PT1827461E - Regime posológico de cladribina para o tratamento de esclerose múltipla - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

REGIME POSOLÓGICO DE CLADRIBINA PARA O TRATAMENTO

DE ESCLEROSE MÚLTIPLA

Domínio da invenção A presente invenção tem por objecto a utilização de doses múltiplas de cladribina para o tratamento de esclerose múltipla, especialmente esclerose múltipla recorrente-remitente ou esclerose múltipla progressiva secundária.

Antecedentes da invenção A esclerose múltipla (EM) é a mais conhecida doença inflamatória crónica desmielinizante do sistema nervoso central em seres humanos. 0 início da doença ocorre normalmente durante as idades de 20 a 40 anos. As mulheres são afectadas aproximadamente duas vezes mais do que os homens.

Ao longo do tempo, a EM pode resultar na acumulação de vários distúrbios neurológicos. Presume-se que a incapacidade clínica na EM seja um resultado de lesões inflamatórias repetidas com a subsequente perda de mielina e axónios, levando à atrofia do tecido. A EM manifesta-se por sintomas físicos (recidivas e progressão de incapacidade), inflamação do sistema nervoso central (SNC), atrofia do cérebro e comprometimento cognitivo. Os sintomas apresentados incluem défices sensoriais focais, fraqueza focal, problemas visuais, desequilíbrio e fadiga. Pode ocorrer comprometimento sexual 1 e disfunção do esfíncter. Aproximadamente metade dos pacientes com EM pode ter comprometimento cognitivo ou depressão. A EM é agora considerada como uma doença multi-fásica e ocorrem períodos de quiescência clínica (remissões) entre as exacerbações. As remissões variam na sua duração e podem durar vários anos, mas raramente são permanentes. Individualizam-se quatro tipos da doença: esclerose múltipla remitente-recorrente (RR), secundária progressiva (SP) , progressiva primária (PP) e progressiva recidivante (PR) ·

Mais do que 80 % dos doentes com EM, inicialmente exibem uma situação RR com exacerbação clínica de sintomas neurológicos, seguida de uma recuperação que pode ou não ser completa (Lublin e Reingold, Neurology, 1996, 46: 907-911) .

Durante a EMRR, a acumulação de deficiência resulta na recuperação incompleta de recaídas. Cerca de metade dos doentes com EMRR passam para uma situação progressiva, chamada SPEM, 10 anos após o início da doença. Durante a fase de SP, o agravamento da deficiência resulta da acumulação de sintomas residuais após exacerbação mas também de evolução insidiosa entre exacerbações (Lublin e Reingold anterior). 10 % Dos doentes com EM têm EMPP que é caracterizada pela progressão insidiosa dos sintomas do início da doença. Menos de 5 % dos doentes têm EMPR e são muitas vezes considerados como tendo o mesmo prognóstico que a EMPP. Sugere-se que mecanismos patogénicos distintos podem estar envolvidos em diferentes sub-grupos de doentes e têm amplas implicações para a classificação da doença (Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; 2

Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259- 269) . O início da EM é definido pela ocorrência dos primeiros sintomas neurológicos de disfunção do SNC. Os avanços na análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) e na imagiologia por ressonância magnética (RM) simplificaram o processo de diagnóstico e facilitaram o diagnóstico precoce (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). O Painel Internacional sobre o Diagnóstico da EM emitiu uma revisão dos critérios para facilitar o diagnóstico da EM, incluindo a IRM em conjunto com processos de diagnósticos clínicos e para-clínicos (Mc Donald et al., 2001, Ann. Neurol., 50: 121-127).

As medicações actuais para a EM que são tratamentos modificadores da doença, ou seja, modificando o curso da EM, modulam ou suprimem o sistema imunitário. Existem quatro agentes imunomoduladores para a EMRR aprovados pela FDA: três interferões beta (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) e acetato de glatimarer (Copaxone®, Amgen). Há também um medicamento imunossupressor para o agravamento da EM, aprovado pela FDA, mitoxantrona (Novantrone®, Amgen). Utilizam-se vários outros agentes imunossupressores, embora não aprovados pela FDA.

Entre estes, a cladribina, um análogo clorado de purina, o análogo 2-cloro-2'-desoxiadenosina (2-CdA), tem sido sugerido como sendo útil no tratamento de EM (EP 626853B1 e US 5, 506, 214) . Vários estudos clínicos com cladribina em doentes com esclerose múltipla têm investigado o uso de cladribina i.v. e s.c. na EM. 3

Realizaram-se dois estudos de fase II, duplamente cegos, controlado por placebos, respectivamente, no tratamento da EM progressiva crónica (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sei., 25:295-299) e na EM remitente-recorrente, respectivamente (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44) . No primeiro ensaio, a dose de cladribina utilizada foi de 0,1 mg/kg/dia, durante 7 dias, por infusão iv continua. O tratamento foi repetido 4 meses consecutivos No segundo ensaio clinico, a dose de cladribina utilizada foi de 0,07 mg/kg/dia durante 5 dias, por meio de injecção subcutânea. O tratamento foi repetido durante 6 meses consecutivos. Além disso, o estudo da fase III controlado por placebo foi realizado em doentes com esclerose múltipla progressiva primária (PP) ou secundária progressiva (SP) (Rice et al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). Neste estudo, ambos os grupos de doentes receberam cladribina por injecção subcutânea numa dose de 0,07 mg/kg/dia. O tratamento foi repetido quer durante 2 meses quer durante 6 meses. Os estudos clinicos da fase II forneceram evidências sobre os efeitos positivos da cladribina em doentes com EM, em termos da escala prolongada do estado de deficiência (EEED) de Kutzke, pontuações da escala de avaliação neurológica de Scripps (EANS) e imagiologia por ressonância magnética (IRM) (Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 93, 1716-1720/ Romine et al., 1999 anterior). Os resultados do estudo da fase III foram positivos na redução significativa das lesões cerebrais medidas por IRM (Rice at al., 2000, anterior).

