozbiljni od efekata nađenih kod pacijenata sa hroničnom progresivnom multiplom sklerozom tretiranih i.v. infuzijom kladribina (Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13), ali da ih i dalje ima. Osim toga, stavljena je pod sumnju terapeutska efikasnost oralnog režima u odnosu na terapiju i.v. infuzijom{ Grieb et al, 1995, navedeno),a identifikovanaje i grupa koja ne reaguje (Stelmasiak et al., 1998, Laboratorv Investigations, 4(1), 4-8; Stelmasiak etal., 1998, Medical Science Monitor, 4(1), 4-8J.

[0015]Prema tome, bilo bi poželjno imati terapiju multiple skleoze koja uključuje oralnu primenu kladribina, koja bi dala isti ili poboljšane efekte na MS lezije, a u isto vreme i smanjila učestalost i/ili težinu negativnih događaja. Osim toga, pošto je MS hronično oboljenje, bilo bi poželjno smanjiti učestalost i/ili težinu negativnih događaja, što omogućuje ponovne tretmane. Takođe je poželjno trajanje koristi od tretmana kladribinom između perioda tretiranja.

Opis pronalaska

[0016]Ovaj pronalazak je usmeren na upotrebu kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za tretiranje multiple skleroze, gde ovaj preparat treba da se primenjuje oralno, kao što je definisano u zahtevima. Ovaj pronalazak je specifično usmeren na upotrebu kladribina za dobijanje leka za lečenje relapsno remitentnog oblika multiple skleroze ili rane sekundarne progresivne multiple skleroze u kome su mogući ponovljeni tretmani.

[0017]Oblik koji se ovde opisuje pruža poboljšan režim doziranja kladribina u tretiraju multiple skleroze, kao što je definisano u zahtevima.

[0018]Drugi oblik ovog pronalaska omogućuje upotrebu kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za lečenje multiple skleroze, gde su negativni efekti smanjeni, što dozvoljava dalje korišćenje kladribina, kao što je definisano u zahtevima.

[0019]U jednom obliku ovaj pronalazak daje korišćenje kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za lečenje multiple skleroze kada formulaciju treba dati oralno, prateći niz sledećih koraka:

1. (i) Period indukcije u trajanju od 2 meseca do 4 meseca, tokom koga se daje data farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko3,5 mg/kg; 2. (ii) Period bez kladribina u trajanju od 8 meseci do 10 meseci, u kome se ne daje kladribin. 3. (iii) Period održavanja, u trajanju od 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje data farmaceutska formulacija i u kome je ukupna doza kladribina na kraju perioda održavanja niža od ukupne doze kladribina postignute do kraja indukcionog perioda (i).

4. (iv) Period bez kladribina u kome se ne daje kladribin.

U drugom obliku ovaj pronalazak daje farmaceutsku formulaciju kladribina za lečenje multiple skleroze koje podrazumeva oralnu primenu kladribina ili njegove formulacije kod pacijenta kome je to potrebno, prateći niz sledećih koraka: (i) Period indukcije u trajanju od 2 meseca do 4 meseca, u kome je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko3,5 mg/kg; (ii) Period bez kladribina u trajanju od 8 meseci do 10 meseci, u kome se ne daje kladribin. (iii) Period održavanja, u trajanju od 2 meseca do 4 meseca, u kome je ukupna doza kladribina na kraju perioda održavanja niža od ukupne doze postignute do kraja indukcionog perioda (i).

(iv) Period bez kladribina u kome se ne daje kladribin.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

[0020]„Ukupna doza" ili „kumulativna doza" odnosi se na ukupnu dozu kladribina datog tokom lečenja, tj. doza koja se postiže na kraju tretmana i koja se izračunava sabiranjem dnevnih doza. Na primer, ukupna doza kladribina koja odgovara tretmanu od 0,7 mg/kg kladribina po danu, tokom 5 dana je 3,5 mg/kg, ili ukupna doza kladribina koja odgovara tretmanu od 0,35 mg/kg kladribina po danu, tokom 5 dana je 1,7 mg/kg.

[0021]„Ukupna efektivna doza" ili „kumulativna efektivna doza" odnosi se na bioraspoloživu dozu kladribina dostignutu na kraju tretmana, a koja se izračunava sabiranjem dnevnih doza umanjenih koeficijentom bioraspoloživosti. Na primer, ukupna efektivna doza kladribina koja odgovara tretmanu od 0,7 mg/kg kladribina po danu, tokom 5 dana, gde je bioraspoloživost kladribina oko 40% iznosi 1,4 mg/kg, ili ukupna efektivna doza kladribina koja odgovara tretmanu od 0,35 mg/kg kladribina po danu, tokom 5 dana, gde je bioraspoloživost kladribina oko 40%, iznosi 0,7 mg/kg.

[0022]Tipično, bioraspoloživost kladribina ili formulacije kladribina primenjene u ovde opisanom kontekstu je od oko 30% do oko 90%, pretežno od oko 40% do oko 60%, kao što je oko 50%.

[0023]"Mesec" se odnosi na period vremena od 28, 29, 30 ili 31 dan.

[0024]"Tretman" podrazumeva niz od „indukcionog tretmana" i, bar, „tretmana održavanja". Tipično, tretman prema ovom pronalasku obuhvata "indukcioni tretman" i oko jedan ili dva ili tri tretmana održavanja. Tipično, tretman prema ovom pronalasku iznosi 2 godine (24 meseca) ili 3 godine (36 meseci) ili 4 godine (48 meseci).

