RS50058B - Kompozicije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem - Google Patents

Abstract

Upotreba materijala matrice za kontrolisano oslobađanje koja se sastoji od akrilne smole, za proizvodnju formulacije soli oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu primenu kod humanih paci j enata, forrnulacij a se sastoj i od soli oksikodona u količinama koj e su ekvi valentne 10 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida i upotreblj iva je za ublažavanje bola li ravnotežnom stanju posle ponovlj enog davanj a u 12-časovnim intervalima, gde pomenuta formulacija ima in vitro brzinu rastvaranja koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37oC je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 25% i 56% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između' 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodna i oslobođene posle 6 sati. Prijava sadrži još 8 zahteva.

Description

KOMPOZICIJE OKSIKODONA SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM

Istraživanja dnevnih doza opijatskih analgetika

potrebnih za suzbijanje bola pokazuju da je potreban osmostruki

opseg dnevnih doza da bi se suzbio bol kod približno 90%

pacijenata. Ovaj izuzetno veliki opseg odgovarajućih doza Ci ni

da proces titracije zahteva mnogo vremena i velika sredstva, a i

da ostavlja pacijenta bez prihvatljivog suzbijanja bolova u toku

neprihvatljivo dugog vremena..

Kod suzbijanja bolova opijatskim analgeticma uopSteno

je primećeno i saopSteno da postoje znatne pojedinačne razlike u

reagovanju na jednu datu dozu jednog određenog leka, pa se zato i

javljaju znatne razlike u pogledu doza opijatskih analgetika potrebnih da se suzbije bol bez neprihvatljivih sporednih delovanja.

To2ahteva veliki napor od strane kličničkog osoblja kod određiva-

nja odgovarajaće doze kod pojedinačnih pacijenata pomoću dugotraj-

nog procesa titriranja, Sto zahteva pažljivu procenu i terapeut-

skog i sporednog delovanja i podešavanje doziranjautoku perioda

od nekoliko dana, ponekad i dužih, pre no sto se odredi odgovara-

juća do'z-a-» U 3. izdanju Principa upotrebe analgetika za suzbijanja

akutnih bolova i bolova od raka Američkog druSta za proučavanje

bolova (American Pajn Societv) kaže se "da treba znati da optimal-

na doza analgetika mnogo varira od pacijenta do pacijenta. Studije

su pokazale da u svim starosnim grupama postoje ogromne razlikeu

dozama opi jata potrebnim za otklanjanje bolova, čak i kod pacijenata koji nisu nikada primali opijate, a imaju identične hirurfike

lezi je.... Ta velika različitost izaziva potrebu da se pi5u recep-

ti za analgetike koji uključuju obezbeđivanje dopunskih doza, i

upotrebu intravenoznih preparata i in-Fuzija da bi se obezbedilo

brzo stiSavanje jakih bolova.-... Svaki analgetik proverite na od-

govarajući naCin titriranjem doze... pre prelaska na drugi lek."

Zbog toga biletenjeopijatskim analgeticimakajeprihvatljivo suzbija boluokviru znatno užeg opsega dnevnih doza bi-,

tno poboljšalo efikasnost i kvalitet suzbijanja bola.

Poznato je od ranije da se preparati sa kontrolisanim

ispuštanjem opijatskih analgetika, kao Sto su morfijum, hidromoi— •Pijuni ili njihove soli, mogu pripremiti u nekoj pogodnoj matrici.

Tako na primer, američki patent br. 4,970,341 (Goldie), vlasništvo

vlasnika ovog pronalaska, opisuje hidromorfijumske preparate, kod

kojih je brzina rastvaranja in vitro oblika doziranja, merenih

tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method) pri 100 min<-1>u

900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i 7,2) na 37°C, iz-

među 12,5 i 42,5% (mas.) hidromorfijuma ispuštenog posle 1 Časa,

između 25 i 55% (mas.) ispuštenog posle 2 Časa, između 45 i 75%

(mas.) ispuštenog posle 4 Časa i između55i 857. (mas.) ispuštenog

posle 6 časova.

Cilj je prikazanog pronalaska da se ostvari postupak za

bitno poboljSanje efikasnostiikvaliteta suzbijanja bola.

Drugi je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari preparat opijatskih analgetika koji bitno poboljSava efikasnost i

kvalitet suzbijanja bolova.

Dalji je cilj pronalaska da se ostvari postupak i preparat (i) koji bitno sužavaju približno osmostruki opseg dnevnih

doza potrebnih za suzbijanje bola kod približno 90% pacijenata.

Sledeći je cilj pronalaska da se ostvari postupak i

preparat(i) kojićebitno smanjiti različitost dnevnih doza i zahteva za formulacije potrebnih za suzbijanje bola kod u suStini

svih pacijenata.

Takođe je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

postupak za suStinsko skraćivanje vremena i sredstava potrebnih za

ti traci ju pacijenata, koje treba osloboditi bola,upogledu opijatskih analgetika.

Isto tako je cilj prikazanog pronalaska daseostvari

kontrolisano ispuštanje opijatskih preparata koji imaju suštinski

manje varijacije od pacijenta do pacijentaupogledu doze opijat-

akog analgetika potrebne dasuzbijebolbeznepri hvat 1jvog sporednog delovanja.

Navedeniidrugi ciljevi ostvareni su prikazanim pronalaskom koji se odnosi na čvrsti oblik doziranja sa kontrolisanim

ispuštanjem i sa oralnim uzimanjem, pri temu taj oblik doziranja

sadrži oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli uje-

dnoj matrici, kod koga je brzina rastvaranja oblika doziranja in

vitro merenih tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method)

pri 100 min<-1>u900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6i

7,2) na 37°C, između 12,5 i 42,5% (mas.) oksikodona ispuštenog

posle 1 časa, između 25i56% (mas.) oksikodona ispuštenog posle2

Časa, između 45 i 75% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 4 Časa i

između 55 i 85% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 6 časova, pri

Čemu je brzina ispuštanja in vitro u suštini nezavisna od pH, tako

da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi ostvaren in vivo javlja

između 2 i 4,5 Časova nakon davanja oblika doziranja.

USP Paddle Method je "Postupak pomoću lopatica" opisan,

na primer, u U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).