Alguns efeitos adversos (EA), tais como o aumento da incidência de infecções relacionadas com o comprometimento da função imunitária ou a mielossupressão, foram observados com as doses mais altas (Selby et al., 1998, anterior; 4

Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91: 10-15). Devido à estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EA, até à data, todos os ensaios clinicos para a cladribina na esclerose múltipla foram realizados usando administração iv ou sc. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, I (Sl), 45-52,) exclui-se a via oral para o tratamento de esclerose múltipla com cladribina.

Grieb et al. relataram um pequeno ensaio em 11 doentes com esclerose múltipla remitente-reincidente (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6) , 323-327) em que a cladribina foi administrada oralmente durante 6 períodos mensais de 5 dias, numa dose total de cerca de 4-5,7 mg/kg (doentes de cerca de 52 e cerca de 75 quilos, respectivamente) ou seja, uma dose total eficaz de 2-2,85 mg/kg. Para alguns doentes, realizou-se uma única repetição do tratamento, de 5 dias, com uma dose cumulativa de 0,4-0,66 mg/kg após um período isento de cladribina de 3 ou 6 meses. Diz-se que os efeitos colaterais observados com o esquema anterior foram menos graves do que os observados no estudo em doentes que sofrem de esclerose múltipla progressiva crónica tratados por infusão i.v. de cladribina (Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13) mas ainda estavam presentes. Além disso, a eficácia terapêutica do regime oral anterior versus a terapêutica por infusão i.v. foi questionada (Grieb et al., 1995, anterior) e identificou-se um grupo de "não respondentes" (Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4 (1), 4-8; Stelmasiak et al., 1998, Medicai Science Monitor, 4 (D, 4-8).

Portanto, seria desejável ter um processo de tratamento para a esclerose múltipla, compreendendo a 5 administração oral de cladribina que permitisse o mesmo efeito ou um efeito melhorado em lesões da EM, ao mesmo tempo que diminuía a ocorrência e/ou a gravidade de eventos adversos. Além disso, como a EM é uma doença crónica, seria desejável, para diminuir a ocorrência e/ou a gravidade de eventos adversos, de tal forma que fossem possíveis tratamentos renovados. É também desejável um benefício sustentado do tratamento com cladribina entre os períodos de tratamento.

Sumário da invenção A presente invenção tem por objecto a utilização de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, em que a preparação é para ser administrada oralmente, tal como definido nas reivindicações. Particularmente, a presente invenção tem por objecto a utilização de cladribina para a preparação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla recorrente-remitente ou esclerose múltipla secundária progressiva e em que a são possíveis repetições do tratamento.

Uma forma de realização da presente invenção, aqui descrita, proporciona um regime de dosagem melhorado para a cladribina no tratamento de esclerose múltipla, tal como definido nas reivindicações.

Uma forma de realização adicional da presente invenção proporciona a utilização de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla em que os efeitos adversos são reduzidos, permitindo ainda o uso adicional de cladribina, tal como definido nas reivindicações. 6

Em uma modalidade de realização, a presente invenção proporciona a utilização de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esclerose múltipla em que a formulação se destina a ser administrada oralmente, no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: (i) Um periodo de indução com a duração de 2 meses a 4 meses em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada de tal modo que a dose total de cladribina, atingida no final do periodo de indução, é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período isento de cladribina, com a duração de 8 meses a 10 meses, em que não se administra cladribina; (iii) Um periodo de manutenção com a duração de 2 meses a 4 meses, em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina, atingido no final do periodo de manutenção, é menor do que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução (i); (iv) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina.

Numa outra modalidade, a presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica de cladribina para ser utilizada no tratamento de esclerose múltipla, compreendendo a administração oral de cladribina ou de uma sua formulação a um doente com necessidade da mesma, compreendendo as etapas seguintes: (i) Um periodo de indução com a duração de 2 meses a 4 meses em que a dose total de cladribina atingida, no 7 final do período de indução, é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período isento de cladribina com a duração de 8 meses a 10 meses, em que não se administra cladribina; (iii) Um período de manutenção, com a duração de 2 meses a 4 meses, em que a dose total de cladribina atingida no final do período de manutenção é menor do que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução (i); (iv) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina.

Descrição detalhada da invenção

Definições A "dose total" ou "dose cumulativa" refere-se à dose total de cladribina administrada durante o tratamento, ou seja, a dose atingida no final do tratamento que é calculada pela adição das doses diárias. Por exemplo, a dose total de cladribina, correspondente a um tratamento de 0,7 mg/kg de cladribina por dia, durante 5 dias, é de 3,5 mg/kg ou a dose total de cladribina correspondente a um tratamento de 0,35 mg/kg de cladribina por dia durante 5 dias é de 1,7 mg/kg. em que a "A dose efectiva total" ou "dose cumulativa eficaz" refere-se à dose biodisponível de cladribina após um dado período de administração, isto é, a dose biodisponível atingida no final do tratamento que é calculada pela adição das doses diárias reduzidas pelo coeficiente de biodisponibilidade. Por exemplo, a dose total eficaz de cladribina correspondente a um tratamento com 0,7 mg/kg de cladribina por dia, durante 5 dias, biodisponibilidade da cladribina é de cerca de 40 % é de 1,4 mg/kg ou a dose total eficaz de cladribina correspondente a um tratamento de 0,35 mg/kg de cladribina por dia, durante 5 dias, em que a biodisponibilidade da cladribina é de cerca de 40 % é de 0,7 mg/kg.

Normalmente, a biodisponibilidade da cladribina ou de uma formulação de cladribina utilizada no contexto da presente invenção é de cerca de 30 % a cerca de 90 %, de preferência entre cerca de 40 % e cerca de 60 %, tal como cerca de 50 %. "Um mês" refere-se a um periodo de tempo de 28, 29, 30 ou 31 dias. "Tratamento" compreende a sucessão sequencial de um "tratamento de indução" e pelo menos um "tratamento de manutenção". Normalmente, um tratamento de acordo com a presente invenção, compreende um "tratamento de indução" e cerca de um ou dois ou três tratamentos de manutenção. Normalmente, um tratamento de acordo com a presente invenção é de 2 anos (24 meses) ou de 3 anos (36 meses) ou de 4 anos (48 meses).

