RO128706A2 - Combinaţii complexe ale cu () cu bază schiff derivată de la indol-3-carboxaldehidă - Google Patents
Combinaţii complexe ale cu () cu bază schiff derivată de la indol-3-carboxaldehidă Download PDFInfo
- Publication number
- RO128706A2 RO128706A2 ROA201101243A RO201101243A RO128706A2 RO 128706 A2 RO128706 A2 RO 128706A2 RO A201101243 A ROA201101243 A RO A201101243A RO 201101243 A RO201101243 A RO 201101243A RO 128706 A2 RO128706 A2 RO 128706A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- complex
- carboxaldehyde
- ligand
- indole
- complexes
- Prior art date
Links
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 5
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000002265 electronic spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 3
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical group OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- BGGXRVPCJUKHTQ-AHCAJXDVSA-L carumonam sodium Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 BGGXRVPCJUKHTQ-AHCAJXDVSA-L 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000002828 disc diffusion antibiotic sensitivity testing Methods 0.000 description 1
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000426 electronic spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la combinaţii complexe ale Cu () cu bază Schiff derivată de la indol-3-carboxaldehidă, cu aplicabilitate în domeniul farmaceutic. Combinaţiile conform invenţiei au formula generală: [Cu(L)X], în care L este 1-fenil-2,3-dimetil-4-(N-indol-3-carboxaldehid)-3-pirazolin-5-onă, având activitate antibacteriană şi/sau acţiune inhibitorie asupra celulelor tumorale.
Description
Combinații complexe ale Cu (II) cu baza Schiff derivată de la indol-3 -carboxaldehidă
Invenția se referă la combinații complexe ale Cu (11), cu baza Schiff (L) derivată de la indol-3-carboxaldehidă, care au un rol important în domeniul farmaceutic.
Este cunoscut faptul că nucleul îndoi este un ciclu comun multor compuși biologic activi și ocupă o poziție importantă în cadrul sistemelor heterociclice folosite drept medicamente [R.J. Sundberg, lndoles, Academic Press (New York) 1996; J.A. Joule, Science of Synthesis Houben-Weyl. Methods of Molecular Transformations, Georg Thieme Verlag (Stuttgart) voi. 10, 2000, 361].
Prin urmare, deși derivații indolului au fost ținta unor investigații sintetice pe parcursul multor ani, există încă o serie de cercetări, care pot furniza în mod eficient derivați substituiți și funcționalizați ai indolului [M. Somei, F. Yamada, Nat. Prod. Rep. 24 (2007) 843-867], Bazele Schiff obținute prin condensarea aminelor și aminoacizilor cu lH-indol-3-carboxaldehida s-au bucurat de o atenție deosebită datorită descoperiri activității citostatice împotriva celulelor canceroase și efectelor bacteriostatice [D. Sinha, A.K. Tiwari, S. Singh, G. Shukla, P. Mishra, H. Chandra, A.K. Mishra, European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 160-165; A. Garg, J.P. Tandon, Transition Metal Chemistry 12 (1987) 42-45; G. Shukla, A.K. Tiwari, D. Sinha, R. Srivastava, H. Chandra, A.K. Mishra, Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 24 (2009) 209-214; K.K. Upadhyay, A. Kumar, S. Upadhyay, P.C. Mishra, Journal of molecular structure, 873 (2008) 5-16]. Studiile asupra relației structură-activitate pun în evidență aportul grupării fenilglicinol, ca parte a lanțului lateral din îndoi, care pare a fi crucial pentru activitatea anticancerigenă [P. Singh, P. Kaur, V. Luxami, S. Kaur, S. Kumar Bioorganic & MedicinalChemistry 15 (2007) 2386-2395; A. S. Shawali, N.M.S. Hârb, K. O. Badahdah, J. Heterocylylic Chem. 22 (1985) 1397-1403; K. Y. Lau, A. Mayr, K. K. Cheung, lnorg. Chim. Acta 285 (1999) 223-2328-10]. Un număr mic de lucrări descriu sinteza și caracterizarea combinațiilor complexe ale Cu (II) cu baze Schiff derivate de la indol [M. Nair Sivasankara, R.S. Joseyphus, C.J. Dhanaraj, Polish Journal of Chemistry 89 (2009) 1529-1535; Η. M. Aii, M.l. Najwa, M.-J. Xie, S.W. Ng, Acta Crystallographica Section E, 62 (2006) m2627-m2628]. Combinațiile complexe care fac obiectul prezentei invenții reprezintă o continuare a studiilor noastre sistematice în acest domeniu [T. Roșu, S. Păsculescu, V. Lazăr, C. Chifiriuc, R. Cemat, Molecules 11 (2006) 904-914; T. Roșu, A. Gulea, A. Nicolae, R. Georgescu, Molecules 12 (2007) 782-796; M.V. Angelușiu, G. L. Almăjan, T. Roșu, M. Negoiu, E.R. Almăjan, J. Roy, European Journal of Medicinal Chemistry, 44 (2009) 3323-3329; T. Roșu, M. Negoiu, S. Păsculescu, E. Pahonțu, D. Poirier, A. Gulea, Europea Journal of Medicinal Chemistry 45 (2010) 774-781; T. Roșu, E. Pahonțu, C. Maxim, R. Georgescu, N. Stanică, G. L. Almăjan, A. Gulea, Polyhedron 29 (2010) 757-766; T. Roșu, E. Pahonțu, S. Păsculescu, R. Georgescu, N. Stanică, A. Curaj, A. Popescu, M. Leabu. European Journal of Medicinal Chemistry, 45 (2010) 16271634].
Problema tehnică pe care invenția își propune să o rezolve este aceea de a elabora compuși care să prezinte activitate antibacteriană și/sau acțiune inhibitorie asupra celulelor tumorale.
