RS52094B - Bubreći erodibilni matriks sistem sa kontrolisanim oslobađanjem aktivne supstance - Google Patents

Abstract

Farmaceutski proizvod, u obliku tableta i/ili filmom obloženih tableta, koji predstavlja bubreći erodibilni matriks sa kontrolisanim i kontinualnim oslobađanjem aktivne supstance u toku 12 sati, naznačen time, što sadrži u visokoj koncentraciji (55-89% w/w) aktivnu supstancu različite rastvorljivosti, bubreći erodibilni polimer (5-25%) iz grupe HPMC, tip 2208 USP, i/ili kanal formirajuće sredstvo (1-28%) iz grupe punioca lako rastvornih u vodi, vezivno sredstvo do 3,5%. kao i male količine drugih, farmaceutski prihvatljivih, pomoćnih supstanci i/ili film formirajuću oblogu (0,5-14% u odnosu na suvu masu tablete).Prijava sadrži još 1 nezavisan i 10 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak pripada oblasti farmaceutsko-hemijske tehnologije, tačnije oblasti izrade farmaceutskog proizvoda na bazi bubrećeg erodibilnog matriks sistema za oralnu primenu. Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak pripada klasi A 61 K.

Tehnički problem

Tehnički problem koji se rešava ovim pronalaskom odnosi se na farmaceutski proizvod u obliku tableta i/ili filmom obloženih tableta za oralnu primenu koje sadrže, u odgovarajućem odnosu, bubreći erodibilni matriks sistem- polimer HPMC, u koji su pojedinačno inkorporirane različite aktivne supstance visoke koncentracije a različite rastvorljivosti, kanal formirajuće sredstvo i vezivno sredstvo, čime se postiže kontrolisano i kontinuirano oslobađanje aktivne supstance u toku produženog vremena (minimum 12 sati) koje teži kinetici nultog ili prvog reda. kao i postupak dobijanja navedenog proizvoda.

Stanje tehnike

Termin "Sistem ili dozirani oblik za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance" u najširem smislu odnosi se na sve oblike kod kojih je kinetika oslobađanja aktivne supstance predvidljiva, reproduktivna, od doze do doze i odvija se u toku produženog vremena bez obzira da li oslobađanje aktivne supstance prati kinetiku nultog ili višeg reda. Ovi sistemi su danas prisutni u različitim formama što je sumirano i opisano u Kim C,Controlled Release Dosage Form Design,Technomic Publishing Companv Ine, Lancester Pennsvlvania, USA 2000.

Sa aspekta kontrole otpuštanja aktivne supstance iz ovih sistema, svakako je najpoželjnije da se oslobađanje odvija konstantnom brzinom koja nije zavisna od količine/koncentracije aktivne supstance u sistemu i/ili spoljašnjih faktora, odnosno kinetikom nultog reda( Zeroorder release kinetics)ili uz postojanje koncentracione zavisnosti odnosno kinetikom prvog reda( First order release kinetics).

Generalno, oslobađanje aktivne supstance iz sistema sa kontrolisanim oslobađanjem može se postići difuzijom kroz oblogu{ rezervoar sistemi)ili kroz monolitični sistem{ matriks sistemi).Međutim, zbog postojanja velikog broja aktivnih supstanci sa međusobno različitim fizičko-hemijskim i farmakokinetičkim svojstvima kao i zbog razlika u profilima oslobađanja koji se trebaju ostvariti u organizmu, razvijaju se vrlo različiti sistemi za kontrolu oslobađanja aktivne supstance bazirani na kombinaciji dva ili više polimera različite rastvorljivosti i strukture; kombinaciji matriks sistema (jezgro) i rezervoar sistema (obloga); multi matriks sistemima (matriks u matriksu, dvoslojni ili višeslojni matriksi, kompresijom obloženi matriksi).

Rezervoar sistemi(membranom kontrolisani sistemi) sastoje se od jezgra sa inkorporiranom aktivnom supstancom i membrane - jedne ili više obloga preko kojih se kontrola oslobađanja aktivne supstance odvija putem polupropustljive membrane, u određenom opsegu pH vrednosti ili putem formiranih pora. kao što je opisano uControlled- Release Drug- Delivery Syslems,Lee T.W.Y & Robinson J.R.,Oral Controlled Release Delivery,chapter 9, Gupta P. & Robinson J.R. Rezervoar sistemi mogu tehnološki biti rešeni u formi obloženih tableta, peleta. sferoida, granulata, mikro čestica leka.

Monolitični (matriks) sistemi sadrže jednu ili više aktivnih supstanci inkorporirane rastvaranjem ili homogenim dispergovanjem u polimeru/nosaču leka, koji po strukturi može biti: hidrofilni polimer (alginat, želatin, PEG, derivat akrilne kiseline, derivati celuloze: metilceluloza - MC, hidroksipropilceluloza - HPC, hidroksietilceluloza - HEC); hidroksipropilmetilceluloza - HPMC, karboksimetilceluloza - CMC ili natrijum-karboksimetilceluloza - Na CMC); hidrofoban polimer (metilakrilat-metilmetakrilat, polivinilhloriđ, polietilen); lipofilna supstanca (tipa voskova, triglicerida, masnih kiselina, biljnih ulja, masnih alkohola visoke molekulske mase, glikola visoke molekulske mase). Primarni mehanizam oslobađanja iz ovih sistema zasniva se na kontrolisanoj difuziji i može se opisati I ili II Fick-ovim zakonom difuzije, ali u određenim slučajevima, u zavisnosti od vrste i tipa polimernog nosača, može biti prisutan i sekundarni mehanizam oslobađanja aktivne supstance kao što je erozija ili degradacija.

