RS51690B - Supstituisana jedinjenja biciklolaktama - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Pronalazak se odnosi na relates susptituisane derivate biciklolaktama, njihove farmaceutske formulacije i njihovu upotrebu.

STANJE TEHNIKE

[0002]Gojaznost (klinička gojaznost), koja predstavlja višak masnog tkiva u telu u odnosu na mišićnu masu, je hronično stanje koje je široko rasprostanjeno u modernom društvu. Povezano je sa skraćenim životnim vekom i brojnim medicinskim problemima, uključujući štetan psihološki razvoj, koronarnu bolest arterija, hipertenziju, šlog, dijabetes tipa 2, hiperlipidemiju, i neke kancere. Glavna karakteristika kliničke gojaznosti je povećane mase belog adipoznog tkiva tissue (WAT) u velikoj meri usled akumulacije triacilglicerola. Ovo povećanje mase VVAT predstavlja ključni doprinos komplikacijama povezanim sa kliničkom gojaznošću.

[0003]Diacilglicerol O-aciltransferasza 1 (DGAT-1) je enzim vezan za membranu koji katalizuje terminalni korak biosinteze triacilglicerola. DGAT-1 se eksprimira u crevima i adipoznom tkivu, Nađeno je da mutiraniDGAT- 1 nulimiševi nisu postali gojazni kada su podvrgnuti ishrani bogatoj mastima u poređenju sa nemutiranim miševima iz istog okota (Smith, et al., Nature Genetics 25:87 90, 2000).Mutirani DGAT-1 nuli miševi pokazuju snižen nivo glukoze u plazmi posle obroka i pokazuju povećanu potrošnju energije, ali imaju normalne nivoe triglicerida u serumu.

[0004]Fenotip mutiranih DGAT-1 nuli miševa, zajendo sa rezultatima naših ispitivanja inhibitora DGAT-1 kod miševa kod kojih je gojaznost indukovana ishranom (DIO), ukazuje na to da su ovim miševi rezistentni na gojaznost indukovnu ishranom i imaju povećanu insulinski i leptinsku senzitivnost. Ovi efekti ukazuju na to da inhibicija DGATin vivomože da bude novi terapeutski cilj ne samo za gojaznost, već i za dijabetes.

(Subauste A, Burant CF, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003 Dec;3(4):263-70.)

[0005]Shodno tome, u tehnici postoji otreba za inhibitorima DGAT-1 koji su efikasni u lečenju metaboličkih poremećaja kao što su, na primer, klinička gojaznost, dijabetes tipa 2 i sinrom insulinske rezistencije. Daije, postoji potreba i da inhibitori DGAT-1 imaju vrednosti za IC50ispod 1000 nM , a poežljno ispod 100 nM.

Opis pronalaska

[0006]Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu formule (1)

ili njihove tautomere, ili farmaceutski prihvatljive soli datih jedinjenja ili tautomera, gde: R<1>je H -(d-C^alkil, -(Ci-C4)perfluoroalkil, -(d-C^perfluoroalkoksi, ili -(d-C4)alkoksi;

R2 i R<3>, odvojeno, su nezavisno H, -(CrC4)alkil, ili -(C,-C4)pefrluoroalkil;

ili R<?>i R<3>, uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, su -(C3-C6)cikloalkil;

R4 je H ili -(C,-C4)alkil;

R<5a>R5t>r5c . R<sd>su svakj nezavisno H F>C) Qfi-(c1-C4)alk(i, -OH ili -0-(C,-C4)alkil;

Q je -O- ili veza;

A je -(C3-C6)cikloalkilen grupa, -(C3-C6)cikloalkenilen grupa ili fenilen;

Z je -C(R<6a>)(R5b)- ili veza gde R<6a>i R<6h>su svaki nezavisno -H ili -(C1-C4)alkil, iliR6aiR6b, uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, čine -(C3-C6)cikloalkil;

R7 je C(0)R<8>, cijano, hidroksil, -(CrC4)alkoksi, -(CrC4)perfluoroalkoksi ili

Mimetik karboksline kiseline;

R8 je-OR9 ili NHR10;

R<9>je-H, -(d-d)alkil, ili -(Crd)perfluoroalkil; i

R10 je -H, -(d-C4)alkil, tetrazolil ili S(0)2CF3;

Pri čemu je mimetik karboksilne kiseline, je mimetik odabran od -S03H, -CH2S(0)2R<7>, - C(0)NHS(0)2R<7>, -C(0)NHOH, -C(0)NHCN, -C(0)NHR<7>, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, - P(0)(OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol-4-i(, 1 H-tetrazol-5-ii, 1H-1,2,4-triazol-5-il, 1H-pirazol-5-ol-3-iI, izoksazol-5-ol-3-il, izoksazol-3-ol-5-il, tiazolidin-2,4-dion-5-il, imidazolidin-2,4-đion-5-il, 1H-pirol-2,5-dion-3-il, 1H-imidazol-2-ol-5-il, dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-dion-6-il, imidazolidin-2,4-dion-1-il, 1H-imidazol-5-ol-2-il, 1H-pirazol-3-ol-1-il, 1 H-pirazol-3-ol-4-il, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5-il, 1,3,4-oksadiazoi-2-ol-5-il, 1,2,4-oksadiazol-3-ol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-il, oksazol-2-ol-4-il, tiazol-2-o!-4-il, tiazol-4-ol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-5-ol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-il, 1,1-di-okso-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-2-il, 1,1-di-okso-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-5-il, izotiazoI-3-ol-5-il, 2H-1,2,3-triazol-4-ol-2-il, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1 - il, 1 H-imidazol-2,4-diol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-il, tiazol-2,4-diol-5-il, oksazol-2,4-diol-5-il, 3,4-dihidroksifuran-2(5H)-on-5-il, i 5-hidroksi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-on-2-ii, gde R<7>je -H, -(d-d)alkil ili -(C3-C6)cikloalkil.

[0007] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmcaeutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum, dileunt ili ekspijens.

[0008] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja za upotrebu u metodi lečenja dijabetesa tipa 2, sindroma insulinske rezistencije ili gojaznosti.

[0009] Predmetni pronalazak se dakođe odnosi na jedinjenje predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja, za upotrebu u metodi inhibicije DGAT-1 kod sisara.

[0010] Jedinjenja, soli, i farmaceutske kompozicije pređmenog pronalaska su korisne za lečenjhe gojaznosti, dijabetesa tip 2 i sinroma insulinske rezistencije.

[0011] Jedinjenja, soli i farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su takođe korisna u lečenju smanjene tolerancije na glukozu, hiperglikemije, dijabetičkih komplikacija kao što su: šećerne katarakte, dijabetičke neuropatije, dijabetičke nefropatije, dijabetičke retinopatije i dijabetičke kardiomiopatije, anoreksije nervose, bulimije, kaheksije, hiperuricemije, hiperinsulinemije, hiperholesterolemije, hiperlipidemije, dislipidemije, kombinovane dislipidemije, hipertrigliceridemije, nealkoholičarske bolesti masne jetre, ateroskleroze, arterioskleroze, akutne srčane insuficijencije, kongestivne srčane insuficijencije, koronarne arterijske bolesti, kardiomiopatije, infarkta miokarda, angine pektoris, hipertenzije, hipotenzije, sloga, ishemije, ishemijske reperfuzione povrede, aneurizme, restenoze, vaskularnae stenoze, čvrstih tumora, kancera kože, melanoma, limfom, kancera dojke, kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera stomaka, ezofagealnog kancera, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera bubrega, kancera jetre, kancera bešike, kancera grlića materice, kancera materice, testikularnog kancera i kancera jajnika.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0012]Izrazi koji su upotrebljeni u opisu predmetnog pronalaska imaju sledeća značenja.

[0013]Jedinjenja i intermedijera predmetnog pronalaska se mogu nazvati prema nazvati bilo prema IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) ili CAS (Chemical Abstracts Service) sistemima nomenklature.

[0014]Atomi ugljenika u različitim ostacima koji sadrže ugljovodonik mogu se označiti prefiksom koji označava minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika u ostatku, na primcr, prefiksi (Ca-Cb)alkil, i Ca balkil, oznčavaju alkil grupu sa brojem "a" do "b" atoma ugljenika. Tako, na prirner, (d-Ce^lkil i C^ealkil se odnosi na alkil grupu sa jedan do šest atoma ugljenika.

[0015]Simbol "-" predstavlja kovalentnu vezu.

[0016]Izraz "alkil" označava prav ili razgranat lanac monovalentnog radikala sa alifatičnim lancem ugljenikovih atoma. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, izobutil, i si.

[0017]Izraz "alkoksi" odnosi se na prav ili razgranat, monovalentni radikal sa alifatičnim lancem ugljenikovih atoma vezanim za atom kiseonika koji je vezan za jezgro. Primeri alkoksi grupa su metoksi, etoksi i izo-propoksi.

[0018]Izraz "mimetik karboksilne kiseline1' se odnosi na mimitike ili bioizostre grupe karboksilne kiseline, kao što je opisano u "The Practice of Medicinal Chemistrv", VVermuth CG. Ed.; Academic Press; New York, 1996, p203. Primeri odgovarajućih mimetika kabroksilne kiseline su, ali nisu ograničeni na, -S03H, - CH2S(0)2R<7>, - C(0)NHS(0)2R<7>, -C(0)NHOH, -C(0)NHCN, -C(0)NHR<7>, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, - P(OKSOH)2,1,2,5-tiadiazol-3-ol-4-il, 1 H-tetrazol-5-il, 1H-1,2,4-triazol-5-il, 1H-pirazol-5-ol-3-il, izoksazol-5-ol-3-il, izoksazol-3-ol-5-il, tiazolidin-2,4-dion-5-il, imidazolidin-2,4-dion-5-il, 1H-pirol-2,5-dion-3-il, 1H-imidazol-2-ol-5-il, dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-dion-6-il, imidazo!idin-2,4-dion-1-il, 1H-irnidazol-5-ol-2-il, 1 H-pirazo(-3-ol-1-il, 1H-pirazol-3-ol-4-il, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-ol-5-il, 1,2,4-oksadiazol-3-ol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-ol—5-il, oksazol-2-ol-4-il, tiazol-2-ol-4-il, tiazol-4-ol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-5-ol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-il, 1,1-di-okso-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-2-il, 1,1-di-okso-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-5-il, izotiazol-3-ol-5-il, 2H-1,2,3-triazol-4-ol-2-il, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-il, 1 H-imidazol-2,4-diol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-il, tiazol-2,4-diol-5-il, oksazol-2,4-diol-5-il, 3,4-dihidroksifuran-2(5H))-on-5-il, and 5-hidroksi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-on-2-il. R<7>, kao stoje ovde upotrebljen, je -H, -(CrC4)alkil ili -(C3-C6)cikloalkil.

[0019]Izraz "cikloalkil" označava ne-aromatični, monociklični karbociklični radikal. Primeri cikloalkil grupa include ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil. Cikloalkil grupe mogu po izboru da budu kondenzovane sa aromatičnim ugljovodonicima, kao što je benzen, pri čemu se obrazuju kondenzovane cikloalkil grupe, kao što je indanil i si.

[0020]Izraz "cikloalkilen" označava zasićen, ili delimično zasićen, monociklični, biciklični ili triciklični karbociklični dvo-valentni radikal. Primeri cikloalkilen grupa su ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, cikloheksilen, cikloheksen-di-il oktahidropentalen-di-il i tricikloktilen-di-il. Cikloalkilen grupe mogu po izboru da budu kondenzovane sa aromatičnim ugljovodonicima kao što je benzen pri čemu se dobijaju kondenzovane cikloalkilen grupe, kao što je indanilen i si.

[0021]Izraz "perfluoroalkil" je ovde definisan kao monovalentan alkil radikal gde je svaki vodonik supstituisan fluorom. Primeri perfluoroalkil grupa su, ali nisu ograničene na, trifluorometil, perfluoroetil, i si.

[0022]Izraz "perfluoroalkoksi" je ovde definisan kao alkoksi grupa gde je svaki vodonik supstituisan fluorom. Primeri perfluoroalkoksi grupa su, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksil, perfluoroetoksi, i si.

[0023]Izraz "radikal" označava grupu atoma koji se ponašaju kao pojedinačni reaktanti u hemijskim reakcijama, npr., organski radikal je grupa atoma koja doprinosi karakterističnim osobinama jedinjenja koje ih sadrži, ili koje ostaje nepromenjeno tokom serije reakcija, ili transformacija.

[0024]Izraz "supstituisan" označava daje atom vodonika u moelkulu zamenjen različitim atomom ili molekulom. Atom ili molekul koji je zamenio atom vodonika označen je kao "supstituent."

[0025] Izraz "tautomer" se odnosi na organska jedinjenja koja su interkonvertiblna hemijskom reakcijom koja je nazvana tautomerizacija.Obično, eakcija obuvhata migraciju atoma vodonika ili protona, praćeno premeštanjem (zamenom) jednostruke veze i susedne dvostruke veze.

[0026] Izrazi "lečenje", "lečen", ili "tretman" kao što je ovde upotrebljen obuvhata prevenciju (npr., profilaksu), ublažavanje, usporavanje napredovanja boelsti i lečenje bolesti, kao što je gojaznost, sindrom insulinske rezistencije, dijabetes tip 2, ili stanja povezanih sa bolešću kao što su diabetičke komplikacije.

[0027] Izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leči ili sprečava navedenu boelst, stanje ili poremećaj, (ii) umanjuje, poboljšava, ili eliminiše jedan ili više simptoma naznačene bolesti, stanja, ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptroma prethodno naznačenih bolesti, stanja ili poremećaja. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje na to da naznačeni nosač, vehikulum, ekspijens(i) i/ili soli su generalno hemijski i/ili fizički kompatibilni sa drugim sastojcima ukljujujući formulaciju, i fiziološki kompatibilni sa primaocem.

[0028] Izraz "sisarl" odnosi se na individualnu životinju koj je član taksonomske klase Mammalia. Primeri sisara su, ali nisu ognraničeni na, ljude, pse, mačke, konje i gocedo. U predmetnom pronalasku, poželjni sisari su Ijud, psi i mačke. Još bolje, sisar je čovek..

[0029] Izraz "odgovarajuće soli" kao što je ovde upotrebljen odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0030] U predmetnom pronalasku, poželjno je, za jedinjenja formule (1), ili njihove tautomere, ili za soli ovih jedinjenja ili tautomera, sa (a) R<1>,R<2>, R3 i R<4>su svaki nezavisno H ili -CH3; (b)R5bi R<5c>su svaki H; (c) R<5cl>je H, F ili Cl; (d) R<5a>je H, F, Cl ili metil; (e) Z je-CH2- ili veza, i (f) R7 je C(0)R<8>ili cijano.

[0031] Bolje, Q je veza; A je -(C3-C10)cikloalkilen grupa ili - (C3-C10)cikloalkenilen grupa. R<1>, R<2>, R3 i R<4>su svaki nezavisno H ili -CH3; R<5b>i R<5c>svaki je H; RM je H, F ili Cl; R<5a>je H, F, Cl ili metil; Z je -CH2-- ili je veza, i R<7>je C(0)R<8>ili cijano.

[0032] Još bolje, R<5d>je H; Q je veza; A je -(C3-C10)cikloalkilen grupa ili -(C3-C10)cikloalkenilen grupa;R<1>,R2, R<3>iR<4>su svaki nezavisno H ili -CH3; R<5b>i R<5c>su svaki H; R<5a>je H, F, Cl ili metil; Z je -CH2- ili veza.iR7je C(0)R<8>ili cijano.

[0033] Bolje, A je 1,4-cikloheksilene, cikloheks-3-en-1,4-di-il, triciklo[3-2.1.0~2,4-]oktilen-I, 3-di-il ili oktahidropentalen-1,4-di-il; R5d je H; Q je veza; R\ R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno H ili -CH3; R<5b>i R<5c>su svaki H; R<5a>je H, F, Cl ili metil; Z je-CH2-ili je veza, i R<7>je C(0)R<8>ili cijano.

[0034]Najbolje, jedinjenja ili formula (1), njihovi tautomeri, i soli jedinjenja ili tautomera, obuhvata jedinjanja koja imaju strukturu formule (2)

ili njihovi tautomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli datih jedinjenja ili tautomera, gde: R<1>je H ili -CH3; R<2>je H ili -CH3; R<3>je H ili -CH3; R<4>je H ili -CH3; R<5a>je H, F, Cl ili metil; Zje-C(RCa)(R<6b>)- ili je veza gde su R<0a>i R<6b>svaki nezavisno -H ili -(C,-C4)alkil, ili R<Ca>i R<6b>, uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, je -(C3-C6)cikloalkil; R7 je C(0)R<8>, cijano, hidroksil, -(d-C,i)alkoksi, -(d-C4)-perfluoroalkoksi ili mimetik karboksilne kiseline; R<8>je -OR<9>ili NHR<10>; R<9>je -H, -(CrC4)alkil, ili -(CrC4)perfluoroalkil; i R<10>je -H, -(d-d)alkil, tetrazolil ili S(0)2CF3. Poželjno, Zje -CH2-. U predmetnogm pronalasku, poželjno je, za jedinjenja formule (2), ili za njihove tautomere, ili za soli datih jedinjenja ili tautomera, da Zje -CH2-.