- 2 0 11-01243-î 8 -11- 2011
Invenția se referă la combinații complexe ale Cu(II) cu formula generală [Cu(L)2X2], unde:
L este l-fenil-2,3-dimetil-4-(N-indol-3-carboxaldehid)-3-pirazolin-5-onă cu formula 1
| H15 N 1 13 | |
| 17 12 | |
| 8 N | CH, |
| 4 3 | 3 |
| 5 | 2 |
| 1 | N |
| 0 N | CH. |
| 6 | |
| 11 | 7 |
| 10 | 8 |
| 9 | |
| Formula I | I |
Și
X este C1‘ sau OAc’; (OAc' = CH3COO)
Invenția se mai referă la o combinație complexă a Cu(II) cu formula generală [Cu(L)2](NO3)2, unde
L este l-fenil-2,3-dimetil-4-(bl-indol-3-carboxaldehid)-3-pirazolin-5-onă cu formula I
| H15 N 14 | |
| ' 13 | |
| 17 ,12 | |
| 8 . ί N | CH, |
| 4 3 | 3 |
| 5 | 2 |
| 1 N | |
| 0 N | CH. |
| 6 | |
| 11 ; | 7 |
| 10 | 8 |
| 9 | |
| Formula I |
Invenția mai prevede utilizarea combinației complexe [Cu(L)2(OAc)2] ca medicament antibacterian și, respectiv utilizarea combinațiilor complexe [Cu(L)2X2], unde X=Cf, OAc', ca medicament cu acțiune inhibitorie asupra proliferării celulelor tumorale.
în conținutul descrierii combinațiile complexe se vor nota astfel: [Cu(LfCl2] (1) ; [Cu(L)2](No’3)2 (2); [Cu(L)2(OAc)2] (3)
Avantajele compușilor conform invenției sunt:
- compușii 1 și 3 inhibă proliferarea celulelor HeLa în diferite moduri; compusul 2 poate fi utilizat ca agent antibacterian (Salmonella typhimurium ATCC 14028)·, activitatea antimicrobiană depinde de structura compusului testat - apare o nouă viziune de sinteză a compușilor cu proprietăți predictibile.
(λ~ 2 Ο 1 1 - Ο 1 2 Α 5 - - 8 -11- ζου în continuare se prezintă sinteza, studiile spectrale și proprietățile noilor complecși mononucleari ai Cu (II) cu baza Schiff (L), derivată de la antipirină și 1Hindol-3-carboxaldehidă, care sunt în legătură cu schemele 1 și 2 și cu figurile 1-3:
Schema 1 - Ligandul bază Schiff, L ;
Schema 2 - Structurile propuse pentru combinațiile complexe conform invenției;
Figura 1 - a) Structura moleculei L. b) Legături de hidrogen;
Figura 2-a) Spectrul RPE al complecșilor 1, 3, în stare poli cristalină la 298 K;
b) la 77 K.
Figura 3- Efectele ligandului L și complecșilor 1, 2 și 3 asupra proliferării celulelor HeLa și MCF7 investigate prin videomicroscopie în timp real.
Complecșii și ligandul au fost testați pentru activitatea lor biologică atât asupra celulelor procariote cât și asupra celor eucariote. Activitatea lor anti-bacteriană și antifungică in vitro a fost evaluată împotriva tulpinilor: Staphylococcus aureus var. Oxford 6538, Klebsielle pneumoniae ATCC 100131, Legionella monocytogenes ATCC 35182, Escherichia coli ATCC 10536, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Salmonella typhimurium ATCC 14028, Candida albicans și Aspergillus flavus. Pentru activitățile antiproliferative pe eucariote, au fost utilizate două tipuri diferite de linii celulare, HeLa și MCF7.
Combinațiile complexe au fost preparate prin reacția directă dintre ligandul 1fenil-2,3-dimetil-4-(N-indol-3-carboxaldehid)-3-pirazolin-5-onă și sărurile metalice corespunzătoare: CuCl22H2O(pentru complexul 1), CuCNO3)2 3H2O(pentru complexul 2), Cu(OAc)2 H2O (pentru complexul 3) (toate provin de la Merck).
Exemplul 1: Sinteza combinațiilor complexe [Cu(L)2C12] (1), [Cu(L)2](NO3)2 (2), [Cu(L)2(OAc)2] (3)
Sarea metalică (lmmol) dizolvată în 15 ml soluție apă/etanol (1: 2 v/v) a fost adaugată peste ligandul L (2 mmoli) dizolvat în 15 ml metanol cald și refluxată cu agitare timp de 2h. Precipitatul obținut a fost filtrat, spălat cu apă caldă, etanol, apoi cu eter și uscat în vacum.
Combinațiile complexe obținute sunt solide microcristaline, stabile în aer și care au diferite puncte de topire (tabelul 1). Sunt insolubile în solvenți organici cum ar fi: acetonă, eter, cloroform, dar solubile în DMF și DMSO.
Valorile conductanței molare pentru complecșii solubili în DMF indică faptul că în timp ce complexul 2 este un electrolit (78 ohm ’cnAnol'1), complecșii 1 și 3 sunt neelectroliți (8-12 ohnf'cn^mof1) [W.J. Geary, Coord. Chem. Rev. 7 (1971) 81-122], Tabelull. Date analitice și fizice pentru complecșii metalici (1-3)
| Formula moleculară | Masa molec. (g/mol) | Randa ment (%) | P.T. (°C) | Analiza elementală (%) calculat, (experimental) | M | μ (MB) | Geometrie | ||
| C | H | N | |||||||
| [Cu(L)2C12] (1) | 792.5 | 82 | 137 | 60.56 | 4.29 | 14.13 | 8.01 | 1.86 | Octaedric |
| (61.03) | (4.07) | (13.98) | (7.89) | distorsionat | |||||
| [Cu(L)2](NO3)2 (2) | 845.5 | 78 | >220 | 56.77 | 4.02 | 16.55 | 7.51 | 1.90 | Tetraedric |
| (57.12) | (3.87) | (16.33) | (7.37) | ||||||
| [Cu(L)2(OAc)2] (3) | 839.5 | 76 | 135 | 62.89 | 4.76 | 13.34 | 7.56 | 2.02 | Tetragonal |
| (63.12) | (4.42) | (13.05) | (7.29) | (D4h) |
C\- 2 O 1 1-01245-’ e -ii- 2011
Baza Schiff L folosită, a fost obținută în acord cu metoda descrisă [T. Roșu, S. Păsculescu, V. Lazăr, C. Chifiriuc, R. Cemat, Molecules 11 (2006) 904- 914] prin refluxarea în etanol (20-30 ml) a unui amestec echimolecular de 1-fenil -2,3-dimetil- 4amino-3- pirazolin-5-onă și indol-3-carboxaldehidă.