Um "tratamento de indução" consiste na sucessão sequencial de (i) um período de indução em que a cladribina ou a preparação farmacêutica de cladribina da presente invenção é administrada por via oral e (ii) um período isento de cladribina. Um período de indução dura até 4 meses ou até 3 meses ou até 2 meses. Por exemplo, um período de indução tem a duração de 2 a 4 meses. Um período de indução consiste na administração oral de cladribina ou de uma sua preparação farmacêutica, durante 1 a 7 dias todos os meses. Um "período isento de cladribina" é um 9 período em que não se administra cladribina ao doente. Durante um período isento de cladribina, o doente pode estar livre de qualquer administração ou tomar uma dose com uma pílula de placebo ou outro fármaco excluído. Um período isento de cladribina dura até 10 meses ou até 9 meses ou até 8 meses. Por exemplo, um período isento de Cladribina dura de 8 a 10 meses, normalmente pelo menos 8 meses.

Um "tratamento de manutenção" consiste na sucessão sequencial de (i) um período de manutenção, em que a cladribina ou a preparação farmacêutica de cladribina da presente invenção é administrada por via oral numa dose mais baixa do que a dose de cladribina administrada por via oral durante o tratamento de indução e (ii) um período isento de cladribina. Um período de manutenção dura até 4 meses ou até 3 meses ou até 2 meses, de preferência até 2 meses. Por exemplo, um período de manutenção dura 2 a 4 meses, de preferência durante 2 meses. Um período de manutenção consiste na administração oral de cladribina ou de uma sua preparação farmacêutica durante 1 a 7 dias todos os meses.

Dentro do contexto aqui descrito, o efeito benéfico, incluindo uma atenuação, redução, decréscimo ou diminuição do desenvolvimento patológico após o inicio da doença, pode ser observado depois de um ou mais "tratamentos", após um "tratamento de indução", depois de um "tratamento de manutenção" ou durante um período isento de cladribina. "Dose diária" refere-se à dose total de cladribina, administrada oralmente ao doente, por cada dia de administração. A dose diária pode ser atingida através de uma única administração ou de várias administrações por 10 dia, como por exemplo, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. A dosagem administrada, como doses únicas ou múltiplas, a um indivíduo, irá variar consoante uma variedade de factores, incluindo propriedades fármaco-cinéticas, estado clinico e caracteristicas do doente (género, idade, peso corporal, saúde, tamanho), extensão dos sintomas, tratamentos simultâneos, frequência do tratamento e efeito desejado. Os doentes que sofrem de EM podem ser definidos, por exemplo, como tendo EM definida clinicamente ou laboratorialmente de acordo com os critérios de Schumacher ou de Poser (Schumacher et al., 1965. Ann. NYAcad. Sei. 1965; 112: 552-568; Poser et al., 1983, Ann. Neurol. 13 (3): 227-31). "Recaidas" envolvem problemas neurológicos que ocorrem durante um periodo curto, normalmente alguns dias, mas às vezes tão curto como horas ou mesmo minutos. Estes ataques, na maioria das vezes, envolvem problemas motores, sensoriais, visuais ou de coordenação, no inicio da doença. Mais tarde, podem aparecer problemas da bexiga, do intestino, problemas sexuais e cognitivos. Às vezes, o inicio de ataque ocorre ao longo de várias semanas. A recaida tipica da EM envolve um periodo de agravamento, com o desenvolvimento de déficits neurológicos, depois um patamar no qual o doente não melhora nada, mas também não piora, seguido de um periodo de recuperação. Geralmente, a recuperação começa dentro de algumas semanas. A "eficácia" do tratamento, tal como se descreve aqui, pode ser medida com base nas alterações no progresso da doença em resposta a uma utilização de acordo com a presente invenção. Por exemplo, a eficácia do tratamento da 11 EM pode ser medida pela frequência de recidivas na EMRR e da presença ou da ausência de novas lesões no SNC, conforme detectado através de métodos tais como a técnica de IRM (Miller et al., 1996, Neurology, 47 ( Sup/ 4): S217; Evans et al., 1997, Ann. Neurology 41, 125-132). A observação, por IRM, da redução e/ou da supressão de lesões TI melhoradas por gadolinio (que se pensa que representam áreas de inflamação activa) dá uma variável da eficácia primária. As variáveis secundárias da eficácia incluem o aumento do volume da lesão cerebral Ti avaliado por IRM, o aumento do número de lesões Ti avaliado por IRM, a ressonância magnética, o volume de lesões T2 avaliado por IRM (que representa a carga total da doença, ou seja, desmielinização, gliose, inflamação e perda axonal), aumento do volume de lesão hipointensa Ti (que se pensa representarem principalmente a desmielinização e a perda axonal) , tempo até à progressão da EM, a frequência e a gravidade das exacerbações e o tempo até à exacerbação, a pontuação da Escala de Avaliação Neurológica de Scripps (EANS) (Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372).

Processos de diagnóstico precoce e preciso da esclerose múltipla e de seguimento da progressão da doença estão descritos em Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328. O grau de incapacidade dos doentes com EM pode ser medido, por exemplo, pela pontuação da escala expandida do estado de incapacidade (EDSS) de Kurtzke (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Normalmente, uma diminuição na pontuação da EEED corresponde a uma melhoria na doença e, inversamente, um aumento na pontuação da EEED corresponde a um agravamento da doença. 12

Cladribina (2-CdA) A 2-CdA e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados na prática da presente invenção. A cladribina pode ser formulada em qualquer preparação farmacêutica adequada para administração oral. As formulações orais representativas de 2-CdA estão descritas em WO 96/19230, WO 96/19229; EUA 6.194.395; EUA 5.506.214; WO 2004/087100, WO 2004/087101. A seguir dão-se exemplos de ingredientes para formulações orais.