Primena kombinacije matriks i rezervoar sistema navedena je u patentuUS 6, 500, 459koji se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, kao i metodu za dobijanje iste, kojom se postiže kontrola odlaganja početka oslobađanja aktivne supstance u periodu od 30min do 6h i kontrola brzine i kontinuiteta oslobađanja aktivne supstance u kasnijem periodu od 6 do 24h. Navedena farmaceutska kompozicija sadrži: I) jezgro koje se sastoji od aktivne supstance (između ostalih i antiastmatici - aminofilin, teofilin), hidrofilnog nosača (heteropolisaharidi, ksantan guma, CMC, CEC, NaCMC, HPMC - različite molekulske mase i viskoziteta itd.), sredstva za povećanje hidrodinamičke difuzije (škrob, gline, derivati celuloze, krospovidon itd.) i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, II) funkcionalnu membranu koja okružuje jezgro (vodena polimerna disperzija plastifikatora), opciono III) izolacionu membranu između jezgra i funkcionalne membrane i opciono IV) top membranu koja okružuje funkcionalnu membranu.

Neka patentna rešenja baziraju se na mono matriks sistemima, ali se kod njih koristi kombinacija od 2 ili više polimera različite hidrofilnosti.

WO 98/ 47491navodi farmaceutsku formulaciju u obliku tablete sa kontrolisanim oslobađanjem aktivne supstance (felodipin, captopril, terfenadin, pentoksifilin, verapamil, itd.), kao i postupak za dobijanje istih, gde je za izradu matriksa primenjena kombinacija polimera, pri čemu je prvi hidrofobni polimer etilceluloza - EC (ne manje od 5%), a drugi, više hidrofilni polimer, je smeša HEC i HPMC.

US 4 756 911predstavlja farmaceutsku formulaciju u obliku tablete sa kontrolisanim oslobađanjem prokainamid hidrohlorida u vremenu od 8 do 12 sati, pri čemu se tablete sastoje od jezgra i prevlake, a jezgro sadrži više od 70% prokainamid hidrohlorida, 5-15% primarnog hidrokoloidnog bubrećeg agensa-hidroksipropilmetil celuloza , 0-7,5% sekundarnog hidrokoloidnog bubrećeg agensa-hidroksipropil celuloza, 0-8% vezivnog sredstva-polivinil pirolidon, dok prevlaka sadrži barem jedan hidrofilni polimer i barem jedan hidrofobni polimer.

US 6 521 255 ( 2001051185A)se odnosi na tablete na bazi osmoze koje se sastoje od jezgra koje sadrži ranitidin i barem jedan osmotski agens ili osmopolimer, polupropustljive membrane koja okružuje jezgro i spoljne prevlake koja sadrži prokinetički agens i ranitidin, pri čemu se iz jezgra kontrolisano oslobađa 60% ranitidina u toku 20 sati, dok se iz spoljne prevlake oslobađa 75% prokinetičkog sredstva i najmanje 80% ranitidina u toku jednog sata, nakon što se tableta izloži u vodeni rastvor.

US 4, 861, 598opisuje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu sa produženim delovanjem i kontrolisanim otpuštanjem aktivne supstance (atropin, papaverin, propranolol itd.), gde je aktivni sastojak distribuiran u matriks sistem koji se sastoji od viših alifatičnih alkohola, od 10-18 ugljenikovih atoma i farmaceutski prihvatljive akrilne smole.

U određenim rešenjima za izradu matriksa korišćen je samo jedan polimer.

US 5, 955, 106navodi farmaceutsku kompoziciju (u obliku tableta ili kapsula) i proces za njeno dobijanje, na bazi metformina kao aktivne supstance (min 70%) i hidrokoloidnog formirajućeg sredstva kao inhibitora (oko 4-15%), pri čemu je sadržaj zaostale vlage oko 0.5-3%. Kao inhibitor, odnosno sredstvo za usporavanje oslobađanja aktivne supstance, mogu se koristiti derivati celuloze (HMC, HEC, HPC, HPMC, Na CMC, alkil ili hidroksialkil celuloza), dekstrini, škrob, poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, prirodna guma, ksantan, želatin.

YU 47 044daje postupak za dobijanje tableta sa produženim delovanjem aminofilina, ketoprofena, propranolola, na bazi HPMC prosečne molekulske mase najmanje 50.000, koja sadrži 28-30% metil i 7,5-12% hidroksi propil grupe (Methocel<®>E4M), u količini od 20-40% po tableti, izgrađenoj DC metodom, uz dodatak pomoćnih materija kao što su: 10% glicerolditripalmito stearata, 10-20% mikrokristalne celuloze i drugih prihvatljivih pomoćnih materija.

Suština našeg pronalaska su tablete i/ili filmom obložene tablete koje sadrže bubreći erodibilni matriks sistem-polimer hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), najviše do 25% u odnosu na ukupnu masu tablete, poznate hemijske strukture, višeg tipa, većeg viskoziteta i jače sposobnosti geliranja. u koji su pojedinačno inkorporirane različite aktivne supstance (aminofilin,teoiflin,metformin, acetaminophen, ranitidin, pentoksifilin). visoke koncentracije (55-89%) a različite rastvorljivosti, i gde se uz prisustvo kanal formirajućeg sredstva (1-28%) i male količine (3,5%) vezivnog sredstva-polivinil pirolidona postiže kontrolisano i kontinuirano oslobađanje aktivne supstance u toku produženog vremena (minimum 12 sati), kao i postupak dobijanja navedenih tableta.