Exemplul 2: Sinteza bazei Schiff L
O soluție de indol-3-carboxaldehidă (0,145g, 1 mmol în etanol 10 mL) a fost adăugată peste o soluție de 4-amino-l-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-onă (0,203 g, 1 mmol în 20 mL etanol). Amestecul a fost agitat lh la temperatura camerei, apoi refluxat pentru 2 h și păstrat timp de două zile la temperatura de 4°C. S-a obținut un precipitat galben care s-a filtrat, s-a spălat cu metanol și s-a uscat. Structura ligandului a fost stabilită prin spectrometrie IR, UV-VIS, *H- RMN, 13C- RMN.
Randament: 82%. M.p. 295°C. Analize. Calculat. (%) for C20H18N4O (330.41 g/mol): C, 72.72; H, 5.45; N, 16.96. Experimental: C, 73.28; H, 5.07; N, 16.68. IR(KBr, cm1): 1615 (CH=N, st. intense), 1630 (C=O), 3162 (N-H); ’H-RMN (DMSO-d6; δ, ppm): δ = 9.92 (s, 1H, H-I5); 9.73 (s, 1H, H-12); 8.3 (s, 1H, H-14); 7.84-7.55(m, 4H, H-18, 19,
20, 21); 7.40-7.19(m, 5H, H-7, 8, 9, 10, 11); 3.09 (s, 3H, H-23); 2.85 (s, 3H, H-22). 13CRMN (DMSO-d6; δ, ppm): δ = 160.3 (C-12); 152.4 (C-3); 150.9 (C-5); 137.3 (C-6); 135.0 (C-16); 131.7 (C-8,10); 129.1 (C-17); 126.4 (C-14); 122.7 (C-19); 122.6 (C-18); 122.2 (C-20); 120.6 (C-9); 118.3 (C-7,11); 115.8 (C-21); 112.4 (C-4); 111.9 (C-13); 35.9(C-23); IO.O(C-22).
Datele analizei elementale pentru baza Schiff și complecșii corespunzători sunt compatibile cu structura ligandului prezentată în Schema 1 și cu formulele complecșilor prezentate în Schema 2.
1. Caracterizarea structurală a ligandului L
Structura moleculară a ligandului, împreună cu schema de numerotare este reprezentată în Figura I.
Principalele date cristalografice împreună cu detaliile structurale sunt prezentate în Tabelul 2, în timp ce distanțele dintre atomi și unghiurilor dintre legături sunt prezentate în Tabelul 3. Molecula ligandului L este în esență plană, cu excepția inelului fenil al antipirinei care este rotit cu 65°. în principal cristalul de L este împachetat sub forma unor lanțuri în zig-zag paralele pe direcția (010), ca urmare a forțelor de interacție Van der Waals. Fiecare lanț este construit din specii L (Figura lb) asociate prin legături de hidrogen intermoleculare N-H —O formate între atomul N4 al inelului indol-3carboxaldehidei și atomul de oxigen Ol al inelului antipirinic (3-x,0.5+y,0.5 +z) 2.80(1) Â, Ν4-Η-Ό1' 1.97 Â, N4-H-O1' 164°.
Tabelul 2. Date cristalografice și parametrii de rafinare structurală pentru L
| Formula empirică | C20H18N4O |
| Greutatea moleculară | 330.38 |
| Temperatură, (K) | 293(2) |
| Lungimea de undă, (Â) | 0.71073 |
| Sistem cristalin | Orthohrombic |
| Grupul spațial | P2i2j2i |
| a,(Â) | 6.8751(4) |
| B, (Â) | 15.7786(6) |
iU- 2 Ο 1 1-01243-2 8 -11- 2011 c, (Â)
K (Â3)
Z
Dcalc (g /cm3)
A (mm'1)
Reflecții colectate Dimensiunea cristalului (mm)
Rf wR2
GOFC
Δρ max and Apmin [eÂ~3]
16.5079(10)
1790.76(16)
1.225
0.079
4663/3195 [Rjnl = 0.0284]
0.20x0.15x0.15
0.0434
0.0580
1.035
0.103 and -0.150 a R} = Σ||Α0| - |FC||/Σ|^Ο|,b wR2 = {Σ[νν (Fo 2 - AT] /Σ[<,2)2]}1/2.
c GOF = {Σ[w(Fo 2 - A2)2] /(m -p)}1/2, unde n este numărul de reflecții și p este numărul total al parametrilor de rafinare.