[0025]"Indukcioni tretman" sastoji se od niza (i) indukcionog perioda, u kome se kladribin ili farmaceutski preparat kladribina ovog pronalaska daje oralno i (ii) perioda bez kladribina. Indukcioni period traje do 4 meseca ili do 3 meseca ili do 2 meseca. Na primer, indukcioni period traje 2 do 4 meseca. Indukcioni period sastoji se u oralnom davanju kladribina ili njegovog farmaceutskog preparata tokom 1 do 7 dana svakog meseca. "Period bez kladribina" je period u kome se pacijentu ne daje kladribin. Tokom perioda bez kladribina pacijent može biti bez ikakvog primanja, ili mu se može davati placebo ili neki drugi lek. Period bez kladribina traje do 10 meseci ili do 9 meseci ili do 8 meseci. Na primer, period bez kladribina traje od 8 do 10 meseci, tipično najmanje 8 meseci.

[0026]„Tretman održavanja" čini niz od (i) perioda održavanja u kome se kladribin ili farmaceutski preparat kladribina ovog pronalaska daje oralno u nižoj dozi nego tokom indukcionog tretmana i (ii) perioda bez kladribina. Period održavanja traje do 4 meseca, ili do 3 meseca, ili do 2 meseca, pretežno do 2 meseca. Na primer, period održavanja traje 2 do 4 meseca, pretežno 2 meseca. Period održavanja sastoji se u oralnom davanju kladribina ili njegovog farmaceutskog preparata tokom 1 do 7 dana svakog meseca.

[0027]U okviru ovde opisanog konteksta, blagotvoran efekt, uključujući slabljenje, smanjenje ublažavanje ili opadanje patološkog razvoja od nastanka bolesti, može se videti posle jednog ili više „tretmana", posle "indukcionog tretmana", posle "tretmana održavanja" ili za vreme perioda bez kladribina.

[0028]"Dnevne doze" odnose se na ukupnu dozu oralno datog kladribina pacijentu svakog dana tretmana. Dnevna doza se može postići jednokratnim ili višekratnim davanjem na dan, kao što je, na primer, jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

[0029]Doza primenjena na neku osobu, bilo kao jednokratna, bilo kao višekratna, zavisi od niza faktora, uključujući farmakokinetičke osobine, stanje pacijenta i njegove karakteristike (pol, starost, telesna težina, zdravstveno stanje, veličina), intenzitet simptoma, paralelne tretmane, učestalost tretmana i željene efekte. Prema Šumaherovim ili Pozerovim kriterijumima, pacijenti sa multiplom sklerozom mogu se definisati kao oni koji imaju klinički određenu ili laboratorijski određenu MS (Schumacher et al., 1965. Ann. NYAcad. Sci. 1965; 112:552-568, Poser etal., 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31/

[0030]"Relapsi" uključuju neurološke probleme koji se pojavljuju u kratkom vremenskom periodu, tipično tokom dana, ali ponekad i tako kratkom, kao što su sati, pa čak i minuti. Ovi napadi najčešće uključuju motorne, senzorske probleme, probleme sa vidom i sa koordinacijom u ranim fazama bolesti. Kasnije se mogu pojaviti i problemi sa bešikom, crevima, seksualni i kognitivni. Ponekad se početak napada dešava u toku nekoliko nedelja. Tipičan relaps MS obuhvata period pogoršanja, uz razvoj neuroloških deficita, zatim plato, u kome pacijentu nije ništa bolje, ali ni ništa gore, posle čega dolazi period oporavka. Oporavak obično nastaje u roku od nekoliko nedelja.

[0031]"Efikasnost" tretmana, kako je ovde opisano, može se meriti na osnovu toka bolesti prilikom odgovora na primenu prema ovom pronalasku. Na primer, efikasnost tretmana MS može se meriti učestalošću recidiva u RRMS i prisustvom ili odsustvom novih lezija u CNS, korišćenjem metoda kao što je tehnika MRI (Miller et al., 1996, Neurologv, 47(Suppl/ 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurologa 41:125-132). Nalaz smanjenja i/ili supresije TI lezija, dobijen pomoću MRI sa gadolinijumom (za koje se smatra da predstavljaju površine aktivne infiamacije) daje primarnu varijablu efikasnosti. Sekundarna varijabla efikasnosti uključuje povećanu zapreminu lezije mozga detektovanu preko MRI T| i povećani broj MRI Ti lezija, zapreminu MRI T2lezija (za koju se smatra da predstavlja ukupno opterećenje bolesti, tj., demijelinizaciju, gliozu, zapaljenje i gubitak aksona), povećanu MRI Tthipointenzivnu leziju (smatra se da ona predstavlja primarnu demijelinizaciju i gubitak aksona), tok MS, frekvenciju i ozbiljnost pogoršanja i vremena između pogoršanja, stanje na Proširenoj skali stanja invaliditeta i Scripps-ovoj neurološkoj skali stanja (SNRS od Scripps Neurologic Rating Scale) (Sipe et al., 1984, Neurologv, 34, 1368-1372). Načini ranog i tačnog dijagnostikovanja multiple skleroze i praćenje toka bolesti opisani su kod Mattsona, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328.