[0035]U poželjnoj realizaciji jedinjenja formule (2), ili njihovih tautomera, ili soli datih jedinjenja ili tautomera, Zje -CH2- i R<7>je -C(0)NHR<10.>

[0036]U drugoj poželjlnoj realizaciji jedinjenja formule (2), ili njihovih tautomera, ili soli datih jedinjenja ili tautomera, Z je -CH2- i R<7>je -CN. Poželjno jedinjenje ove realizacije je {trans-4-[4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4Joksazepin-6(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetonitril, ili njegov tautomer, ili so datog jedinjenja ili tautomera.

[0037] U trećoj poželjnoj realizaciji jedinjenja formule (2), ili njihovih tautomera, ili soli datih jedinjenja ili tautomera, Z je -CH2-1 R<7>je -C(0)OH. Jedno od preferentnih jedinjenja ove realizacije je 2-(4-(4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4] oksazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)cikloheksil) sirćetna kiselina, ili njihov tautomer, ili so datog jedinjenja ili tautomera. Sledeće poželjno jedinjenje ove realizacije je {trans-4-[4-

(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]-oksazepin-6(5H)-il)fenil]cikloheksil}sirćetna kiselina, ili njegov tautomer, ili so datog jedinjenja ili tautomera.

[0038] U četvrtoj poželjnoj realizaciji jedinjenja formule (2), ili njihovih tautomera, ili soli datih jedinjenja ili tautomera, Z je -CH2- i R<2>je (R)-metil. U ovoj realizaciji, poželjno je da R7 je - C(0)NHR<10>, -CN, ili -C(0)OH. Poželjno jedinjenje ove realizacije je (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il]fenil}cikloheksil) acetonitril, ili njegov tautomer, ili so ovog jedinjenja ili tautomera. Sledeće preferentno jedinjenje ove realizacije je (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimido-[5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-iljfenil}cikioheksil) sirćetna kiselina, ili njen tautomer, ili so ovog jedinjenja ili tautomera. Naredno preferentno jedinjenje ove realizacije je (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidro-pirimido [5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il-2-fluorofenil)cikloheksil) sirćetna kiselina, ili njen tautomer, ili so ovog jedinjenja ili tautomera.

[0039]Kada jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijskicisltans(ili Z/E) izomeri.Cisltransizomeri se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama, koje su dobro poznate u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.

[0040]Kada jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže jedan ili više stereogenih centara, ova jedinjenja se mogu razdvojiti u čiste enantiomere metodama koje su poznate prosečnom stručnjaku, na primer obrazovanjem stereoizomernih soli koje se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom; obrazovanjem stereoizomernih derivata ili kompleksa koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom, gas-tečnost ili tečnom hromatografijom; selektivnim reakcijama jednom od enantiomera s enantiomer-specifičnim reagensom, na primer enzimskom esterifikacijom; ili gast-tečnost ili tečnoj hromatografijom u hiralnoj sredini, na primer na hiralnoj podlozi na primer silika gelu sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Treba nalgasiti da u slučaju kada je željeni stereoizomer je konvertovan u drugi hemijski entitet jednom od procedura razdvajanja koje su prethodno opisane, sledeći korak je potreban za oslobađanje željenog enantiomernog oblika. Alternativno, specifični stereoizomeri se mogu sintetih upotrebom optički aktivnih polaznih materijala, asimstričnom sitnezom upotrebom optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili konvertovanjem jednog stereoizomera u drugi ostalim asimetričnim transfromacijama.

[0041]Pdređena jedinjenja formule (1) mogu se pojaviti u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji se mogu razdvojiti. Torziona asimetrija se javlja usled ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primer zbog sternih smetnji ili naprezanja u prstenu, čim eje moguće razdvajanje različitih konfromera. Jedinjenja predmetnog pronalaska dalje obuhvataju svaki konfromacioni izomer jedinjenja formule (1) i njihove smeše.

[0042]Sledi da jedno jedinjenje može da postoji u više tipa izomera. Predmetnim pronalaskom su pored jedinjenja pronalaska, obuhvaćeni i svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomemi oblici jedinjenja formule (I). Uključujući jedinjenja koja imaju jedan ili više tipova izomera, i smeše jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene adicione soli sa kiselinom ili bazom pri čemu je kontrajon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin, ili racemski, na primer, DL-tartrat ili DL-arginin.

[0043]Jedinjenja predmetnog pronalaska i njihove soli, mogu da postoje u nesovatisanim kao i solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol, i si. Izraz 'solvat' je ovde upotrebljen da opiše molekulski kompoleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedno ili više farmaceutski prihvatljive molekule rastvarača, na primer, etanol. Izraz 'hidrat' je upotrebljen kada je dati rastvarač, voda.

[0044]Farmaceutski prihvatljivi solvati buvhataju hidrate i druge sovlate pri čemu rastvarač za kristalizaciju može da bude izotopski supstituisan, npr. D20, d6-aceton, de-DMSO. Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da postoje kao klafrati ili drugi kompleksi.

[0045]Određena jedinjenja formule (1) i njihove soli i solvati mogu da postoje u više kristalnih oblika. Polimorfi jedinjenja predstavljeni formulom (1) čine deo ovog pronalaska part i mogu se dobiti kristalizacijom jedinjenja formule (1) pod različitim uslovima. Na primer, koristeći različite rastvarače ili različite smeše rastvarača za rekristalizaciju; kristalizacija pri različitim temperaturama; različiti način hlađenja, kreću se od veoma brzog do veoma sporog hlađenja tokom kristalizacije. Polimorfi se takođe mogu dobiti zagrevanjem ili topljenjem jedinjenja formule (1)nakon čega sledi postepeno ili brzo hlađenje. Prisustvo polimorfa može da bue određeno NMR spektroskopijom čvrste probe , IR spektroskopijom, diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, rengdenskom difrakcijom praha ili drugim tehnikama.

[0046] Predmetni pronalazak takođe obuhvataizotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onim opisan formulom (2), s tom razlikom što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različiti od atomske mase ili masenog broja kojise obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu se inkorporirati u jedinjenja pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumopra i fluora, kao što je<2>H, 3H,13C,1<4>C,<15>N,<18>0,<17>0,35S,<36>CI,125i,129l,i1<8>F respektivno. Jedinjenja predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja sadrže prethodno pomenute izotope i/ili izotope drugih atoma su obuhvaćenim obimom pronalaska. Određena izotopski-obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što je<3>H i<14>C, su korisni u analizi raspodele (distribucije) leka i/ili supstrata u tkivima. Izotopi sa tricijumom (tj.,<3>H), i ugljenikom -14 (tj., 14C), su posebno preferentni zbog lakoće dobijanja i detekcije. Dalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H), može dati određene terapeutske prednosti nastale kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećan in vivo polu-život ili umanjeni dozni režim i shodno tome mogu da budu preferentni u nekim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja formule (2) predmetnog pronalaska, i njihove soli mogu se generalno dobiti prema procedurama koje su opisane u shemama i/ili u Primerima datim u daljem tekstu, supstitucijom lako dostupnih izotopski obeleženih reagenasa, izotopski neobeleženim reagensima.

[0047] Farmaceutski prihvatljive soli, kao što je vode upotrebljeno u vezi sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, uključuju farmaceutski prihvatljive inorganske i organske soli ovih jedinjenja. Ove soli se mogu pripremiti in situ tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenim reagovanjima jedinjenja ili njihovih prolekova, sa odgovarajućim organskim ili neorganskim kiselinama i izolovanjem ovako dobijenih soli. Reprezentativne soli su, ali nisu ograničene na acetat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat, dimezilat, difosfat, bisulfat, bitartrat, bromid, kamzilat, karbonat, hlorid, citrat, edizilat, ezilat, fumarat, gluceptat, hemifumarat, hidrobromid, hidrohlorid, izetionat, laktat, malat, maleat, mezilat, napsilat, nitrat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, saharat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tozilat, i trifluoroacetat soli.

[0048] One takođe mogu da sadrže katjone bazirane na alkalnim i zemno alkalnim metalima, kao što je natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i si, kao i netoksične amonijum, kvartenerne amonijum, i amino katjone, uključujući, ali ne oraničavajući se na, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin, dietilamin i slične. Za dodatne primere videti, na primer, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66,1-19 (1977) and "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germanv, 2002).

[0049] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu izolovana i upotrebljenaper seili u obliku svojih farmaceutski prihvatljivih soli. U skladu sa predmetnim pronalaskom, jedinjenja sa višebaznim atomima azota mogu da formiraju soli sa različitim brojem ekvivalenata ("ekv.") kiseline. Treba napomenuti da su sve ove soli obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.

[0050] Prolek jedinjenja formule (1) može se dobiti na uobičajeni način sa funkcionalnom grupom jedinjenja, kao recimo sa amino, hidroksi ili karboksi grupom. Izraz "prolek" označava jedinjenje koje je in vivo tranformisan dajući jedinjene formule (1) ili farmaaceutski prihvatljivu so jedinjenaj. Transformacija se može izvesti različitim mehanizmima, kao što je hidrolizom u krvi. Diskusiju o upotrebi prolekova dao je T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14 of the A.C.S. Svmposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edvvard B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

[0051] Na primer, kako sva jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže amino funkcionalnu grupu, prolek se može formirati zamenom atoma vodonika u amino grupi grupom kao što je R-karbonil, RO-karbonil, NRR'-karbonil gde R i R' su svaki nezavisno (CrCio)alkil, (C3-C7)cikloalkil, benzil, ili R-karbonilje prirodni cs-aminoacil ili prirodni a-aminoacil-prirodni a-aminoacil, -C(OH)C(0)OY' gde Y' je H, (d-C^alkil ili benzil, - 0(0%^, gde Y0 je (CrC4) alkil i Y-| je (d-C^alkil, karboksi(C,-C6)alkil, amino(C1-C4)alkil ili mono-N- ili di-N,N-(d-C6)alkilaminoalkil, -C(Y2)Y3gde Y2 je H ili metil i Y3 je mono-N-ili di-N,N-(CrC6)alkilamino, morfolino, piperidln-1-il ili pirrolidin-1-il.

[0052] Slično, ako jedinjenje predmetnog pronalaska sadrži alkoholnu funkcionlnu grupu, prolek se može dobiti zamenom atoma vodonika u alkoholnoj grupi grupom kao što je (CVOOalkanoiloksimetil, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, (d-d)alkoksikarboniloksimetil, N-(C1-C6)alkoksikarbonilaminometil, succinoil, (CrC6)alkanoil, a-amino(Ci-C4)alkanoil, arilacil and a-aminoacil, ili u-aminoacil-a-aminoacil, gde je svaka a-aminoacil grupa nezavisno odabrana odprirodne L-amino kiseline, P(0)(OH)2, -P(0)(0)(d-C6)alkil)2 ili glikozil (radikal nastao uklanjanjem hidroksilne grupeiz hemiacetalnog oblika ugljenoghidrata).

[0053] Ukoliko jedinjenje predmetnog pronalaska sadrži funkcionalnu grupu karboksline kiseline, onda polek može da sadrži estar obrazovan zamenom atoma vodonika kiselinske grupe, grupom kao što je (d-C8)alkil, (C2-C12)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil sa od 4 do 9 atoma ugljenika, 1 -metil-1 -(alkanoiloksi)-etil sa od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil sa od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil sa od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)-etil sa od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil sa od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil sa od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, diN,N-(CrC2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je p-dimetilaminoetil), karbamoil-(Ci-C2)alkil, N,N-di(CrC2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil.

Sinteza

[0054]Generalno, jedinjenja formule (1) ovog pronalaska mogu se dobiti metodama koje obuhvataju procese koji su poznati u herniji, posebno u svetlu ovde datog opisa. Određeni procesi za proizvodnju jedinjenja formule (1) ovog pronalaska su ilustrovana sledećim reakcionim shemama. Ostali procesi su opisani u ekspremintalnom delu. Neka od polaznih jedinjenja za reakcije opisane u shemama i primerima su kao što je ovde ilustrovano.

[0055]U shemama 1, 3 i 4 u daljem tekstu, date su opšte metode za dobijanje jedinjenja formule (1).

[0056]U shemi 1, aril halid/sulfonati 1-1 mogu se dobiti od komercijalno dostupnih polaznih materijala i primenjujući opšte tehnike sinteze koje su poznate prosečnom stručnjaku. Dodatne informacije za dobijanje intermedijera poput 1-1, gde X je halogenid ili OS02R, date su u U.S. Patent Number 7,244,727, izdat Jula 17, 2007, čije je učenje ovde dato referencom, u potpunosti. Jedinjenje 1-2 je dobijeno metodom C. Palomo et al., Svnthesis of ft-Laktam Scaffolds for Ditopic Peptidomimetics, Organic Letters (2007), 9(1), str. 101-104. Jedinjenja 1-1 i 1-2 mgu se kuplovati pomoću metala kao katalizatora, kao što je paladijum ili bakar pri čemu se dobija jedinjenje 1-3. Posebno,1-1 i 1-2 su zagrevano na temperaturi između 80°C i 130°C u rastvaraču kao što je toluen, sa cezijum karbnoatom, paladijum acetatom i 2-dicikloheksil fosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilom (X-PHOS) pod azotom u trajanju od oko 15-20 h pri čemu se dobija jedinjenje 1-3.

[0057]Jedinjenje 1-3 je acilovano sa 1-4 pod uslovima i sa reagensima koji su poznati prosečnom stručnjaku (primenjujući umerenu bazu, kao stoje trietilamin ili piridin) pri čemu se dobija jedinjenje-5. Jedinjenje 1-4 je dobijeno metodom koju su opisali Tarasov, Evgeniv V.; Henckens, Anja; Ceulemans, Erik; Dehaen, Wim. Kratka totalna sinteza cerepegina intramolekulskom Dieal-Alder-ovom cikloadicionom reakcijom za acetilen vezanog pirimidina.. Synlett (2000), (5), 625-626. Zaštitnu grupu (Pg) koja je prisutna u jedinjenju 1-5 može ukloniti prosečna stručnjak, primenom uslova navedenih u Greene's Protective Grupas in Organic Synthesis, 4th Ed., P.G.M VVuts and T. W. Greene, Wiley-Interscience pri čemu se dobija jedinjenje 1-6. U slučaju kada Pg = t-butildimetilsilil, uklanjanje zaštite se može postići širokim opsegom uslova uključujući kiselne uslove i uslove bazirane na fluoridu. Poželjni uslovi kada Pg je t-butildimetilsilil su razblažen vodeni rastvor hlorovodonične kiseline u metanolu na sobnoj temperaturi u trajanju od 2-10 h. Ciklizacija jedinjenja 1-6 pri čemu se odvija jedinjenje 1-7 može se izvesti primenom baznih uslova širkog opsega, uključujući organske (npr. trietilamin) i neorganke (npr kalijum karbonat) kao baze, u aprotičnom rastvaraču na 20°C do 120°C pri čemu se dobija ciklična struktura laktama 1-7. Preferentni uslovi za ovu ciklizaciju su trietilamin u acetonitrilu na 40°C do 120°C tokom 4-16 h. Aminacija jedinjenja 1-7 mže se postići u različitim aprotičnim ili protičnim rastvaračima na 0°C do 100°C tokom 4-20h. Preferentni uslovi su amonijak u p-dioksanu na sobnoj sobnoj temperaturi tokom 4 do 24h.

[0058] Jedinjenja formule (1), koja sadrže karboksilnu estarsku funkcionalnu grupu, mogu da budu hidrolizovana u odgovarajuće kiseline primenom uslova za hidrolizu katalizovanu bazom ili kiselinom kao što je i poznatou tehnici. Poželjan postupak hidrolize je tretiranje jedinjenja (1) tečnim vodenim rastvorom litijum hidroksida u organskom rastvaraču na 20°C do 100°C tokom 1 do 10 h.

[0059]Jedinjenjel B se može dobiti reakcijom kuplovanja peptida jedinjenaj 1A i amonijaka. Jedinjenje 1 B može se upotrebiti od Jedinjenja 1 C dehidratacijom amida. Dehidratacija s emože izvesti reakcijm amida sa SOCI2, POCI3, PCI5, p-TosCI/piridinom, Tf2G7piridinom ili sa Vilsmeier -ovim reagensom u kombinaciji sa organskom ili neorganskom bazom. Vilsmeier -ov reagens može se dobiti reakcijom dimetilformamida (DMF) sa oksalilhloridom u acetonitrilu, dihlorometanu, hloroformu, dioksanu, tetrahidrofuranu (THF), ili dietiletru. U opštoj proceduri, Vilsmeier-ove reagens je formiran u željenom rastvaraču, na primer na temperaturi između 0°C i sobne temperature. Formiranje će se obično završiti za 5-15 minuta. U poželjnoj realizaciji ratvor amida u željenom rastvaraču je u kapima dodat u Vilsmeier -ov reagens na temperaturi između 0°C i sobne temperature. Dodavanje će se obično zavšiti za 10-20 minuta. Formiranje nitrila, dodata su dva ekvivalenta baze. Poželjno koristi se organska baza, na primer piridin ili trietilamin (TEA). Neorganske baze takođe mogu da budu efikasne.