| Tabelul 3. Lungimea | egăturilor (Â) și unghiurile de legătură (°) pentru L | ||
| N2-C9 | 1.365(2) | N2-N1 | 1.397(2) |
| N2-C10 | 1.458(3) | O1-C7 | 1.234(2) |
| N3-C12 | 1.280(3) | N3-C8 | 1.402(2) |
| C9-C8 | 1.353(3) | C9-C11 | 1.486(3) |
| N1-C7 | 1.395(3) | Nl-Cl | 1.433(3) |
| C12-C13 | 1.445(3) | C8-C7 | 1.443(3) |
| N4-C15 | 1.358(3) | N4-C14 | 1.365(3) |
| C20-C19 | 1.382(3) | C20-C15 | 1.409(3) |
| C20-C13 | 1.448(3) | C1-C2 | 1.358(3) |
| C1-C6 | 1.360(3) | C19-C18 | 1.381(3) |
| C15-C16 | 1.394(4) | C13-C14 | 1.376(3) |
| C5-C4 | 1.356(3) | C5-C6 | 1.399(3) |
| C4-C3 | 1.363(4) | C3-C2 | 1.400(3) |
| C16-C17 | 1.364(3) | C17-C18 | 1.399(4) |
| C9-N2-N1 | 106.6(2) | C9-N2-C10 | 124.2(2) |
| N1-N2-C10 | 117.2(2) | C12-N3-C8 | 121.4(2) |
| C8-C9-N2 | 110.1(2) | C8-C9-C11 | 128.6(2) |
| N2-C9-CU | 121.3(2) | C7-N1-N2 | 109.67(18) |
| C7-N1-C1 | 123.3(2) | N2-N1-C1 | 119.4(2) |
| N3-C12-C13 | 120.1(2) | C9-C8-N3 | 121.1(2) |
| C9-C8-C7 | 108.5(2) | N3-C8-C7 | 130.3(2) |
| O1-C7-N1 | 124.0(2) | O1-C7-C8 | 131.9(3) |
| N1-C7-C8 | 104.2(2) | C15-N4-C14 | 109.0(3) |
| C19-C20-C15 | 120.0(3) | C19-C20-C13 | 134.4(2) |
| C15-C20-C13 | 105.6(2) | C2-C1-C6 | 120.7(2) |
| C2-C1-N1 | 119.2(3) | C6-C1-N1 | 120.1(2) |
| C18-C19-C20 | 118.2(2) | N4-C15-C16 | 129.4(3) |
| N4-C15-C20 | 109.0(2) | C16-C15-C20 | 121.6(3) |
| C14-C13-C12 | 125.0(3) | C14-C13-C20 | 106.5(2) |
Ο 1 1-01243-2 β -11- 2011
| C12-C13-C20 | 128.5(2) | N4-C14-C13 | 109.9(3) |
| C4-C5-C6 | 120.1(3) | C1-C6-C5 | 119.3(3) |
| C5-C4-C3 | 120.6(3) | C4-C3-C2 | 119.3(3) |
| C17-C16-C15 | 117.3(3) | C16-C17-C18 | 121.6(3) |
| C1-C2-C3 | 119.9(3) | C19-C18-C17 | 121.2(3) |
2. Spectrul IR și modul de coordinare
Ligandul și complecșii au fost caracterizați în detaliu prin înregistrarea spectrului IR. Comparând spectrul IR al complecșilor cu cel al ligandului liber s-au observat modificări care ar putea apărea datorită reacției de complexare. Atribuirile propuse sunt bazate pe rezultatele anterioare [T. Roșu, E. Pahonțu, C. Maxim, R. Georgescu, N. Stanică, G. L. Almăjan, A. Gulea, Polyhedron 29 (2010) 757-766] și date din literatură [K. Nakamoto, Infrared Spectra of lnorganic and Coordination Compounds, Wiley and Sons, New York, 1986; K. Nakamoto, Infrared and Raman Spectra of lnorganic and Coordination Compounds, fifth ed., Wiley-lnterscience, New York, 1997; P. Mosae Selvakumar, E. Suresh and P.S. Subramanian, Polyhedron 26 (2007) 749- 754; S.S. Konstantinovic, B.C. Radovanovic, Z. Cakic, V. Vasic, J. Șerb. Chem. Soc. 68 (2003) 641-647; M.M. Mashaly, T.M. lsmail, S.B. El-maraghy, H.A. Habib, J. Coord. Chem. 57 (2004) 1099 -1123; H. Yin, M. Hong, H. Xu, Z. Gao, G. Li, D. Wang, Eur. J. Inorg. Chem. (2005) 572- 578; A. Cukurovali, I. Yilmaz, S. Kirbag, Transition Met. Chem. 31 (2006) 207-213; M. Belicchi-Ferrari, F. Bisceglie, C. Cavalieri, g. Pelosi, P. Tarasconi, Polyhedron 26 (2007) 3774-3782]. în spectrul IR al ligandului apare o bandă puternică la 1617 cm’1 atribuită n(C=N). în spectrele complecșilor corespunzători această bandă este deplasată spre frecvențe mai mici cu cca 10-14 cm’1, sugerând coordinarea ligandului la metalul central prin atomului de azot azometinic. De asemenea, frecvența de întindere u(C=O) a grupării antipirinice datorată grupării carbonil exociclice de la 1664 cm’1 din ligandul liber, este deplasată în spectrul IR al complecșilor (1-3) la numere de undă mai mici cu 17-20 cm’1. Aceasta indică faptul că atomul de oxigen carbonilic exociclic este legat de ionul metalic[K. Nakamoto, Infrared Spectra of lnorganic and Coordination Compounds, Wiley and Sons, New York, 1986; K. Nakamoto, Infrared and Raman Spectra of lnorganic and Coordination Compounds, fifth ed., Wiley-lnterscience, New York, 1997; P. Mosae Selvakumar, E. Suresh and P.S. Subramanian, Polyhedron 26 (2007) 749- 754]. Complexul 2 prezintă o singură bandă la cca 1382 cm'1. Aceasta este atribuită grupării NO3’ ionice. Complexul 3 cu acetat are două benzi puternice la 1687 și 1390 cm’1 corespunzătoare nas(COO) și respectiv ns(COO’)] cu o diferență între frecvențe de 297 cm'1. Această diferență confirmă natura monodentată a coordinării grupării acetat [K. Nakamoto, Infrared Spectra of lnorganic and Coordination Compounds, Wiley and Sons, New York, 1986; K. Nakamoto, Infrared and Raman Spectra of lnorganic and Coordination Compounds, fifth ed., Wiley-lnterscience, New York, 1997; P. Mosae Selvakumar, E. Suresh and P.S. Subramanian, Polyhedron 26 (2007) 749- 754; M. Belicchi-Ferrari, F. Bisceglie, C. Cavalieri, g. Pelosi, P. Tarasconi, Polyhedron 26 (2007) 3774-3782].
3. Spectrul electronic și momentul magnetic
Spectrul electronic de absorbție este foarte important în evaluarea investigațiilor structurale. Spectrul electronic în stare policristalină al ligandului L indică tranziții intraligand π —► π și η —► π cu absorbția maximă la 39520-37340 cm’1 și respectiv 31120-27810 cm’1 [A. Sreekanth, S. Sivakumar, M.R.P. Kurup, J. Mol. Struct. 655 (2003) 6V2 Ο 1 1-01243-2 8 Ή- 20tJ
47-53; R.P. John, A. Sreekanth, M.R.P. Kurup, S.M. Mobin, Polyhedron 21 (2002) 2515-2521],
Aceste benzi sunt deplasate spre energii mai mici după complexare și apar noi benzi la 29880-26980 cm'1 care pot fi atribuite benzilor cu transfer de sarcină N ~^> M(II).