U ovom opisu izraz "u suština nezavisna od pH" znači da

je razlika, u ma kom datom trenutku, između količine oksikodona

ispuštene pri, na primer, pH 1,6, i količine ispuStene pri nekom

drugom pH, na primer, pH 72 (mereno in vitro koristeći postupak

pomoću lopatica pri 100 min<-1>u900 ml vodenog rastvora pufera),

jednaka 10% (mas.) ili manja. Pri tome je ispuštena koliCina, u

svim slučajevima, srednja vrednost bar triju eksperimenata.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan postupak

za suštinsko smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih da se suzbije

bol kod približno 90% pacijenata, koji obuhvata davanje jednog

preparata oralnog oblika doziranja sa kontrolisanim ispuštanjem

koji sadrži od oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove so-

li, pri Cemu ti preparati obezbeđuju srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova nakon davanja, i

terednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml

u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14 časova nakon

ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak za

bitno smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih za suzbijanje bola

kod, u suštini, svih pacijenata, koji obuhvata davanje jedne for-

mulac iJe za čvrsti oralni oblik doziranja sa regulisanim ispušta-

njem, koja sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli,

pri Čemu tajpreparatobezbeduje srednju maksimalnu koncentraciju

oksikodona u plazmi od oko 240 ng/mlusrednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova nakon davanja, i srednju minimalnu

koncentraciju u plazmi od oko 120 ng/ml u srednjem vremenskom

intervalu od oko 10 do oko 14 Časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj.

svakih 12 časova) davanja u uslovima stabirisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan preparat

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem koji sadrži od oko 10 do

oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat

obezbeduje srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od

oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do

oko 4,5 časova nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u

plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od

oko 10 do oko 14 Časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12

časova) davanjauuslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na preparat oksikodona sa regulisanim ispuštanjem, koji sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat obezbeduje

srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 240

ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova

nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko

120 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko IO do oko 14

časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 Časova) davanja u

uslovima stabi 1-isanog stanja.

Priloženi crteži su ilustracija^izvođenja pronalaska i

nije im cilj da ograničavaju opseg pronalaska obuhvaćen patentnim

zahtevima.

Slike 1 do 4 su dijagrami koji prikazuju krive delovanja u -Funkciji vremenazarazlike intenziteta bola i otklanjanja

bola za primer 17, a

slika 5 je dijagram koji prikazuje srednju koncentraciju u plazmi oksikodonskog preparata pripremljenog u skladu sa ovim

pronalaskom i jedan reperni standard za studiju.

Neočekivano je otkriveno da oksikodonski preparati sa

kontrolisanim ispuštanjem, čija se zafitita traži ovom prijavom,

prihvatljivo suzbijaju bol unutar jednog znatno užeg opsega, pri-bližno Četverostrukog <10 do 40 mg svakih 12 časova, preko celog

dana), doziranja kod približ no 907« pacijenata« To je potpuno su-

protno približno osmostrukom opsegu potrebnom za približno 907. pacijenata za opijatske analgetike u cei ini.

Primena 12-Casovnih doza od oko 10 do oko 40 mg oksikodona sa kontrol isanim ispuštanjem za suzbijanje bola kod približno

90% pacijenata u odnosu na širi opseg doziranja kod drugih m/j-ago-

nističkih analgetika, koji su indicirani za umereni do jakog bola,

jedan je primer jedinstvenih karakteristika prikazanog pronalaska.

Takode se podrazumeva da će se i preostalim 10% pacijenata uspešno

pomoći 12-točasovnim regulisanim ispuštanjem oksikodona unutar jednog relativno užeg opsega doziranja nego Sto je slučaj kod prime-

ne drugih sličnih analgetika. U suštini svima od preostalih 10%

pacijenata kojima se nije pomoglo bozama oksikodona sa regulisanim

ispuštanjem od IO dO 40 mg svakih 12 časova, pomoći će se koriSće-

njem doza većih od 40 mg na svakih 12 časova, sve do 160 mg svakih

12 časova, koristeći bilo koji broj, ili umnoške, jačine preparata, kao što su jedinične doze od 10, 20, 40, 80 i 160 mg i 1 i njihove kombinacije. Nasuprot tome, primena drugih sličnih analgetika

kao Sto je morfijum zahtevala bi Siri opseg doziranja da bi se pomoglo preostalim 10% pacijenata. Tako su, na primer, zapažene dne-

vne doze oralnog ekvivalenta morfijumauopsegu od 1 do preko 20

g. Slično tome, bili bi potrebni veliki opsezi doziranja za oralni

hidromorfijum.

Morfijum, koji se smatra za prototipski opijatski analgetik, formulisan je u preparate sa 12-Casovnim kontrolisanim is-

puštanjem (na primer MS Contin<to>tablete, koje se komercijalno mo-

gu nabavljati kod Purdue Pharma, L.P.). Uprkos činjenici da i oksikodon sa kontrolisanim ispuštanjem i morfijum sa regulisanim is-

puštanjem koji se daju svakodnevno svakih 12 časova, imaju kvali-

tativno uporedive kliničke farmakokinetičke karakteristike, oksikodonski preparati prema ovom pronalasku mogu se koristiti u pri-

bližno polovini opsega doziranja u poređenju sa komercijalno dos-

tupnim preparatima morfijuma sa kontrolisanim ispuštanjem (kao Sto

je MS Contin <fls) da bi se lečilo 907. pacijenata koji imaju osetne

bolove.

Ptinavl J«n»studij« doziranja oksikodonski h preparatasa

reguli sanjem ispuštanja koji se daju svakih 12 Časova u poredenju

sa oralnim oksikodonom koji se odmah ispušta i koji se daje svakih 6 Časova, pri istoj dnevnoj dozi, daju uporediv obim apsorbovanja,

kao i uporedive maksimalne i minimalne koncentracije. Vreme maksi-

malnih koncentracija javlja se približno 2 do 4,5 Časova nakon

oralnog davanja kod proizvoda sa regulisanim ispuštanjem, u poredenju sa proizvodom koji se odmah ispušta. SliCne ponovljene studije doziranja sa MS Contin -om poredenim sa morfijumom koji se

odmah ispušta dale su uporedive relativne rezultate kao i kod oksikodonskih preparata sa regulisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku.