Os processos para a preparação de 2-CdA são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a preparação de 2-CdA está descrita em EP 173.059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5,208,327; WO 00/64918 e Robins et al, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 6379. Alternativamente, as preparações farmacêuticas de 2-CdA podem ser adquiridas nos Bedford Laboratories, Bedford, Ohio. A administração oral de cladribina pode ser feita em cápsulas, comprimidos, suspensões orais ou na forma de xarope. O comprimido ou as cápsulas podem conter desde cerca de 3 a 500 mg de cladribina. De preferência, podem conter cerca de 3 a cerca de 10 mg de cladribina, mais preferivelmente cerca de 3, cerca de 5 ou cerca de 10 mg de cladribina. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina e podem conter, para além da cladribina, na quantidade indicada antes, uma quantidade pequena, por exemplo menos de 5 % em peso de estearato de magnésio ou outro excipiente. Os comprimidos podem conter a quantidade antecedente do composto e um ligante, que pode ser uma solução de gelatina, uma pasta de amido em água, álcool 13 polivinílico de polivinilo em água, etc. com um revestimento de açúcar típico.

Composições

As composições aqui descritas podem ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como alúmen, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampões, agentes corantes, agentes aromatizantes e adjuvantes.

As composições aqui descritas podem estar sob a forma de comprimidos ou de pastilhas formulados de uma maneira convencional. Por exemplo, os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais, incluindo, mas não se limitando a agentes ligantes, cargas, lubrificantes, desintegrantes e agentes molhantes. Agentes de ligação incluem xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto mucilagem de amido e polivinilpirrolidona. As cargas de enchimento incluem lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio e sorbitol. Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno-glicol e sílica. Os desintegrantes incluem amido de batata e glicolato de amido sódico. Os agentes de molhagem incluem sulfato de laurilo e sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com processos bem conhecidos na técnica. As composições aqui descritas podem também ser formulações líquidas incluindo suspensões soluções, emulsões, xaropes e elixires aquosos ou oleosos. As composições podem também ser formuladas como um produto anidro para reconstituição, com água ou outro veículo adequado, antes da sua utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos, incluindo agentes de 14 suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos e conservantes. Os agentes de suspensão incluem xarope de sorbitol, metil-celulose, glicose/xarope de açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetil-celulose, gel de estearato de alumínio e gorduras hidrogenadas comestíveis. Os agentes emulsionantes incluem lecitina, mono-oleato de sorbitano e acácia. Veículos não aquosos incluem óleos comestíveis, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, propileno-glicol e álcool etílico. Os conservantes incluem p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo e ácido sórbico.

Combinação A cladribina podem ser administrada, isoladamente ou em combinação com IFN-beta, profilaticamente ou terapeuticamente, a um indivíduo antes, simultaneamente ou sequencialmente com outros regimes ou agentes terapêuticos (por exemplo, regimes de medicamentos múltiplos) , numa quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, especialmente agentes terapêuticos para o tratamento de esclerose múltipla. Os agentes activos que são administrados simultaneamente com outros agentes terapêuticos podem ser administrados nas mesmas composições ou em composições diferentes e por as mesmas vias de administração ou por vias diferentes.

Numa modalidade de realização, quando a cladribina é administrada em combinação com IFN-beta, o IFN-beta é administrado durante o período isento de cladribina.

Numa outra modalidade de realização, quando a cladribina é administrado em combinação com IFN-beta, o 15 IFN-beta é administrado depois do "tratamento" de acordo com a presente invenção. 0 termo "interferão-beta (IFN-β)", tal como utilizado aqui, pretende incluir o interferão de fibroblastos, em particular de origem humana, obtido por isolamento a partir de fluidos biológicos ou obtido por técnicas de ADN recombinante a partir de células hospedeiras procarióticas ou eucarióticas, bem como os seus sais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentos activos. 0 IFN-β adequado, de acordo com a presente invenção, está comercialmente disponível, por exemplo, como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) ou Betaferon® (Schering). A utilização de interferões de origem humana também é preferida de acordo com a presente invenção. 0 termo interferão, tal como aqui utilizado, é entendido como englobando sais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentos activos. 0 Rebif® (interferão-β humano recombinante) é o desenvolvimento mais recente na terapia com interferão para a esclerose múltipla (EM) e representa um avanço significativo no tratamento. 0 Rebif® é o interferão (IFN)-beta Ia, produzido a partir de linhas de células de mamíferos. Foi estabelecido que o interferão beta-la, administrado por via subcutânea, três vezes por semana, é eficaz no tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR). 0 interferão beta-la pode ter um efeito positivo no progresso da EM a longo prazo, por meio da redução do número e da gravidade das recidivas e da redução da carga da doença e da actividade da doença tal como medido por IRM. A dosagem de IFN-β no tratamento da EM recorrente-remitente, de acordo com a presente invenção, depende do tipo de IFN-β utilizado. 16

De acordo com a presente invenção, quando o IFN é IFN-pib recombinante, produzido em E. Coli, comercialmente disponivel sob a marca comercial Betaseron®, pode ser administrado, de preferência, subcutaneamente, em cada segundo dia, com uma dosagem de 250 a 300 yg ou 8 MIU a 9,6 MIU por pessoa.

De acordo com a presente invenção, quando o IFN é IFN-31a recombinante produzido em células de ovário de hamster chinês (células de OHC), comercialmente disponivel sob a marca comercial Avonex®, pode ser administrado, de preferência, intra-muscularmente, uma vez por semana, com uma dosagem de 30 yg a 33 yg ou 6 MIU a 6,6 MIU por pessoa. De acordo com a presente invenção, quando o IFN é IFN-pia recombinante produzido em células de ovário de hamster chinês (células de OHC), comercialmente disponivel sob a marca comercial Rebif®, pode ser administrado, de preferência, sub-cutâneamente, três vezes por semana (TVS), numa dosagem de 22 a 44 yg ou 6 MIU a 12 MIU por pessoa.