în spectrul electronic al complexului 1 apar trei benzi de absorbție de intensitate medie la 9 430, 12200 și respectiv 18 520 cm1. Aceste benzi pot fi atribuite tranzițiilor d-d: dz2 —> dx2. y2, dz2 —> dxy, dz2 —> dxz,, yz. în complexul tetragonal, electronul impar se află în orbitalul dz 2 cu termenul stării fundamentale 2Alg [C.A. Bates, W. Smoore, KJ. Standley, K.W.H. Stevens, Proc. Phys. Soc., 79 (1962) 73-75; A.P.B. Lever, lnorganic Electronic Spectroscopy, second ed. Elsevier Science, New York, 1984; R.P. John, A. Sreekanth, V. Rajakannan, T.A. Ajith, M.R.P. Kurup, Polyhedron 23 (2004) 2549-2559], în spectrul electronic al complexului 2 s-a observat o bandă largă la cca 13000 cm'1 datorată tranziției dxy —> dz 2,dx2.y2, sugerând o geometrie pseudo- tetraedrică în jurul ionului metalic central. Valoarea momentului magnetic (1,90 MB) măsurat la temperatura camerei indică un compus paramagnetic [ R.L. Carlin (Ed.), Transition Metal Chemistry, second ed. Marcel Decker, New York, 1969]. Spectrul electronic al complexului 3 prezintă benzi d-d la 10900, 12110 și respectiv 20300 cm’1 care pot fi atribuite tranzițiilor dx . y —> dz ; dx . y —> dxy; dx . y—> dxz> yz, datorate unei geometrii octaedrice distorsate (D4h) [ R.L. Former, F.L. Vrbach. Inorg. Chem. 13 (1974) 587-591; G. Wilkinson, D.R. Gillard, A.J. McCIeverty (Eds.), Comprehensive Coordination Chemistry, voi. 5, Pergamon Press, New York, 1987, pp. 533-775; J.R. Zamian, E.R. Dockal, G. Castellano, G. Oliva, Polyhedron 14 (1995) 2411-2412; X.R.Bu, E.A. Mintz, Z. Y. Xiao, X.W. Rei, , Q. Yue, M.J. Qin, J. L. Yun, D.Van Derveer, Polyhedron 15 (1996) 4585-4591]. Valoarea momentului magnetic înjur de 2,00 MB indică un electron impar pentru un ion Cu(ll) într-un aranjament octaedric [R.L. Carlin (Ed.), Transition Metal Chemistry, second ed. Marcel Decker, New York, 1969],
4. Spectrul RPE
Parametrii spectrali RPE ai complecșilor Cu(II) 1 - 3 în stare policristalină la 298K și în soluție DMSO la 298K și 77K sunt prezentați în Tabelul 4. Spectrul complecșilor 1 și 3 indică un comportament tipic axial cu diferențe mici ale valorilor lui g// și gi (figura 2). Pentru complexul Cu(II), 3 valorile tensorilor g// > g±> 2,0023 sunt în concordanță cu starea fundamentală dx 2. y2, în timp ce pentru complexul 1 valorile tensorilor g// < g± sugerează o stare fundamentală dz2. Valoarea tensorului g// = 2,402 pentru complexul 2 este în acord cu starea fundamentală dxy [BJ. Hathaway, D.E. Billing, Coord. Chem. Rev. 5 (1970) 143-207; M.J. Bew,B.J. Hathaway, R.R. Faraday, J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1972) 1229-1237; V. Suresh Babu, A. Ramesh, P. Raghuram, R. R. Naidu, Polyhedron 16 (1997) 607-612; S. Djebbar-Sid, O. Benali-Baitich, J.P. Deloume Polyhedron 16 (1997) 2175-2182], Aceste date sunt în concordanță cu cele obținute din spectrele electronice și confirmă geometria octaedrică distorsată axial prin comprimare pentru complexul 1, geometria tetraedrică pentru complexul 2 și tetragonală pentru complexul 3.
Tabelul 4. Parametrii spectrali RPE pentru complecșii metalicii 1-3
3
Pulbere policristalină (298 K)
Ο 1 1-01243-2 8 Ή 2011
| g// | 2.060 | 2.402 | 2.278 |
| gl | 2.232 | 2.080 | 2.100 |
| DMSO (77 K) | |||
| g// | 2.402 | 2.402 | 2.300 |
| gl | 2.180 | 2.080 | 2.080 |
| A// | 125 | 150 | 188 |
| a | 0.862 | 0.888 | 0.892 |
| β1 | 0.994 | 0.995 | 0.826 |
| δ2 | 0.868 | 0.875 | 0.841 |
| Kh | 0.857 | 0.884 | 0.736 |
| Kv | 0.749 | 0.777 | 0.750 |
Parametrii RPE g//, g±i A// și energiile tranzițiilor d-d au fost utilizate pentru evaluarea parametriilor de legătură α2, β2, δ2 (Tabelul 4) care pot fi considerați o măsură a covalenței legăturii σ în plan, legăturii π în plan și în afara planului [A.H. Maki and B.R. McGarvey, J. Chem. Phys. 29 (1958), 31-34],
Factorii de reducere orbitală K// și K± au fost calculați folosind expresiile descrise anterior [M. Joseph, M. Kuriakose, M.R.P. Kurup, E. Suresh, A. Kishore, S.G. Bhat, Polyhedron 25 (2006) 61-70], în conformitate cu Hathaway pentru o legătură σ pură K// ~ K_l = 0,77; pentru o legătură π în plan K// < K.j_ și pentru o legătură π în afara planului K/z > K.i [B.J. Hathaway, Structure and Bonding, Springer Verlag, Heidelberg, 1973, 60; B.N. Figgis, Introduction to Ligands Fields, Interscience, New York, 1966, 295], Valorile K//, K.J. în complecșii 1 și 2 sunt în acord cu relația K.// > K± ceea ce indică prezența unor legături π în afara planului. Pentru complexul 3, valorile K//, K± indică prezența unor legături π în plan. Valorile parametrilor K//, K± obținute sunt în acord cu parametrii de legătură α, β2, δ2.