Detaljan opis pronalaska

Predmet pronalaska odnosi se na farmaceutski proizvod u obliku tableta i/ili filmom obloženih tableta za oralnu primenu sa visokom koncentracijom inkorporirane aktivne supstance različite rastvorljivosti, koje predstavljaju bubreći erodibilni matriks sa kontrolisanim, kontinuiranim oslobađanjem aktivnih supstanci, kao što su: aminofilin, teofilin, pentoksifilin, metformin HC1, ranitidin HC1, konstantnom brzinom u toku produženog vremena (minimum 12 sati), a koje sadrže, pored aktivne supstance i bubreći erodibilni polimer i/ili kanal formirajuće sredstvo (channeling agent) kao i druge uobičajene farmaceutski prihvatljive pomoćne materije uključujući i vezivno sredstvo polivinil pirolidon (PVP) i postupak njegovog dobijanja.

Izradom prema primenjenom postupku dobijene su mase za tabletiranje dobre protočnosti i kompresibilnosti, a tablete su dobrih fizičkih parametara u skladu sa farmakopejskim zahtevima za tablete različitih oblika (ravne ili bikonveksne, okrugle ili ovalnog oblika). Prema našem pronalasku bubreći erodibilni matriks je dobijen korišćenjem izabranog polimera hidroksipropil metilceluloze, HPMC, poznate hemijske strukture, višeg tipa, većeg viskoziteta i jače sposobnosti geliranja, što je omogućilo da se koristi u količini najviše do 25% u odnosu na ukupnu masu tablete, uz dodatak kanal formirajućeg sredstva (laktoze ili drugih šećera) ne više od 28%, ili je formiranje kanala omogućeno sastavom aktivne supstance (hidrat, hidrohlorid, što omogućuje brzo rastvaranje u vodi), i male količine drugih pomoćnih supstanci uključujući i vezivno sredstvo (PVP), a što je pak omogućilo izradu tableta sa visokom koncentracijom aktivne supstance, a zadovoljavajuće veličine kojom se izbegava otežana oralna aplikacija leka i postiže usporeno kontrolisano oslobađanje aktivne supstance u toku 12h.

Prema pronalasku, ciljano produženo oslobađanje aktivne supstance postignuto je korišćenjem polimera hidroksipropil metilceluloze (HPMC). tip 2208, hidrofilnih, bubrećih i erodibilnih osobina i linearne strukture molekule, sa sadržajem metil grupe od 19-24% i izopropil grupe od 7-12%, jače sposobnosti geliranja i višeg viskoziteta (iskazanog na 2% vodenom rastvoru na 20°C) koji se kretao u opsegu od 3.000-120.000 eps, kao što su hidroksipropil metil celuloza viskoziteta 3.000-5.600cps (HPMC tip K4M), hidroksipropil metil celuloza viskoziteta 11.250-2l.OOOcps (HPMC tip K15M) i hidroksipropil metil celuloza viskoziteta 75.000-140.000cps (HPMC tip K100M).

Kao kanal formirajuće sredstvo (ehanneling agent), po našem tehničkom rešenju korišćena je laktoza, što nije isključilo mogućnost upotrebe i drugih punioca iz grupe šećera i poliola koji pokazuju iste osobine kao laktoza, a to je brzo rastvaranje u vodi, i tu spadaju: manitol, sorbitol, saharoza ili glukoza.

Kao vezivno sredstvo u formulacijama je upotrebljen polivinil pirolidon (PVP) - Povidon, molekulske mase u opsegu 20.000-40.000 (Povidon K-25 i Povidon K-30).

Za upotrebljeni polimer HPMC, kao i sve druge poznate bubreće polimere, je poznato da imaju sposobnost bubrenja u kontaktu sa vodom odnosno telesnim fluidima i formiranja gel sloja, koji potom služi kao barijera kroz koju lek mora proći - difundovati, usled čega je i njegovo kretanje i oslobađanje usporeno. Brzina difundovanja određuje brzinu otpuštanja aktivne supstance. U kasnijem periodu otpuštanja leka, kako u gel sloj prodire veća količina tečnosti, isti se zapravo rastvara/erodira a deo leka uklopljenog u sam sloj se oslobađa "spiranjem-erozijom". Produženo oslobađanje je efikasnije i duže traje, ako se postigne što brže upijanje vode, bubrenje i brži nastanak gel sloja, ali potom i njegovo što duže održavanje u nepromenjenom neerodiranom stanju.