Ne postoje neka bitnija odstupanja od paralelnosti krivih doza-reagovanje za oksikodon, bilo u vidu oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem- prema prikazanom pronalasku, oralnog oksikodona sa trenutnim ispuštanjem bilo parenteralnog oksikodona, u poredenju sa oralnim i parehteralnim opijatima sa kojima je oksikodon poređen, prikazanom u studijama reagovanja na

doze i ispitivanja relativne analgetičke jačine. Beaver i dr.,

"Analgesic Studies of Codeine and Oxycodein i Patients with Can-

cer, II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular

Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and Exp. Ther., Vol. 207, No.

1, str. 101—108, saopštavaju uporedive nagibe krivih doza—reakcija

za parenteralni oksikodon poređen sa parenteralnim morfijumom, kao

i uporedive nagibe krivih doza-reakcija za oralni oksikodon pore-

đen sa parenteralnim oksikodonom.

Pregled studija doza-reakcija i relativna analgetička

ispitivanja mM-agonističkih opijatskih analgetika, koja obuhvataju

oksikodon, morfijum, hidromorfijum, levrofanol, metadon, meperid-

in, heroin, ne ukazuju na neko značajnije odstupanja od paralelnosti kod njihovih odnosa doza-reakcija. To je tako poznato, da je

postalo osvni princip za utvrđivanje faktora relativne analgetičke

jačine i odnosa doza koji se obično koriste kod prebacivanja pacijenta sa jednog mn-agonistiCkog analgetika na drugi, bez obzira

kolika je bila doza prethodnog analgetika. Kada krive doza-reakcija ne bi bile paralelne, faktori konverzije ne bi važili unutar

širokog opsega doziranja koji se koristi kada se jedan lek zame-

njuje drugim.

Kliničkirezultatiostvareni oksikodonskim preparatimasakontrolisanim ispuštanjemprema prikazanom pronalasku, sa opse-gom doziranja od oko 10 do oko 40 mgsvakih 12časova za prihvatljivo suzbijanje bolova kod približno 90% pacijenata sa umerenim

do jakih bolova,uporedenju sa drugim opijatskim analgeticimako-ji zahtevaju približnodvostrukoveći opseg doziranja, daju naj-

efikasnijiinajhumaniji postupak suzbijanja balova koji zahteva

ponavljana doziranje. Stručanrad ivreme lekaraibolničarki, kaoitrajanje neprihvatljivog bolakojipacijent mora da trpiu tokuprocesa titracije opijatskih analgetika,znatnosu smanjeniefika-snošću oksikodonskih preparatasakontrolisanim ispuštanjem prema

ovom pronalasku.

Dalje jekliničkiznačajno to, Sto dozaod oko 80mg

oksikodonasakontrolisanim ispuštanjem, koja se daje svakih 12

časova, obezbedujeprihvatljivosuzbijanje bolova kod, na primer, približno95%pacijenatasaumerenim do jakih bolova, i stooko160 mg oksikodonasakontrol isanim ispuštanjem, kojisedaju svakih 12 časova, obezbeduje prihvatljivosuzbijanjebolova kod, na primer, približnosvihpacijenata sa umerenim do jakih bolova.

Da bisedobio oblik doziranja lekasakontrolisanim

ispuštanjem koji ima bar 12—točasovno terapeutsko dejstvo, uobiča-

jeno je u farmaciji da se načini preparat koji daje maksimalni ni-

vouplazmi tog lekau intervaluod oko 4 do 8 časova nakon davanja (kod studije pojedinačnedoze).Autori ovog pronalaska neoče-kivanosuutvrdilida,uslučajuoksikodona,maksimalni nivo uplazmiuintervaluod 2do 4,5 časova nakon davanja, oslobađaod

bola najmanje 12 časova,anajneočekivani je, da je smanjenje bola

sa ovim preparatom većenegosapreparatimakoji daju maksimalan nivo (oksikodona) u plazmi u normalnom periodudo2 časa posle

davanja.

Sledeća prednost prikazanog preparata, koji ispusta oksikodon brzinom koja je u suštini nezavisna odpH,jeste to, što se izbegava izručivanje doze nakon oralnog uzimanja. Drugim reči-ma, oksikodon se ravnomerno ispuštadužcelog gastrointestinalnog trakta.

Prikazani oblik doziranjamožebiti, na primer, u vidu gtafit.iJft, sferairi« ili zrnaca u kapsuJi, ili u bilo kom pogodnom Čvrstom obliku. Preporučljivo je, međutim da oralni oblik doziranja bude tableta.

Prikazani oralni oblik doziranja preporučljivo sadrži između 1 i 500 mg, najbolje između 10 i 160 mg hidrohlorida oksikodona. Alternativno, oblik doziranja može da sadrži molarne ekvivalentne količine drugih oksikodonskih soli ili oksikodonske baze.

Prikazana matrica može biti svaka matrica koja omogu-ćuje in vitro brzine rastvaranja oksikodona u potrebnim uskim granicama i koja ispusta oksikodon nezavisno od pH. Poželjno je da matrica bude matrica sa kontrolisanim ispuštanjem, mada se mogu koristiti normalne matrice za ispuštanje koje imaju oblogu koja kontroliSe ispuštanje leka. Materijali koji su pogodni za uključi-vanje u jednu matricu sa regulisanim ispuštanjem jesu : (a) Hidrofilni polimeri, kao Sto su smole. celulozni etri i materijali izvedeni od proteina. Od tih polimera, celulozni etri, naročito hidroksialkilceluloze i karboksialkilceluloze posebno su preporučljivi. Oralna doza može da sadrži između17.iB07.

(mas.)najmanje jednog hidro-Filnog ili hidro-fobnog polimera.

(b) Svarljivi, sa dugim nizom (C -C . posebno C -C ) supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, kao Sto su masne kiseline, masni alkoholi,, glicerilni estri masnih kiselina, mine-ralna i biljna ulja i voskovi. Poželjni suugljovodonicikoji imaju tačku topljenja između 25°i 90«C. Od tih ugljovodoničnih materijala dugog niza preporučljivi su masni (alifatski) alkoholi. Oralni oblik doziranja može da sadrži do 60% (mas.) najmanje jednog svarljivog ugljovodinika sa dugim nizom. (c) Polialkilenglikoli. Oralni oblik doziranja može da sadrži do 60% (mas.) bar jednog polialkilenskog glikola. Jedna posebno pogodna matrica sadrži najmanje jednu u vodi rastvorljivu hidroksialkiInu celulozu, najmanje jedan C -C 12 3? a preporučljivoC^- C^,alifatski alkohol i, po želji, bar jedan polialkilenglikol.