5. Spectrul RMN
Spectrul RMN al ligandului liber a fost determinat în DMSO- dg. Datele spectrale ’H- RMN și 13C- RMN au fost prezentate împreună cu aranjamentele posibile. Toți protonii au fost găsiți în regiunile așteptate [W.W. Simmons, The Saddler Handbook of Proton NMR Spectra. Sadtler Research Laboratorics, Inc, Philadelphia, 1978; D.J. Pasto, Organic Structure Determination. Prentice Hali Internațional, London, 1969], S-a observat de asemenea că DMSO nu are nici un efect de coordinare asupra ligandului.
6. Testarea activității biologice
6.1. Activitatea antibacteriană și antifungică
Compușii sintetizați au fost testați in vitro pentru activitatea antibacteriană împotriva unei diversități de bacterii:
a) bacterii gram-pozitive:
a. Staphylococcus aureus var. Oxford 6538
b. Klebsielle pneumoniae ATCC 100131
c. Legionella monocytogenes ATCC 35182
b) bacterii gram-negative:
a. Escherichia coli ATCC 10536
b. Pseudomonas aeruginosa A TCC 902 7
c. Salmonella typhimurium ATCC 14028 c[ 2 0 1 î - 0 1 2 4 3 - 2 8 -n- 201J
N'b
Pentru testarea activității antifungice au fost utilizate două tulpini: Candida albicans și Aspergillus flavus.
Metodologia utilizată pentru aceste testări a vizat atât determinarea cantitativă prin folosirea tehnicii de difuzie în disc pe hârtie [A. Barry, Procedures and theoretical considerations for testing antimicrobial agents in agar media, in: Lorian (Ed.), Antibiotics in Laboratory Medicine, fîfth ed. Williams and Wilkins, Baltimore, 1991], cât și determinarea concentrației inhibitorii minime (MIC) prin metoda diluțiilor succesive [Methods for Anti-microbial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria; Approved Guideline Document M45-A 26(19). Național Committee for Clinical Laboratory Standard, NCCLS, Villanova PA USA, 1999]. Pentru control au fost utilizate medicamente standard: streptomicina și fluconazolul.
Metoda difuziei în disc. Suspensii celulare în soluție sterilă de peptonă în apă destinate cultivării microorganismelor pentru 24 de ore, au fost ajustate la valoarea McFarland standard de 0,5. Aceste suspensii au fost inoculate în vase Petri de 90mm diametru. Discuri de hârtie de 6mm diametru conținând câte 1 Ομί de soluție de compuși de testat (la concentrație de 2048pg/ml în DMSO) au fost așezate circular în fiecare vas inoculat. După 24 de ore de incubare la 37°C, rezultatele au fost citite prin măsurarea ariilor de inhibare indusă de substanțe.
Determinarea MIC (pg/ml) a fost testată prin realizarea de diluții succesive ale compușilor testați în bulion lichid, în plăci cu 96 de godeuri. Au fost utilizate suspensii de microorganisme aduse la valoarea McFarland standard de 0,5 și diluții de compus testat în bulion Muller-Hinton la concentrațiile 1024; 512; 256; 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2 pg/ml. Concentrația inhibitorie minimă a fost stabilită după 18, respectiv 24 de ore de incubare la 37°C, ca fiind concentrația cea mai mică la care creșterea microorganismelor a fost inhibată.
Rezultatele (Tabelul 5) au indicat faptul că ligandul nu are activitate antimicrobiană, în timp ce complecșii sintetizați au activitate antimicrobiană împotriva unor microorganisme în aceleași condiții experimentale testate. Lipofilicitatea mai ridicată a complecșilor poate explica aceste rezultate pe baza teoriei chelării [J.W. Searl, R.C. Smith and S.J. Wyard, Proc. Phys. Soc. 78 (1961) 1174-1176],
Tabelul 5. Activitatea antibacteriană a ligandului L și complecșilor 1-3 ca valori MIC (pg/mL)
| Compus | Bacterii gram-pozitivea | Bacterii gram-negativeb | Fungic | |||||
| Sa | Kp | Lm | Ec | Pa | Salty | Ca | Asfl | |
| L | 128 | 64 | 128 | 64 | 64 | 64 | 512 | 256 |
| [Cu(L)2C12] (1) | 128 | 64 | 64 | 32 | 64 | 64 | 256 | 256 |
| [Cu(L)2](NO3)2 (2) | 64 | 128 | 32 | 64 | 32 | 16 | 128 | 128 |
| [Cu(L)2(OAc)2] (3) | 4 | 8 | 8 | 16 | 16 | 32 | 64 | 128 |
| CuC12-2 H2O | 1024 | - | - | 1024 | 512 | 1024 | - | 512 |
| Cu(NO3)2-3 H2O | - | 1024 | - | 1024 | 1024 | 1024 | - | 1024 |
| Cu(OAc) -H2O | - | - | - | 1024 | 1024 | 1024 | - | 1024 |
| Streptomicină | 4 | 8 | 4 | 8 | 16 | 16 | - | - |
| Fluconazol | - | - | - | - | - | - | 2 | 4 |
<< 2 Ο 1 1-01245-V?/
8 -η- 2011 °Sa (Staphylococcus aureus var. Oxford 6538), Kp (Klebsielle pneumoniae ATCC 100131),Lm (Legionella monocytogenes ATCC 35182).b Ec(Escherichia coli ATCC 10536), Pa (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027), Salty (Salmonella typhimurium ATCC 14028).c Ca ( Candida albicans) and Asfl (Aspergillus flavus)
Complecșii sintetizați au efecte inhibitorii comparabile (cu MIC între 4 și 256 pg/ml). Rezultatele testelor antibacteriene dovedesc că ligandul sub formă de bază Schiff, L, devine mult mai eficient când este coordinat cu ioni metalici. Astfel, complexul 3 a prezentat o activitate antibacteriană ridicată împotriva bacteriilor gram-pozitive S. aureus (MIC = 4-8 pg/ml), K. pneumoniae (MIC = 8 pg/ml), L. monocytogenes (MIC = 48 pg/ml) și împotriva bacteriilor gram-negative E. coli (MIC = 16 pg/mL), P. Aeruginosa (MIC =16-64 pg/mL), Sal. Typhimurium (MIC = 32 pg/mL), în comparație cu baza Schif însăși.