[0060]U shemi 2, ketoni (2-5) koji su ekvivalentni jedinjenju 1-1 u Shemi 1, gde su m i n svaki nezavisno 1, 2 ili 3, mogu se dobiti prema proceduri koju je opisao Zang, Y.; Schuster, G., J. Org. Chem. 1994, 59, 1855-62. Tmonozaštićeni dioni (2-2) se mogu dobiti prema procedurama koje je opisao Alonso, F.; et al., Tetrahedron, 1995, 51(37), 10259-80, Crich, D.; Fortt, S. Tetrahedron, 1989, 45(20), 6581-98, ili Lee, S.; Fuchs, P., J. Amer. Chem. Soc, 2002, 124, 13978-9.

[0061]U shemi 3, jedinjenje 1-5, i njegovi analozi, može (mogu) se dobiti dobiti od jedinjenja 3-1 and 3-2 kao što je opisano u Dobijanju 4 u daljem tekstu i metodama koje su poznate u tehnici.

[0062]U shemi 3A, jedinjenje 3-1, i njegovi analozi, može (mogu) se dobiti od jedinjenja 3A-1 i 3A-kao što je opisano u Dobijanju 4A u daljem tekstu i metodama koje su poznate u tehnici.

[0063] Alternativno, u Shemi 4, jedinjenja formule (1) takođe se mogu dobiti od jedinjenja 4-7, koje je dobijeno prema prethodno opisanoj metodi opisanoj u Shemi 3 i metodama koje su poznate u tehnici.

[0064]Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum, diluent ili eksipijens. Poželjna farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (2), ili njgovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum, diluent ili eksipijens. Još bolje, farmaceutska kompozicija sadrži {trans-4-[4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il)fenil]cikloheksil}-acetonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, 2-(4-(4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4j oksazepin-6(5H)-2-fluorofenil)-cikloheksil) sirćetnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, {trans-4-[4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-fj[1,4]-oksazepin-6(5H)-il)fenil]-cikloheksil}sirćetnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il]fenil}cikloheksil) acetonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oksazepin-6(5H)-il]fenil}cikloheksil) sirćetnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, ili (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidro-pirimido [5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-cikloheksil)sirćetnu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum, diluent ili eksipijens.

[0065] Farmaceutska kompozicija dobijena kombinovnjem jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivih nosača, vehikuluma ili diluenata se jednostavno adminsitriraju u različitim doznim oblicima kao što su tablete, prahovi, lozengete, sirupi, rastvori za injektiranje i si. Ove farmaceutske kompozicije mogu, po potrebi, da sadrže dodatne sastojke kao što su arome, vezivna sredstva, eksipijensi i si..

[0066] Shodno tome, za potrebe oralne admisnitacije, tablete sadrže različite eksipijense kao što je natrijum citrat, kalcijum karbonat i/ili kalcijum fosfat, mogu se primeniti zajedno sa različitim dezintegrantima, kao što je škrob, alginska kiselina i/ili određeni kompleksi silikata, zajedno sa sredstvima za vezivanje kao što su polivinilpirolidon, sukroza, želatin i/ili akacija. Dodatno, srestva za klizenje poput magnezijum stearata, natrijum lauril sulfata i talk su često korisni za potrebe tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu upotrebiti ka punioci za meke i tvrde želatinske kapsule. Za ovo , poželjni materijali su laktoza ili mlečni šećer i polietilen glikoli velike molekulske težine.Kada su za oralnu admisnitraciju poželjne vodene suspenzije ili eliksiri, aktivni farmaceutski agens se može kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromama, bojama ili sredstvima za bojenje, po želji, amulgatorima ili agensima za suspendovanje, zaedno sa različitim dilunetima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i/ili njihove kombinacije.

[0067]Za parenteralnu administraciju, mogu se primeniti rastvori jedinjenja ili kompozicija ovog pronaaska u susamovaom ili kikiriki ulju, vodenom rastvoru propilen glikola, ili u sterilnom vodenom rastvoru. Ovi vodeni rastvori mogu da budu po potrebi puferovani i razblaženi dovoljnom količinom rastvora soli ili glukoze da postanu izotonični. Ovi vodeni rastvori su posebno pogodni za vodene rastvore za intravensku, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu administraciju. U tom smlislu, sterilni vodeni medijumi su primenjeni i lako su dostupni standardnim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku.

[0068] Za intranazalnu administraciju ili administraciju inhalacijom, jedinjenja ili kompozicije pronalaska su pogodno distribuirani u obliku rastvora ili suspenzije iz posude sa sprej pumpom koju pritiska ili pumpa pacijent ili kao aerosolni sprej iz posude pod pritiskom ili raspršivača, uz pomoć odgovarajućeg propelanta, npr., dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi odgovarajući ga. U slučaju aerosla pod pritiskom, dože se mogu odrediti postavljanjem ventila koji distribuira izmerenu količinu . Posuda pod pritiskom ili nebulizator mogu da sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja ovog pronalaska.

[0069] Kapsule i kartridži (napravljeni, na primer, od želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu da budu formulisane tako da sadrže praškasu smešu jednog ili više jedinjenja pronalaska i odgovarajuću praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob.

[0070] Metode za dobijanje različitih farmaceutskih kompozicija sa određenom količinom aktivnog sastojka su poznate, ili će biti očigledne iz ovog opisa, za prosečnog stručnjaka. Za primere metoda za dobijanje farmaceutskih kompozicija, videti Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 19th Edition (1995).

[0071] U sedećem aspektu, pronazakjeu smeren na farmceutsku kompoziciju, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu prvog jedinjenja formule (1), ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja; drugo jedinjenje koje je antidiabetički agens odabran od insulina i analoga insulina; insulinotropina; bigvanidina; a2-antagonista i imidazolina; glitazona; inhibitora aldoza reduktaze; inhibitora glikogen fosforilaze; inhibitora sorbitol dehidrogenaze; inhibitora oksidacije masnih kiselina; inhibitora u-glukozidaze; 0-agonista; inhibitora fosfodiesteraze; agenasa za sniženje nivoa lipida; agensi protiv gojaznost; kompleksi vanadata i vanadijuma i kompleks peroksovanadijuma; amilin antagonista; glukagon antagonista; sekretagoga hormona rasta; inhibitora glukoneogeneze; analoga somatostatina; antilipolitičkih agenasa; prolekova antidijabetičkih agenasa, ili farmaceutski prihvatljivih soli antidijabetičkih agenasa i prolekova.

[0072]U sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na komplet koji sadrži: prvi dozni oblik koji sadrži jedinjene formule (1), ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja; i drugi dozni oblik koji sadrži antidiabetički agens odabran od insulina i analoga insulina; insulinotropin; bigvanidina; a2-antagonista i imidazolina; glitazona; nhibitora aldoza redutaze; inhibitora glikogen fosforilaze; inhibitora sorbitol dehidrogenaze; inhibitora oksidacije masnih kiselina, inhibitora a-glukozidaze; p-agonista; inhibitora fosfodiesteraze; agenasa za sniženje nivoa lipida; agenasa protiv gojaznosti; kompleksa vanadata i vanadijuma i peroksovanadijum kompleka; amilin antagonista; glukagon antagonista; sekretagoga hormona rasta; inhibitora glukoneogeneza; analoga somatostatina; antilipolitičkih agenasa; prolek antidiabetičkih agenasa, ili agenasa farmaceutski prihvatljive soli antidiabetički agens i prolek; kontejner za prvi doze (a) i drugu dozu (b). U poželjnoj realizaciji kompleta, i prvi i drugi dozni oblik nezavisno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent. 0073] U sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na inhibitornu količinu jedinjenja formule (1), ili farmaceutski prihvatljivus so jedinjenja, bilo samog bilo u kombinaciji sa antidijabetičkim agensom kao što je prethodno opisano, za upotrebu u metodi inhibicije DGAT-1.

[0074]U narednom aspektu, pronalazak je usmeren na terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (1), ili farmaceutski prihvaljivu so jedinjenja, bilo samog bilo u kobinaciji sa prethodno opisanim antidijabetičkim agensom, za upotrebu u metodi lečenja stanja posredovanog inhibicijom DGAT-I.

[0075]U predmetnom pronalasku, obično, stanje koje se tretira je dijabetes tipa 2, sindrom insulinske rezistencije ili gojaznost. Poželjno, stanje je tretirano administriranjem jedinjenja formule (2), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bolje, stanje je tretirano admisnitriranjem sledećih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: {trans-4-[4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il)fenil]cikloheksil}-acetonitril, 2-(4-(4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidro-pirimido[5,4-f][1,4j oksazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenilj-cikloheksil) sirćetna kiselina, {trans-4-[4-(4-amino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]-oksazepin-6(5H)-il)fenil]-cikloheksil} sirćetna kiselina, (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il]fenil}cikloheksil) acetonitril, (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f]-[1,4]oksazepin-6(5H)-il]fenil}cikloheksil) sirćetna kiselina, ili (R)-2-

(4-(4-(4-arr)ino-8-rnetil-5-okso-7,8-dihidro-pirimido [5,4-f][1,4]oksazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-cikloheksil) sirćetna kiselina.

[0076]Poželjno, sisar koji se leći je čovek.

[0077]U narednj realizaciji, stanje koje se tretira je: smanjena tolerancija na glukozu, hiperglikemija, dijabetičke komplikacije kao što su: šećerna katarakta, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija, dijabetička retinopatija i dijabetička kardiomiopatija, anoreksija nervosa, bulimija, kaheksija, hiperuricemija, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, dislipidemija, kombinovana dislipidemija, hipertrigliceridemija, nealkoholičarska bolest masne jetre, ateroskleroza, arterioskleroza, akutna srčana insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija, koronarna arterijska bolest, kardiomiopatija, infarkt miokarda, anginae pektoris, hipertenzija, hipotenzija, šlog, ishemija, ishemijska reperfuziona povreda, aneurizma, restenoza, vaskularna stenoza, čvrsti tumori, kancer kože, melanom, limfom, kancer dojke, kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer stomaka, ezofagealni kancer, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer bešike, kancer grlića materice, kancer materice, testikularni kancer i kancer jajnika.

[0078]Predmetni pronalazak se takđe odnosi na jedinjenje formule (1) za upotrebu u terapeutskim metodama lečenja prethodno opisanih bolesti kod sisara, uključujući čoevka, pri čemu je jedinjenje formule (1) obvog pronalaska administrirano kao u okviru odgovarajućeg doznog režima namenjenog za postizanje benefita terapije. Odgovarajući dozni režim, količina svake administrirane doze i intervali između doza jedinjenja zavisiće od upotrebljenog jedinjenja formule (1) ovog pronalaska, vrste farmaceutske kompozicije koja je upotrebljena, karakteristika subjekta koji se tretira i ozbiljnosti stanja.

[0079]Generalno, efikasna doza za jedinjenja predmetnog pronalaska kreće se uopsegu od 0.01 mg/kg/dan do 30 mg/kg/dan, poželjno 0.01 mg/kg/dan do 5 mg/kg/dan aktivnog jedinjenja u jednoj ili više podeljenih doza. Neke varijacije u dozi je neophodno napraviti, što zavisi od stanja subjekta koji se leči. Individualni odgovor na dozu, će u svakom slučaju odrediti odgovarajuću dozu za pojedinačnog subjekta. Doktori će znati da se "kg" odnosi na težinu pacijenta u kilogramima.

[0080]Jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska mogu se administrirati kao jedna (npr., jednom na dan) ili više doza ili kroz kontinualnu infuziju. Jedinjenja vog pronalaska mogu se administrirati sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, vehikulima ili diluentima, bilo kao jedna ili višestruka doza. Odgovarajući farmaceutski nosači, vehikulumi i dileunti uključuju inerne čvrste diluente ili punioce, sterilne vodene

rastvore i različite organske rastvarače.

[0081]Jedinjenja ili kompozicije predmetnog pronalaska mogu se administrirati subjektu kojem je takvo lečenje potrebno različitim uobičajenim načinima administracije,uključujući oralno i parenteralno, (npr., intravenouski, subkutano ili intramedulrno). Dalje, farmacutske kompozicije ovog pronalaska mogu da budu administrirane intranazalno, kao supozitoriji, ili upotrebom"brze" formulacije,tj,omogućavajći leku da se rastvori u ustima bez upotrebe vode.

Objašnjenja

[0082]Primeri u daljem tekstu su dati u ilustrativne svrhe. Kompozicije, metode, i različiti parametri dati u ovom tekstu imaju za nameru samo da služe kao primeri za različite aspekte i realizacije pronalaska, i nemaju za nameru da ograniče obim pronalaska čija se zaštita traži, ni na koji način.

[0083]Skraćenice upotrebljene u primerimasu definisane kao:

DCM je dihlorometan,

DMF je dimetilformamid,

DPPF je 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen,

EDCI je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid,

EtOAc je etil acetat,

HCI je hlorovodonična kiselina,

HOBt je N-hidroksibenzotriazol,

MTHF je 2-Metiltetrahydrofuran,

RT je retencino vreme u minutama,

TEA je trietilamin,

TFA je trifluorsirćetna kiselina,

Tf20 je anhidrid Trifluorometanesulfonske (engl.triflic)kiseline,

THF je tetrahidrofuran, i

X-PHOS je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil.

[0084] Osim ako je drugačije naznačeno, svi reaktani su komercijalno dobijeni.

[0085] Osim ako je drugačije naznačeno, prečišćavanje je izvedeno pomoću Biotage® SNAP FLASH kartridža za prečišćavanje (silika gel).

[0086] Sva Combiflash<®>prečišćavanja, ovde opisana, su izvedena na sistemuCombiFlash® Companion system(Teledvne Isco; Lincoln, Nebraska) koristeći RediSep® silika gel kolone.

[0087] Maseni spektri su snimljeni na Waters<®>(VVaters Corp.; Milford, MA) Micromass<®>Platform II spektrometru. Osim ako je drugačije naznačeno, maseni spektri su snimljeni na VVaters<®>(Milford, MA) Micromass<®>Platform II spektrometru.

[0088] Protonska NMR hemijska pomeranja data su u milionitim delovima u odnosu na tetrametilsilan i snimljena su na Varian Unity 400 MHz (megaHertz) spektrometru (Varian Inc.; Palo Alto, CA).

[0089] Jedinjenja predmetnog pronalaska, opisana u Primerima 1-48, su pripremljena, ili naknadno izvedena od pripremljenog jedinjenja, prema metodi opisanoj u Shemi<0>1 od jedinjenja iz Dobijanja 1, 2, 3 ili 4.

Pobijanje 1

Metil ( trans- 4- r4-( 4- hlor- 5- okso- 7, 8- dihidropirimid[ 5. 4- f|[ 1, 4]- oksazepin- 6-( 5H)-il) fenil1cikloheksil) acetat

[0090]

[0091]Metil {trans-4-[4-(4-hlor-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetat je dobijen kao što sledi.

[0092]Korak 1. Metil (trans-4-{4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)amin]-fenil}cikloheksil)acetat, prikazan iznad, je dobijen kao što sledi.

[0093]Metil [trans-4-[4-[[(trifluormetil)sulfonil]oksi]fenil] cikloheksiljacetat, prikazan iznad, koji je označen kao Jedinjenje 55 u patentnoj prijavi U.S. Patent Number 7,244,727, objavljenoj 17. jula 2007., je dobijen u skladu sa postupcima koji su u njoj opisani. Smeša metil [trans-4-[4-[[(trifluormetil)-sulfonil]oksi]fenil]cikloheksil]acetata (10.1 g, 26.6 mmol), 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etanamina (5.59 g, 31.9 mmol), koji se može dobit različitim postupcima uključujući one opisane u Journal of the American Chemical Society, 129 (37), 11408-11420; 2007, Organic Letters, 9(1), 101 - 104; 2007 ili Bioorganic & Medicinal Chemistrv, 13 (11), 3821 - 3839; 2005, cezijum karbonata (8.65 g, 26.6 mmol), paladijum acetata (0.60 g, 2.66 mmol) i X-PHOS (1.27 g, 2 66 mmol) u toluenu (53 ml) u atomsferi azota je zagrevana u zatvorenoj epruveti na temperaturi od 120°C u trajanju od 16 h . Reakciona smeša je ohlađena, razblažena u EtOAc, isprana vodom (2x), zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo tamno ulje. Hromatografija (330 g Biotage Snap Cartridge® silika gel, eluiranjem sa 0 -15 % EtOAc : heptan) daje metil (trans-4-{4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-amin]fenil}cikloheksil)acetat u obliku ulja svetio žute boje, 6.70 g. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 u ppm 7.02, (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3 H), 3.20 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.85 (m, 5 H), 1.44 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.87 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H). m/z = 406.4 (M + 1).