Upotreba kanal formirajućeg sredstva laktoze, prema našoj formulaciji, u kombinaciji sa vezivnim sredstvom koje je po strukturi linerani polimer polivinil pirolidon, Povidon, dala je neočekivano bolje rezultate u pogledu ne samo bržeg bubrenja i formiranja gel sloja već i dužeg održavanja gel sloja i sporijeg oslobađanja leka, što predstavlja prednost rešenja u odnosu na do sada data. Laktoza je kao lako rastvorna supstanca, sa česticama male ali uniformne veličine, omogućila da se brzo rastvara u kontaktu sa medijumom najpre sa površine tablete, a potom ka unutrašnjosti, stvarajući fine kanale uniformne veličine, kroz koje je prodirala voda/medijum u unutrašnjost tablete. Na ovaj način je veća količina tečnosti brže došla u kontakt sa HPMC utičući na brže bubrenje i brže formiranje gel sloja. Za očekivati bi bilo da se brži prodor tečnosti nastavi i tako dovede do brže erozije sistema. U našem slučaju, neočekivano je dodatno dobijeno, da u prisustvu malih količina polimera kao što je Povidon, koji se inače uobičajeno koristi kao vezivno sredstvo, dođe do toga da nastali gel sloj bude stabilniji u toku dužeg vremena od očekivanog, utičući i na usporavanje oslobađanja leka u toku više sati. Dodatno povoljan efekat kanal formirajućeg sredstva u kombinaciji sa vezivnim sredstvom kao stoje Povidon, u stabilizaciji gel sloja, nalazi se i u činjenici da su naše odabrane formulacije imale velike količine čestica leka i male količine polimera uklopljenog između njih. Time bi takođe bilo za očekivati da zbog dovoljno velikog rastojanja među česticama polimera zbog niske koncentracije, ne može nastati jak i kompaktan gel sloj a time i nedovoljno dugo vreme za odlaganje oslobađanja. Pokazalo se da prisustvo Povidon polimera, koji i sam pokazuje sposobnost izvesnog bubrenja (ali ne sa snagom retard efekta), ima verovatno sinergistički efekat i stabilizujući deluje na formirani HPMC gel sloj, te se lek ipak oslobađa u toku produženog vremena. Brže bubrenje zahvaljujući prisustvu kanal formirajućeg sredstva kao i sinergistički efekat i stabilnost formiranog gel sloja u prisustvu Povidona u toku produženog vremena, predstavljaju prednost našeg rešenja u odnosu na do sada data.

Kao primer, prikazani pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju osnovnog leka, kao što je Aminofilin, koji ima rastvorljivost od 1 u do 10 delova vode i 10,83 % w/w HPMC (Methocel K100M), 20,80 % w/w Laktoze i 2,5 % w/w Povidon K-30, kao i ostale pomoćne materije (primer 3). Za slučaj osnovnog leka, kao što je Pentoksifilin, sa manjom rastvorljivošću od 1 u do 30 delova vode, odabrani sastav odnosi se na primenu 14% w/w HPMC (Methocel<®>K4M), 13,35 % w/w Laktoze, 1,71 % w/w Povidon K-25 kao i ostale pomoćne materije (primer 4).

Takođe, povoljni rezultati produženog oslobađanja su dodatno neočekivano dobijeni i u slučaju primene visoke doze rastvornog leka i HPMC polimera uz dodatak vezivnog sredstva, ali bez kanal formirajuće supstance. Pretpostavlja se da se deo leka iz površinskih slojeva tablete, zbog svoje brze ratvorljivosti, zapravo ponaša i kao kanal formirajuće sredstvo, rastvara se, formira kanale uniformne veličine (zahvaljujući unifornoj veličini svojih čestica) ubrzava penetraciju medijuma, omogućava brzo geliranje HPMC sloja i formiranje viskozne barijere koja sada kontroliše njegovo dalje oslobađanje.

Prema pronalasku vremenski period u toku koga je postignuto usporeno oslobađanje lekovitih supstanci različite rastvorljivosti inkorporiranih u visokim dozama je 12h posle aplikacije, tako da se dozirani oblik može davati samo 2 puta dnevno, što se može videti po dobijenim količinama oslobođenog leka pentoksifilina u in vivo uslovima a što je prikazano u Tabeli 3 i na Slici 3. Ovaj režim oslobađanja ostvaren je odgovarajućim odnosom količine polimera HPMC u odnosu na dozu aktivne supstance i kanal formirajućeg sredstva i vezivnog sredstva, koji se može kretati u opsegu: 0,1-0,25 delova HPMC polimera : 1 deo aktivne supstance : 0,1-0.28 delova kanal formirajućeg sredstva : 0.02-0,035 delova vezivnog sredstva.

Prema pronalasku brzina oslobađanja leka iz farmaceutske kompozicije bubrećeg erodibilnog matriks sistema odvija se kinetikom nultog ili prvog reda, koja u grafičkom prikazu ima linearan ili skoro linearan karakter, što se može videti, za navedene primere na Slikama 1-2 i 4-6. Ovaj vid oslobađanja je najpovoljniji za pacijenta ali najteži za postizanje u formulaciji tableta ili film tableta. Upotrebom HPMC polimera višeg viskoziteta u kombinaciji sa ili bez kanal formirajućeg sredstva, i odgovarajuće visoke doze aktivne supstance različite rastvorljivosti i uz dodatak vezivnog sredstva, u formulaciji je došlo do kombinovanja i sinergističkog uticaja različitih procesa oslobađanje leka, kao što su: bubrenje, formiranje gel barijere, pravo rastvaranje i erozija polimera kao i formiranje kanala unutar nastalog gel sloja koje su izgradili kanal formirajuće sredstvo ili lako rastvorna aktivna supstanca sopstvenim rastvaranjem i difuzijom iz sistema.

Prema pronalasku je dobijena kompozicija tablete ili film tablete prihvatljive ukupne mase i dimenzije, kako bi oralna primena kod pacijenata bila laka. Pronalaskom je definisano da količina polimera po tableti, može biti od 1-35%, mada je povoljnije od 5-25%, a najpovoljniji od 9-20%, što predstavlja prednost tehnološkog rešenja u odnosu na data stanjem tehnike, gde je polimer korišćen u količini od min 30%, odnosno 20-40% u odnosu na ukupnu masu tablete, te masa nije značajno povećana. Za visoku dozu aktivne supstance od 500 mg, kao što je acetaminofen sa rastvorljivošću od 1 u 100 delova vode, i malim učešćem polimera za postizanje usporavanja oslobađanja, primer prema pronalasku je kompozicija od čak 83,87 % w/w leka sa samo 10,97 % w/w HPMC (Methocel<®>K100M) računato na ukupnu masu tablete (primer 6).