Os doentes

Os doentes aqui descritos são doentes que sofrem de esclerose múltipla, de preferência EMRR ou EMSP.

Numa modalidade de realização aqui descrita, os doentes são seleccionados entre seres humanos do género masculino ou feminino com idades entre 18 e 55 anos.

Noutra modalidade de realização aqui descrita, os doentes tiveram pelo menos uma recaída nos últimos 12 meses antes do tratamento. 17

Utilização de acordo com a presente invenção

Numa modalidade de realização, a utilização de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esclerose múltipla é aqui descrita, em que a formulação destina-se a ser administrada oralmente no sequimento das etapas sequenciais que se sequem: (i) Um periodo de indução com a duração de 2 meses a 4 meses em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atinqida no final do periodo de indução é de cerca de 1,7 mq/kq a cerca de 3,5 mq/kq; (ii) Um periodo isento de cladribina, com a duração de 8 meses a 10 meses, em que não se administra cladribina; (iii) Um periodo de manutenção, com a duração de 2 meses a 4 meses, em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atinqida no final do periodo de manutenção é menor do que a dose total de cladribina atinqida no final do periodo de indução (i); (iv) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina.

Numa outra modalidade, descreve-se uma utilização em que o periodo de indução dura de 2 meses até 4 meses ou até 3 meses ou 2 meses.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que o periodo de indução dura 2 meses.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que o periodo de indução dura de 2 meses até 4 meses. 18

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a dose total de cladribina atinqida no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kq.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que o período isento de cladribina dura de 8 meses até 10 meses ou até 9 meses ou 8 meses.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que o período isento de cladribina dura 8 meses.

Ainda utilização pelo menos numa outra modalidade, descreve-se aqui uma em que o período isento de cladribina (ii) dura 8 meses, até 10 meses.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que o período isento de cladribina (ii) dura de 8 meses, até 10 meses.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que o período isento de cladribina (iv) dura até 10 meses. aqui uma (iv) dura

Ainda utilização pelo menos numa outra modalidade, descreve-se em que o período isento de cladribina 8 meses. 19

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que os periodos isentos de cladribina (ii) e/ou (iv) duram entre 8 e 10 meses.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que um se administra uma pilula de placebo durante o período isento de cladribina.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que, no período isento de cladribina, não há qualquer administração.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que o período de manutenção dura de 2 meses até 4 meses ou até 3 meses ou 2 meses, de preferência 2 meses.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a dose total de cladribina atingida no final do período de manutenção (iii) é de cerca de 1,7 mg/kg.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que as etapas (iii) a (iv) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.

Numa modalidade de realização preferida, descreve-se aqui a utilização de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esclerose múltipla em que a formulação se destina a ser administrada oralmente no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: 20 (i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg; (iv) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. em que o período de indução dura de 2 meses até 4 meses ou até 3 meses ou 2 meses; o período isento de cladribina (ii) dura de 8 meses até 10 meses ou até 9 meses ou 8 meses; o período de manutenção (iii) dura 2 meses; o período isento de cladribina (iv) dura 10 meses e as etapas (iii) a (iv) são repetidas uma, duas ou três vezes.

Descreve-se aqui uma utilização de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esclerose múltipla em que a formulação se destina a ser administrada oralmente no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: (i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. 21 (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose eficaz total de cladribina atinqida no final do período de manutenção (iii) é menor do que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do período de indução (i); (iv) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina.

Descreve-se aqui uma utilização de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da esclerose múltipla em que a formulação se destina a ser administrada oralmente no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: (i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose eficaz total de cladribina atingido no final do período de manutenção é menor do que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do período de indução (i); (iv) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. em que o período de indução dura até cerca de 4 meses ou até 3 meses ou até 2 meses; o período isento de cladribina (ii) dura até 10 meses ou até 9 meses ou até 8 meses; o 22 período de manutenção (iii) dura até 2 meses; o período isento de cladribina (ii) dura até 10 meses; a dose eficaz total de cladribina alcançada no final do período de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg e as etapas (iii) a (iv) são repetidos uma, duas ou três vezes.

Numa modalidade preferida, descreve-se aqui uma utilização de cladribina para utilização de um medicamento para o tratamento da esclerose múltipla em que o medicamento destina-se a ser administrado oralmente no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: (i) Um período de indução em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg; (iv) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. em que o período de indução dura de 2 meses até 4 meses ou até 3 meses ou 2 meses; o período isento de cladribina (ii) dura de 8 meses até 10 meses ou até 9 meses ou 8 meses; o período de manutenção (iii) dura 2 meses; o período isento de cladribina (iv) dura 10 meses e as etapas (iii) a (iv) são repetidas uma, duas ou três vezes. 23

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização da cladribina em que a formulação farmacêutica é para ser administrada oralmente, numa dose diária de cladribina de cerca de 3 a 30 mg, de preferência de 5 a 20 mq de cladribina, mais preferivelmente 10 mg de cladribina.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução é de cerca de 3,5 mg / kg e a dose total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg.