[0094]Korak 2. Metil [trans-4-(4-{(2-{[terc-butil(dimetil)sily]oksi}etil)[(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]amin}fenil)cikloheksil]acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0095]U mešani, ohlađeni (0°C) rastvor metil (trans-4-{4-[(2-{[terc-butil-(dimetil)silil]oksi}etil)amin]fenil}cikloheksil)acetata (9.7 g, 24.0 mmol), iz koraka 1, i TEA (3.53 ml, 25.3 mmol) u THF-u (60 ml) je u kapima dodat rastvor 4,6-dihlorpirimidin-5-karbonil hlorida (5.31 g, 25.1 mmol) u THF-u (20 ml). Posle 2 sata, reakcija je koncentrovana u vakuumu, razblažena u EtOAc, isprana vodom (3x), zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu, da bi se dobilo ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 u ppm 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.63 (s, 3 H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.82 (m, 5 H), 1.36 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.83 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H). m/z = 580.3 (M + 1).

[0096]Korak 3. Metil (trans-4-{4-[[4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonilj (2-hidroksietil)amin]fenil}cikloheksil)acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0097]Rastvor metil [trans-4-(4-{(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)[(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]amin}fenil)cikloheksil]acetata (14.0 g, 24.0 mmol), iz koraka 2, u metanolnom rastvoru HCI (3 ml koncentrovanog vodenog rastvora HCI u 97 ml metanola) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Metanol je uparen u vakuumu, ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 u ppm 8.59 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3 H), 2.38 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.82 (m, 5 H), 1.39 (m, 2H), 1.11 (m, 2H). m/z = 466.2 (M + 1).

[0098] Korak 4. Dato jedinjenje iz dobijanja 1 je dobijeno kao što sledi. Smeša koju čine metil (trans-4-{4-[[4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil](2-hidroksietil)amin]fenil}cikloheksil)acetat (4.78 g, 10.2 mmol, neprečišćeni materijal iz koraka 3) i TEA (4.15 g, 41 mmol) u acetonitrilu je mešana na temperaturi od 80°C u trajanju od 6 h . Reakcija je ohlađena, koncentrovana u vakuumu, razblažena u EtOAc, isprana vodom (3x), zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio materijal u čvrstom stanju. Ovom materijalu je dodat metanol (10 ml), zatim je profiltriran, čvrsti ostatak je ispran metanolom (2x3 ml) i osušen u vakuumu da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju žute boje, 4.03 g.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 u ppm 8.75 (s, 1H), 7.22 (s, 4 H), 4.75 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.63 (s, 3 H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.87 (m, 5 H), 1.44 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). m/z = 430.3 (M + 1).

Pobijanje 2

Metil 2-(( 1S, 4s)- 4-( 4-(( R)- 4- hlor- 8- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimid- r5, 4-

fin, 41oksazepin- 6-( 5H)- il) fenil) cikloheksil) acetat

[0099]

[0100]Metil (trans)-4-(4-((R)4-hlor-8-metil-5-okso-7,8-dihidro-pirirnid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetat je dobijen kao što sledi.

[0101]Korak 1. Metil [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil]-amin}fenil)cikloheksil]acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0102]Smeša metil [trans-4-[4-[[(trifluormetil)sulfonil]oksi]fenil]-cikloheksil]acetata (5.00 g, 13.1 mmol),prikazanog ispod,

[0103](R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)propan-1-amina (2.99 g, 15.8 mmol), prikazanog ispod, koji može biti dobijen različitim postupcima uključujući one opisane u Journal of Organic Chemistry, 72 (20), 7726-7735; 2007, cezijum karbonata (5.14 g, 15.8 mmol), paladijum acetata (310 mg, 1.32 mmol) i X-PHOS (627 mg, 1.32 mmol) u toluenu (100 ml) u atomsferi azota je zagrevana u zatvorenoj epruveti na temperaturi od 120°C u trajanju od 16 h . Reakciona smeša je ohlađena, razblažena u EtOAc (500 ml), isprana vodom (2x200 ml), zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo tamno ulje. Hromatografija (120 g silika gel kolona, eluiranjem sa 3 -15 % EtOAc : heptan) daje metil [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil)oksi} propil]amin}fenil)cikloheksil]acetat u obliku ulja svetio žute boje, 4.55 g (86 %). m/z = 420.1 (M + 1).

[0104]Korak 2. Metil [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil]-[(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]amin}fenil)cikloheksil]acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0105]Smeša 4,6-đihlorpirimidin-5-karbonil hlorida (2.27 g, 10.7 mmol), metil [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil]-amin}fenil)cikloheksil]acetata (4.50 g, 10.7 mmol), iz koraka 1, i TEA (2.24 ml, 16.1 mmol) u THF-u (150 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u atomsferi azota u trajanju od 14 h . Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF. Ostatak je razređen u EtOAc (300 ml), ispran vodom (2x200 ml), osušen iznad MgS04i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na 120 g silika gel koloni eluiranjem sa 3 - 15 % EtOAc u heptanu da bi se dobio metil [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil][(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]amin}fenil)cikloheksil]acetat u obliku bezbojnog ulja 4.01 g (63 %). m/z =

594.2 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 0.06 (s, 6 H) 0.71 (s, 9 H) 0.99 - 1.14 (m, 2H) 1.25 - 1.30 (m, 3 H) 1.30 - 1.42 (m, 2H) 1.78 (dd, J = 28.30, 11.90 Hz, 5 H) 2.20 (d, J = 7.03 Hz, 2H) 2.28 - 2.39 (m, 1H) 3.64 (s, 3 H) 3.83 - 3.97 (m, 2H) 4.04 - 4.14 (m, 1H) 7.00 (d, J = 8.20 Hz, 2H) 7.19 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 8.53 (s, 1H).

[0106] Korak 3. Dato jedinjenje iz dobijanja 2 je dobijeno kao što sledi. 4M HCI u dioksanu (25 ml) je dodato u rastvor metil [trans-4-(4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil][(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]amin}fenil)cikloheksil]acetata (3.95 g, 6.72 mmol), iz koraka 2, u metanolu (50 ml). Smeša je mešana na temperaturi od 23<n>C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (200 ml), zatim K2C03(1.86 g, 13.5 mmol) i 5 Angstrom melekulska sita (1.0 g) su dodata. Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 80°C u trajanju od 30 h . EtOAc (250 ml) i voda (250 ml) su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je izdvojen i osušen iznad MgS04i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na 120 g silika gel koloni eluiranjem sa 30 - 50 % EtOAc u heptanu da bi se dobilo bezbojno ulje 1.85 g (61 %) kao dato jedinjenje. m/z =

444.1 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 1.09 - 1.23 (m, 2H) 1.43 (d,J =6.64 Hz, 3 H) 1.44 - 1.57 (m, 2H) 1.80 - 1.96 (m, 5 H) 2.26 (d,J= 7.05 Hz, 2H) 2.44-2.55 (m, 1H) 3.68 (s, 3 H) 3.80-3.95 (m, 2H) 5.00-5.12 (m, 1H) 7.29 (s, 4 H) 8 76 (s, 1H).

Pobijanje 3

Metil ( trans- 4-( 4- r( 7S)- 4- hlor- 7- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidr5, 4- firi, 41oksazepin-6-( 5H)- infenil>cikloheksil) acetat

[0107]

[0108]Jedinjenje metil (trans-4-{4-[(7S)-4-hlor-7-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepi<n>-6-{5H)-il]fenil}cikloheksil)acetat je dobijeno kao što sledi.

[0109]Korak 1. (S)-1-(terc-butiIdimetilsililoksi)propan-2-amin, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0110] Terc-butildimetilsilil hlorid(22.1 g, 146 mmol) je dodat u rastvor (S)-2-aminpropan-1-o!a (10 g, 130 mmol) i TEA (23.9 ml, 172 mmol) u 325ml dihlormetana. Heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h . Reakcija je razblažena u EtOAc i organski sloj je ispran rastvorom soli zatim osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 20.37g proizvoda. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) 6 u ppm 0.05 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.01 (d, J - 6.64 Hz, 3 H) 2.87 - 3.07 (m, 1H) 3.18 - 3.35 (m, 1H) 3.51 (dd, J = 9.75, 4.35 Hz, 1H) m/z = 190.2 (M + 1).

[0111]Korak 2. 2-((1S,4r)-4-(4-((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamin)fenil)cikloheksil)sirćetna kiselina, prikazana ispod, je dobijena kao što sledi

[0112]Smeša metil [trans-4-(4-{[(trifluormetil)sulfonil]oksi}-fenil)cikloheksil]acetata (1 g, 3 mmol), (S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)-propan-2-amina (0.597 g, 3.16 mmol), paladijum (ll)acetata (0.061 g, 0.271 mmol), X-PHOS (0.125 g, 0.263 mmol), cezijum karbonata (1.03 g, 3.16 mmol) je razblažena u 26.3 ml toluena. Smeša je produvavana mlazom azota u trajanju od nekoliko minuta i zatim čvrsto zatvorena. Reakcija je zatim zagrevana na temperaturi od 120°C uz mešanje u trajanju od 16 h . Reakcija je zatim ohlađena i razblažena u EtOAc. Organska smeša je isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad MgS04i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 5 - 20 % EtOAc u heptanu da bi se dobilo 0.82g metil trans 2S-(4-(4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamin)fenil)cikloheksil)acetata.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 0.03 (d, J = 4.98 Hz, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.05 - 1.19 (m, 2H) 1.18 (d, J = 6.22Hz, 3 H) 1.44 (q, J = 12.44 Hz, 2H) 1.76 - 1.93 (m, 5 H) 2.23 (d, J = 7.05 Hz, 2H) 2.34 (t, J = 12.03 Hz, 1H) 3.42 - 3.65 (m, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 6.55 (d, J = 8.29 Hz, 2H) 6.99 (d, J = 8.29 Hz, 2H). m/z = 420.3 (M + 1).

[0113]Korak 3. Metil [trans-4-(4-{[(3S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil]-[(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]amin}fenil)cikloheksil]acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi:

[0114]4,6-dihlorpirimidin-5-karbonil hlorid (0.454 g, 2.15 mmol) je dodat u rastvor metil trans 2S-(4-(4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamin)fenil)cikloheksil)acetata (0.82 g, 2.0 mmol), iz koraka 2, i diizopropiletilamina (0.418 ml), 2.4 mmol) u 4.16 ml MTHF-a na temperaturi od 0°C uz mešanje u trajanju od 1.5 sat. Dodati su voda i EtOAc i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum karbonatom, rastvorom soli i zatim osušen i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 10-30 % EtOAc u heptanu da bi se dobilo 0.95 g proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 0.06 (d, J = 4.98 Hz, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 0.99 - 1.18 (m, 2H) 1.17 (d, J = 6.64 Hz, 3H) 1.28- 1.45 (m, 2H) 1.73- 1.94 (m, 5 H) 2.23 (d, J = 6.64 Hz, 2H) 2.38 (t, J = 11.61Hz, 1H) 3.51 - 3.66 (m, 2H) 3.67 (s, 3 H) 4.84 - 5.03 (m, 1H) 7.03 (d, J = 8.71Hz, 2H) 7.34 (br. s., 2H) 8.50 (s, 1H). m/z = 597.2 (M + 4)

[0115]Korak 4. Metil [trans-4-(4-{[(3S)-2-{oksi}propil][(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]aminlfenil)cikloheksil]acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0116]Metil [trans-4-(4-{[(3S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}propil][(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]amin}fenil)cikloheksil]acetata (0.95 g, 1.6 mmol), iz koraka 3, i 7.4 ml 1 % HCI-metanol (3 ml 36 % vodenog rastvora HCI i 97 ml metanola) su mešani na sobnoj temperaturi i tok reakcije je praćen pomoću LC-MS. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio metanol. Sirovi materijal je rastvoren u EtOAc (200 ml). EtOAc rastvor je ispran vodenim rastvorom NaHC03(2*100 ml), vodom (100 ml) i rastvorom soli (100 ml), osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobilo 0.77 g proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 1.03 - 1.17 (m, 2H) 1.19 (d, J = 7.05 Hz, 3 H) 1.29 - 1.46 (m, 2H) 1.69 - 1.91 (m, 5 H) 2.23 (d, J = 7.05 Hz, 2H) 2.38 (t, J = 12 23 Hz, 1H) 3.60 (dd, J = 11.61, 9.12Hz, 1H) 3.67 (s, 3 H) 3.78 (dd, J = 11.82, 4.35 Hz, 1H) 4.85 - 5.04 (m, 1H) 7.07 (d, J = 8.71Hz, 2H) 7.33 (br. s., 2H) 8.52 (s, 1H) m/z = 483.1 (M + 4).

[0117]Korak 5. Dato jedinjenje iz dobijanja 3 je dobijeno kao što sledi. Metil [trans-4-(4-{[(3S)-2-{oksi}propil][(4,6-dihlorpirimidin-5-il)karbonil]-amin}fenil)cikloheksil]acetat (0.8 g, 1.66 mmol), kalijum karbonat (0.46 g, 3.33 mmol) i 200 mg melekulskog sita su pomešani u 41.6 ml) acetonitrila. Smeša je sipana u zatvorenu epruvetu i zagrevana na temperaturi od 80°C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim razblažena u EtOAc i vodi. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan. Prizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 40 % etil acetata u heptanu da bi se dobilo 0.22 g. H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 1.06 (d, J = 7.05 Hz, 3 H) 1.10 -1.25 (m, 2H) 1.42 - 1.55 (m, 2H) 1.73 - 1.98 (m, 5 H) 2.26 (d, J = 6.64 Hz, 2H) 2.41 - 2.59 (m, 1H) 3.69 (s, 3 H) 4.27 - 4.42 (m, 1H) 4.45 - 4.70 (m, 2H) 7.17 (d, J = 8.29 Hz, 2H) 7.30 (d, J = 8.71Hz, 2H) 8.76 (s, 1H) m/z = 444.0 (M + 1).

Pobijanje4

Metil 2-( 4-( 4-( 4- hlor- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidr5, 4- firi, 41oksa2epin- 6-( 5H)- il)- 3-

fluorfenil) cikloheksil) acetat

[0118]

[0119]Metil 2-(4-(4-(4-hlor-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)-3-fluorfenil)cikloheksil)acetat, prikazan iznad, je dobijen kao što sledi.

[0120]Korak 1. 1-(brommetil)benzen (4.92 g, 28.8 mmol) i K2C03(3.98 g, 28.8 mmol) su dodati u rastvor 4-brom-2-fluorfenola (5.0 g, 26 mmol) u acetonu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h . Voda (100 ml) i EtOAc (100 ml) su dodati, organski sloj je izdvojen i osušen iznad MgS04 i koncentrovan da bi se dobio 1-(benziloksi)-4-brom-2-fluorbenzen u čvrstom stanju žute boje 7.06g.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 u ppm 7.24-7.41 (m, 5 H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.10 (m, 2H).

[0121]Korak 2. Metil 2-(4-(4-(benziloksi)-3-fluorfenil)cikloheks-3-enil)acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0122]Pd (PPh3)4(16.2 mg, 0,014 mmol) i CsC03(142 mg, 0.428 mmol) su dodati u rastvor 1-(benziloksi)-4-brom-2-fluorbenzena (130 mg, 0.464 mmol) i metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-enil)acetata (100 mg, 0.357 mmol), prikazanog ispod i dobijenog u skladu sa postupkom opisanim u dobijanju 4A,

u THF-u (2 ml) u atmosferi azota.

[0123]Reakciona smeša je refluksovana uz mešanje u trajanju od 24 h . LC-MS pokazuje željeni proizvod. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena u EtOAc (30 ml), isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad MgS04i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (12g silika gel kolona eluiranjem sa 5 - 10 % EtOAc : heptan) da bi se dobio metil 2-(4-(4-(benziloksi)-3-fluorfenil)cikloheks-3-enil)acetat u čvrstom stanju bele boje (110 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 u ppm 7.28-7.42 (m, 5 H) , 7.10 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.66 (s, 3 H), 2.38 (m, 2H), 2.3 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m,1H), 1.9 (m,2H), 1.4 (m, 1H). m/z = 355.4 (M +

I) .

[0124]Korak 3. Metil 2-(4-(3-fluor-4-hidroksifenil)cikloheksil)acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0125]Metil 2-(4-(4-(benziloksi)-3-fluorfenil)cikloheks-3-enil)acetat (520 mg, 1.47 mmol) je rastvoren u etanolu (15 ml) i EtOAc (15 ml). 20 %Pd (OH)2/C (150 mg) je dodat. Reakciona smeša je mućkana na pritisku od 50 psi vodonika u trajanju od 20 h . Smeša je profiltrirana kroz diatomejsku zemlju (Celite<®>) da bi se uklonio katalizator i zatim koncentrovana. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom (12g RediSep<®>silika gel kolona (Teledvne ISCO, Lincoln, NE) with 5 -10 % EtOAc : heptan) da bi se dobio metil 2-(4-(4-(benziloksi)-3-fluorfenil)cikloheks-3-enil)acetat u obliku bezbojnog ulja (320 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 u ppm 6.80-7.0 (m, 3 H), 5.58 (d, 1H), 3.63 (s, 3 H), 2.24-2.5 (m, 1H), 2.4, 2.2 (d, 2H), 1.8 (m,3 H), 1.6(m,4H), 1.4(m,1H), 1,12 (m,1H). m/z = 265.3 (M-1).