Takođe, prikazanim pronalaskom dobijen je matriks sistem u koji se može ugraditi visoka doza aktivne supstance a da to ne utiče na drastično povećanje ukupne mase i dimenzije

tablete i problem oralne aplikacije. Ovim pronalaskom količina aktivne supstance u formulaciji može ići i do 89% (u odnosu na masu tablete), mada je povoljnije ako se ta vrednost kreće od 55-85%, odnosno u dozi od 200-1000mg. Kao primer za kompoziciju sa jako visokom dozom osnovnog leka po tableti, gde je postignuto malo povećanje ukupne mase (na 1040mg) a ostvaren željeni efekat usporenog oslobađanja, su tablete metformin HC1 od 81,73 % w/w leka i sa samo 14 % w/w HPMC Methocel<®>K100M, što je prikazano primerom 5.

Aktivne supstance, prema farmakopejskoj klasifikaciji, mogu biti umereno rastvorne (1 u 100 delova) kao što je slučaj sa acetaminofenom, rastvorne (1 u 30 delova) kao što je pentoksifilin ili lako rastvorne (1 u 10 delova) u vodi gde spadaju aminofilin, metformin HC1 i ranitidin HC1 i podrazumevaju, ali se ne odnose isključivo na sledeće grupe lekova: antiastmatici, antidijabetici, antihistarninici, antihipertenzivi, antiaritmici, analgetici, antipiretici, antiulkusna sredstva, diuretici, koronarni, cerebralni i periferni vazodilatatori, antibiotici i drugi. Sto je rastvorljivost leka veća to je teže postići usporavanje njenog oslobađanja jer je potrebna veća količina matriks sredstva. Prema našem pronalasku je postignuto da se ukupna masa tablete ne poveća značajno, odnosno može se kretati u rasponu od 250-1500mg u zavisnosti od inkorporirane doze aktivne supstance i primenjene količine matriks polimera. U primeru gde je prikazan slučaj visoke doze (850mg) leka lako rastvornog u vodi (metformin HC1) dobijena je kompozicija sa 145.6 mg HPMC Methocel<®>K100M i ukupne mase tablete 1040 mg. Tablete mogu biti različite geometrije i oblika (ravne, bikonveksne, poluokrugle ili ovalne). Tablete većih dimenzija, kao na primer tablete sa aktivnim supstancama metformin HC1 (primer 5) ili acetaminofen (primer 6) su prema pronalasku izrađene kao ovalne upravo da bi se olakšalo gutanje kod pacijenta. Tablete mogu sadržati i sloj obloge u količini od 0,5-14%, poželjno od 1,2-7% u odnosu na masu tablete, radi poboljšanja opšteg izgleda i olakšane oralne primene od strane pacijenta, ili maskiranja neprijatnog mirisa. Sloj obloge oko matriksa, može se sastojati od jednog ili više film formirajućih polimera: kao što su: HPMC 2910 USP viskoziteta 3-100000 cps, estri metakrilne kiseline, EC, polivinil alkohol i njegovi derivati; jednog ili više plastifikatora (PEG molekulske mase od 3.000-6.000, tri etil citrat, dietilftalat, propilen glikol, glicerin, butil ftalat. Količina film formirajućeg sredstva može biti do 80%, plastifikatora od 1-15%, boje i drugih farmaceutski prihvatljivih materija za izradu filma od 1-8%.

Tabletno jezgro, kao i obloga prema pronalasku mogu sadržati jednu ili više boja (kao što su: titan dioksid, talk, FD&C lak boje).

Film formirajuća obloga nanosi se na tabletu u obliku suspenzije/disperzije, koja može sadržati jedan ili više rastvarača uključujući: vodu, metilen hlorid ili alkohole kao što su etanol. metanol, izopropil alkohol.

Formulacije prema pronalasku izrađuju se metodom vlažne granulacije, tako da se dobija aglomerisani prašak ili granulat dobro protočnih i kompresibilnih svojstava, koji daje tablete odličnih fizičkih karakteristika (malo variranje mase, visoka čvrstina, mala habavost), iako se dodaju niske koncentracije lubrikansa i/ili glidansa u spoljašnju fazu tableta. Ovim je potvrđeno da se poznati i široko primenjeni postupak vlažne granulacije može primeniti i kod proizvodnje bubrećih erodibilnih sistema.