Descreve-se aqui uma utilização em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do periodo de indução é de cerca de 1,4 mg/kg e a dose eficaz total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é para ser administrada por via oral, uma vez por dia, durante o periodo de indução.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é para ser administrada por via oral, várias vezes por dia, administrada uma vez por dia durante o periodo de indução, de preferência duas ou três vezes por dia, mais preferencialmente duas vezes por dia.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente 1 a 7 dias por mês, de preferência de 5 a 7 dias por mês durante o periodo de indução. 24

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente cerca de 0,02 dias/kg a cerca de 0,08/kg, por mês, durante o periodo de indução.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente cerca de 0,02 dias/kg a cerca de 0,08/kg, por mês, durante o periodo de manutenção.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente numa dose diária de cerca de 10 mg de cladribina desde o dia 1 ao dia 2 de cada mês durante o periodo de indução.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente numa dose diária de cerca de 10 mg de cladribina desde o dia 1 ao dia 3 de cada mês durante o periodo de indução.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente numa dose diária de cerca de 10 mg de cladribina desde o dia 1 ao dia 4 de cada mês durante o periodo de indução.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente numa dose diária de cerca de 10 mg de cladribina desde o dia 1 ao dia 5 de cada mês durante o periodo de indução.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é administrada oralmente numa dose diária de cerca de 10 mg de cladribina desde o 25 dia 1 até ao dia 6 de cada mês durante o período de indução.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é para ser administrada por via oral, numa dose diária de cerca de 10 mq de Cladribina a partir do dia 1 até ao dia 4 de cada mês, durante o período de indução e em que a formulação farmacêutica é uma formulação farmacêutica descrita na WO 2004/087101 ou na WO 2004/087100.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização em que a formulação farmacêutica é para ser administrada em combinação com interferão beta.

Descreve-se aqui uma formulação farmacêutica de cladribina para se utilizar no tratamento de esclerose múltipla, em que as formulações se destinam a administração oral, seguindo as etapas sequenciais que se seguem: (i) Um período de indução em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. (iii) Um período de manutenção em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do período de manutenção é menor do que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução (i); (iv) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. 26

Descreve-se aqui uma formulação farmacêutica de cladribina para se utilizar no tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação se destina a administração oral, sequindo as etapas sequenciais que se sequem: (i) Um periodo de indução em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do periodo de indução é de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 1,4 mg/kg; (ii) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina. (iii) Um periodo de manutenção em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é menor do que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do periodo de indução (i); (iv) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina.

Descreve-se aqui a utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que as etapas (iii) a (iv) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes. Descreve-se aqui uma formulação farmacêutica de cladribina para se utilizar no tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação se destina a administração oral seguindo as etapas sequenciais que se seguem: (i) Um periodo de indução em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; 27 (ii) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina. (iii) Um período de manutenção em que a formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingido no final do período de manutenção é menor do que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução (i); (iv) E, eventualmente, um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina.

Descreve-se aqui uma formulação farmacêutica de cladribina em que o período de indução dura até 4 meses ou até 3 meses ou até 2 meses.

Descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,7 mg/kg.

Descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a dose total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 3,5 mg/kg.

Descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg.

Descreve-se aqui a utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que o período isento de cladribina dura até 10 meses ou até 9 meses ou até 8 meses. 28

Descreve-se aqui a utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que o periodo de manutenção dura até 4 meses ou até 3 meses ou até 2 meses.

Noutra modalidade preferida, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg.

Noutra modalidade preferida, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg.

Numa outra modalidade preferida, descreve-se aqui a utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que o periodo de manutenção é seguido de um período isento de cladribina.

Ainda numa outra modalidade preferida, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução é de cerca de 3,5 mg / kg e a dose total de cladribina atingida no final do período de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg.

Ainda numa outra modalidade preferida, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a dose eficaz total de cladribina atingida no final do período de indução é de cerca de 1,4 mg/kg e a dose eficaz total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 0,7 mg/kg. 29

Ainda noutra modalidade, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a cladribina é para ser administrada por via oral numa dose diária de cerca de 3 a cerca de30 mq.

Ainda noutra modalidade, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que cladribina é para ser administrada por via oral, numa dose diária de cerca de 10 mq.

Ainda noutra modalidade, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a cladribina é para ser administrada, por via oral, 1 a 7 dias por mês, durante o período de indução.

Ainda numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que as etapas (iii) são repetidas pelo menos uma ou duas vezes.

Numa outra modalidade, descreve-se aqui uma utilização de uma formulação farmacêutica de cladribina em que a formulação farmacêutica é para ser administrada em combinação com interferão beta.

Exemplos

As abreviaturas a seguir referem-se, respectivamente, às definições que se seguem: kg (quilograma), yg (micrograma), mg (miligrama). EA (efeitos adversos) , SNC (sistema nervoso central), LCR (líquido cefalorraquidiano), EEED (escala expandida do estado de deficiência), EANS (escala de avaliação 30 neurológica de Scripps), IFN (interferão), Iv. (intravenoso) , MUI (milhão de unidades internacionais), EM (esclerose múltipla), IRM (imagiologia de ressonância magnética), p.o. (per os) , EMPP (esclerose múltipla primária progressiva), EMPR (esclerose múltipla progressiva recorrente), EMRR (esclerose múltipla recorrente-remitente), EMSP (esclerose múltipla secundária progressiva), s.c. (subcutânea), TVS (três vezes por semana), 2—CdA (2-cloro-2'-desoxiadenosina ou cladribina), UI (unidade internacional). A eficácia e a segurança da administração oral de cladribina, eventualmente numa administração em doses múltiplas, de acordo com a presente invenção podem ser avaliadas por exemplo, seguindo o protocolo que se segue:

Exemplo 1: Cladribina oral no tratamento de formas reincidentes de EM

Realizou-se um estudo de sessenta doentes com formas reincidentes de esclerose múltipla clinicamente definidas. Cada doente é primeiro examinado para as funções hepática normal, renal e funcionamento da medula óssea para estabelecer os valores de base.

Os doentes são seleccionados entre indivíduos do género masculino ou feminino, com a idade entre 18 e 55 anos que tiveram uma ou mais recaídas nos 12 meses anteriores. As doentes do género feminino não estavam grávidas.