[0126]Korak 4. Metil 2-(4-(3-fluor-4-(trifluormetilsulfoniloksi)fenil) cikloheksil)acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0127]U rastvor, uz mešanje, fenola (310 mg, 1.16 mmol) i TEA (0.24 ml, 1.75 mmol) u CH2CI2(5 ml) je u kapima dodat dehidrirani rastvor trifluormetansulfonske kiseline( triflic)

(413 mg, 1.46 mmol). Smeša je mešana na temperaturi od 0°C u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša je isprana vodom (x2) i rastvorom soli (x1), osušena iznad Na2S04■: profiltrirana. Organski rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom (12g silika gel kolona eluiranjem sa 3-15 % EtOAc : heptan) da bi se dobio metil 2-(4-(3-fluor-4-(trifluormetilsulfoniloksi)fenil) cikloheksil)acetat u obliku bezbojnog ulja (380 mg), m/z = 397.4 (M-1).

[0128]Korak 5. Metil 2-(4-(4-(2-(terc-butildimetilsiiyloksi)etilamin)-3-fluorfenil)cikloheksil)acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0129]Smeša metil 2-(4-(3-fluor-4-(trifluormetilsulfoniioksi)fenil) cikloheksil)acetata (190 mg, 0.477 mmol), 2-{[terc-butil(dimetil)sililjoksi} etanamina (100 mg, 0.572 mmol), cezijum karbonata (171 mg, 0.525 mmol), paladijum acetata (11 mg, 0.048 mmol) i (X-PHOS) (23 mg, 0.048 mmol) u toluenu (5 ml), u atmosferi azota, je zagrevana u zatvorenoj epruveti na temperaturi od 120°C u trajanju od 16 h . Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa EtOAc, isprana vodom (2x), zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo tamno ulje. Hromatografija (12 g silika gel kolona, eluiranjem sa 3 - 15 % EtOAc: heptan) daje metil 2-(4-(4-(2-(terc-butildimetil- sililoksi)etilamin)-3-fluorfenil)-cikloheksil)acetat u obliku ulja svetio žute boje, 110 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3); o u ppm 7.2 (m,1H), 6.95 (m,1H), 6.8 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.64 (s, 3 H), 3.2 (m, 2H), 2.5, 2.3 (m, 1H), 2.4, 2.2 (d, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 5 H), 1.4 (m,1H), 1.1 (m, 1H), 0.88 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H). m/z = 424.2 (M + 1).

[0130]Korak 6. Metil 2-(4-(4-(N-(2-(terc^butildimetilsililoksi)etil)-4,6-dihlorpirimidin-5-karboksamid)-3-fluorfenil)cikloheksil)acetat, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0131] Smeša 4,6-dihlorpirimidin-5-karbonil hlorida (82.5 mg, 0.390), metil 2-(4-(4-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etilamin)-3-fluorfenil) cikloheksil)acetata (110 mg, 0.26 mmol) i TEA (0.054 ml, 0.39 mmol) u THF-u (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u atomsferi azota u trajanju od 14 h . Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF. Ostatku je dodat EtOAc, ispran vodom, osušen iznad MgSO^i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na 12 g silika gel koloni eluiranjem sa 3 - 15 % EtOAc u heptanu da bi se dobio metil 2-(4-(4-(N-(2-(terc-butildimetilsililoksi) etil)-4,6-dihlorpirimidin-5-karboksamid)-3-fluorfenil)cikloheksil)acetat u obliku bezbojnog ulje (60 mg), m/z = 598.2 (M + 1).

[0132] Korak 7. Dato jedinjenje iz dobijanja 4 je dobijeno kao što sledi. 4M HCI u dioksanu (0.5 ml) je dodato u rastvor metil 2-(4-(4-(N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-4,6-dihlorpirimidin-5-karboksamid)-3-fluorfenil)cikloheksil)acetata (30 mg, 0.05 mmol) u metanolu (1 ml). Smeša je mešana na temperaturi od 23°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (1 ml) i NEt3(0.05 ml) je dodat. Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 80°C u trajanju od 18 h . EtOAc (15 ml) i voda (15 ml) su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je izdvojen i osušen iznad MgS04i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na 4g silika gel koloni eluiranjem sa 30 - 50 % EtOAc u heptanu da bi se dobio metil 2-(4-(4-(4-hlor-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4j-oksazepin-6-(5H)-il)-3-fluorfenil)cikloheksil)acetat u obliku bezbojnog ulja (20 mg), m/z = 448.4 (M + 1).

Pobijanje4A

Metil 2-( 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) cikloheks- 3- enil) acetat

[0133]

[0134]Metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-enil)acetat je dobijen kao što sledi.

[0135]NaH (9.2 g, 384 mmol, 1.5 ekv.) je suspendovan u THF-u (850 ml). Suspenzija je ohlađena na temperaturu od 1 °C i trimetilfosfonacetat (40 ml, 277 mmol, 1.1 ekv.) je u kapima dodat uz održavanje temperature ispod 10°C. Smeša je zatim ponovo ohlađena na temperaturu od 0°C i mešana u trajanju od 15 min. Zatim je jedinjenje 1 (40 g, 256 mmol, 1.0 ekv.) u THF-u (300 ml) u kapima dodato. Reakciona smeša je mešana u toku noći uz zagrevanje do sobne temperature. Smeša je sipana u vodu (500 ml) i EtOAc (300 ml) je dodat, slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (400 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i upareni. Prinos: 51.6 g metil 2-(4-(1,3-dioksalane)cikloheksilidene)acetata; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 u ppm 1.78 (q, 4 H), 2.37 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.68 (s, 3 H), 3.99 (s, 4 H), 5.65 (s, 1H).

[0136]Metil 2-(4-(1,3-dioksalane)cikloheksilidene)acetat (51.6 g) i 10 % Pd/C (50 % vlažan, (5 supenih kašika)) su dodati u EtOAc (1 I). Reakciona smeša je degasirana i H2-balon je postavljen. Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je profiltrirana preko celita i isprana EtOAc. Filtrat je uparen. Prinos: 51.1 g metil 2-(4-(1,3-dioksalane)cikloheksil)acetata. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 u ppm 1.35 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.76 (m, 4 H), 1.82 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 3.65 (s, 3 H), 3.95 (s, 4H).

[0137]Metil 2-(4-(1,3-dioksalane)cikloheksil)acetat (51.1 g, 238 mmol, 1.0 ekv.) je rastvoren u THF-u (2 I). Rastvor je ohlađen na temperaturu od 0°C i 2 N HCI (1.4 I, 2.8 mol, 12.0 ekv.) je u kapima dodavano u toku 2.5 sata uz održavanje T = 0°C. Reakciona smeša je mešana u toku noći uz zagrevanje do sobne temperature. Zatim voda (1 I) i EtOAc (1 I) su dodati i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (1 I). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (1 I) i osušeni (Na2S04). Smeša je uparena i prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (eluent: EtOAc/heptan = 1/4). Prinos: 21.9 g, 54 % metil 2-(4-oksocikloheksil)acetata u obliku bistrog ulja. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 u ppm 1.50 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.39 (m, 4 H), 3.71 (s, 3H).

[0138]Metil 2-(4-oksocikloheksil)acetat (8.13 g, 47.9 mmol, 1.0 ekv.) i 2,-di-terc-butil-4-metilpiridin (11.3 g, 55 mmol, 1.15 ekv.) su rastvoreni u suvom DCM-u (300 ml). U reakcionu smešu je u kapima dodat Tf20 (8.35 ml, 50 mmol, 1.05 ekv.) i mešanje nastavljeno naredna 2 sata. Reakciona smeša je promenila boju od narandžaste do zelene u toku dodavanja Tf20 i posle 30 min formirala se suspenzija. Suspenzija je profiltrirana i filtrat je uparen. Sirova smeša je rastvorena u DCM-u (200 ml) i profiltrirana. Filtrat je uparen. Prinos: 14.3 g, 99 % metil 2-(4-(trifluormetil-sulfoniloksi)cikloheks-3-enil)acetata u polučvrstom stanju zelene boje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 u ppm 1.92 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.65 (s, 3 H), 5.74 (t, 1H).

[0139] Metil 2-(4-(trifluormetil-sulfoniloksi)cikloheks-3-enil)acetat (21.9 g, 72.4 mmol, 1.0 ekv.), bis (pinakolat)diboron (16.7 g, 65.8 mmol, 0.9 ekv.), KOAc (21.5 g, 219 mmol, 3.0 ekv.) i PdCI2(dppf) (1.6 g, 2.19 mmol, 0.03 ekv.) su rastvoreni u DMSO-u (550 ml). Reakciona smeša je produvavana azotom u trajanju od 15 min i zatim zagrevana na temperaturi od 50°C i mešana u trajanju od 2.5 sata. U reakcionu smešu dodati su voda (400 ml) i EtOAc (600 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (600 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (500 ml) i osušeni (Na2S04). Smeša je uparena i prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (eluent: EtOAc/heptan = 5/95). Prinos: 9.15 g, 45 % metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-enil)acetata u obliku ulja braon žute boje.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 u ppm 1.25 (s, 12H), 1.77 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.56 (d, 2H), 3.67 (s, 3 H), 6.50 (t, 1H).

Primer1

Metil ( trans- 4-[ 4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- clihidropirimid[ 5. 4- f| f1, 41oksazepin- 6-( 5H)-il) fenil1cikloheksil) acetat

[0140]

[0141]Jedinjenje metil {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il) feniljcikloheksil} acetat, prikazano iznad, je dobijeno kao što sledi.

[0142]Rastvor metil {trans-4-[4-(4-hlor-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil} acetata, iz dobijanja 1, (5.29 g, 12.3 mmol) u 0.5 M amonijaka u p-dioksanu (120 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, razblažena u EtOAc (1 I), isprana vodom, zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju beličaste boje, 5.04 g.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 u ppm 8.22 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.75 (br s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.64 (s, 3 H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.81 (m, 5 H), 1.42 (m, 2H), 1.10 (m, 2H). m/z = 411.3 (M + 1). IC50 34.5 nM (opseg: 30 - 40 nM).

Primer 2

( Trans- 4-[ 4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidr5, 4- flf1, 4loksazepin- 6-( 5H)-iOfenincikloheksilisirćetna kiselina

[0143]

[0144]Jedinjenje {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il) feniljcikloheksil} acetat, prikazano iznad, je dobijeno kao što sledi.

[0145]Rastvor metil {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il) feniljcikloheksil} acetata (5.05 g, 12.3 mmol), iz primera 1, i 1 N vodenog rastvora litijum hidroksida (36.9 ml) u p-dioksanu (96 ml) i vode (27 ml) je mešan na temperaturi od 50°C, jedan sat. Posle hlađenja, pH reakcionog rastvora je podešeno na približno 3.5 upotrebom 6N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša je koncentrovana skoro do suva. Ostatak je potopljen u vodi (40 ml) u trajanju od 1 sat, profiltriran, čvrsti ostatak je ispran vodom (2 x 20 ml), etrom (3 x 30 ml) i osušen u vakuumu da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju beličaste boje, 4.58 g.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 u ppm 8.12 (s, 1H), 7.58 (br s, 2H) 7.21 (s, 4 H), 4.56 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 5 H), 1.42 (q, 2H), 1.05 (q, 2H). m/z = 397.3 (M + 1). IC5019.1 nM (opseg: 5.2-63.6 nM).

Primer 3

( Trans- 4-( 4- f( 8R)- 4- amin- 8- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- f1f1. 41oksazepin- 6-( 5H)- infenil>cikloheksil) sirčetna kiselina

[0146]

[0147]Jedinjenje (trans-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)sirćetna kiselina je dobijeno kao što sledi.

[0148]Smeša metil (trans-4-{4-[(8R)-4-hlor-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)acetata, iz dobijanja 2, (1.50 g, 3.38 mmol) u 0.5 M amonijaka u dioksanu (20 ml) je mešana na temperaturi od 50°C, u zatvorenom balonu, u trajanju od 6 h . Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju bele boje, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LiOH (247 mg, 9.89 mmol) je dodat u rastvor dobijenog proizvoda u THF/MeOH/voda (30 ml, 3:2:1) i zatim dobijeni rastvor je mešan na temperaturi od 23°C u trajanju od 18 h

. 1M HCI rastvor je dodat u reakcioni rastvor da bi podesio pH na oko 3.

[0149]20 % i-propanol u DCM-u (130 ml) je dodat da bi ekstrahovao reakcionu smešu. Organski sloj je izdvojen i osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom (80 g, silika gel kolona) eluiranjem sa metanol/DCM od 2 - 6 % da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju bele boje 1210 mg (89 %) kao dato jedinjenje. m/z = 411.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 5 u ppm 1.11 - 1.25 (m, 2H) 1.36 (d,J =6.64 Hz, 3 H) 1.53 (q,J= 12.88 Hz, 2H) 1.75 - 1.96 (m, 5 H) 2.21 (d,J= 7.03 Hz, 2H) 2.46 - 2.58 (m, 1H) 3.80 - 3.96 (m, 2H) 4.92 - 5.03 (m, 1H) 7.25 (d, 2H) 7.31 (d, 2H) 8.17 (s, 1H). IC5019.3 nM (opseg: 7.0-30.4 nM).

Primer4

Metil ( trans- 4- 4-( f( 7S)- 4- amin- 7- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimid[ 5, 4-f| f1, 41oksazepin- 6-( 5H)- il| fenil>cikloheksil) acetat

[0150]

[0151]Jedinjenje metil (trans-4-{4-[(7S)-4-amin-7-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)acetat je dobijeno kao što sledi.

[0152]Metil (trans-4-{4-[(7S)-4-hlor-7-metil-5-okso-7,8-dihidropinmid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)acetat (0.22 g, 0.496 mmol), iz dobijanja 2, je rastvoren u 24.8 ml 0.5 M amonijaka u dioksanu i zagrevan na temperaturi od 50°C, u čvrsto poklopljenoj fioli u trajanju od četiri sata. Posle završetka, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo 0.26 g metil (trans-4-{4-[(7S)-4-amin-7-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)acetata. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 1.04 - 1.26 (m, 2H) 1.33 (d, J = 7.05 Hz, 3 H) 1.40 - 1.60 (m, 2H) 1.74 - 2.04 (m, 5 H) 2.26 (d, J = 6.64 Hz, 2H) 2.43 - 2.64 (m, 1H) 3.68 (s, 3 H) 3.95 -

4.16 (m, 1H) 4.46 - 4.73 (m, 2H) 7.10 (d, J = 8.29 Hz, 2H) 7.29 (d, J = 8.29 Hz, 2H) 8.22 (s, 1H)m/z = 425.1 (M + 1).

Primer 5

( Trans- 4-( 4- f( 7S)- 4- amin- 7- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- f| f1, 4loksazepin- 6-( 5H)- infenil) cikloheksil) sirćetna kiselina

[0153]

[0154]Jedinjenje (trans-4-{4-((7S)-4-amin-7-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)sirćetna kiselina je dobijeno kao što sledi.

[0155]Litijum hidroksid (11.3 mg, 0.472 mmol) je dodat u rastvor metil (trans-4-{4-[(7S)-4-amin-7-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)acetata (50 mg, 0.12 mmol), iz primera 4, u 2.76 ml THF/metanol/voda (3:2:1) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Posle završetka, reakciji je podešeno pH pomoću 1 N NaOH sve do kiselog i reakciona smeša je koncentrovana. EtOAc i voda su dodati i proizvod je homogenzovan u naredna dva sata. Zatim je profiltriran i osušen da bi se dobilo 2.1 mg proizvoda. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 u ppm 0.99 - 1.19 (m, 2H) 1.08 (d, 3 H) 1.33 - 1.53 (m, 2H) 1.57- 1.88 (m, 5 H) 2.06 (d, J = 6.65 Hz, 2H) 2.30 - 2.61 (m, 1H) 3.93 - 4.19 (m, 1H) 4.38-4.69 (m, 2H) 7.13 (d, J = 8.31Hz, 2H) 7.26 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 8.07 (s, 1H) m/z = 411.2 (M + 1). IC50 33.9 nM.

Primer6

2-( 4-( 4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- firi. 41oksazepin- 6-( 5H)- il)- 3-

fluorfenil) cikloheksil) sirćetnakiselina

[0156]

[0157]Dato jedinjenje je dobijeno kao što sledi. Smeša metil 2-(4-(4~(4-hlor-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)-3-fluorfenil)cikloheksil)acetata (20 mg, 0.045 mmol), iz dobijanja 4, u 0.5 M amonijaka u dioksanu je mešana na temperaturi od 50°C, u čvrsto poklopljenom balonu, u trajanu od 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju bele boje, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LiOH (4.5 mg, 0.18 mmol) je dodat u rastvor dobijenog proizvoda bele boje u THF/metanol/voda (2.4 ml, 3:2:1) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi od 23°C u trajanju od 16 h . 1 M HCI rastvor je dodat u reakcioni rastvor da bi podesilo pH na oko 3. 20 % i-propanol u DCM-u (30 ml) je dodat da bi ekstrahovao reakcionu smešu. Organski sloj je izdvojen i osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom (4 g, silika gel kolona) eluiranjem sa metanol/DCM od 2 - 6 % da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju bele boje 12mg kao dato jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.28 (m. 1H), 7.16 (m,2H), 4.66 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.64-2.5 (m, 1H), 2.4, 2.2 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.7 (m, 4 H), 1.54 (m, 2H), 1.2 (m, 2H). m/z = 415.4 (M + 1). IC5055.5 nM (opseg: 29.1-89.6 nM).