Pomenuta hidroksialki1 na celuloza poželjno je jedna hidroksi (C^ do C^.) alki Ina celuloza, kao Sto je hidroksipropi lcelu-loza, hidroksipropilmetilceluloza i, naročito, hidroksietilcelulo-za. Količina te hidroksialkile celuloze u prikazanom obliku doziranja biće određena, pored ostalog, traženom preciznom brzinom is-

puštanja oksikodona. Poželjno je, međutim, da oralni oblik doziranja sadrži između 5% i 25%, naročito između 6,25% i 15% (mas.) te

hidroalkilne celuloze.

Pomenuti alifatski alkohol može biti, na primer, lau-

rilni alkohol, miristilni alkohol ili stearilni alkohol. Kod posebno preporučljivih izvođenja- prikazanog oralnog oblika izvođenja,

međutim, taj alifatski alkohol je cetil alkohol ili cetosteari Ini

alkohol. Količina tog alifatskog alkohola u prikazanom oralnom obliku doziranja biće određena, kao iuprethodnom slučaju, traženom

preciznom brzinom ispuštanja oksikodona. Ona će isto tako zavisiti

od toga da li u oralnom obliku doziranja ima ili nema pomenutog

polialkilenglikola. Ako nema polialkilenglikola, tada oralni oblik

doziranja poželjno sadrži između 20% i 50% (mas.) pomenutog alifatskog alkohola. Akouoralnom obliku doziranja ima polialkilen-

gl ikola, tada kombinovana masa tog alifatskog alkohola i polialkilenglikola preporučljivo iznosi između20%i 50% ukupne doze.

Kod jednog preporučljivog izvođenja, preparat sa kontrol isanim ispuštanjem obuhvata od oko 5 do oko 25% akrilne smole

i od oko 8 do oko 40% (mas) alifatskog alkohola od ukupnog oblika

doziranja. Jedna posebno preporučljiva smola sadrži Eudragit RS

PM, koji se komercijalno može nabaviti od. Rohm Pharma.

Kod prikazanog oblika doziranja, odnos, na primer,

hidroksi alkilne celuloze ili akrilne smole prema alifatskom

alkoholu/polialkilenglikolu određuju u znatnoj meri brzinu

ispuštanja oksikodona iz preparata. Odnos hidroalkilne celuloze i

alifatskog alkohola/polialkilenglikola između1:2do 1:4 je

preporučljiv, a posebno između 1:3 i 1:4.

Polialkilenglikol može biti, na primer, polipropilen

glikol, ili, Sto je poželjnije, polietilen glikol. Prosečna mole-

kularna masa tog polialkilenglikola je poželjno između 1000i

15000, naročito između 1500i 12000.

Jedna druga pogodna matricaza kontrolisano ispuštanjesadržalabijednu alkilcelulosu(naročito etilcelulozu), jedan Ci*do C,rialifatskialkoholi,po želji, jedanpol ialki 1englikol.

Pored navedenih sastojaka,matrica za kontrolisano is-puštanje može takođeda sadrži pogodne količinedrugihmaterijala,na primer, razredivača, maziva, veziva, sredstava x# granu]isanje,

boja, sredstava koja daju ukus ili miris,i dr., koji su uobičajeni

u farmaciji.

Kao alternativa za matricu za kontrolisano ispuštanje,

prikazana matrica može biti normalna matrica za ispuštanje koja

ima oblogu koja kontrolise ispuštanje leka. Kod jednog posebno

preporučljivog izvođenja ovog vida pronalaska, prikazan oblik doziranja sadrži sferoide obložene jednim tankim slojem, koji sadrže

aktivan sastojakineki agens za obrazovanje sferoida koji je nerastvorljiv u vodi. Pojam sferoida je poznat u farmaciji i podrazumeva loptaste granule koje imaju prečnik između 0,5 mm i 2,5 mm,

posebno između 0,5 mm i2mm.

Agens za obrazovanje sferoida može biti svaki farmace-

utski prihvatljiv materijal koji, zajedno sa aktivnim sastojkom,

može da reaguje tako da obrazuje sferoide. Preporučljiva je mikrokristalna celuloza.

Jedna pogodna mikrokristalna celuloza je, na primer,

materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (zaštićen naziv, FMC

Corporation). Prema jednom pogodnom vidu prikazanog pronalaska,

sferoid obložen tankim slojem sadrži između 70% i 99% (mas.), na-

ročito između 80% i 95% (mas.), agensa za obrazovanje sferoida,

naročito mikrokristalne celuloze.

Pored aktivnog sastojkaiagensa za obrazovanje sferoida, sferoidi mogu da sadrže i neko vezivo. Pogodna veziva, kao sto

su u vodi rastvorljivi polimeri male viskoznosti, poznati su stru-

čnjacima u farmaciji. Preporučljivi su, ipak, hidroksi niže alkil

celuloze rastvorijive u vodi, kao što je hidroksi propi 1 celuloza.

Dodatno (ili alternativno), sferoidi mogu da sadrže i neki polimer

nerastvorljivuvodi, naročito neki akrilni kopolimer, kao što je

etil akrilatni kopolimer metakrilne kiseline, ili etil celuloza.

Poželjno je da sferoidi budu obloženi tankim slojem materijala koji omogućuje ispuštanje oksikodona (ili soli) nekom

kontrolisanom brzinom u medijumu koji sadrži vodu. Ta se obloga

bira tako da se postigne, u kombinaciji sa drugim sastojcima, napred naznačena brzina ispuštanja (između 12,5% i 42,5% (mas.)

posle 1 časa, itd.).

Prevlaka u vidu sloja obično sadrži materijale koji se

ne rastvarajuuvodi, kao Sto sli

(a) vosak, bilo sam iliusmeši sa nekim masnim alkoho-

lom,

<b) Selak ili zein,

(c) neka celuloza nerastvorljiva u vodi, naročito etil

celuloza,

<d> neki polimetakrilat, naročito Eudragit .

Poželjno je da ta prevlaka (ili obloga) sadrži smeSu

jednog materijala nerastvorljivoguvodi i jednog materijala ras-

tvorljivog u vodi. Odnos materijala nerastvorljivoguvodi i materijala rastvorijivoguvodi određen je, pored drugih Činilaca,

traženom brzinom ispuštanja i karakteristikama rastvorijivosti

izabranih materijala.