[0032]Stepen invaliditeta MS pacijenata može se, na primer, meriti Kurtzke-ovom proširenom skalom stanja invaliditeta (EDSS od Expanded Disabilitv Status Scale) (Kurtzke, 1983, Neurologv, 33, 1444-1452). Tipično, smanjenje EDSS rezultata odgovara poboljšanju bolesti i, obrnuto, povećanje EDSS rezultata odgovara pogoršanju bolesti.

Kladribin ( 2- CM)

[0033]2-CdA i njegove farmakološki prihvatljive soli mogu se koristiti u praksi ovog pronalaska.

[0034]Kladribin se može formulisati bilo u koji farmaceutski preparat pogodan za oralnu primenu. Reprezentativne oralne formulacije 2-CdA opisane su u WO 96/19230;WO 96119229;US 6,194,395; US 5,506,214; WO 2004/087100; WO 2004/087101. Primeri sastojaka za oralne formulacije dati su niže.

[0035]Procesi za dobijanje 2-CdA dobro su poznati u struci. Na primer, preparat 2-CdA opisan je u EP 173,059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5,208,327; WO 00/64918 i Robins et al, J. Am. Chem. Soc, 1984, 106: 6379. Alternativno, farmaceutski preparati 2-CdA mogu se kupiti od Bedford Laboratories, Bedford, Ohio.

[0036]Oralna primena kladribina može biti u vidu kapsula, tableta, oralne suspenzije ili sirupa.

Tablete ili kapsule mogu sadržavati od oko 3 do 500 mg kladribina. Poželjno je da sadrže oko 3 do okolO mg kladribina, poželjnije oko 3, oko 5 ili oko 10 mg kladribina. Kapsule mogu biti od želatina i mogu da sadrže, pored kladribina u navedenim količinama, malu količinu, na primer manje od 5% težine, magnezijum stearat ili neki drugi punjač. Tablete mogu da sadrže navedene količine datih jedinjenja i vezivno sredstvo, koji može da bude rastvor želatina, pasta od škroba sa vodom, polivinil polivinil alkohol u vodi, itd, sa tipičnom oblogom od šećera.

Kompozicije

[0037]Ovde opisane kompozicije mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodatnih sastojaka, kao što su stipsa, stabilizatori, antimikrobijski agensi, puferi, boje, agensi za davanje određenog ukusa i dodaci.

[0038]Ovde opisane kompozicije mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na uobičajen način. Na primer, tablete i kapsule za oralnu primenu mogu da sadrže uobičajene punjače, uključujući vezivna sredstva, punjače, maziva, dezintegratore i ovlaživače. Vezivna sredstva uključuju sirup, akaciju, želatin, sorbitol, tragakant, škrob i polivinilpirolidon. Punjači uključuju laktozu, šećer, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni škrob, kalcijum fosfat i sorbitol. Maziva uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, talk, polietilen glikol i siliku. Dezintegratori uključuju škrob krompira i natrijum škrob glikolat. Ovlaživači uključuju natrijum lauril sulfat. Tablete se mogu obložiti pomoću metoda dobro poznatih u struci. Ovde opisane kompozicije mogu takođe biti tečne formulacije, uključujući vodene ili uljne suspenzije, rastvore, emulzije, sirupe i eliksire. Kompozicije se takođe mogu formulisati kao suvi proizvodi koji se spajaju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pred upotrebu. Takvi tečni preparati mogu da sadrže i aditive, uključujući agense za suspendovanje, emulzifikatore, nevodene nosače i konzervanse. Agensi za suspendovanje uključuju sirup sorbitola, metil celulozu, sirup od glukoze i šećera, želatin, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu, gel alumijum stearata i hidrogenisane jestive masti. Emulgatori uključuju lecitin, sorbitan monoleat i akaciju. Nevodeni nosači uključuju jestiva ulja, bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljne estre, propilen glikol i etil alkohol. Konzervansi uključuju metil ili propil p-hidroksibenzoat i sorbinsku kiselinu.

Kombinacije

[0039]Kladribin se može dati nekoj osobi pre, istovremeno ili u nizu sa drugim terapeutskim režimima ili agensima (npr., režimi sa više lekova), sam, ili u kombinaciji sa IFN-beta, profilaktički ili terapeutski, u terapeutski efikasnim količinama, naročito sa terapeutskim agensima za tretman multiple skleroze. Aktivni agensi koji se daju istovremeno sa drugim terapeutskim agensima mogu se dati u istom ili drugom sastavu, i na isti, ili različit način.

[0040]U jednom obliku, kada kladribin treba dati u kombinaciji sa IFN-beta, IFN-beta se daje u periodu kada se ne daje kladribin.

[0041]U drugom obliku, kada kladribin treba dati u kombinaciji sa IFN-beta, IFN-beta se daje posle „tretmana" prema ovom pronalasku.