[0158]Jedinjenja u primerima 7-16, koja imaju sledeće strukture, su dobijena u skladu sa procedurama koje su opisane u primerima 1-4.

[0159]Primer 7 - (R1 =H,R<2>=CH3, R<3><=>CH3, R<4>= H, R<9>= CH2CH3) -etil {trans-4-[4-(4-amin-8,8-dimetil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetat m/z = 453.3 (M + 1) m/z = 453.3 (M + 1); IC50183 nM.

[0160]Primer 8 - (R<1>= H, R<2>= CH3, R<3>= CH3, R<4>= H, R<9>= H) - {trans-4-[4-(4-amin-8,8-dimetil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil} sirćetna kiselina 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H) 7.20 (m, 4 H), 3.79 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4 H), 1.67 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 6 H), 1.05 (m, 2H), m/z = 425.3 (M + 1). IC50146 nM (opseg: 125.0 - 170.0 nM).

[0161]Primer 9 - (R<1>= CH3, R<2>- H, R3 = H, R<4>= H, R9 = CH3) - metil {trans-4-[4-(4-amin-2-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetat.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) ppm 5 u ppm 1.04 - 1.32 (m, 2H) 1.39 - 1.56 (m, 2H) 1.77 - 1.98 (m, 5 H) 2.15 - 2.32 (m, 2H) 2.38 (s, 0 H) 2.41 - 2.60 (m, 4 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 - 4.03 (m, 2H) 4.56 - 4.73 (m, 2H) 5.60 (br. s., 1H) 7.12 - 7.22 (m, 2H) 7.22 - 7.36 (m, 2H) 8.23 (br. s., 1H); m/z = 425.3 (M+1). IC50239 nM.

[0162]Primer 10 - (R<1>= CH3,R<2>=H, R<3>= H,R<4>= H,R<9>= H) - {trans-4-[4-(4-amin-2-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-1 )fenil] cikloheksil} sirćetna kiselina 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 u ppm 6.98 (m, 2H) 6.85 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (s, 3 H), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 5 H), 1.20 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), m/z = 411.4 (M + 1). ICS059.4 nM (opseg: 49.9-78.2 nM).

[0163]Primer 11 - (R<1>= H, R<2>= CH3,R3=H,R<4>=H,R<9>= H) - {4-[4-(4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidro-5H-9-oksa-1,3,6-triaza-benzociklohepten-6-il)-fenil]-cikloheksil}-sirćetna kiselina 1H NMR (400 MHz, METANOL-đ4) 5 u ppm 1.11 - 1.27 (m, 2H) 1.37 (d,J= 4.98 Hz, 3 H) 1.46 - 1.62 (m, 2H) 1.76-2.00 (m, 5 H) 2.21 (d,J= 5.39 Hz,2H) 2.45- 2.61 (m, 1H) 3.80 - 3.98 (m, 2H) 4.93 - 5.05 (m, 1H) 7.20 - 7.28 (m, 2H) 7.29 - 7.36 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) m/z = 411.4, 409.5 (M + 1). IC50125 nM (opseg: 52.8-492.0 nM).

[0164]Primer 12 - (R1 = H, R2 = > R = H, R = H, R = H) - {4-[4-((S)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidro-5H-9-oksa-1,3,6-triaza-benzociklohepten-6-il)-fenil]-cikloheksil}-sirćetna kiselina 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 5 u ppm 1.15-1.25 (m, 2H) 1.37 (d,J = 6.64 Hz,3 H) 1.53 (q,J =12.75 Hz, 2H) 1.77 - 1.96 (m, 5 H) 2.21(d, J = 7.03 Hz,2H) 2.45 - 2.59 (m, 1H) 3.85 - 3.92 (m, 2H) 4.94 - 5.04 (m, 1H) 7.22 - 7.28 (m, 2H) 7.28 - 7.35 (m, 2H) 8.17 (s, 1H); m/z = 411.4, 409.5 (M + 1). IC50 625 nM.

[0165]Primer 13 - (R<1>= H, R<2>- CH2CH3, R<3>= H, R4 =H,R<9>=H) - (4-[4-(4-amin-8-etil-5-okso-7,8-dihidro-5H-9-oksa-1,3,6-triaza-benzociklohepten-6-il)-fenil]-cikloheksil}-sirćetna kiselina m/z = 425.2 (M + 1) IC501330 nM (opseg: 1070 - 1660 nM).

[0166] Primer 14 - (R1 = H,R2 = H, R3 = H, R = -R9 = H) - (trans-4-{4-[(7R)-4-amin-7-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-6-(5H)-il]fenii}cikloheksil)sirćetna kiselina 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 1.00 - 1.16 (m, 2H) 1.08 (d, 3 H) 1.34 - 1.52 (m, 2H) 1.67- 1.86 (m,5 H) 2.11 (d, J = 7.06 Hz, 2H) 2.36 - 2.45 (m, 1H) 4.00-4.11 (m, 1H) 4.44 - 4.54 (m, 1H) 4.61 (d,J=11.22Hz, 1H) 7.14 (d, J = 8.31Hz, 2H) 7.26 (d, J= 8.31 Hz, 2H) 8.07 (s, 1H), m/z = 411.2 (M + 1). IC5024.7 nM (opseg: 20.2-36.7 nM).

[0167]Primer 15 - (R<1>= H,R<2>= H,R<3>= H, R<4><=>CH3,R9=H) - {4-[4-(4-amin-7-metil-5-okso-7,8-dihidro-5H-9-oksa-1,3,6-triaza-benzociklohepten-6-il)-fenil]-cikloheksil)-sirćetna kiselina 1H NMR (400 MHz, METANOL-đ4) 5 u ppm 1.08 - 1.34 (m, 2H) 1.26 (d, 3 H) 1.45- 1.63 (m, 2H) 1.76-2.01 (m, 5 H) 2.22 (d,J=7.06 Hz, 2H) 2.54 (t,J=7.69 Hz, 1H) 4.16 - 4.37 (m, 1H) 4.65 - 4.87 (m,2H) 7.17 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.33(d, J =8.31 Hz, 2H) 8.24 (s, 1H) m/z = 411.2 (M + 1). IC50 27.3 nM (opseg: 13.6-77.9 nM).

[0168]Primer 16, dat u daljem tekstu, {cis-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}sirćetna kiselina

ICk. 18.1 nM (opseg: 16.0 - 20.5 nM).

[0169]Jedinjenja iz primera 17-25, koja imaju jednu od sledećih struktura, upotrebom početnih materijala koji su dobijeni analogno postupku za dobijanje jedinjenja iz dobijanja 4, su dobijena postupkom prema Šemi 1 primenom postupaka iz primera 3 i 6.

[0170]Primer 17 - (R)-2-(4-(4-(4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)-2-fluorfenil)cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.10 (m,2H), 4.96 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.9 (m,1H), 2.8,2.3 (m, 1H), 2.4, 2.2 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.54 (m, 2H),1.4 (d, 3 H), 1.2 (m, 2H).

[0171]Primer 18 - 2-(4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)-2-hlorfenii)cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.14 (m,1H), 4.66 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.0 (m,1H), 2.3 (m, 1H), 2.44, 2.2 (d, 2H), 1.95 - 1.42 (m, 6 H), 1.2 (m, 1H).

[0172]Primer 19 - 2-(4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ[1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)-2-fluorfenil)cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.1 (m,2H), 4.68 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.4, 2.2 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.2 (m, 2H).

[0173]Primer 20 - 2-(4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ[1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)-2-metilfenil)cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.08 (m,2H), 4.68 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.38 (s, 3 H), 2.32 (m, 1H), 2.4, 2.2 (d, 2H), 1.90 - 1.5 (m, 7 H), 1.2 (m, 7H).

[0174]Primer 21 - (R)-2-(4-(4-(4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihiclropirimiđ[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)"il)-2-metilfenil)cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.10 (m,2H), 4.96 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.78 (m,1H), 2.34 (s, 3 H), 2.3 (m, 1H), 2.5, 2.2 (d, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.7 (m, 3 H), 1.54 (m, 3 H),1.38 (d, 3 H), 1.2 (m, 1H).

[0175]Primer 22 - (R)-2-(4-(4-(4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)-3-fluorfenil)cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.6 (m,1H), 2.4.2.2 (d, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.7 (m, 4 H),1.5 (m, 1H), 1.4 (d, 3 H), 1.2 (m,

H).

[0176]Primer 23 - 2-(4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ[1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)-3-metilfenil)cikloheksil)sirćetna kiselina - 1H NMR (400 MHz, METANOL-đ4) 6 u ppm 1.12 - 1.25 (m, 1H) 1.45 - 1.59 (m, 1H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.88 (t,J =15.61Hz, 3 H) 2.22 (d,J= 3.51Hz, 3 H) 2.26 (d,J= 3.90 Hz, 1H) 2.43 (d,J= 7.81 Hz, 2H) 2.46 - 2.55 (m, 1H) 3.78 - 4.05 (m, 2H) 4.60 - 4.78 (m, 2H) 7.07 - 7.26 (m, 3 H) 8.16 (s, 1H); LCMS je411.4(t = 2.0 min).

Primeri 24-25:

[0177]

[0178]Primer 24 -(cis-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]-2-fluorfenil}cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.10 (m,2H), 4.96 (m, 1H). 3.90 (m, 2H), 2.9 (m.1H)„ 2.4 (d, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.7 -1.5 (m, 6 H), 1.4 (d, 3 H), 1.2 (m, 1H).

[0179]Primer 25 -(trans-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]-2-lfuorfenil}cikloheksil)sirćetna kiselina (400 MHz, CD3OD). 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.10 (m,2H), 4.96 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.8 (m,1H), 2.2 (d, 2H), 1.90 (m, 5 H), 1.58 (q, 2H), 1.4 (d, 3 H), 1.2 (m, 2H).

Primer262-{ Trans- 4- f4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- f| f1, 41oksa2epin- 6-( 5H)-il) fenincikloheksil)- N-( metilsulfonil) acetamid

[0180]

[0181]Jedinjenje 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-(metilsulfonil)acetamid je dobijeno kao što sledi.

[0182]U rastvor, uz mešanje, {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}sirćetne kiseline (50 mg, 0.13 mmol), iz primera 2, N-metilsulfonamid (30 mg, 0.32 mmol) su dodati HOBT (29 mg, 0.19 mmol), EDCI (30 mg, 0.32 mmol) i TEA (19.1 mg, 0.19 mmol). Posle 18 h , reakciona smeša je razblažena u EtOAc, isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Reverzna faza hromatografije daje željeni proizvod u čvrstom stanju bele boje, 5.3 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 u ppm 8.17 (s, 1H), 7.64 (br s, 2H) 7.20 (s, 4 H), 4.58 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.20 (s, 3 H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.73 (m, 5 H), 1.40 (m, 2H), 1.05 m, 2H), m/z = 474.4 (M + 1). IC50 44.5 nM (opseg: 34.2 - 75.0 nM).

Primer 27

( Trans- 4-{ 4- f( 8RM- amin- 8- metil- 5- okso- 718- dihidropirimidf5, 4- firi. 41oksazepin- 6-( 5H)- il1fenil) cikloheksil) acetamid

[0183]

[0184]Jedinjenje 2-((1S,4s)-4-(4-((R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4joksazepin-6-(5H)-il)fenil)cikloheksil)acetamid je dobijeno kao što siedi.

[0185](Trans-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)sirćetna kiselina (1100 mg, 2.68 mmol), iz primera 3, je dodata u DCM (20 ml) i DMF (0.02 ml). Oksalil hlorid (0.47 ml, 5.36 mmol) je zatim u kapima dodat na temperaturi od 0°C, i dobijena smeša je ugrejana na sobnu temperaturu i mešana u trajanju od 2 sata. Smeša je koncentrovana da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju svetio žute boje (acil hlorid) i sušena u vakuumu u trajanju od 1 sat. Acil hlorid je zatim rastvoren u 30 ml 0.5 N NH3u dioksanu i reakcija je mešana u trajanju od 90 minuta. 20 % i-propanol u DCM-u (130 ml) i voda (100 ml) su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je izdvojen i osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom (80 g, silika gel kolona) eluiranjem sa metanol/DCM od 2 - 10 % da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju bele boje 950 mg (87 %) kao dato jedinjenje. m/z = 410.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 5 u ppm 1.10-1.24 (m, 2H) 1.36 (d,J = 6.24 Hz, 3 H)1.45 - 1.60 (m, 2H) 1.73 - 1.95 (m, 5 H) 2.12 (d,J=7.03 Hz,2H) 2.52 (t, J=12.29 Hz, 1H) 3.80 - 3.96 (m, 2H) 4.92-5.03 (m, 1H) 7.22- 7.27 (m, 2H) 7.27-7.34 (m, 2H) 8.17 (s, 1H). IC50 52.2 nM (opseg: 11.4-68.1 nM).

[0186]Jedinjenja iz sledećih primera 28 - 46 su dobijena primenom postupaka iz primera 26 - 27 gde: amid je dobijen reakcijom karboksilene kiseline sa aminom. Jedinjenja iz primera 33 - 44 su izdvojena upotrebom hromatografije na koloni revezne faze YMC ODS-AO (2.0*50 mm 5 pm), koja je opremljena i sa hidrofobnim ugljeničnim središnjim punjenjem i sa relativno hidrofilnom površinom (YMC Co., Ltd., Tokyo, Japan) i eluiranjem sa 0.05 % TFA u vodi.

Primer 28

( R)- 2-( 4-( 4-( 4- amin- 8- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- firi, 41oksazepin- 6-( 5H

2- fluorfenil) cikloheksil) acetamid

[0187]

[0188]Dato jedinjenje je dobijeno primenom postupaka iz primera 6 i 27.

[0189] 1HNMR (400 MHz, DMSO): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.34 (m, 3 H), 7.20 (m,2H), 6.72 (br s, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.2 (m, 3 H), 1.7 - 1.44 (m, 8 H), 1.2 (d, 3 H). ulC5011.3 nM (opseg: 7.3 - 19.9 nM).

[0190]Primer 29 - 2-{Trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-[(trifluorrnetil)sulfonil] acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 u ppm 8.23 (s, 1H), 8.10 (br s, 2H) 7.22 (m, 4 H), 4.62 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 5 H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (m, 2H). m/z = 528.4 (M + 1).

[0191]Primer 30 - 2-{Trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 u ppm 8.17 (s, 1H), 7.59 (br s, 2H) 7.24 (s, 4 H), 4.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.03 (m, 2H). m/z = 396.2 (M + 1).

[0192]Primer 31 - 2-{Trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksii}-N-1H-tetrazol-5-i!acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 u ppm 8.17 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H) 7.22 (m, 4 H), 4 57 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.78 (m, 5 H), 1.40 (m, 2H), 1.10 (m, 2H). m/z = 464.4 (M + 1).

[0193]Primer 32 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikioheksil}-N-etilacetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 u ppm 8.11 (s, 1H) 7.74 (t, J = 5.39 Hz, 1H) 7.55 (br. s., 2H) 7.18 - 7.27 (m, 4 H) 4.49 - 4.57 (m, 2H) 3.86 - 3.95 (m, 2H) 2.94 - 3.06 (m, 2H) 2.36 -2.48 (m, 1H) 1.92 (d, J = 6.64 Hz, 1H) 1.73 (t, J = 9.75 Hz, 6 H) 1.32 - 1.48 (m, 2H) 0.88 - 1.09 (m, 5 H).

[0194]Primer 33 - 2-(trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-cikloheksilacetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 478; Retenciono vreme = 2.843.

[0195]Primer 34 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-ciklopentilacetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 464; Retenciono vreme = 2.6.

[0196]Primer 35 - 2-{trans-4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil)cikloheksil}-N-2-indanil-acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 512; Retenciono vreme = 2.586.

[0197]Primer 36 - 2-{trans-4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f]-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil)cikloheksil}-N-terc-butilacetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 452; Retenciono vreme = 2.633.

[0198]Primer 37 - 2-(trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f]-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-[(1S)-1,2,2-trimetilpropil]acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 480; Retenciono vreme = 2.597.

[0199]Primer 38 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-(1,1-dimetilpropil)acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 466; Retenciono vreme = 2.763.

[0200]Primer 39 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-(2,2-dimetilpropil)acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 466; Retenciono vreme = 2.498.

[0201]Primer 40 - 2-{trans-4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f]-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-[(2S)-2-metilbutil]acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 466; Retenciono vreme = 2.508.

[0202]Primer 41 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-(1-etilpropil)acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 466; Retenciono vreme = 2.463.

[0203]Primer 42 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f]-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-(1,2-dimetilpropil)acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 466; Retenciono vreme = 2.991.

[0204]Primer 43 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-[(1S)-1-metilbutil]acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 466; Retenciono vreme = 2.808.