Materijal rastvorljiv u vodi može biti, na primer, po-

li vinilpirolidon ili, Sto je poželjnije, neka celuloza rastvorlji-

vauvodi, naroCito hidroksipropilmeti1 celuloza.

Pogodne kombinacije materijala rastvorijivih i materijala nerastvorljivihuvodi za izradu obloge u vidu tankog sloja,

obuhvataju Selak i pol ivinilpirolidon, ili, Sto je poželjnije,

etil celulozu i hidroksipropilmeti1 celulozu.

Da bi se olakSala priprema Čvrstog oblika doziranja, sa

kondtrolisanim ispuStanjem prema ovom pronalasku, ostvaren je,

prema jednom drugom vidu prikazanog pronalaska, postupak za pripremanje čvrstog oblika doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem

prema prikazanom pronalasku, koji obuhvata ugradnju hidromorfona,

ili neke njegove soli, u matricu za kontrolisano ispuštanje.

Ugradnja u matricu može se ostvariti, na primer,

(a) obrazovanjem granula koje obuhvataju bar jednu hid-

roksialkilnu celulozu rastvorljivu u vodi i oksikodon, ili oksiko-

donsku so,

(b) meSanjem granula koje sadrže hidroksialki1nu celulozu sa najmanje jednim C, -C ali-Fatskim alkoholom, i (c) po želji, komprimovanjem i oblikovanjem granula.

Poželjno je da se granule obrazuju granulisanjem smeSe hidroksialki 1 celuloze i oksikodona vodom. Kod jednog posebno pogodnog izvo-

đenja ovog procesa, količina vode dodane u toku vlažne Faze granu-

lacije jednaka je između .1,5i 5 puta, naročito između 1,75 i 3,5

puta masa suvog oksikodon«.

Prikazan čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, može se pripremiti u vidu sferoida obloženih tankim slojem,

(a) meSanjem smese koja sadrži oksokodon, ili neku so

oksikodona, i agensa za obrazovanje sferoida, nerastvorljivog u

vodi,

(b) istiskivanjem dobijene mešavine da bi se dobio

ekstrudat,

(c) podvrgavanjem ekstrudata postupku obrazovanja sferoida, sve dok se isti ne obrazuju, i (d) oblaganjem sferoida oblogom u vidu tankog sloja.

Prikazani čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, kao i postupci za njegovu pripremu biće opisani

samo kao primer.

Sledeći primeri ilustruju razne vidove prikazanog pronalaska. Nije im svrha da ograničavaju zahteve na bilo koji način.

PRIMER 1

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim is<p>uštanjem, tablete od 30 ma

izrada pomoću vode

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida, laktoze suše-

ne raspršivanjem i Eudragit ga prenete su u mešalicu odgovarajuće

veličine i mešane oko 5 minuta. Dok su praškovi mešani, u smešu je

sipano dovoljnovodeda bi se proizvela vlažna granulasta masa.

Granule su potom sušene na 60°C u sušilici sa fluidiziranim

slojem, a zatim propuštene kroz sito br. B (prečnik otvora 2,38

mm). Potom su granule ponovo sušene i propuštene kroz sito br. 12

(prečnik otvora 1,68 mm). Potrebna količina steari 1nog alkohola

rastopljena je na oko 70-70°C, i dok su granule mešane, dodan je

rastopljen stearilni alkohol. Tople granule su vraćene u mešalicu.

Granule sa oblogom su izvađene iz mešalice i puštene da

se ohlade. Potom se granule propuštaju kroz sito br . 12. Granule

se potom podmazuju mešanjem potrebnih količina talka i magnezijum

stearata u nekoj pogodnoj mešalici. Tablete mase 375 mg se kompri-

muju u nekoj pogodnoj mašini za izradu tableta. Formula za tablete

iz Primera 1 da ta je u sleriećoj Tabeli 1 i

Tablete iz primera 1 potom su ispitivane u pogledu rastvorijivosti prema USP Đasket Method (Postupak pomoću korpe), 37°C, 100 min '1, prvi čas 700 ml želudačnog soka pri pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli 2:

PRIMER2

Oksikodon HC1 tablete sa kontrolisanim ispuštanjem od lOmo

organska izrada

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida i laktoze su-

šene raspršivanjem stavljene su u mešalicu odgovarajuće veličinei

mešane oko 6 minuta. Približno 40% potrebnog praška Eudragit* RS

PM dispergovano je1.1etanolu. Dok se praskavi riieičjM,gi - «nu J i rS ju

se disperzijom, a mešanje se nastavlja sve dok se ne obrazuje vla-

žna granulasta masa. Dodaje se dopunska količina etanola, ako je

potrebno da se dostigne krajnja tačka granulisanja. Granulat se

prenosi u suši licu sa fluidnim slojem i suši na 30"C, pa se potom

propusti kroz sito br. 12. Preostali Eudragit RS PM se disperguje

u rastvaraču od 90 delova etanola i 10 delova prečišćene vode, pa

se rasprši po granulama u granulatoru/suši 1ici sa fluidiziranim

slojem na 30°C. Granulat se zatim propusti kroz sito br. 12. Potrebna količina stearilnog alkohola se rastopi na oko 60-70°C. Tople granule se vraćaju u mešalicu. U toku mešanja se dodaje rasto-

pljeni stearilni alkohol. Obložene granule se vade iz mešalice i

puštaju da se ohlade. Potom se propuštaju kroz sito br. 12.

Potom se granulat podmazuje mešanjem potrebnih količina

talka i magnezijum stearata u pogodnoj mešalici. Granulat se potom

komprimuje u tablete mase 125 mg u nekoj' pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 2 (10 mg, oksikodon sa

kontrolisanim ispuštanjem) data je u sledećoj Tabeli 3:

Tablete iz primera 2 potom su ispitivane u pogledu r ast. vor l j i vost i prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37-C, 100 min<1>, prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1,2, zatim pramena na 700 ml pri pH 7,5. Rezultati su datiu

sledećoj Tabeli 4:

PRIMERI5- 4

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem, tablete od 10 i20mo

izrada pomoću votle

Eudragit RS 30D i TRiacetin kombinovani su pri prola-

zu kroz sito br. 60 (prečnik otvara 0,25 mm), i lagano inešani oko

5minuta, ili dok nije dobijena ravnon>erna disperzija.