[0042]Termin "interferon-beta (IFN-P)", kako se ovde koristi, uključuje fibroblastni interferon uglavnom humanog porekla, dobijen izolovanjem iz bioloških tečnosti ili dobijen tehnikama rekombinantne DNK iz prokariotskih ili eukariotskih ćelija-domaćina, kao i njegove soli, funkcionalne derivate, varijante, analogone i aktivne fragmente. Pogodan IFN-p prema ovom pronalasku je komercijalno dostupan, npr., kao Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) ili Betaferon® (Schering). U saglasnosti sa ovim pronalaskom, poželjna je upotreba interferona humanog porekla. Termin interferon, kako se ovde koristi, obuhvata i njihove soli, funkcionalne derivate, varijante, analogone i aktivne fragmente. Rebif® (rekombinantni human interferon-P) je najnoviji razvoj u terapiji multiple skleroze (MS) interferonom i predstavlja značajan napredak u lečenju. Rebif® je interferon (IFN)-beta la, koji prave ćelijske linije sisara. Utvrđeno je daje kada se interferon beta-la daje subkutano tri puta nedeljno efikasan u tretiranju relapsno remitentnog oblika multiple skleroze (RRMS). Interferon beta-la može da ima pozitivan efekt na dugotrajan tok MS smanjivanjem broja i ozbiljnosti relapsa i smanjivanjem opterećenja bolesti i aktivnosti bolesti, mereno pomoću MRI.

[0043]Doziranje IFN-P u tretiranju relapsno remitentnog oblika MS, prema ovom pronalasku zavisi od tipa IFN-P koji se koristi.

[0044] Prema ovom pronalasku, kada je IFN rekombinantan IFN-P lb koji proizvodiE. coli,komercijalno dostupan pod imenom Betaseron®, najbolje je davati ga subkutano svakog drugog dana u dozi od oko 250 do 300 |xg ili 8 MU do 9,6 MU po osobi.

[0045] Prema ovom pronalasku, kada je IFN rekombinantan IFN-P la, koji proizvode ćelije ovarijuma kineskog hrčka (CHO, od Chinese Hamster Ovary), komercijalno dostupan pod imenom Avonex®, najbolje je davati ga intramuskularno jednom nedeljno, u dozi od oko 30ug do 33 (ig ili 6 MU do 6,6 MU po osobi. Prema ovom pronalasku, kada je IFN rekombinantan IFN-P la, koji proizvode ćelije ovarijuma kineskog hrčka (CHO ćelije), komercijalno dostupan pod imenom Rebif®, najbolje je davati ga subkutano tri puta nedeljno (TIW) u dozi od 22 do 44 ug ili 6 MU do 12 MU p.

Pacijenti

[0046] Ovde opisani pacijenti su pacijenti koji pate od multiple skleroze, pretežno od RRMS ili rane SPMS.

[0047] U jednom ovde opisanom obliku, selektovani pacijenti su muškarci ili žene između 18 i 55 godina.

[0048] U drugom ovde opisanom obliki, pacijenti su imali najmanje jedan relaps u okviru prvih

12 meseci tretiranja.

Upotreba prema ovom pronalasku

[0049] U jednom obliku, opisana je upotreba kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za tretiranje multiple skleroze, gde se formulacija daje oralno u nizu koraka koji slede: 1. (i) Indukcioni period koji traje od 2 meseca do 4 meseca, kada treba dati farmaceutsku formulaciju kladribina i gde je ukupna doza kladribina na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko3,5 mg/kg; 2. (ii) Period bez kladribina koji traje od 8 meseci do 10 meseci, kada se ne daje kladribin. 3. (iii) Period održavanja, koji traje od 2 meseca do 4 meseca kada treba davati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i kada je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja niža od ukupne doze kladribina nakupljene do kraja indukcionog perioda (i);

4. (iv) Period bez kladribina kada ne treba davati kladribin.

[0050]U jednom drugom obliku, ovde je opisana upotreba kada indukcioni period traje od 2 meseca do 4 meseca ili do 3 meseca ili 2 meseca.

In a further embodiment, a use is described herein vvherein the induction period lasts from 2 meseca up do 4 meseca ili up do 3 meseca ili 2 meseca.

[0051]U jednom drugom obliku, ovde je opisana upotreba kada indukcioni period traje 2 meseca

[0052]U jednom drugom obliku, ovde je opisana upotreba kada indukcioni period traje od 2 meseca do 4 meseca.

[0053]U jednom drugom obliku, ovde je opisana upotreba kada ukupna doza kladribina dostignuta na kraju indukcionog perioda iznosi oko 1,7 mg/kg.

[0054]U jednom drugom obliku, ovde je opisana upotreba kada ukupna doza kladribina dostignuta na kraju indukcionog perioda iznosi oko 3,5 mg/kg.

[0055]U jednom drugom navedenom obliku ovde je opisana primena kada period bez kladribina traje od 8 meseci do 10 meseci, ili do 9 meseci ili 8 meseci.

[0056]U jednom drugom navedenom obliku ovde je opisana primena kada period bez kladribina traje 8 meseci.

[0057]U jednom drugom navedenom obliku ovde je opisana primena kada period bez kladribina (ii) traje najmanje 8 meseci, sve do 10 meseci.

[0058]U jednom drugom navedenom obliku ovde je opisana primena kada period bez kladribina (iii) traje od 8 meseci, do 10 meseci.

[0059]U jednom drugom navedenom obliku ovde je opisana primena kada period bez kladribina (iv) traje sve do 10 meseci.

[0060]U jednom drugom navedenom obliku ovde je opisana primena kada period bez kladribina (iv) traje najmanje 8 meseci.

[0061]U jednom drugom navedenom obliku ovde je opisana primena kada periodi bez kladribina (ii) i/ili (iv) traju između 8 i 10 meseci.

[0062]U jednom drugom navedenom obliku, ovde je opisana primena kada se u toku perioda bez kladribina daje placebo pilula.