Os doentes foram atribuídos aleatoriamente a um dos grupos de tratamento listados no quadro 1 que se segue: 31

Quadro 1:

Grupo 2-CdA 1 - 2 1,75 mg/kg 3 3,5 mg/kg

Cada um dos doentes dos grupos 2 e 3 recebe 3 mg ou 10 mg de 2-CdA (1, 2 ou 3 administrações por dia dependendo do peso do doente), combinado na formulação de ciclodextrina, como descrito em WO 2004/087101, exemplo 3. As composições das formulações de cladribina em comprimidos de 3 mg ou fr 10 mg, contendo hidroxipropil-beta-ciclodextrina, estão listadas no quadro 2 a seguir:

Quadro 2

Nome dos ingredientes Fórmula mg/comprimido Fórmula mg/comprimido Complexo de cladribina-2-hidroxipropil-p-ciclodextrina* 153,75 equivalente a 10 mg de 2-CdA 30, 60 equivalente a 3 mg de 2-CdA Pó de sorbitol 44,25 68,4 Estearato de magnésio (grau vegetal) 2,0 1, 00 Total 200, 0 100 * A cladribina é complexada e liofilizada com 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina, como um processo separado, tal como descrito na WO 2004/087101.

Exemplos de esquemas de administração para o periodo de indução, dependendo do peso do doente, são dados a seguir nos quadros 3 e 4 para as doses-alvo de 1,75 mg/kg e de 3,5 mg/kg, respectivamente. Para o periodo de manutenção, aplica-se o exemplo do esquema de administração do quadro 3.

Quadro 3: 32

Intervalos do peso do doente (kg) Dose—alvo total (kg) equivalente a 1,75 mg/kg Número de pilulas (10 mg)/periodo de indução Min Média do intervalo Max Min Max Mês 1 Mês 2 Total 40 42,5 44, 9 28 31,4 4 3 7 45 47,5 49,9 31,5 34, 9 4 4 8 50 52,5 54, 9 35 38,4 5 4 9 55 57,5 5 9,9 38,5 41, 9 5 5 10 60 62,5 64,9 42 45,4 5 5 10 65 67,5 6 9,9 45,5 48, 9 6 5 11 70 72,5 74, 9 49 52,4 6 6 12 75 77,5 79,9 52,5 55, 9 7 6 13 80 82,5 84, 9 56 59,4 7 6 13 85 87,5 89,9 59,5 62, 9 7 7 14 90 92,5 94, 9 63 6 6,4 8 7 15 95 97,5 99, 9 6 6,5 6 9,9 8 8 16 100 102,5 104, 9 70 73,4 9 8 17 105 107,5 109, 9 73,5 7 6,9 9 9 18 110 112,5 114, 9 77 80,4 9 9 18 115 117,5 119, 9 80,5 83, 9 10 9 19

Quadro 4

Intervalos do peso do doente (kg) Dose—alvo total (kg) equivalente a 3,5 mg/kg Número de pilulas (10 mg)/periodo de indução Min Média do interva lo Max Min Max Mês 1 Mês 2 Mês 3 Mês 4 Total 40 42,5 44, 9 56 62, 9 4 4 3 3 14 45 47,5 49,9 63 6 9,9 4 4 4 4 16 50 52,5 54, 9 70 7 6,9 5 4 4 4 17 55 57,5 5 9,9 77 83, 9 5 5 5 4 19 60 62,5 64,9 84 90, 9 6 5 5 5 21 65 67,5 6 9,9 91 97, 9 6 6 5 5 22 70 72,5 74, 9 98 104, 9 6 6 6 6 24 75 77,5 79,9 105 111, 9 7 7 6 6 26 80 82,5 84, 9 112 118, 9 7 7 7 6 27 85 87,5 89,9 119 125, 9 7 7 7 7 28 90 92,5 94, 9 126 132, 9 8 8 7 7 30 95 97,5 99, 9 133 139, 9 8 8 8 8 32 100 102,5 104, 9 140 146, 9 9 8 8 8 33 105 107,5 109, 9 147 153, 9 9 9 9 9 35 110 112,5 114, 9 154 160,9 10 9 9 9 37 115 117,5 119, 9 161 167,9 10 10 9 9 8 33

Os doentes do grupo 1 recebem um placebo (soro fisiológico), durante 4 meses, seguido de 8 meses sem nenhum tratamento.

No grupo 2 os doentes recebem uma administração oral diária de cladribina, durante cerca de 5 dias por mês, durante 2 meses (o período de indução) da formulação de 2-CdA e ciclodextrina, de tal modo que a dose eficaz total administrada, no final dos 2 primeiros meses se aproxima de cerca de 0,7 mg/kg (dose total de cerca de 1,75 mg/kg para uma biodisponibilidade de cerca de 40 %) ; seguido da administração de um placebo, durante 2 meses; seguido de 8 meses sem nenhum tratamento.

No grupo 3 os doentes recebem uma administração oral diária de cladribina, durante cerca de 5 dias por mês, durante 4 meses (o período de indução) da formulação de 2-CdA e ciclodextrina, de tal modo que a dose eficaz total administrada, no final dos 4 primeiros meses, se aproxima de cerca de 1,4 mg/kg (dose total de cerca de 3,5 mg/kg para uma biodisponibilidade de cerca de 40 %); seguida de 8 meses sem nenhum tratamento.

Começando no mês 13, os 3 grupos de doentes recebem um novo tratamento com a formulação de cladribina e ciclodextrina, durante cerca de 5 dias por mês, durante 2 meses (período de manutenção) com a dose mais baixa (de tal modo que a dose eficaz total administrada no final dos primeiros 2 meses se aproxime de cerca de 0,7 mg/kg), seguido de 10 meses sem nenhum tratamento.

Finalmente, começando no mês 25, todos os grupos de doentes recebem um novo tratamento com a formulação de cladribina e ciclodextrina, durante cerca de 5 dias por 34 mês, durante 2 meses (período de manutenção) com a dose mais baixa (de tal modo que a dose eficaz total administrada no final dos primeiros 2 meses se aproxime de cerca de 0,7 mg/kg) , seguido de mais 10 meses sem nenhum tratamento.