Potomsuodgovarajuće količine oksikodon HC1, laktoze i

povidona stavljene u posudu jednog granulatora/suši 1ice sa fluidiziranim slojem, pa je suspenzija raspršena preko praška na Fluidi-

zi ranom sloju. Nakon raspršavanja, granulat se propušta kroz sito

br 12 ako je potrebno razbiti grudvice. Šuvi granulat se stavlja u

mešalicu.

U međuvremenu se potrebna količina stearilnog alkohola

rastopi na temperaturi od oko 70°C. Rastopljen stearilni alkohol

se unese u granulat uz mešanje. Navošten granulat se preneseu

granulator/suši1icu sa fluidnim slojem ili tepsije i pusti da se

ohladi na sobnu temperaturu ili ispod nje. Ohlađeni granulat se

potom propusti kroz sito br. 12. Posle toga se navošten granulat

stavi u mešalicu i podmazuje potrebnim količinama talka i magnezijum stearata u trajanju od oko 3 minuta,apotom se granulat kom-

pri muje u tablete mase 125 mg na nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete ir. Primera3data je u sledećoj Tabeli5:

»Približno 33,33 mg Eudragit 4j) RS 30D vodene disperzije ekvivalentno je 10 mg Eudragit 30D suve sup starice. Tablete iz primera 3 pđtom su ispitivane u pogledu rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe), 37°C, 100 min', prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli 6:

Formula za tablete iz Primera 4 dat a je u sledećoj Tabeli 7:

Tableteiz primera 4 potom su ispitivane u pogledu rastvor1jivosti prema USP Đasket Method (Postupak pomoću korpe), 37°C, 100 min<-1>, prvi čas 700 ml simuliranog 2eludačnog soka pri pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli 8;

PRIMERI 5- 6

U primeru 5, 30 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru 1.

U primeru 6, 10 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru 2.

Potom su vrSene studije rastvaranja tableta iz primera

5i 6 za različite pH nivoe, i to pH 1,3, 4,56, 6,88 i 7,5.Rezultati sutlatius)ede<im TabalAm* 9 i J<> i

PRIMERI 7 -12

U primerima 7-12, pripremane su tablete od 4 mg i 10

mg oksikodon HC1, a prema formulacijama i postupcima prikazanim u

američkom patentu br. 4,990,341 istog vlasnika.

U primeru 7, oksikodon hidrohlorid (10,00 g) vlažno je

garanulisan sa laktoza monohidratom (417,5 g) i hidroksietil celulozom, pa su granule prosejane kroz sito br. 12, Granule su potom sušene u sušalici sa fluidizovanim slojem na 50°C, pa prosejane kroz sito br. 46 (prečnik otvora 1,19 mm).

Rastopljen cetosteariIni alkohol (300,0 g) dodan je za-

grejanim granulama koje sadrže oksikodon, pa je sve dobro promeša™

rio. Smeša je pustena da se ohladi na vazduhu, ponovo je granul isa-

na i prosejana kroz sito br. 16.

Potom su dodani prečišćeni talk (15,0 g) i magnezijuin

stearat (7,5 g) i pomešani sa granulama. Granule su potom komprimovane u tablete.

Primer S je pripremljen na isti način kao i Primer 7,

sem što formulacija obuhvata 10 mg tablete oksikodon HC1. Formule

za pr imere 7 i 8 prikazane su u tabelama 11 i 12.

U primeru 9, pripremljene su 4 mg tablete oksikodona HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem a prema formuli sa puniocem navedenoj u Primeru 2 američkog patenta br, 4,990,341. Postupak izrade je isti kao u napred navedenim primerima 7 i 8.Primer10 je pripremljen kaoiprimer 9, osim Sto je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formule za Primere 9 i 10 prikazane su u tabelama 13 i 14.

U primeru 11, oksikođonske 4 mg tablete sa kontrolisanim ispuštanjem bile su pripremljene prema formuli navedenoj u

primeru 3 američkog patenta br. 4,990.341.

Oksikodon hidrohlorid <32,0 g) vlažno je granuli san sa

monohidratom laktoze (240 g), hidroksieti 1 celulozom (80,0 g) i

kopolimerom metakrilne kiseline (240,0 g Eudragit' L-100-55), pa

su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom suSene u

sušilici sa fluidiziranim slojem na 50°C i propuštene kroz sito

br.16.

Toplim granulama koje sadrže oksikodon dodan je rastopljen cetostearilni alkohol (240,0 g), pa je sve dobro pomeSano.

Smeša je pustena da se hladi na vazduhu, ponovo je granulisanai

prosejana kroz sito br. 12. Potom su granule komprimovane u

tablete.

Primer 12 je pripremljen na isti način kao i primer 11,

osim Sto je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formulacije

za Primere 11 i 12 prikazane su u tabelama, 1S i 16.

Zatim su vršene studije rastvorijivosti na tabletama iz

primera 7-12, koristeći USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

kako je opisan u U.S. Pharmacopoeia XXII (1990). Brzina je bila

100 min<-1>, medi jum je bio simuliran želudačni sok u toku prvog Ča-

sa, a iza njega je sledio simuliran sok iz creva, pri temperaturi

od 37°C. Rezultati su dati u tabeli17.

PRIMERI 13- 16

Kliničke studije

U pr-imerima 13-16 vršene su statističke studije kreta-

nja leka kroz organizam, koristeći formulaciju iz Primera 2

(organska proizvodnja) i 3 (proizvodnja uz pomoć vode).

U primeru 13, vršena je studija sa brzim i laganim da-

vanjem leka kod 24 osoba, sa oksikodonski)« tabletama pripremljenim

prema pr imeru3.

U primeru 14vršenaje studija stabi1 izovanog stanja

kod 23 osobe posle 24 časa sa oksikodonskim tabletama pripremljenim prema primeru 2, i poređenim sa5mg rastvorom oksikodona sa

trenutnim ispuštanjem.

U primeru 15 vršena je studija pojedinačne doze kod 22

osobe, koristeći oksikođonske tablete pripremljene prema primeru

3, i poredene sa 20 mg oksi kodorisl.-im i as tvor om sa tt onutiti/ii ispu-štanjem.

U primeru 16 vršena je studija pojedinačne doze kod 12 osoba, koristeći 3 >: 10 mg oksikodonske tablete pripremljene prema primeru 3, i poredene sa 30 mg rastvora oksikodona sa trenutnim dejstvom.