[0063]U jednom drugom navedenom obliku, ovde je opisana primena kada se u periodu bez kladribina ne daje ništa.

[0064]U jednom drugom navedenom obliku, ovde je opisana primena kada period održavanja traje od 2 meseca pa do 4 meseca, ili do 3 meseca, ili 2 meseca, najbolje 2 meseca.

[0065]U jednom drugom navedenom obliku, ovde je opisana primena kada je ukupna doza kladribina, dostignuta na kraju indukcionog perioda (iii) oko 1,7 mg/kg.

[0066]U jednom drugom navedenom obliku, ovde je opisana primena kada the korake (iii) do (iv) treba ponoviti bar jednom ili dva puta.

[0067]U najčešćem obliku, ovde je opisana primena kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za tretiranje multiple skleroze, kada formulaciju treba dati oralno, prateći niz navedenih koraka: 1. (i) Indukcioni period kada treba dati farmaceutsku formulaciju kladribina i gde je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko3,5 mg/kg;

2. (ii) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

3. (iii) Period održavanja, kada treba davati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i kada je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja oko 1,7 mg/kg,

4. (iv) Period bez kladribina kada ne treba davati kladribin.

kada indukcioni period traje od 2 meseca do 4 meseca, ili do 3 meseca, ili 2 meseca; period bez kladribina (ii) traje od 8 meseci do 10 meseci, ili do 9 meseci, ili 8 meseci; period održavanja (iii) traje 2 meseca; period bez kladribina (iv) traje 10 meseci i korake (iii) do (iv) treba ponavljati jedan, dva ili tri puta.

[0068]Ovde je opisana upotreba kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za tretiranje multiple skleroze kada se formulacija daje oralno, prateći niz navedenih koraka: 1. (i) Indukcioni period kada treba dati farmaceutsku formulaciju kladribina i gde je ukupna efektivna doza kladribina postignuta do kraja indukcionog perioda od oko 0,7 mg/kg do oko 1,4 mg/kg;

2. (ii) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

3. (iii) Period održavanja, kada treba davati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i kada je ukupna efektivna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja (iii) niža od ukupne efektivne doze kladribina postignute na kraju indukcionog perioda (i);

4. (iv) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

[0069]Ovde je opisana upotreba kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za tretiranje multiple skleroze kada se formulacija daje oralno, prateći niz navedenih koraka: 1. (i) Indukcioni period kada treba dati farmaceutsku formulaciju kladribina i gde je ukupna efektivna doza kladribina na kraju indukcionog perioda od oko 0,7 mg/kg do oko 1,4 mg/kg;

2 (ii) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

3. (iii) Period održavanja, kada treba davati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i kada

je ukupna efektivna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja niža od ukupne efektivne doze kladribina na kraju indukcionog perioda (i)

4. (iv) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

gde indukcioni period traje do 4 meseca, ili do 3 meseca, ili do 2 meseca; period bez kladribina (ii) traje do 10 meseci, ili do 9 meseci, ili do 8 meseci; period održavanja (iii) traje do 2 meseca; period bez kladribina (ii) traje do 10 meseci; ukupna efektivna doza kladribina postignuta do kraja perioda održavanja je oko 0,7 mg/kg i korake (iii) do (iv) treba ponavljati jedan, dva ili tri puta.

[0070]U najčešćem obliku, ovde je opisana upotreba kladribina kao leka za tretiranje multiple skleroze, kada se lek daje oralno, prateći niz navedenih koraka: 1 (i) Indukcioni period kada se daje farmaceutska formulacija kladribina i kada je ukupna doza kladribina na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko 3,5 mg/kg;

2 (ii) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

3 (iii) Period održavanja, kada se daje farmaceutska formulacija sa kladribinom i kada je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja oko 1,7 mg/kg;

4 (iv) Period bez kladribina kada ne treba davati kladribin.

gde indukcioni period traje od 2 meseca do 4 meseca, ili do 3 meseca, ili 2 meseca; period bez kladribina (ii) traje od 8 meseci do 10 meseci, ili do 9 meseci, ili 8 meseci; period održavanja (iii) traje 2 meseca; period bez kladribina (iv) traje 10 meseci; i korake (iii) do (iv) treba ponavljati jedan, dva ili tri puta.

[0071]U jednom drugom obliku, ovde je opisana upotreba kladribina kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno, u dnevnoj dozi kladribina od oko 3 do 30 mg kladribina, bolje 5 do 20 mg kladribina, najbolje 10 mg kladribina

[0072]U jednom drugom navedenom obliku, ovde je opisana primena kada je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju indukcionog perioda oko 3,5 mg/kg, a ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja oko 1,7 mg/kg.

[0073]Ovde je opisana primena kada je ukupna efektivna doza kladribina koja se postiže na kraju indukcionog perioda oko 1,4 mg/kg, a ukupna efektivna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja oko 0,7 mg/kg.

[0074]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno jednom dnevno tokom indukcionog perioda.

[0075]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno nekoliko puta na dan tokom indukcionog perioda, poželjno dva ili tri puta na dan, najbolje dva puta dnevno.

[0076]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno 1 do 7 dana mesečno, poželjno od 5 do 7 dana mesečno, tokom indukcionog perioda.

[0077]U jednom drugom obliku, opisana je primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno oko 0,02 dana/kg do oko 0,08 dana/kg mesečno tokom indukcionog perioda.