[0205]Primer 44 - 2-{4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidro-5H-9-oksa-1,3,6-triaza-benzociklohepten-6-il)-fenil]-cikloheksil}-N-metil-acetamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 0.89 - 1.15 (m, 2H) 1.30 - 1.50 (m, 2H) 1.59 - 1.83 (m, 5 H) 1.85 - 1.98 (m, 2H) 2.39 - 2.59 (m, 2H) 3.02 - 3.38 (m, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 2H) 4.46 - 4.59 (m, 2H) 7.15 - 7.29 (m, 2H) 7.47 - 7.59 (m, 2H) 7.66 (br. s., 2H) 8.11 (s, 1H).

[0206]Primer 45 - 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropiirmid[5,4-f]-[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}-N-(2-metilbutil)acetamid. Maseni spektar M/Z (M + 1) 466; Retenciono vreme = 2.822

Primer 46

{ Trans- 4- f4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimid[ 5, 4- f| f1, 4] oksazepin- 6 ( 5H-il) fertillcikloheksil} acetonitrii

[0207]

[0208]Jedinjenje {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetonitril je dobijen kao što sledi.

[0209]U kašu, uz mešanje, 2-{trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}acetamida (45 mg, 0.11 mmol), iz primera 30, u THF-u (1 ml) je dodat DMF (0.002 ml) i oksalil hlorid (0.05 ml, 0.6 mmol). Posle dva sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciji je dodat vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana je pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo dato jedinjenje u

čvrstom stanju svetio žute boje, 34 mg.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 u ppm 8.17 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H) 7.22 (m, 4 H), 4.57 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.43 (m, 3 H), 1.78 (m, 4 H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.08 (m, 2H). m/z = 378.3 (M + 1). IC50 64.3 nM (opseg: 51 2-91.1 nM).

Primer 47

( Trans- 4-( 4- f( 8R)- 4- amin- 8- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- firi, 4] oksazepin- 6-( 5H)- il1fenil) cikloheksil) acetonitril

[0210] .

[0211]Jedinjenje (trans-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)acetonitril je dobijeno kao što sledi.

[0212] (Trans-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-iljfenil}cikloheksil)sirćetna kiselina, iz primera 27, (500 mg,1.22 mmol) je rastvorena u THF-u (12 ml) i DMF (0.01 ml, 0.12 mmol), i oksalil hlorid (0.5 ml, 6 mmol) je u kapima dodat na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakcijskoj smeši su pažljivo dodati rastvor NaHC03i voda, i zatim je ekstrahovana pomoću EtOAc (2*100 ml). Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom, osušeni iznad MgS04 i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Materijal je prečišćen hromatografijom na 40 g silika gel koloni eluiranjem sa 1 - 5 % metanol/DCM da bi se dobilo 250 mg (53 %) datog jedinjenja u čvrstom stanju bele boje. m/z = 392.2 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 u ppm 1.19 - 1.37 (m, 2H) 1.42 - 1.58 (m, 5 H) 1.69- 1.84 (m, 1H) 1.90 - 2.05 (m, 4 H) 2.31 (d, J = 6.65 Hz, 2H) 2.46 - 2.60 (m, 1H) 3.76 - 3.96 (m, 2H) 4.86 - 5.00 (m, 1H) 5.58 (br. s., 1H) 7.20 (d, 2H) 7.27 (d, 2H) 7.99 (br. s., 1H) 8.29 (s, 1H). IC5038.4 nM (opseg: 30.1 - 48.1 nM).

Primer 48

( R)- 2-( 4-( 4-( 4- amin- 8- metil- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- fif1, 4] oksazepin- 6-( 5H)- il)-2- fluorfenil) cikloheksil) acetonitril

[0213]

[0214]Dato jedinjenje je dobijeno primenom postupaka iz primera 6 i 47.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.10 (m,2H), 4.96 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.84 (m,1H), 2.6,2.4 (d, 2H), 1.96- 1.56 (m, 4 H), 1.4 (d, 3 H), 1.28 (m, 1H), 0.88 (m, 4 H). IC5012.9 nM (opseg: 4.5 - 22.2 nM).

Primer 49

4- r4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidro- 5H- 9- oksa- 1, 3, 6- triaza- benzociklohepten- 6- il)- fenin-

cikloheksankarboksilna kiselina

[0215]

[0216]Dato jedinjenje je u skladu sa postupcima opisanim u primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 1.37- 1.55 (m, 4 H) 1.81 (br. s., 2H) 1.99 (br. s., 2H) 2.25 (br. s., 2H) 3.85 - 4.03 (m, 2H) 4.45 - 4.61 (m, 2H) 7.20 - 7.32 (m, 4 H) 7.58 (s, 2H) 8.1 5 (s, 1H). m/z = 381 (M-1). IC507.8 nM (opseg: 5.8 - 10.5 nM)

Primer 50

metil estar 4-[ 4-( 4- amin- 5- oksa- 7, 8- dihidro- 5H- 9- oksa- 1, 3, 6- triaza-

benzociklohepten- 6- il)- fenin- cikloheksankarboksilne kiseline

[0217]

[0218]Dato jedinjenje je dobijeno u skladu sa postupcima opisanim u primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 u ppm 1.32 - 1.68 (m, 5 H) 1.87 - 1.98 (m, 2H) 2.03 - 2.14 (m, 2H) 2.22 - 2.38 (m, 1H) 2.46 - 2.58 (m, 1H) 3.59 - 3.70 (m, 2H) 3.91 - 4.03 (m, 2H) 4.55 - 4.72 (m, 2H) 5.64 (br. s., 1H) 7.10 - 7.30 (m, 4 H) 8.14 (br. s., 1H) 8.25 (s, 1H). m/z = 397.4 (M + 1). IC50 47.3 nM (opseg: 45.2 -49.5 nM).

Primer 51

4- amin- 6-{ 4-[ 4-( 1H- tetrazol- 5- ilmetil)- cikloheksin- fenil)- 7, 8- dihidro- 6H- 9- oksa- 1, 3, 6-triaza- benzociklohepten- 5- on

[0219]

[0220]U ohlađeni 0°C, mešani rastvor trimetilaluminijuma (2M u toluenu, 0.33 ml) u toluenu (0.66 ml) su dodati trimetilsililazid (0.86 ml) i {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil} acetonitril (25 mg). Dobijena smeša je zagrevana na temperaturi od 80°C u trajanju od 40 h , ohlađena, koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom (4 g silika gel kolona, eluiranjem sa 0 -10 % metanol : hloroform) da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju bele boje, 2.8 mg.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 0.96 - 1.28 (m, 2H) 1.25 - 1.45 (m, 2H) 1.62 - 1.80 (m, 5 H) 2.31 - 2.50 (m, 1H) 2.62 - 2.76 (m, 2H) 3.85 - 3.95 (m, 2H) 4.45 - 4.57 (m, 2H) 7.13 - 7.29 (m, 4 H) 7.55 (br. s., 2H)8.10(s, 1H) m/z = 421.3 (M<+>1). IC5076.2 nM (opseg: 47.5 - 163 nM).

[0221]Sledeća jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, kao što je opisano u primerima 52 - 57, su dobijena, ili su derivati dobijenih jedinjenja, upotrebom postupka iz šeme 2 korišćenjem jedinjenja iz dobijanja 5.

Pobijanje 5

4- amin- 6-( 4- iodfenil)- 7. 8- dihidropirimidf514- firi, 41oksazepin- 5 ( 6H)- on

[0222]

[0223]4-amin-6-(4-jodfenil)-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ[1,4]oksazepin-5 (6H)-on je dobijen kao što sledi.

[0224]Korak 1. N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-4-jodanilin, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi,

[0225]U kašu, uz mešanje, natrijum hidrida (464 mg 60 % u oil, 11.6 mmol) u THF-u (5 ml) je u kapima dodat rastvor 4-jodanilina (1.27 g, 5.80 mmol) u THF-u (1 ml). Posle 15 minuta, (2-brometoksi) (terc-butil)dimetil silan (1.39 g, 5.83 mmol) je dodat i dobijena gusta smeša je mešana u trajanju od 40 h . Reakciji je dodata voda, podeljena je između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Vodeni sloj je ispran EtOAc (2x) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo ulje. Hromatografijom (40 grams silika gel kolona, eluiranjem sa 0 - 20 % EtOAc: heptan) dobijno je jedinjenje u čvrstom gumenastom stanju, 1.41 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 u ppm 7.41, (d, 2H), 6.40 (d, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.18 0.92 (s, 9 H), 0.04 (d, 6 H). m/z = 378.2 (M + 1).

[0226JKorak 2. 4,6-dihlor-N-(2-hidroksietil)-N-(4-jodfenil)pirimidin-5-karboksamid, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi,

[0227]U ohlađeni (led/voda), mešani rastvor N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}etil)-4-jodanilina (1.34 g, 2.78 mmol) i dietilisopropilamina (0.7 ml, 4.0 mmol) u MTHF (5 ml) je dodat 4,6-dihlorprimidin-5-karbonil hlorid (560 mg, 2.65 mmol). Posle 5 minuta, ledeno kupatilo je upareno i gusta smeša je mešana u trajanju od 5 h . Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1N, 5 ml) je dodat i smeša je ostavljena da stoji 72 sata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ispran MTHF (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo ulje. Hromatografija (40g silika gel kolona, eluiranjem sa 20 - 100 % EtOAc : heptan) daje dato jedinjenje, 542 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 u ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.91 (q, 2H). m/z = 438.0 (M + 1).

[0228]Korak 3. 4-Hlor-6-(4-jodfenil)-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4j-oksazepin-5 (6H)-on, dat u daljem tekstu, je dobijen kao što sledi.

[0229]Mešana gusta smeša koju čine 4,6-dihlor-N-(2-hidroksietil)-N-(4-jodfenil) pirimidin-5-karboksamid (543 mg, 1.24 mmol) i kalijum karbonat (350 mg, 2.53 mmol) u DMF-u je zagrevana na temperaturi od 80°C u trajanju od 2 sata. Reakcija je ohlađena, profiltrirana, čvrsti ostatak je ispran malim porcijama DMF-a i kombinovani filtrati su koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (40 g silika gel kolona, eluiranjem sa 0-70 % EtOAc : heptan) da bi se dobio 4-hlor-6-(4-jodfenil)-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-5 (6H)-on u čvrstom stanju bele boje, 427 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 u ppm 8.78 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.03 (m, 2H). m/z = 402.0 (M + 1).

[0230]Korak 4. Rastvor 4-hlor-6-(4-jodfenil)7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-5 (6H)-on (279 mg, 0.70 mmol) u 0.5 N amonijaka u p-dioksanu je mešan u zatvorenoj epruveti u trajanju od 18 h . Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom (10 g silika gel, eluiranjem sa 0 - 5 % metanol : hloroform) da bi se dobilo dato jedinjenje iz dobijanja 5 u čvrstom stanju bele boje, 122 mg.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (br s, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.96 (m, 2H).m/z = 383.1 (M + 1).

Primer 52

Metil (+)- f4- r4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihdyropirimidr5, 4- firi, 41oksazepin- 6-( 5H)-il) fenHlcikloheks- 3- en- 1- il>acetat

[0231]

[0232]Metil (±)-{4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheks-3-en-1-il}acetat, prikazan iznad, je dobijen kao što sledi.

[0233]Rastvor 4-amin-6-(4-jodfenil)-7,8-dihidropirimid[5,4-fJ[1,4]oksazepin-5 (6H)-ona (40 mg, 0.10 mmol), metil [4-(4,4,5,5-tetrameti!-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]acetata (38 mg, 0.14 mmol), cezijum karbonata (42 mg, 0.28 mmol) i paladijum tetrakis (trifenilfosfin) (6 mg, 0.005 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (1.0 ml) je zagrevan na temperaturi od 100°C u trajanju od 18 h . Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju bele boje, 19 mg. IC50 84.3 nM.

Primer 53

( ±)- f4- f4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidf5, 4- f| ri141oksazepin- 6-( 5H)-il) fenincikloheks- 3- en- 1- il} sirćetna kiselina

[0234]

[0235]Da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju svetio braon boje (11 mg), prikazano iznad, jedinjenje iz primera 52 je hidrolizovano u skladu sa uslovima opisanim u primeru 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 12.07 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (br. s., 2H), 7.44 (d,J= 8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.13 (br. s., 1H), 4.58 (t, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 2.42 (br. s., 2H), 2.32 (d, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.31 - 1.45 (m, 1H). m/z = 395.3 (M + 1). IC5036.4 nM (opseg: 33.8-39.3 nM).

Primer 54

Metil{ 4- f4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidr5, 4- firi, 4loksazepin- 6-( 5H)-il) fenoksinfenil) acetat

[0236]

[0237]Mešana gusta smeša 4--amin-6-(4-jodfenil)-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-5 (6H)-ona (38 mg, 0.10 mmol), metil 4-hidroksifenil sirćetne kiseline (25 mg, 0.15 mmol), cezijum karbonata (78 mg, 0.24 mmol), N,N-dimetit glicina (10.3 mg, 0.10 mmol) i bakar (I) jodida (6 mg, 0.03 mmol) u p-dioksanu (0.4 ml) je zagrevana na temperaturi od 90°C u trajanju od 18 h . Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom (0-5 % metanol : hloroform) da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju, 2.4 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 u ppm 8.31 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (s, 3 H). m/z = 421.2 (M + 1). IC50 254 nM.

Primer 55

±-{( 1R, 3aS, 4R, 6aR)- 4- r4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidr5, 4- fin, 41oksazepin- 6-( 5H)- il) feninoktahidropentalen- 1- il) sirćetna kiselina

[0238]

[0239]Dato jedinjenje, prikazano iznad, je dobijeno kao što sledi.

[0240]Korak 1. Dimetil (±)-{(1 R,3aS,4R,6aS)-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidro pirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]oktahidropentalen-1-il}malonat je dobijen kao što sledi. Gusta smeša 4-amin-6-(4-jodfenil)-7,8-dihidro pirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-5 (6H)-ona (207 mg, 0.54 mmol), 1,5-ciklo oktadiena (119 mg, 1.1 mmol), dimetilmalonata (347 mg, 2.6 mmol), tetra-N-butilamonijum hlorida (165 mg, 0.59 mmol),natrijum bikarbonata (284 mg, 3.4 mmol) i dipaladijum (0)tris (dibenzilideneaceton)-hloroforma (26 mg, 0.02 mmol) u dimetilsulfoksidu (6 ml) je mešana na temperaturi od 80°C u trajanju od 65 h . Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom da bi se dobilo dato jedinjenje, 197 mg. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 u ppm 8.25 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3 H),), 3.72 (s, 3 H), 3.38 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.32 (m, 7 H). m/z = 495.3 (M + 1).

[0241]Korak 2. (+)-{(1 R,3aS,4R,6aS)-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]oktahidropentalen-1-il}maloinska kiselina je dobijena kao što sledi. Rastvor dimetil (+)-{(1 R,3aS,4R,6aS)-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil] oktahidropentalen-1-il}malonata (190 mg, 0.38 mmol) i litijum hidroksid monohidrata (166 mg, 3.9 mmol) u p-dioksan/voda (8:3 - 11 ml) je mešan na temperaturi od 50°C u trajanju od 3 sata. Reakcija je koncentrovana da bi se uklonio p-dioksan, voda (2 ml) je dodata i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (5 ml). pH vodenog sloja je podešeno na oko 3 upotrebom 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, čvrsti delovi su profiltrirani i osušeni u vakuumu da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju bele boje, 179 mg.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 8.17 (s, 1H), 7.58 (br s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.87 - 1.10 (m, 7 H). m/z - 467.3 (M + 1).

[0242]Korak 3. Dato jedinjenje je dobijeno kao što sledi. Rastvor (+)-{(1 R,3aS,4R,6aS)~ 4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]-oksazepin-6-(5H)-il)fenil] oktahidropentalen-1-il}maloinske kiseline (87 mg, 0.19 mmol) u ksilenima (3 ml) i dimetilsulfoksidu (0.5 ml) je mešana na temperaturi od 150°C u trajanju od 2 sata. Posle hlađenja reakciona smeša je razblažena u EtOAc, isprana vodom i talog se formira u organskom sloju. Proizvod u čvrstom stanju je profiltriran i osušen u vakuumu da bi se dobilo dato jedinjenje u čvrstom stanju bele boje, 24 mg.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 8.17 (s, 1H), 7.60 (br s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.62 - 1.12 (m, 13 H). m/z = 423.3 (M<+>1). IC50< 10 nM (opseg: < 3 - 27.2 nM).

Primer 56

metil estar ( 1 R, 5R, 6S)- 6- f4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidro- 5H- 9- oksa- 1, 3, 6- triaza- benzo

ciklohepten- 6- il)- fenil1- triciklor3. 2. 1. 0* 2. 4* 1oktan- 3- karboksilne kiseline

[0243]

[0244]Dato jedinjenje je dobijeno kao što sledi. Gusta smeša etil estra 4-amin-6-(4-jodfenil)-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-5 (6H)-on (340 mg, 0.89 mmol), tricikl[3.2.1.0<*>2,4<*>jokt-6-en-3-karboksilne kiseline (240 mg, 1.35 mmol), tetrabutilamonijum jodida (67 mg, 0.18 mmol), piperidina (230 mg, 2.7 mmol), mravlje kiseline (170 mg, 0.14 mmol) i dihlorbis(acetonitril) paladijuma (II) (23 mg, 0.09 mmol) u DMF-u (0.36 ml) je mešana na temperaturi od 125°C u trajanju od 16 h . Reakciona smeša je ohlađena, razblažena u EtOAc, isprana vodom, zasićenim rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo ulje. Hromatografija (20 g silika gel kolona, eluiranjem sa 1-5 % metanol : hloroform) daje proizvod u čvrstom stanju, 127 mg. IC5078.3 nM.