ZR označava rastvor oksikodona sa trenutnim ispuštanjem

CR označava tablete sa kontrolisanim ispuštanjem.

PRIMER 17

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 17, jedna studija jedinstvene doze, gde ni ispitanici ni istraživači nisu znali ko od*, ispitanika 5ta prima, odredila je analgetističku efikasnost, prihvatljivost i relativno trajanje delovanja oralnog davanja oksikodona sa kontrolisanim is-puštanjem, od 10, 20 i 30 mg, pripremljenog prema prikazanom pronalasku <CR 0XY) , poređenog sa oksikodonom sa trenutnim ispuš-tanjem od 15 mg (IR QXY), oksikodona sa trenutnim ispuštanjem od 10 mg u kombinaciji sa acetaminofenom od 650 mg (IR 0XY/APAP> i placeboa, kod 130 pacijenata sa umerenim ili jakim bolovima posle hirurfikih zahvata u području trbuha ili ginekoloških. Pacijenti su rangirali njihov intenzitet bola i smanjenje bolazasvaki čas, do 12 časova nakon dobijanja doze leka. Rezultati pri mene Jekova supat vđnni kait steći »tanderdne skale za iiftenzifcet bola i otklanjanje bola, kao i početak i trajanje prestanka bolova.

Sve aktivne materije dale su znatno bolje rezultate od

placeboa kod mnogih merenja vršenih svakih 60 minuta, kao i kod

ukupnih razlika intenziteta bola (SPID) i ukupnog otklanjanja bola

(TOTPAR). Reagovanje na dozu uočeno je kod tri nivoa CD 0XY kod

otklanjanja bolairazlike intenziteta maksimalnog bola (PID), pri

čemu je CR DXY od 20 mg i 30 mg značajno bolji od doze od 10 mg.

1T 0XY je značajno bolji u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 1 i 2.IR 0XY/APAP je znatno bolji u odnosu na 3 doze CR DHY u času 1,

a u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 2 do 5. Vreme početka

delovanja znatno je kraće za grupe lečene pomoću IR 0XY i IR 0XY/

APAP u poredenju sa onima lečenim pomoću3CR 0XY. Funkcija

distribucije za otklanjanje bola pokazala je značajno duže trajanje prestanka bolova za tri doze CR 0XY nego kod IR 0XY i IR OXY/

APAP. Nisu prijavljena neka ozbiljnija neprijatna iskustva. Rezultati su detaljnije prikazani u sledećoj tabeli 19.

<y>rfvi

2tablete Percocet'"

Krive delovanja u funkciji vremena za intenzitet. bola,

za razlike u intenzitetu bolaiza prestanak bola prikazane su na

slikama 1-4. CR OXY 10 mg imao je značajno (p<0,05) manje pokazatelje intenziteta bolauodnosu na pacijente koji su primali

placebo u časovima 3-11,imanje pokazatelje bola u odnosu na IR

0XY 15 mg i Percocet u Času 10. CR 0XY 20 mg imao je znaCajno (p

<0,05) manje pokazatelje intenziteta bola u poredenju sa paleboom

u Časovima 2 - 11 i znaCajno <p<0,05) manje pokazatelje

intenziteta bola nego CR DXY 10 mg, IR 0XY 15 mg i Percocet u

Časovima 7-11. CR 0XY 30 mg imao je znaCajno <p<0,05) manje

pokazatelje bola od placeboa u Časovima 2-11 i manje pokazatelje

bola nego CR 0XY 10 mg u Časovima 2, 3 i 5, i manje pokazatelje

nego Percocet' u Času 10.

Kod kategorijskih i vi zueJ'ni h analognih skala (CAT i

VAS) za pokaztelje otklanjanja -bola po Časovima, CR 0XY 10 mg

imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u Časovima 3-11, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

IR 0XY i Percocet<®>u času 10 <i Percocet€' u času 11). CD 0XY 20 mg

imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 2-12, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

Percocet u Časovima 9-12. Pored toga, CR 0XY je imao znaCajno (p

<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego IR 0XY u časovima

10-12w CR DXY 30 mg imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje

otklanjanja bola nego placeboo u časovima 2-12 i veće pokazatelje

nego Percocet u časovima 7-12iIR 0XY 15 mg u času 10.

Svaka od grupa obrađenih lekovima bila je značajno (p<

0,05) bolja nego placebo u odnosu na ukupne razlike intenziteta

bola (SPID) i na ukupno otklanjanje bola (TOTPAR).

Trajanje prestanka hola, mstenn postupkom po kome pacijenti imaju stoperice, pokazalo je da CR 0XY 10 mg, 20 mg i 30 mg

ima značajno (p<0,05) duže trajanje delovanja u poredenju sa IR

•ft-*

0XY 15 mgi2 tablete Percocet -a. Pored toga, tri preparata sa

kontrolisanim ispuštanjem imali su značajno (p<0,05) duža vremena

do ponovnog uzimanja leka u poredenju sa Percocet -om.

Pre ponovnog uzimanja leka, ukupnoje104 (57't> pacijenata sopfitilo 120 neprijatbih iskustava. Najč&šća sli bila pospoa-

riost, groznica, nesvesNi'a ) glavoboljo.

Na osnovu rezultata ove studije, zaključeno je preparati oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku otklanjaju umerene do jakih post-operativnih bolova, na primer od operacija u području trbuha ili ginekoloških operativnih zahvata kod žena. Zapaženo je- reagovanje na dozu pri čemu je placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR 0XY posle davanja jedne jedine doze. Početak delovanja se javljao u toku jednog časa, sa maksimalnim delovanjem od 2. do 5. časa i trajanjem delovanja od 10 do 12 časova. U situaciji hroničnih bolova, kontinualno davanje lekova može da produži to delovanje. Glavobolja se može povezati sa dozama. Prijavljeni su nesvestica i pospanost.

IR 0XY 15 mg ima jedan srediSni maksimum delovanja u poredenju sa oksikodonom sa kontrolisanim ispuštanjem. Trajanje

/u,

njegovog delovanja je kraće (6-8 Casbva) Percocet je sasvim efikasan u pogledu početka delovanja, maksimalnog učinka i bezbudno-sti. Trajanje delovanja je 6-8 časova.

Zaključak je da je CR 0XY očigledno jedan efikasan oralni analgetik, sa kasnijim početkom ali dužim trajanjem delovanja nego i IR OXY i IR 0XY/APAP.