Os doentes são monitorizados para determinar se existe qualquer progressão ou melhoria das lesões do cérebro associadas com a progressão da EM, através de rastreios por IRM e exame neurológico, tal como descrito em Miller et al., 1996, anterior; Evans et al., 1997, anterior; Sipe et ai., 1984, anterior; e Mattson, 2002, anterior. Todos os doentes têm um estudo de base e uma IRM (cérebro ou medula espinal, de acordo com a localização das lesões) com 12 meses. A progressão da incapacidade do doente e o tempo para ter uma primeira recidiva são monitorizados, bem como a proporção da taxa de recaída dos doentes aos 24 meses.

As contagens dos marcadores de linfócitos e monócitos são monitorizadas nos doentes.

Os doentes dos grupos 2 e 3 apresentam uma diminuição das lesões cerebrais.

Os dados mostram que o regime com 2-CdA, consistindo na sucessão de um tratamento de indução e tratamentos de manutenção é eficiente na redução das lesões cerebrais e não se observou nenhum efeito adverso grave.

Lisboa, 23 de Abril de 2012. 35

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica de cladribina caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento de esclerose múltipla em que a formulação destina-se a ser administrada oralmente no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: (i) Um periodo de indução com a duração de 2 meses a 4 meses em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um periodo isento de cladribina com a duração de 8 meses a 10 meses, em que não se administra cladribina; (iii) Um periodo de manutenção com a duração de 2 meses a 4 meses, em que a referida formulação farmacêutica de cladribina é administrada e em que a dose total de cladribina atingido no final do periodo de manutenção é menor do que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução (i); (iv) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina.
2. 2. Utilização, de cladribina para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, caracterizada pelo facto de a formulação se destinar a administração oral, no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: (i) Um periodo de indução com a duração de 2 meses 1 a 4 meses em que se administra a referida formulação farmacêutica de cladribina e em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução, é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um periodo isento de cladribina, com a duração de 8 meses a 10 meses, em que não se administra cladribina; (iii) Um periodo de manutenção com a duração de 2 meses a 4 meses, em que se administra a referida formulação farmacêutica de cladribina e em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é menor do que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução (i); (iv) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina.
3. 3. Formulação farmacêutica de cladribina caracterizada pelo facto de se utilizar no tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação se destina a administração oral seguindo as etapas sequenciais que se seguem: (i) Um periodo de indução com a duração de 2 meses a 4 meses em que se administra a referida formulação farmacêutica de cladribina e em que a dose total de cladribina atingida, no final do periodo de indução, é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um periodo isento de cladribina, com a duração de 8 meses a 10 meses em que não se administra cladribina; (iii) Um periodo de manutenção com a duração de 2 2 meses a 4 meses, em que se administra a referida formulação farmacêutica de cladribina e em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg; (iv) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina.
4. 4. Utilização de cladribina caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla, em que a formulação se destina a ser administrada oralmente no seguimento das etapas sequenciais que se seguem: (i) Um periodo de indução, com a duração de 2 meses a 4 meses, em que se administra a referida formulação farmacêutica de cladribina e em que a dose total de cladribina atingida, no final do periodo de indução, é de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um periodo isento de cladribina, com a duração de 8 meses a 10 meses, em que não se administra cladribina; (iii) Um periodo de manutenção, com a duração de 2 meses a 4 meses, em que se administra a referida formulação farmacêutica de cladribina e em que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg; (iv) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina.
5. 5. Formulação farmacêutica de cladribina para se utilizar de acordo com a reivindicação 1 ou 3 ou utilização, de acordo com a reivindicação 2 ou 4, caracterizada pelo facto de o periodo de indução durar 4 meses. 3
6. 6. Formulação farmacêutica de cladribina para se utilizar de acordo com a reivindicação 1 ou 3, ou utilização, de acordo com a reivindicação 2 ou 4, caracterizada pelo facto de o período de indução durar 2 meses.
7. 7. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a dose total de cladribina atingida no fim do período de indução ser de cerca de 1,7 mg/kg.
8. 8. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a dose total de cladribina atingida no fim do período de indução de cerca de 3,5 mg/kg.
9. 9. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de o período isento de cladribina (ii) durar 10 meses.
10. 10. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de o período isento de cladribina (iv) durar 10 meses.
11. 11. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de o período de manutenção durar 2 meses.
12. 12. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, de acordo com a reivindicação 3, ou utilização, de 4 acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de a formulação se destinar a administração oral, seguindo as etapas sequenciais que se seguem: (i) Um periodo de indução em que a formulação farmacêutica de cladribina será administrada de tal modo que a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução seja de cerca de 1,7 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg; (ii) Um periodo isento de cladribina em que não se administra a cladribina; (iii) Um periodo de manutenção em se administra a formulação farmacêutica de cladribina; (iv) Um período isento de cladribina em que não se administra a cladribina; em que o periodo de manutenção (iii) dura 2 meses; o periodo isento de cladribina (iv) dura 10 meses; a dose total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção é de cerca de 1,7 mg/kg e as etapas (iii) a (iv) realizam-se repetidamente, duas ou três vezes.
13. 13. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a dose total de cladribina atingida no final do periodo de indução ser de cerca de 3,5 mg/kg e de a dose total de cladribina atingida no final do periodo de manutenção ser de cerca de 1,7 mg/kg.
14. 14. Formulação farmacêutica de cladribina para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a formulação farmacêutica se destinar a administração 5 oral, numa dose diária de 3 a 30 mg de cladribina.
15. 15. Formulação farmacêutica de cladribina, para utilização ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a formulação farmacêutica se destinar a administração oral, numa dose diária de 10 mg de cladribina.
16. 16. Formulação farmacêutica de cladribina, para utilização ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a formulação farmacêutica se destinar a administração oral, 1 a 7 dias por mês durante o período de indução.
17. 17. Formulação farmacêutica de cladribina, para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de as etapas (iii) a (iv) serem repetidas pelo menos uma ou duas vezes.
18. 18. Formulação farmacêutica de cladribina, para utilização, ou utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a formulação farmacêutica se destinar a administração em combinação com interferão beta. Lisboa, 23 de Abril de 2012. 6