Mešavini jednog dela aktivne supstance sa 0,1 do 0,2.5 delova bubrećeg erodibilnog polimera dodaje se prethodno pripremljen 10-30% rastvor vezivnog sredstva uz mešanje, u mikser granulatoru, u toku 5-15min, da se dobije homogeno nakvašena i aglomerisana masa. Vezivno sredstvo može se dodati u količini od 0,5-20%, a pogodnije od 1,0-15% računalo na masu tablete. Kao rastvarač za pripremu rastvora za granulaciju može se koristiti voda, alkoholi ili mešavina navedenih. Pre granulacije, mešavini aktivna komponenta/polimer mogu se dodati i kanal formirajuće sredstvo u količini od 0-28%, a poželjno je od 1-25%, i/ili diluent od 0-40%, a znatno povoljnije od 1-30% i/ili stabilizator i/ili boja ili kombinacija navedenih, što zavisi od osobina i doze upotrebljene aktivne supstance. Aglomerisana masa dalje se podvrgava granulisanju pri čemu se dobijaju aglomerati ili granule maksimalne veličine čestica 4mm, koji se zatim suše u trajanju od 10-60min u fluidizovanom sloju ili komornoj sušnici, na temperaturi 20-50°C. Sadržaj vlage u osušenoj masi može biti od 0.5-4%, poželjno od 0,75-3,1%. Osušena masa se zatim proseje u cilju dobijanja aglomerisanog praška ili granulata maksimalne veličine čestica 2mm. Ovako dobijenim aglomerisanim praškovima ili granulatima može se dodati samo lubrikans u količini od 0,2-4%, odnosno povoljnije u količini od 0,35-1,5%, samo glidans do 2% ili kombinacija lubrikansa i glidansa u odnosu 1 : 2,5-4,0. Masa se meša u homogenizatoru u trajanju od 2-15min. Na mašini za tabletiranje, na alatu koji može biti ravnih ili bikonkavnih površina, kružnog ili elipsastog oblika, izrađuju se tablete mase od 250mg-1500mg (u zavisnosti od primenjene doze aktivne supstance), čvrstine minimum 50N, poželjnije od 65-165N, a najbolje od 180-240N.

U slučaju oblaganja tableta filmom priprema se 7,5-25% suspenzija/disperzija tako što se 1-20 delova film formirajućeg sredstva rasvori u 5-30 delova rastvarača uz mešanje na propelerskoj mešalici, a 0,5-10 delova plastifikatora rastvori se ili disperguje u 5-30 delova rastvarača. Prethodno prositane i odmerene boje u količini od 0,05-5,0 težinskih delova se homogeno izmešaju, a potom homogeno disperguju u prethodno pripremljenim rastvorima od film formirajućeg sredstva i plastifikatora. U aparatu za oblaganje tableta sa perforiranim ili neperforiranim bubnjem, pri brzini obrtaja bubnja od 1-15 obr/min, temperaturi ulaznog vazduha od 15-50°C, brzini protoka ulaznog vazduha od 10-60% i otvoru dizne za filmovanje od 0,5-3,0 mm, vrši se nanošenje disperzije kontinuiranim i/ili diskontinuiranim procesom, pri brzini protoka disperzije od 0,5-10 ml/min.

Pronalazak će dalje biti prikazan kroz primere izvođenja, bez namere da se na njih ograniči.

PRIMER 1. Tablete sa 350mg aminofilina

Sastav tabletnog jezgra

Methocel<®>K4M je komercijalna oznaka za hidroksipropil metilcelulozu 4.000 cps, Povidon K30 za polivinil pirolidon molekulske mase 30.000

Odmere se: aminofilin u obliku monohidrata 760,00 g i HPMC tip 2208 USP (Methocel<®>K4M) u količini od 184,00 g i homogeno izmešaju. Ovako pripremljenoj mešavini praškova dodaje se prethodno pripremljen 15% etanolni rastvor Polivinil pirolidona (Povidon K30) i vrši homogenizacija u toku 15 minuta, u mikser granulatoru, da se dobije ravnomerno nakvašena i aglomerisana masa. Masa se granuliše (sito maksimalnog promera otvora 4,5mm), suši u fluidizovanom sloju na 45°C (sadržaj vlage maksimalno 2,5%), proseje i na taj način se dobija aglomerisani prah ili granulat veličine čestica ispod 2 mm. Masi se dodaju predhodno prositani talk 21,00 g i magnezijum stearat 9,0 g i mešaju u toku 5 minuta. Na mašini za tabletiranje, na alatu bikonkavnog oblika, izrađuju se tablete mase 500mg i čvrstine od 165-240N.

Sastavfilmobloge

Methocel<®>E5 je komercijalna oznaka za hidroksipropil metilcelulozu 3-6 cps, a Macrogol 6 000 za Polietilen glikol molekulske mase 6.000

HPMC tip 2910 USP (Methocel<®>E 5) viskoziteta od 3-6cps u količini od 76,86 g i 9,13 g Macrogol 6.000 se rastvore vodi. Prethodno prositani i odmereni titan dioksid i talk u količini od po 7,0 g se homogeno izmešaju, a potom homogeno disperguju u prethodno pripremljenom rastvoru od film formirajućeg sredstva i plastifikatora. Pripremljena vodena disperzija sadrži 12 % suve materije. U aparatu za oblaganje tableta, pri brzini obrtaja bubnja od 4-8 obr/min, temperaturi ulaznog vazduha od 38-45°C, brzini protoka ulaznog vazduha od 20-40% i otvoru dizne za filmovanje od 1,0-2,0 mm. vrši se nanošenje vodene disperzije kontinuiranim procesom. Masa nanete film obloge u suvom stanju treba da iznosi od 12,00-1 8,00 mg po tableti.

PRIMER 2. Tablete sa 350mg aminofilina

Sastavtabletnog jezgra

Methocel®K100M je komercijalna oznaka za hidroksipropil metilcelulozu 100.000 cps, Povidon K30 za polivinil pirolidon molekulske mase 30

Izrada granulata i tableta se izvodi prema postupku navedenom u primeru 1. Na mašini za

tabletiranje izrađuju se tablete ovalnog oblika mase 480mg i čvrstine od 165-240N.

PRIMER 3. Tablete sa 350mg aminofilina

Sastav tabletnog jezgra

Methocel<®>K100M je komercijalna oznaka za hidroksipropil metilcelulozu 100.000 cps, Povidon K30 za polivinil pirolidon molekulske mase 30

Izrada granulata i tableta se izvodi prema postupku navedenom u primeru 1, pri čemu se masi za granulaciju dodaje i laktoza prosečne veličine čestica 200 mesh-a. Na mašini za

tabletiranje izrađuju se tablete bikonveksnog oblika mase 600mg i čvrstine od 165-240N. Oblaganje tableta filmom izvodi se prema sastavu i postupku datim u primeru 1.