PRIMER 18

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 18 izvršeno je kontinualno unakrsno ispitivanje kod 21 normalnog ispitanika muškog pola, poredeći

a. CR 0XY 10 mg davan svakih 12 časova (ql2h), i

b. Roxicodone oralni rastvor 5 mg (R0X) davan svakih 6 č asova (q6h).

Lečenje pod (b) bilo je studijski uporedni standard. Prosečne starost je bila 34 godine, visina 176 cm i masa 75 kg. U grupi nisu primećene nikakve neuobičajene karakteristike.

Slika 5 prikazuje prosečnu koncentraciju oksikodona u plazmi za ove dve formulacije u 12-to časnvnim intervalima davanja lekova. Rezultati su sabranili tabeli 18 preko srednjih vrednosti, odnosa srednjih vrednosti i intervala?0"-lpoLirdanost i .

Pregled tabele 10 pokazuje da, osim jednog izuzetka, nisunađene značajne rasli!:«? i rmeđii ova riva prr»pai čjiJed.nvi

izuzetak je srednje trr/is za CR OXY od 3,18 Časova koje, prema oče-

kivanju za preparat sa kontrolisanim ispuštanjem, značajno

prevazilazi ROX srednju vrednost od 1,38 časova. Srednje

prostiranje u organizmu na bazi AUC, <ROX=100%) bilo je 104,4%

sa granicama 90% pouzdanosti od 90,9 do 117,9%. Na taj način je

udovoljeno FDA specifikaciji od ±20%, tako da rezultati studiju

potvrđuju pretpostavku u jednakom rasprostiranju oksikodona.

PRIMER 19

KLINIČKE STUDIJE

LI primeru 19 angažovano je dvadeset i četiri normalna,

zdrava ispitanika muškog pola za dvosmerno ukršteno ispitivanje za

jednu jedinu dozu leka da bi se poredilla koncentracija oksikodona

u plazmi nakon davanja dve tablete od 10 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem u odnosu na 20 mg (20 mi od5mg/5 ml) rastvora oksikodon hidrohlorida sa trenutnim ispuštanjem (IR). Dvadeset

tri ispitanika su dovršila studijuibili dostupni za analizu.

Koncentracije oksikodona u plazmi određene su postupkom visokokvalitetne teCne hromatografije. Aritmetičke srednje vrednosti Or.«x, tmax. AUC i poluveka trajanja proračunate iz poje-dinačnih podataka o koncentraciji u toku vremena oksi dona u plazmi

date su u Tabeli 21:

Za C.<t>nM?, t,.i .<t>t?'X'<tt.'?-'postojale su sta-tistički značajne razlike između CR OXY i IR OXY. Nije biloStatistički značajnih razlika između ta dva leka u meri apsorbovanja f AUC (0,36), AUC (0,-»)j. Interval 90% pouzdanosti bio je za CR 0XY u odnosu na IR OXY 89,57.-.115,9& za AUC (0,36) i '92,97.-121,9?. za AUC (0,«*) . Na osnovu analize intervala 905'. pouzdanosti, tablete oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem bileSu jednake po meri apsorbovanja (AUC 0,36) oksikodonskom rastvoru sa trenutnim ispuštanjem. Apsorpcija oksikodona sa kontrolisanimispuštanjem tnl* j#r sporijattioko 1,3 A'rtHa. Nisu noeeue

statiskički značajne razlike između davanja ova dva leka u pogledu

neprijatnih iskustava, od kojih ni jedno nije smatrano za klinički

neuobičajeno za opijate kod ove vrste studija.

Opisane studije su pokazale značajnu vezu između doze i

reagovanja kada se koriste preparati oksikodona sa kontrolisanim

ispuštanjem prema ovom pronalasku, a u dozama od 10, 20 i 30 m,

koja ne odstupa od paralelizma nagiba krivih doza-reakcija za KS

Contin u slično projektovanim, pažljivo kontrolisanim, studijama

analgetičke efikasnosti MS Contin-a, o kojima su izvesti!i Kaiko

R.S., Van Ulagoner D. , Brown J., i dr., "Controlleđ-Release Ora!

Morphine (MS Contin' Tablets, MSC) in Postoperative Pain"., Pain

Suppl., 5:S149 1990, koji su poredili 30, 60, 90 i 120 mg MS Contin-a sa 10 mg intratnusku 1 arnogmar f i jumaiplaceboa, i Bloorn-

field, i dr. , "Analgesic Efficacy and Potency of Two OraJ

Controlled-Release Morphine Preparat ioris"*, Clinical Pharmacology&

Therapeutics (u Štampi), koji su poredili 30 i 90 mg MS Contin-a

sa 30 i 90 mg drugog morfijumskog preparata sa kontrolisanim ispu-

štanjem, Oramorph SR tablete od 30 mg.

Navedene primere ne treba smatrati za isključive. Mnoge

druge varijacije prikazanog pronalaska biće očigledne stručnjacima

iz ove oblasti, i za iste se smatra da su u opsegu priloženih pa-

tentnih zahteva.

Claims (9)

1. Upotreba materijala matrice za kontrolisano oslobađanje koja se sastoji od akrilne smole, za proizvodnju formulacije soli oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu primenu kod humanih pacijenata, formulacija se sastoji od soli oksikodona u količinama koje su ekvivalentne 10 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida i upotrebljiva je za ublažavanje bola u ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u 12-časovnim intervalima, gde pomenuta formulacija ima in vitro brzinu rastvaranja koja merena Postupkom sa lopaticama {USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle jednog sata, između 25% i 56% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodna oslobođene posle 6 sati.

2. Upotreba prema zahtevu 1, gde je akrilna smola kompolimer metakrilna kiselina-etil akrilat.

3. Upotreba prema zahtevu 1, što je akrilna smola poli(met)akrilat sa 5% trimetil amonijum metakrilat hloridom.

4. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se pomenuta formulacija sastoji od 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg i 160 mg oksikodon hidrohlorida.

5. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se pomenuta formulacija sastoji od 10 mg soli oksikodona.

6. Upotreba prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde se pomenuta formulacija sastoji od 20 mg soli oksikodona.

7. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se pomenuta formulacija sastoji od 40 mg soli oksikodona.

8. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se pomenuta formulacija sastoji od 80 mg soli oksikodona.

9. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, što se pomenuta formulacija sastoji od 160 mg soli oksikodona.