[0078]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno oko 0,02 dana/kg do oko 0,08 dana/kg mesečno tokom perioda održavanja

[0079]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno u dnevnoj dozi od oko 10 mg kladribina od dana 1 do dana 2 svakog meseca tokom indukcionog perioda.

[0080]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno u dnevnoj dozi od oko 10 mg kladribina od dana 1 do dana 3 svakog meseca tokom indukcionog perioda.

[0081]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno u dnevnoj dozi od oko 10 mg kladribina od dana 1 do dana 4 svakog meseca tokom indukcionog perioda.

[0082]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno u dnevnoj dozi od oko 10 mg kladribina od dana 1 do dana 5 svakog meseca tokom indukcionog perioda.

[0083]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno u dnevnoj dozi od oko 10 mg kladribina od dana 1 do dana 6 svakog meseca tokom indukcionog perioda.

[0084]U jednom drugom obliku, ovde je opisana primena kada farmaceutsku formulaciju treba davati oralno u dnevnoj dozi od oko 10 mg kladribina od dana 1 do dana 4 svakog meseca tokom indukcionog perioda i gde je farmaceutska formulacija ona koja je opisana u WO 2004/087101 ili u WO 2004/087100.

[0085]U jednom drugom obliku, opisana je upotreba gde se farmaceutska formulacija daje u kombinaciji sa beta-interferonom.

[0086]Ovde je opisana farmaceutska formulacija sa kladribinom za korišćenje u tretiranju multiple skleroze kada se formulacija daje oralno, prateći niz navedenih koraka: 1. (i) Indukcioni period kada treba dati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i gde je ukupna doza kladribina postignuta do kraja indukcionog perioda od oko 1,5 mg/kg do oko 3,5 mg/kg;

2. (ii) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

3. (iii) Period održavanja, kada treba davati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i kada je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja niža od ukupne doze kladribina postignute na kraju indukcionog perioda (i);

4. (iv) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

[0087]Ovde je opisana farmaceutska formulacija sa kladribinom za korišćenje u tretiranju multiple skleroze kada se formulacija daje oralno, prateći niz navedenih koraka:

1. (i) Indukcioni period kada treba dati farmaceutsku formulaciju kladribina i gde je ukupna efektivna doza kladribina postignuta do kraja indukcionog perioda od oko 0,7 mg/kg do oko 1,4 mg/kg; 2. (ii) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin; 3. (iii) Period održavanja, kada treba davati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i kada je ukupna efektivna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja niža od ukupne efektivne doze kladribina postignute na kraju indukcionog perioda (i);

4. (iv) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

[0088]Ovde je opisana upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada korake (iii) do (iv) treba ponoviti najmanje jedan ili dva puta. Ovde je opisana farmaceutska formulacija sa kladribinom za korišćenje u tretiranju multiple skleroze kada se formulacija daje oralno, prateći niz navedenih koraka: 1. (i) Indukcioni period kada treba dati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i gde je ukupna doza kladribina postignuta do kraja indukcionog perioda od oko 1,5 mg/kg do oko 3,5 mg/kg; 2. (ii) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin; 3. (iii) Period održavanja, kada treba davati farmaceutsku formulaciju sa kladribinom i kada je ukupna doza kladribina koja se postiže na kraju perioda održavanja niža od ukupne doze kladribina postignute na kraju indukcionog perioda (i);

4. (iv) Period bez kladribina kada se ne daje kladribin.

[0089]Ovde je opisana upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada indukcioni period traje do 4 meseca, ili do 3 meseca, ili do 2 meseca.

[0090]Ovde je opisana upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada je ukupna doza kladribina koja se dostigne na kraju indukcionog perioda oko 1,7 mg/kg.

[0091]Ovde je opisana upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada je ukupna doza kladribina koja se dostigne na kraju indukcionog perioda oko 3,5 mg/kg.

[0092]Ovde je opisana upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada je ukupna efektivna doza kladribina koja se dostigne na kraju indukcionog perioda oko 1,4 mg/kg.

[0093]Ovde je opisana upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada period bez kladribina traje do 10 meseci, ili do 9 meseci, ili do 8 meseci.

[0094]Ovde je opisana upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada period održavanja traje do 4 meseca, ili do 3 meseca, ili do 2 meseca.

[0095]U drugom poželjnom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada je ukupna doza kladribina koja se dostigne na kraju perioda održavanja oko 1,7 mg/kg.

[0096]U drugom poželjnom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada je ukupna efektivna doza kladribina koja se dostigne na kraju perioda održavanja oko 0,7 mg/kg.

[0097]U drugom poželjnom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom gde posle perioda održavanja dolazi period bez kladribina.

[0098]U drugom poželjnom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom kada je ukupna doza kladribina koja se dostigne na kraju indukcionog perioda oko 3,5 mg/kg, a ukupna doza kladribina, koja se postigne na kraju perioda održavanja, oko 1,7 mg/kg.

[0099]U drugom poželjnom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom gde je ukupna efektivna doza kladribina koja se dostigne na kraju indukcionog perioda oko 1,4 mg/kg, a ukupna efektivna doza kladribina, koja se postigne na kraju perioda održavanja, oko 0,7 mg/kg.

[0100]U jednom drugom navedenom obliku , opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom gde se kladribin daje oralno u dnevnoj dozi od oko 3 do oko30 mg.