Ispitivanje brzine oslobađanja teofilinain vitrosprovedene je pod sledećim uslovima: aparatura II USP 25, temperatura 37°C, medijum: 900 ml veštačkog želudačnog i crevnog soka. Zahtev za oslobađanje: posle Ih: max 20%, posle 2h: 10-30%, posle 4h: 30-50%. posle 6h: 50-70%, i posle 8h: min 70%. Količina oslobođenog teofilina određivana je UV spektrofotometrijski na talasnoj dužini od 275nm.

In vitrobrzina oslobađanja teofilina iz aminofilin retard tableta 350mg sa gore navedenim sastavima: Primer 1 (Fl), Primer 2 (F2), Primer 3 (F3) kao i iz komercijalnih preparata Phvllotemp<®>forte retard (P) - Mundipharm Germanv i Aminofilin retard tablete - Lek Ljubljana (350mg) (A), data je u tabeli 1 i grafički na Slici 1.

PRIMER 4. Tablete sa 400mg pentoksifilina

Sastav tabletnog jezgra

Methocel<®>K4M je komercijalna oznaka za hidroksipropil metilcelulozu 4.000 cps, a Povidon K25 za polivinil pirolidon molekulske mase 25.000

Izrada granulata i tableta se izvodi prema postupku navedenom u primeru 1, pri čemu se masi za granulaciju dodaje i laktoza prosečne veličine čestica 100 mesh-a. Kao rastvarač za pripremu rastvora za granulaciju koristi se mešavina etanola i vode u odnosu 2:1. Na mašini za tabletiranje izrađuju se tablete bikonveksnog oblika mase 585mg i čvrstine od 200-250N.

Sastavfilm obloge

Oblaganje tableta filmom izvodi se prema postupku datom u primeru 1. pri čemu se vodenoj disperziji dodaje i eritrozin boja u količini od 0,1 g, da bi se dobile tablete ružičastog obojenja. Masa nanete film obloge u suvom stanju treba da iznosi od 15,00-20,50 mg po tableti.

Ispitivanje brzine oslobađanja pentoksifilinain vitrosprovedeno je pod sledećim uslovima: aparatura II USP 25, temperatura 37°C, medijum: 900 ml veštačkog želudačnog i crevnog soka. Zahtev za oslobađanje posle lh: max 30%, posle 2h: 20-40%, posle 4h:

40-60%, posle 6h: 60-80%, i posle 8h: min 80%. Količina oslobođenog pentoksifilina određivana je UV spektrofotometrijski.In vitrobrzina oslobađanja pentoksifilina iz pentoksifilin retard tableta 400mg sa gore navedenim sastavom, primer 4 (F4), kao i iz komercijalnog preparata Trental retard tablete, Jugoremedija (T), data je u tabeli 2 i grafički na Slici 2, a rezultatin vivoispitivanja istih u Tabeli 3 i na Slici 3.

Kriva plazmatičnih koncentracija ima oblik koji odgovara retardnoj formi, a dobijeni farmakokinetički parametri se značajno ne razlikuju.

PRIMER 5. Tablete sa 850mg metformin hidrohlorida

Sastavtablete

Methocel<®>K100M je komercijalna oznaka za hidroksipropil metilcelulozu 100.000 cps, a Povidon K30 za polivinil pirolidon molekulske mase 30.000

Izrada granulata i tableta se izvodi prema postupku navedenom u primeru 1, pri čemu se koristi kombinacija dva vezivna sredstva koja se rastvaraju u etanolu. Na mašini za

tabletiranje izrađuju se tablete ovalnog oblika mase 1040mg i čvrstine od 140-185N. Oblaganje tableta filmom izvodi se prema postupku i sastavu datim u primeru 1. Masa nanete film obloge u suvom stanju treba da iznosi od 27,00-32,00 mg po tableti. Ispitivanje brzine oslobađanja metformin hidrohloridain vitrosprovedeno je pod sledećim uslovima: aparatura II USP 25, temperatura 37°C, medijum: 900 ml 0.1M HC1 pH 1,2 i fosfatni puffer pH 6,8. Zahtev za oslobađanje posle lh: max 35%, posle 2h: 30-50%, posle 4h: 50-70%, posle 6h: 75-95%, i posle 8h: min 85%. Količina oslobođenog metformin hidrohlorida određivana je UV spektrofotometrijski.

Rezultatiin vitrooslobađanja za formulaciju datu primerom 5 (F5) prikazani su u Tabeli 4 i na Slici 4.

PRIMER 6. Tablete sa 650mg acetaminofena

Sastavtablete

Izrada granulata i tableta se izvodi prema postupku navedenom u primeru 1, pri čemu je voda rastvarač za pripremu rastvora vezivnog sredstva. Na mašini za tabletiranje izrađuju se tablete bikonveksnog ili ovalnog oblika mase 775mg i čvrstine od 170-215N. Ispitivanje brzine oslobađanja acetaminofenain vitrosprovedeno je pod sledećim uslovima: aparatura II USP 25, temperatura 37°C, medij um: 900 ml veštačkog želudačnog i crevnog soka. Zahtev za oslobađanje posle lh: max 30%, posle 2h: 20-40%, posle 4h: 40-60%, posle 6h: 60-80%. i posle 8h: min 80%. Količina oslobođenog acetaminofena određivana je UV spektrofotometrijski. Rezultatiin vitrooslobađanja za formulaciju datu

primerom 6 (F6) prikazani su u Tabeli 4 i na Slici 5.