Structura compușilor testați pare a fi principalul factor care influențează activitatea antimicrobiană. Activitatea bactericidă ridicată a complexului 3 este probabil datorată geometriei plan-pătrate pe care o adoptă în soluție (în DMSO g// = 2.300, gj = 2.080). Existența grupărilor anionice din apropierea siturilor de coordinare au și ele efecte asupra activității antimicrobiene așa cum dovedesc rezultatele. Testarea antimicrobiană a dovedit că baza Schiff și noii compuși sintetizați 1 și 2 prezintă o activitate biologică mai scăzută în comparație cu cea a medicamentelor control.
6.2. Activitatea antiproliferativă asupra celulelor tumorale umane
Pentru determinarea activității antiproliferative a compușilor sintetizați a fost utilizată monitorizarea mitozelor prin videomicroscopie în timp real [M. Leabu, M.E. Hinescu, S. Uniyal, B.M.C. Chan, J. Cell. Mol. Med. 7 (2003) 192-193; M. Leabu, S. Uniyal, J. Xie, Y.Q. Xu, C. Vladau, V.L. Morris, B.M. Chan, J. Cell. Physiol. 202 (2005) 754-766], utilizându-se echipamentul destinat unor asemenea studii BioStation IM (Nikon Corp., Amsterdam). Au fost utilizate două linii celulare tumorale umane: HeLa (provenite din cancer de col uterin) și MCF7 (linie de cancinom ductal mamar). Celulele au fost însămânțate în vase Petri cu diametrul de 35mm și baza de sticlă la o densitate de l,5xl04celule/cm2, în mediu DMEM suplimentat cu 10% ser fetal de vițel. După 4 ore de incubare (37 °C, 5% CO2) pentru aderare și etalare celulele au fost urmărite în câmpul optic al BioStation IM timp de 18 ore înainte și 30 de ore după tratamentul cu 10μΜ compus de testat. Imaginile destinate cuantificării mitozelor au fost colectate din 5 în 5 minute pentru 6 câmpuri microscopice diferite în fiecare condiție experimentală. Mitozele au fost numărate și valorile considerate pentru grupe de 6 ore experimentale (trei valori înainte și 5 valori după tratament). Experimente identice au fost realizate pentru liganzi, respectiv compușii complecși.
Rezultatele au fost diferențiate atât în privința activității antiproliferative pe cele două linii celulare investigate, cât și în privința efectelor diferite ale liganzilor, respectiv compușilor complecși sintetizați.
Ligandul L nu a avut nici un efect antiproliferativ asupra ambelor linii celulare (Fig. 4, A). Mai mult, acesta prezintă o stimulare tranzitorie a proliferării ambelor tipuri celulare în primele 12 ore după tratament. Compușii complecși 1 și 3 au inhibat complet proliferarea celulelor HeLa după 18 ore de tratament. Totuși, compusul 1 are numai un efect parțial asupra proliferării celulelor MCF7, în timp ce compusul 3 nu a dovedit nici un efect antiproliferativ (fig. 4, B, respectiv D). Pe de altă parte, compusul 2 are un efect
V 2 Ο 1 1-01243
8 -11- 2011 slab de stimulare a proliferării celulelor HeLa, dar nici un efect asupra proliferării celulelor MCF7 (Fig. 4, C).
Analizele chimice si fizico- chimice, conform invenției, confirmă compoziția și structura noilor combinații complexe obținute. Abilitatea la coordinare a ligandului bază Schiff L a fost dovedită în reacția de complexare cu ionul de Cu(II). în toți complecșii, ligandul L funcționează neutru bidentat. Spectrul RPE al complecșilor 1 - 3 în soluție DMSO confirmă noile structuri. Prin urmare, aceste geometrii par a fi principalul factor care influențează activitatea antimicrobiană. Complecșii metalici au o activitate mai bună comparativ cu ligandul liber iar activitatea antimicrobiană depinde de structura compusului testat. Rezultatele testării cantitative a activității antimicrobiene a dovedit că atât ligandul cât și combinațiile complexe au o activitate antimicrobiană specifică, ce depinde de specia microbiană testată.
Compușii 1 și 3 inhibă proliferarea celulelor HeLa în diferite moduri în timp ce tratamentul cu ligand nu are nici un efect semnificativ.
Claims (5)
- Revendicări1. Combinația complexă a Cu(ll) cu formula generală [Cu(L)2X2], undeL este l-fenil-2,3-dimetil-4-(N-indol-3-carboxaldehid)-3-pirazolin-5-onă cu formula 11Θ19 18N ch3 ' 1 NO N CH3 θ11 I5 * 710 8Formula 1Ș>X este CI sau OAc; (OAc' = CH3COO )
- 2. Combinația complexă a Cu(II) cu formula generală [Cu(L)2](NOj)2, undeL este l-fenil-2,3-dimetil-4-(N-indol-3-carboxaldehid)-3-pirazolin-5-onă cu formula I19 18NCH31 NO N CH3 11 Γ10 8Formula I
- 3. Combinația complexă [Cu(L)2(OAc)2] definită la revendicarea 1 pentru utilizare ca medicament cu activitate antibacteriană.
- 4. Combinația complexă conform revendicării 3, în care activitatea antibacteriană este exercitată împotriva bacteriilor gram-pozitive S1. aureus, K. Pneumoniae, L. monocytogenes și împotriva bacteriilor gram-negative E. coli, P. Aeruginosa, Sal. Typhimurium.