[0101]U jednom drugom navedenom obliku , opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom gde se kladribin daje oralno u dnevnoj dozi od oko 10 mg.

[0102]U jednom drugom navedenom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom gde se kladribin daje oralno 1 do 7 dana mesečno tokom indukcionog perioda.

[0103]U jednom drugom navedenom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom gde se koraci (iii) ponavljaju najmanje jednom ili dva puta.

[0104]U jednom drugom navedenom obliku, opisana je upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom gde se kladribin daje u kombinaciji sa beta- interferonom.

Primeri

[0105]Sledeće skraćenice odnose se na donje deefinicije: kg (kilogram), ug (mikrogram), mg (miligram). AEs (dobijanje Adverse effects, negativni efekti), CNS (Centralni nervni sistem), CSF (Cerebrospinalna tečnost), EDSS (od Expanded Disabilitv Status Scale, Proširena skala stanja invaliditeta),SNRS(od Scripps Neurologic Rating Scale, Skripsova skala neuroloških invaliditeta),IFN(interferon), Iv. (intravenozni),MIU(od Million international units, Milion Internacionalnih jedinica),MS(multipla skleroza),MRI(od Magnetic resonance imaging, Magnetno reonantna tomografija),p.o.(per os),PPMS(Primarna progresivna multipla skleroza),PRMS(Progresivno-relapsna multipla skleroza),RRMS(Relapsno-remitentna multipla skleroza),SPMS(Sekundarna progresivna multipla skleroza), s.c.

(subkutano),TIW(Tri puta nedeljno), 2-CdA (2-hloro-2'dezoksiadenozin ili kladribin), UI (Internacionalna jedinica).

[0106]Efikasnost i bezbednost oralnog davanja kladribina, eventualno davanje više doza, prema ovom pronalasku mogu se postići, na primer, poštovanjem sledećeg protokola:

Primer 1: Oralni kladribin u tretiranju relapsnih oblika MS

[0107]Urađena je studija na šesdeset pacijenata sa relapsnim oblicima klinički definisane multiple skleroze. Svakom pacijentu je prvo ispitano funkcionisanje jetre, bubrega i kostne srži da bi se ustanovile osnovne vrednosti.

[0108]Odabrani pacijenti bili su muškarci ili žene između 18 i 55 godina koji su u toku prethodnih 12 meseci imali jedan ili više relapsa. Među ženskim pacijentima nije bilo trudnica.

[0109]Pacijenti su nasumično raspoređeni u jednu od grupa za tretman naveden u Tabeli 1:

[0110]Svaki od pacijenata grupe 2 i 3 dobio je 3 mg ili 10 mg 2-CdA (u 1, 2 ili 3 navrata dnevno, zavisno od svoje telesne težine), kombinovano u formulaciji ciklodekstrina, kao što je opisano u WO 2004/087101, Primer 3. Sastavi formulacija kladribina sa tabletama od 3 mg ili 10 mg 2-CdA, koje sadrže hidroksipropil-betaciklodekstrin, navedeni su u Tabeli 2:

[0111]Primeri šema davanja u indukcionom periodu, zavisno od telesne težine pacijenta, dati su Tabelama 3 i 4 za ciljane doze od 1,75 mg/kg, odnosno 3,5 mg/kg. Primer šeme davanja iz Tabele 3 primenljiv je i za period održavanja.

[0112]U Grupi 1 pacijenti dobijaju placebo (rastvor soli) tokom 4 meseca, posle čega dolazi period bez ikakvog tretmana.

[0113]U Grupi 2 pacijenti dobijaju dnevno oralno kladribin oko 5 dana mesečno, tokom 2 meseca (indukcioni period) u formulaciji ciklodekstrina 2-CdA, tako daje ukupna efektivna doza koja se da do kraja prva 2 meseca približno oko 0,7 mg/kg (ukupna doza od oko 1,75 mg/kg pri bioraspoloživosti od oko 40%); posle čega se daje placebo tokom 2 meseca; a sledećih 8 meseci su bez tretmana.

[0114]U Grupi 3 pacijenti dnevno dobijaju oralno kladribin oko 5 dana mesečno, tokom 4 meseca (indukcioni period) u 2-CdA ciklodekstrin formulaciji, tako daje ukupna efektivna doza koja se da do kraja prva 4 meseca približno oko 1,4 mg/kg (ukupna doza od oko 3,5 mg/kg pri bioraspoloživosti od oko 40%); a sledećih 8 meseci su bez tretmana.

[0115]Počev od 13. meseca, sve 3 grupe pacijenata ponovo se tretiraju kladribinom u ciklodekstrinskoj formulaciji oko 5 dana mesečno, tokom 2 meseca (period održavanja) manjom dozom (tako daje ukupna efektivna doza koja se da do kraja prva 2 meseca približno oko 0,7 mg/kg), posle čega sledi 10 meseci bez tretmana.

[0116]1 na kraju, počev od 25. meseca, sve grupe pacijenata dobijaju ponovljeni tretman kladribinom u ciklodekstrin formulaciji oko 5 dana mesečno tokom 2 meseca (period održavanja) manjom dozom (tako daje ukupna efektivna doza koja se da do kraja prva 2 meseca približno oko 0,7 mg/kg) posle čega sledi još 10 meseci bez tretmana.