Primer 57

( ±)-( 1R, 5R, 6S)- 6- f4-( 4- amin- 5- okso- 7, 8- dihidropirimidr5, 4- fin, 4] oksazepin- 6-( 5H)-il) fenintriciklor3. 2. 1. 0~ 2. 4~ loktan- 3- karboksilna kiselina

[0245]

[0246]Dato jedinjenje je dobijeno od jedinjenje iz primera 56 hidrolizom estra kao što je opisano u primeru 2 da bi se dobio proizvod u čvrstom stanju beličaste boje, 27 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 u ppm 8.19 (s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.24 (m, 4 H), 4.60 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (AB obrazac, 2H), 0.90 (s, 2H). m/z = 407.4 (M + 1). IC5034.7 nM (opseg: 26.7 - 58.6 nM).

BIOLOŠKI PROTOKOLI

[0247]Upotreba jedinjenja formule (1), farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja, (kao što su ona opisana u ovom tekstu) na životinjama, posebno sisarima (npr. ljudima) može se prikazati njihovom aktivnošću u uobičajenim probama koje su poznate prosečnom stručnjaku u relevantnoj oblasti tehnike, uključujućiin vitroiin vivoprobe opisane u daljem tekstu. Ove pobe takođe obezbeđuju načine na koje aktivnosti jedinjenja formule (1) mogu da se porede sa aktivnostima drugih poznatih jedinjenja.

In Vitroproba inhibicije DGAT- 1

[0248]Humana diacilglicerohacilCoA aciltransferaza 1 (DGAT-1) cele dužine je eksprimirana u u Sf9 ćelijama insekta koje su zatim lizirane i pripremljena je sirova frakcija membrane (105, 000 x g pellet). DGAT-1 gen je humani DGAT-1 gen opisan u J Biol. Chem. 273:26765, 1998 and US 6,100,077.

[0249]In vitro inhibicija DGAT-1 je merena pomoću modifikacije, opisana u daljem tekstu, metodologije testiranja opisanog u US Patent Number 6,994,956 B2.

[0250]Ćelije su kultivisane na sledeći način:. Sf9 ćelije (20L) su inficirane sa 4 mL DGAT1 Baculovirus inficiranim ćelijama insekta (BIIC) tokom 72 h u VVave Bioreactor

Svstem 20/50P (VVave Biotec/ GE Healthcare).

[0251]Sirovi DGAT-1 mikrozomi su pripremljeni na sledeći način. Ćelijske pelete su jednom isprane sa ledeno-hladnim Dulbecco's fosfat-puferovanim rastvorom soli. Ćelije su centrifugirane na stonoj centrifugi (Beckman GS-6KR), 15 minuta, 2000 x g, 4°C. Dodato je dvadeset (20) ml_ ledeno hladnog mikrozom pufera (MB) po 5 g ćelijskih peleta. Suspenzija je propuštena kroz mikrofluidizator 3 puta (18K psi). Lizat je prebačen u epruvete za centrifugu i centrifugiran 20 minuta na 5000 x g (Beckman-Coulter, Inc. Allegra® 64R High-Speed Refrigerated Benchtop Centrifuge, F0650 rotor) na 4°C. Supernatant je prebačen u epruvetu za ultracentrifugu i centrifugiran 125,000 x g tokom 1h u Beckman Ti-45 rotoru, 4°C. Tečnost inznad supernatanda je odbačena. Pelete su resuspendovane u 70 mL MB sonikacijom. Koncentracija mikrozoma je određena pomoću Bio-Rad Protein DC Protein probe. Mikrozomi su sterilisani filtracijom kroz 0.22um filter. Uzorci su particionisani, brzo zamrznuti i ostavljeni da stoje na -80°C

[0252]Mikrozomski pufer, upotrebljen za dobijanje mikrozoma, je pripremljen na uobičajeni način i sadrži 125 mM sukroze, 3 mM imidazola, 0.2 ug/mL aprotinina, 0.2ug/mL leupeptina i 5 mM ditiothreitola (Cleland-ov reagens), DGAT-1 aktivnost je merena u formatu od 384-ležišta u ukupnoj zapremini probe (analize) od 25 pl koja sadrži, Hepes pufer (50 mM, pH 7.5), MgCI2(10 mM), goveđi serum albumin (0.6mg/ml), [<H>C]dekanoilCoA (20 pM, 58 Ci/mol) i membrane (25 pg/ml) u koje je ranije inkorporiran 1,2 dioleoil-sn-glicerol (75 pM) u acetonu. Inhibitori u DMSO su prethodno inkubirani sa membranama pre inicijacije DGAT-1 reakcije dodatkom dekanoilCoA. Dve kontrolne DGAT-1 reakcije su takođe paralelno inkubirane: 1) DMSO bez inhibitora za merenje 0% efekta inhibicije i 2) mksimalno inhibirana DGAT-1 reakcija ("šlepa proba") inkubirana sa 1 pM {trans-4-[4-(4-amino-2, 7, 7-trimetil-7 H-pirimido[4,5-b] [1, 4] oksazin-6-il) fenil] cikloheksil} sirćetne kiseline (VVO2004/047755). Koncentracija DMSO iznosi 2.5%. inhibitori su oristni u opsegu od osam koncentracija za dobijanje jasne vrednosti a IC50za svako jedinjenje. Primenjeno je osam koncetracija inhibitora u opsegu od 10 pM do 3nM (od visokih do niskih koncentracija). Naime, osam upotrebljenih koncetracija su 10 pM, 3 uM, 1 pM, 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM i 3 nM.

[0253]Reakcije su ostavjene da se odvijaju tako što su ostvaljene da stoje 1.5 h na sobnoj temperature i zatim su prekinute dodatkom 10 pl HCI (0.5 M). reakcione smeše su neutralisane dodatkom 15pl tris(hidroksi-metil)aminometana (1 M, pH 8.0) i zatim mešane trituracijom sa 37.5pl Microscint™-E (Perkin Elmer). Sadržaj ploča je ostavljen da stoji 15 do 30 min pre nego što je meren<14>C u scintilacionom spektrometru (VVallac Microbeta Trilux 1450-030 tečni scinitilacioni brojač 12 detektor utop- countDPM načinu rada). Procenat inhibicije test jedinjenja je izračunat kao 100-((DPM DMSO neinhibiran-DPM test jedinjenja)/(DPM DMSO neinhibiran)).

[0254] Jedinjenja predmetnog pronalaska, opisana u Primerima 1-3 i 5-57, su testirana nain vitroinhibiciju DGAT-1, i nađeno je da generalno ispoljavaju inhibiciju DGAT-1 sa vrednostima za IC50od 1000 nM ili manje. Kada se izvodi ova proba inhibicije DGAT-1 na jedinjenju više od jednog puta, opseg inhibicije je takođe dat za ovo jedinjenje. Poželjno, jedinjenja predmetnog pronalaska ispolajvaju inhibiciju DGAT-1 sa vrednostima za IC50od 100 nM ili manje.

In Vivoproba sniženja glukoze

[0255] Oralni test tolerancije glukoze ("OGTT") je uptorebljavan na ljudima još od 1930-ih godina, Pincus et al., Am. J. Med. Sci, 188: 782 (1934), i rutinski je korišćen u dijagnozi dijabetesa kod ljudi, ali ne i procenu efikasnosti terapeutskih agenasa kod pacijenata.

[0256] KK miiševi su korišeni za određivanje glitazona (Fujita et al. Diabetes 32:804-810

(1983); Fujivvara et al., Diabetes 37: 1549-48 (1988); Izumi et al. Biopharm Durg. Dispos. 18:247-257 (1997)), metformina (Reddi et al. Diabet. Metabl. 19:44-51 (1993)), inhibitora glukozidaze (Hamada et al. Jap. Pharmacol. Ther. 17:17-28 (1988); Matsuo et al. Am. J. Clin. Nutr. 55:314S-317S (1992)), i ekstra-pankreasnih dejstava sulfonilurea (Kameda et al Arzenim. Forsch./Drug Res. 32:39044 (1982); Mulleret al. Horm. Metabl. Res.

28:469-487 (199)).

[0257] KK miševi su izveden od tzv. inbred linija (prirodnih linija) koje je prve ustanovio Kondo et al. (Kondo et al. Buli. Exp. Anim. 6:107-112 (1957)). Miševi su spontano razvili nasledni oblik poligenskog dijabetesa koji npareduje i tako izaziva renalne, retinalne i neurološke komplikacije analogne onim koje su nađene kod humanih dijabetičnih subjekata, ali oni ne zahtevaju insulin ili druge lekove za preživljavanje. Sledeći aspekt pronalaska je usmeren na upotrebu KK miševa za procenu efekta agenasa insulin sekretagoga u kontekstu oralnog testa tolerancije glukoze.

InVivoproba unosa hrane

[0258] Upotrebljen je sledeći skrining za procenu efikasnosti test jedinjenja na inhibiciju unosain hrane kod Sprague-Dawley pacova posle gladovnja preko noći.

[0259]Mužjaci Sprague-Dawley pacova su pojedinačno čuvani i hranjeni čvrstom hranom u prahu. Održavani su na ciklusu biološkog časovnika od 12h i primali su hranu i voduađ libitum.Životinje su aklimatizovane na vivarium tokom perioda od jedne nedelje pre nego što je testiranje izvedeno. Testiranje je završeno tokom dnevnog dela biološkog ciklusa.

[0260] Da bi se izveo skrining efikasnosti unošenja hrane, pascovi us prebačeni u individualne test kaveze bez hrane tokom popodneva na dan pre testiranja, i pacovi su

ostavljeni da Igaduju preko noći. Nakon gladovanja preko noći, pacovima je sledeće data doza vehikuluma ili test jedinjenja. Poznati antagonist je dat u naznačenoj dozi {3 mg/kg) kao pozitivna kontrola, a kontrolna grupa je primala sam vehikulum (bez jedinjenja). Test jedinjenja su dozirana u opsegu između 0.1 i 100 mg/kg u zavisnosti od jedinjenja.

Standardni vehikulum je 0.5% (w/v) metilceluloza u vodi i standardni način administracije je oralno. Međutim, mogu se upotrebiti različiti vehikulumi i načini administracije kako bi se prilagodila različita jedinjenja po potrebi. Pacovima je hrana data 30 minuta posle doziranja i uključen je automatski sistem za unos hrane Oksimax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio).Beležen je unos hrane za pojedinačne pacovi kontinualno, u intervalima od 10-minuta za period od dva sata. Po potrebi, unos hrane je snimljen ručno pomooću elektronske vage; hrana je merena svakih 30 minuta nakon što je hrana data do četiri sata nakon što je data hrana. Efikasnost jedinjenja je određena poređenjem modela unosa hrane pacova koji su tretirani jedinjenjem u odnosu na vehikulum i standardnu pozitivnu kontrolu.

Claims (22)

1.Jedinjenje u skladu sa formulom ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, gde: (a) R<1>je H -(Ci-C4)alkil, -(C1-C4)perfluoralkil, -(d-C^perfluoralkoksi, ili -(CrC4)alkoksi: (b) R<2>i R<3>, uzeti pojedinačno, su nezavisno H, -(C1-C4)alkil, ili -(C1-C4)perfluoralkil; ili R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, su -(C3-Ce)cikloalkil; (c) R4je H ili -(d-d)alkil; (d)R5a,R5b,R5c i R6d su nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, -(C,-C4)alkil, -OH ili - 0-(d-C4)alkil; (e) Q je -O- ili veza; (f) A je -(C3-C6)cikloalkilen grupa, -(C3-CG)cikloalkenilen grupa ili fenilen; (g) Z je-C(R6a)(R<6b>)- ili ve<z>a gde:R6a i R<6b>su svaki nezavisno -H ili (d-C4)alkil, ili R<6a>i R<6b>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, je -(C3-C6)cikloalkil; (h) R7 je C (O)R<8>, cijan, hidroksil, -(d|-C4)alkoksi, -(C,-C4)perfluoralkoksi ili mimetik karboksilne kiseline; (i) R8je -OR9 ili NHR10; (j) R<9>je -H, -(d-C4)alkil, ili -(d-C4)perfluoralkil; i (k) R10 je -H, -(d-C4)alkil, tetrazolil ili S (0)2CF3; gde: mimetik karboksilne kiseline je odabran od -S03H, -CH2S (0)2R<7>, -C (O)NHS (0)2R<7>, -C (O)NHOH, -C (O)NHCN, -C (O)NHR<7>, -CH (CF3)OH, -C (CF3)2OH, -P (O) (OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol-4-il, 1H-tetrazol-5-il, 1H-1,2,4-triazol-5-il, 1 H-pirazol-5-ol-3-il, izoksazol-5-ol-3-il, izoksazol-3-ol-5-il, tiazolidin-2,4-dion-5-il, imidazolidm-2,4-dion-5-il, 1H-pirol-2,5-dion-3-il, 1H-imidazol-2-ol-5-il, dihidropirimidin-2,4 (1H,3H)-dion-6-il, imidazolidin-2,4-dion-1-il, 1H-imidazol-5-ol-2-il, 1H-pirazol-3-ol-1-il, 1H-pirazol-3-ol-4-il, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-ol-5-il, 1,2,4-oksadiazol-3-ol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-il, oksazol-2-ol-4-il, tiazol-2-o-4-il, tiazol-4-ol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-5-ol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-il, 1,1-di-okso-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-2-il, 1,1-di-okso-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-5-il, isotiazol-3-ol-5-il, 2H-1,2,3-triazol-4-ol-2-ii, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-il, 1H-imidazol-2,4-diol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-il, tiazol-2,4-diol-5-il, oksazol-2,4-diol-5-il, 3,4-dihidroksifuran-2 (5H)-on-5-il, i 5-hidroksi-1,2,4-tiadiazol-3 {2H)-on-2-il, gde: R7 je -H, -(C,-C4)alkil ili -(C3-C6)cikloalkil.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što: (a) R1,R2,R<3>iR<4>su nezavisno jedan od drugog H ili -CH3; (b)R5bi R<5c>su svaki H; (c) R5d je H, F ili Cl; (d) R5aje H, F, Cl ili metil; (e) Z je -CH2- ili veza, i (f) R7je C (O)R8 ili cijan.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što Q je veza; i A je -(C3-CUi)cikloalkilen grupa ili -(C3-Ci0)cikloaikenilen grupa.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što R<5d>je H.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što A je 1,4-cikloheksilen, cikloheks-3-en-1,4-di-il, triciklo[3.2.1'.0-2,4-]oktilen-1,3-di-il ili oktahidropentalen-1,4-di-il.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, u skladu sa formulom ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što R1 je H ili -CH3; R2 je H ili -CH3; R3je H ili -CH3; R4je H ili -CH3; R5aje H, F, Cl ili metil; Z je -C(R6a)(R<6b>)- ili ve<z>a gde:R6a i R<6b>su nezavisno jedan od drugog -H ili -(d-C4)alkil, iliR6ai R<6b>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, je -(C3-C6)cikloalkil; R<7>je C (O)R<8>, cijan, hidroksil, -(d-C^alkoksi, -(C1-C4)perfluoralkoksi ili mimetik karboksilne kiseline; R8je -OR9 ili NHR10; R9 je -H, -(C1-C4)alkil, ili -(d^Operfluoralkil; i R<10>je -H, -(d-C^alkil, tetrazolil ili S (0)2CF3.

7. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što Zje -CH2-.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što R7 je -C (O)NHR<10.>

9. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 7, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što R7 je -CN.

10. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 9, naznačeno time, što je {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil} acetonitril ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

11. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 7, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, , naznačeno time, što R<7>je -C (O)OH.

12. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 11, naznačeno time, što je 2-(4-(4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)-2-fluorfenil)cikloheksil)sirćetna kiselina ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

13. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time, što je {trans-4-[4-(4-amin-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il)fenil]cikloheksil}sirćetna kiselina ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

14. Jedinjenje prema zahtevu 7, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što R2 je (R)-metil.

15. Jedinjenje prema zahtevu 14, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što R<7>je -CN.

16. Jedinjenje prema zahtevu 14, naznačeno time, stoje (trans-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil) acetonitril ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

17. Jedinjenje prema zahtevu 14, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, naznačeno time, što R7 je -C (O)OH.

18. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što je (trans-4-{4-[(8R)-4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-f][1,4]oksazepin-6-(5H)-il]fenil}cikloheksil)sirćetna kiselina ili njen tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

19. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što je (R)-2-(4-(4-(4-amin-8-metil-5-okso-7,8-dihidropirimid[5,4-fj[1,4]oksazepin-6-(5H)-il)-2-fluorfenil)-cikloheksil)sirćetna kiselina ili njengov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 19, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so datog jedinjenja ili tautomera i farmacetski prihvatljiv nosač, vehikulum, rastvarač ili eksipijens.

21. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 19, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, za upotrebu kao lek.

22. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 19, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera, za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa 2 ili kliničke gojaznosti.