- 5. Combinația complexă [Cu(L)2X2], unde X=CI‘,OAc', definită la revendicarea 1 pentru utilizare ca medicament cu acțiune inhibitorie asupra proliferării celulelor tumorale.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201101243A RO128706B1 (ro) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Combinaţii complexe ale cu () cu bază schiff derivată de la indol-3-carboxaldehidă |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201101243A RO128706B1 (ro) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Combinaţii complexe ale cu () cu bază schiff derivată de la indol-3-carboxaldehidă |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO128706A2 true RO128706A2 (ro) | 2013-08-30 |
| RO128706B1 RO128706B1 (ro) | 2017-11-29 |
Family
ID=49030023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201101243A RO128706B1 (ro) | 2011-11-28 | 2011-11-28 | Combinaţii complexe ale cu () cu bază schiff derivată de la indol-3-carboxaldehidă |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO128706B1 (ro) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104945302A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-30 | 齐鲁工业大学 | 苯偶酰二腙-3-吲哚甲醛双西弗碱的结构、制备和用途 |
-
2011
- 2011-11-28 RO ROA201101243A patent/RO128706B1/ro unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104945302A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-30 | 齐鲁工业大学 | 苯偶酰二腙-3-吲哚甲醛双西弗碱的结构、制备和用途 |
| CN104945302B (zh) * | 2015-06-12 | 2017-04-05 | 齐鲁工业大学 | 苯偶酰二腙‑3‑吲哚甲醛双西弗碱的结构、制备和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO128706B1 (ro) | 2017-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pierroz et al. | Molecular and cellular characterization of the biological effects of ruthenium (II) complexes incorporating 2-pyridyl-2-pyrimidine-4-carboxylic acid | |
| Yan et al. | Cytotoxic palladium (II) complexes of 8-aminoquinoline derivatives and the interaction with human serum albumin | |
| Banerjee et al. | Synthesis, spectroscopic and biological studies of a fluorescent Pt (II)(terpy) based 1, 8-naphthalimide conjugate as a DNA targeting agent | |
| Ali et al. | Syntheses, DNA binding and anticancer profiles of L-glutamic acid ligand and its copper (II) and ruthenium (III) complexes | |
| Jeyalakshmi et al. | Half-sandwich RuCl 2 (η 6-p-cymene) core complexes containing sulfur donor aroylthiourea ligands: DNA and protein binding, DNA cleavage and cytotoxic studies | |
| Azam et al. | Novel Pd (II)–salen complexes showing high in vitro anti-proliferative effects against human hepatoma cancer by modulating specific regulatory genes | |
| Akkoc et al. | In vitro cytotoxic activities of new silver and PEPPSI palladium N-heterocyclic carbene complexes derived from benzimidazolium salts | |
| Buchtik et al. | Synthesis, characterization, DNA interaction and cleavage, and in vitro cytotoxicity of copper (II) mixed-ligand complexes with 2-phenyl-3-hydroxy-4 (1H)-quinolinone | |
| Kyhoiesh et al. | Synthesis, spectral characterization and biological activities of Ag (I), Pt (IV) and Au (III) complexes with novel azo dye ligand (N, N, O) derived from 2-amino-6-methoxy benzothiazole | |
| Kamatchi et al. | The effect of incorporating carboxylic acid functionalities into 2, 2′-bipyridine on the biological activity of the complexes formed: synthesis, structure, DNA/protein interaction, antioxidant activity and cytotoxicity | |
| Mansouri-Torshizi et al. | Palladium (II) complexes of biorelevant ligands. Synthesis, structures, cytotoxicity and rich DNA/HSA interaction studies | |
| Abebe et al. | Copper (II) mixed-ligand complexes containing 1, 10-phenanthroline, adenine and thymine: Synthesis, characterization and antibacterial activities | |
| Zehra et al. | Water soluble ionic Co (II), Cu (II) and Zn (II) diimine–glycinate complexes targeted to tRNA: Structural description, in vitro comparative binding, cleavage and cytotoxic studies towards chemoresistant prostate cancer cells | |
| Namiecińska et al. | Anticancer and antimicrobial properties of novel η 6-p-cymene ruthenium (ii) complexes containing a N, S-type ligand, their structural and theoretical characterization | |
| Wang et al. | Synthesis, X-ray crystal structure, DNA/BSA binding, DNA cleavage and cytotoxicity studies of phenanthroline based copper (II)/zinc (II) complexes | |
| Wiecek et al. | Organotin complexes of pyruvic acid thiosemicarbazone: Synthesis, crystal structures and antiproliferative activity of neutral and cationic diorganotin complexes | |
| Anbu et al. | Phenyl carbohydrazone conjugated 2-oxoindoline as a new scaffold that augments the DNA and BSA binding affinity and anti-proliferative activity of a 1, 10-phenanthroline based copper (II) complex | |
| Huang et al. | Cu (II) and Co (II) ternary complexes of quinolone antimicrobial drug enoxacin and levofloxacin: structure and biological evaluation | |
| Kosiha et al. | Studies on the interaction of mononuclear metal (II) complexes of amino‑naphthoquinone with bio-macromolecules | |
| Zhao et al. | Synthesis, crystal structure, DNA binding and in vitro cytotoxicity studies of Zn (II) complexes derived from amino-alcohol Schiff-bases | |
| Mahalingam et al. | New Ru (II)–dmso complexes with heterocyclic hydrazone ligands towards cancer chemotherapy | |
| Hazra et al. | Dicyanamide anion protracted assemblies of Cd (II)-Salen type coordination polymers: synthetic perspective, characterization, crystallographic notability, DFT overview, and biological appraisal | |
| Adhikari et al. | Bioinorganic interest on Co (II) and Zn (II) complexes of pyrrole-based surfactant ligand: synthesis, characterization, and in silico-ADME study | |
| He et al. | Syntheses and structures of new dicopper (II) complexes bridged by N-(2-hydroxyphenyl)-N′-(3-aminopropyl) oxamide: DNA-binding properties and cytotoxic activities | |
| Singh et al. | Synthesis, structure and anticancer activity of copper (II) complexes of N-benzyl-2-(diethylamino) acetamide and 2-(diethylamino)-N-phenylethylacetamide |