[0117]Pacijenti su praćeni pomoću MRI skeniranja i neuroloških ispitivanja kako su opisali

Miller et al., 1996, citirano; Evans et al., 1997, citirano; Sipe et al., 1984 citirano;iMattson,

2002, citirano,da bi se odredilo da li dolazi do napredovanja ili poboljšanja oštećenja u mozgu vezanih za napredovanje MS. U 12. mesecu, svim pacijentima je određena osnovna vrednost i urađen MRI (mozga ili kičmene moždine, zavisno od lokacije oštećenja).

U 24 meseca, praćeni su napredovanje invaliditeta pacijenata i vreme do prvog relapsa, kao i udeo pacijenata bez relapsa tokom 24 meseca.

[0118]Kod pacijenata su praćeni limfocitni markeri i broj monocita.

[0119]Pacijenti u Grupama 2 i 3 imali su smanjenje oštećenja mozga.

[0120]Podaci pokazuju daje 2-CdA režim, koji se sastoji u sukcesiji indukcionog tretmana i tretmana održavanja, efikasan u smanjivanju oštećenja mozga i da nisu nađeni ozbiljni negativni efekti.

Claims (18)

1. Farmaceutska formulacija kladribina za primenu u tretiranju multiple skleroze, gde se formulacija daje oralno, prateći sledeći niz koraka: (i) Indukcioni period koji traje od 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko 3,5 mg/kg; (ii) Period bez kladribina, koji traje od 8 meseci do 10 meseci, u kome se ne daje kladribin. (iii) Period održavanja koji traje 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju perioda održavanja manja od ukupne doze kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda (i); (iv) Period bez kladribina, u kome se ne daje kladribin..

2. Upotreba kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za tretiranje multiple skleroze, gde se formulacija daje oralno, prateći sledeći niz koraka: (i) Indukcioni period koji traje od 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko 3,5 mg/kg; (ii) Period bez kladribina, koji traje od 8 meseci do 10 meseci, u kome se ne daje kladribin. (iii) Period održavanja koji traje od 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju perioda održavanja manja od ukupne doze kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda (i); (iv) Period bez kladribina, u kome se ne daje kladribin..

3. Farmaceutska formulacija kladribina za primenu u tretiranju multiple skleroze, gde se formulacija daje oralno, prateći sledeći niz koraka: (i) Indukcioni period koji traje od 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko 3,5 mg/kg; (ii) Period bez kladribina, koji traje od 8 meseci do 10 meseci, u kome se ne daje kladribin. (iii) Period održavanja koji traje 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju perioda održavanja oko 1,7 mg/kg. (iv) Period bez kladribina, u kome se ne daje kladribin.

4. Upotreba kladribina za dobijanje farmaceutske formulacije za tretiranje multiple skleroze, gde se formulacija daje oralno, prateći sledeći niz koraka: (i) Indukcioni period koji traje od 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda od oko 1,7 mg/kg do oko3,5 mg/kg; (ii) Period bez kladribina, koji traje od 8 meseci do 10 meseci, u kome se ne daje kladribin. (iii) Period održavanja koji traje 2 meseca do 4 meseca, u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju perioda održavanja oko 1,7 mg/kg; (iv) Period bez kladribina, u kome se ne daje kladribin.

5. Farmaceutska formulacija sa kladribinom za primenu prema zahtevima 1 ili 3, ili primena prema zahtevima 2 ili 4, kada indukcioni period traje 4 meseca.

6. Farmaceutska formulacija sa kladribinom za primenu prema zahtevima 1 ili 3, ili primena prema zahtevima 2 ili 4, kada indukcioni period traje 2 meseca.

7. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda oko 1,7 mg/kg.

8. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda oko 3,5 mg/kg.

9. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, gde period bez kladribina (ii) traje 10 meseci.

10. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, gde period bez kladribina (iv) traje 10 meseci.

11. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, gde period održavanja traje 2 meseca.

12. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom prema zahtevu 3 ili primena prema zahtevu 4, gde se formulacija daje oralno, prateći sledeći niz koraka: (i) Indukcioni period u kome se daje navedena farmaceutska formulacija kladribina i u kome ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda iznosi od oko 1,7 mg/kg do oko 3,5 mg/kg; (ii) Period bez kladribina, u kome se ne daje kladribin; (iii) Period održavanja u kome se daje farmaceutska formulacija kladribina; (iv) Period bez kladribina, u kome se ne daje kladribin; gde period održavanja (iii) traje 2 meseca; period bez kladribina (iv) traje 10 meseci; ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju perioda održavanja iznosi oko 1,7 mg/kg i gde korake (iii) do (iv) treba ponavljati jednom, dva puta ili tri puta.

13. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada je ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju indukcionog perioda oko 3,5 mg/kg, a ukupna doza kladribina koja se dostiže na kraju perioda održavanja oko 1,7 mg/kg.

14.Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada se farmaceutska formulacija daje oralno, u dnevnoj dozi od 3 do 30 mg kladribina.

15.Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada se farmaceutska formulacija daje oralno, u dnevnoj dozi od 10 mg kladribina.

16.Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada se farmaceutska formulacija daje oralno, 1 do 7 dana mesečno tokom indukcionog perioda.

17. Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada korake (iii) do (iv) treba ponoviti najmanje jednom ili dva puta.

18.Upotreba farmaceutske formulacije sa kladribinom ili primena bilo prema kom prethodnom zahtevu, kada se farmaceutska formulacija daje u kombinaciji sa beta-interferonom