PRIMER 7 Tablete sa 300mg ranitidina

Sastavtablete

Izrada granulata i tableta se izvodi prema postupku navedenom u primeru 1. Na mašini za

tabletiranje izrađuju se tablete bikonveksnog ili ovalnog oblika mase 455mg i čvrstine od 175-235N.

Oblaganje tableta filmom izvodi se primenom 15% vodene disperzije Opadrv<®>II HP (proizvođača Colorcon ). Masa nanete film obloge u suvom stanju treba da iznosi od 24,30-30,00 mg po tableti.

Ispitivanje brzine oslobađanja ranitidin hidrohloridain vitrosprovedeno je pod sledećim uslovima: aparatura II USP 25, temperatura 37°C, medijum: 900 ml 0,1M HC1 pH 1,2 i fosfatni puffer pH 6,8. Zahtev za oslobađanje posle lh: max 30%, posle 2h: 20-40%, posle 4h: 40-60%, posle 6h: 60-80%, i posle 8h: min 80%. Količina oslobođenog ranitidin hidrohlorida određivana je UV spektrofotometrijski. Rezultatiin vitrooslobađanja za formulaciju datu primerom 7 (F7) prikazani su u Tabeli 4 i na Slici 6.

Claims (12)

1. Farmaceutski proizvod, u obliku tableta i/ili filmom obloženih tableta, koji predstavlja bubreći erodibilni matriks sa kontrolisanim i kontinualnim oslobađanjem aktivne supstance u toku 12 sati, naznačen time, što sadrži u visokoj koncentraciji (55-89% w/w) aktivnu supstancu različite rastvorljivosti, bubreći erodibilni polimer (5-25%) iz grupe HPMC, tip 2208 USP, i/ili kanal formirajuće sredstvo (1-28%) iz grupe punioca lako rastvornih u vodi, vezivno sredstvo do 3,5%. kao i male količine drugih, farmaceutski prihvatljivih, pomoćnih supstanci i/ili film formirajuću oblogu (0,5-14% u odnosu na suvu masu tablete).

2. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što je bubreći erodibilni polimer HPMC višeg tipa, većeg viskoziteta i jače sposobnosti geliranja sa sadržajem metil grupe od 19-24% i izopropil grupe od 7-12%, i viskozitetom u opsegu od 3.000-120.000 cps (HPMC K4M, HPMC K15M i HPMC K100M).

3. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što je kanal formirajuće sredstvo laktoza ili drugi šećeri - saharoza, glukoza i polioli - inanitol, sorbito).

4. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što je vezivno sredstvo polivinil pirolidon molekulske mase u opsegu od 20.000-35.000 (Povidon K-25 i Povidon K-30).

5. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što su ostale farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance škrob, modifikovani škrob, šećer, derivati celuloze, mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat, magnezijum stearat i opciono antiadherentna sredstva, stabilizatori, plastifikatori filma i FD&C boje.

6. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što su rastvarači za izradu tableta i/ili filmom obloženih tableta: voda, metilen hlorid, etanol, metanol, izopropil alkohol ili kombinacija istih.

7. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivna supstanca antiastmatik odabrana iz grupe aminofilin, teofilin.

8. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivna supstanca antidijabetik metformin u obliku hidrohlorida.

9. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1,naznačen time,što je aktivna supstanca antipiretik acetaminofen.

10. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1,naznačen time,što je aktivna supstanca antiulkusno sredstvo iz grupe H2 blokatora, ranitidin u obliku hidrohlorida.

11. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1,naznačen time,što je aktivna supstanca periferni vazodilatator pentoksifilin.

12. Postupak za dobijanje farmaceutskog proizvoda prema zahtevima 1-11,naznačen time,što se praškastoj mešavini sastavljenoj od aktivne supstance, bubrećeg erodibilnog polimera iz grupe HPMC, tip 2208, i/ili kanal formirajućeg sredstva dodaje rastvor vezivnog sredstva, homogenizuje u toku 15min u mikser granulatoru da se dobije homogeno nakvašena i aglomerisana masa koja se potom granuliše do maksimalne veličine čestica od 4mm, suši u trajanju od 10-60 minuta u fluidizovanom sloju ili komornoj sušnici, na temperaturi od 20-50°C, do maksimalnog sadržaja vlage od 0,5-4%, zatim se masa proseje u cilju dobijanja granulisanog praška ili granula maksimalne veličine čestica do 2mm, pri čemu se ovako dobijenoj masi mogu dodati samo farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance, zatim se tako dobijena masa mesa u homogenizatoru u trajanju od 2-15 minuta, komprimuje u tablete ravnih ili bikonveksnih površina, kružnog ili elipsastog oblika, minimumalne čvrstine 50N, a opciono film formirajuća obloga, koja predstavlja homogeno pripremljenu disperziju od film formirajućeg sredstva (1-20% w/w), plastifikatora (0,5-10% w/w), boja (0,05-5,0% w/w) i/ili drugih farmaceutski prihvatljivih materija, nanosi se na tablete, kontinuiranim i/ili diskontinuiranim procesom, u uređaju za oblaganje pri brzini obrtaja bubnja od 1-15 obr/min, temperaturi ulaznog vazduha od 15-50°C, brzini ulaznog vazduha od 10-60%, otvoru dizne za filmovanje od 0,5-3,0 mm i pri protoku disperzije od 0,5-10 ml/min.