RO127496A2 - Imunoconjugaţi cu încărcătură citotoxică naftalendionică antiproliferativă - Google Patents
Imunoconjugaţi cu încărcătură citotoxică naftalendionică antiproliferativă Download PDFInfo
- Publication number
- RO127496A2 RO127496A2 ROA201001250A RO201001250A RO127496A2 RO 127496 A2 RO127496 A2 RO 127496A2 RO A201001250 A ROA201001250 A RO A201001250A RO 201001250 A RO201001250 A RO 201001250A RO 127496 A2 RO127496 A2 RO 127496A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- fab
- immunoconjugates
- amc
- dioxo
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims description 11
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title abstract description 4
- KETQAJRQOHHATG-UHFFFAOYSA-N 1,2-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=CC2=C1 KETQAJRQOHHATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- JFPOSLSCIUFVBG-UHFFFAOYSA-N N-(1,4-dioxo-3-sulfanylnaphthalen-2-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C(=O)NC=1C(C2=CC=CC=C2C(C1S)=O)=O JFPOSLSCIUFVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 maleinimide ester Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 13
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 13
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000012309 immunohistochemistry technique Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KFWJXEDBYDWWNJ-UHFFFAOYSA-N O=C1C(=C(C(C2=CC=CC=C12)=O)S)N1CC=CC=C1 Chemical group O=C1C(=C(C(C2=CC=CC=C12)=O)S)N1CC=CC=C1 KFWJXEDBYDWWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150116072 TNC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150107801 Top2a gene Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical class C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108020001775 protein parts Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un agent citotoxic, derivat naftalendionic 2,3-disubstituit, tiolat: N-(1,4-dioxo-3-sulfanil-1,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamidă, cu structură tridimensională, şi la două tipuri de imunoconjugaţi, realizaţi prin fuzionarea covalentă încrucişată a AMC/Fab cu derivatul naftalendionic, prin intermediul unui element de cuplare de tipul esterilor N-hidroxisuccinimidici şi maleimidici, care cuplează grupările aminice ale AMC/Fab cu gruparea tiolică a agentului citotoxic. Cei doi imunoconjugaţi pot fi utilizaţi combinat, ca antiproliferative ţintite pe o gamă largă de specii tumorale.
Description
Prezenta invenție se referă la un nou derivat naftalendionic 2,3-disubstituit, tiolat, cu formula C16H10N2O3S: N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamidă, la două tipuri de imunoconjugați polispecifici (cu reactivitate specifică încrucișată la Mus musculus și/sau Rattus norvegicus și Homo sapiens) care au ca încărcătură citotoxică N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen2-il)piridin-3-carboxamida, precum și la utilizarea combinată a acestor imunoconjugați ca antiproliferative țintite.
Descrierea invenției:
Prezenta invenție se referă la un nou derivat naftalendionic 2,3-disubstituit, tiolat, cu formula C16H10N2O3S: N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamidă (Anexa 1 - Figura 1), la două tipuri de imunoconjugați (determinanții antigenici aleși ca ținte specifice pentru anticorpii monoclonali sau pentru fragmentele de legare la antigen provenite de la anticorpii monoclonali sunt ADN topoizomeraza II lanț a și tenascina C) polispecifici (cu reactivitate specifică încrucișată la Mus musculus și/sau Rattus norvegicus și Homo sapiens) care au ca încărcătură citotoxică N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamida, precum și la utilizarea combinată a acestor imunoconjugați ca antiproliferative țintite.
Imunoconjugații sunt structuri macromoleculare hibride - caracterul hidrid al acestui tip de agenți terapeutici țintiți își are originea în tehnica de obținere: cuplarea covalentă încrucișată („crosslinking) a unui anticorp monoclonal (AMC) sau a unui fragment de legare la antigen (Fab) cu un agent (cito)toxic (Cumber et al., 1985).
încărcătura citotoxică a imunoconjugatului (substanța activă): N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamida, se poate obține pornind de la 2,3-dicloro-l,4-dihidronaftalen1,4-dionă printr-o succesiune de reacții utilizând ca și reactanți nicotinamidă și tiouree. Reacția se poate efectua utilizând ca și solvent etanolul absolut. Raportul molar al substratului și reactanților este de 1:1:2. Lanțul de reacții conduce la un intermediar tiouronic prin crearea unui mediu bazic, care, în continuare, se transformă în produsul final (N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamida) prin schimbarea pH-ului mediului de reacție.
Determinanții antigenici (epitopii) pentru AMC / Fab (partea proteică, specifică, a imunoconjugatului) sunt constituiți de ADN topoizomeraza II lanț a (ADN topo2a) și tenascina C (TN-C). O imagine de ansamblu asupra exprimării profilelor fenotipice ale genei TOP2A, în diferite tipuri celulare, determinată prin tehnici de imunohistochimie sunt prezentate în Anexa 2 - Figura 2 (ProteinAtlas.org: „T0P2A expression profiles), cu precizarea că pentru localizarea antigenelor s-au folosit doi anticorpi anti-ADN topo2a (CAB002448 și HPA006458). O reprezentare schematică generală asupra exprimării profilelor fenotipice ale genei TNC, în diferite tipuri celulare, determinată prin tehnici de imunohistochimie este redată în Anexa 3 - Figura 3 (ProteinAtlas.org: „TNC expression profiles), cu precizarea că pentru localizarea antigenelor s-au folosit doi anticorpi anti-TN-C (CAB004592 și HPA004823).
Anticorpii monoclonali (AMC), respectiv fragmentele de legare la antigen (Fab) reprezintă componenta specifică a imunoconjugaților responsabilă de recunoașterea determinanților antigenici (ADN topo2a, respectiv TN-C). Astfel de AMC cu reactivitate specifică încrucișată sunt: ΝΒ110-57623 AMC anti-ADN topo2a (Novusbio.com: „Topo II Alpha Antibody (NB110-57623) / Topo II Alpha Antibody (EP1102Y)), respectiv NB110-68136 AMC anti-Tți=&4^vusbio.com: „Tenascin C Antibody (NB110-68136)
(Α-2 010-01250-3 0 -11- 2010 / Tenascin C Antibody (4C8MS)). NB110-57623 aparține seriei clonale EP11O2Y (organismul gazdă este iepurele) și are reactivitate încrucișată la speciile: Mus musculus (M+) și Homo sapiens (H+). NB110-68136 aparține seriei clonale 4C8MS (organismul gazdă este șoarecele) și are reactivitate încrucișată la speciile: Mus musculus (M+), Rattus norvegicus (R+) și Homo sapiens (H+).
Imunoconjugații sunt realizați prin fuzionarea covalentă încrucișată și reversibilă a AMC/ Fab cu N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamida prin intermediul unui element de cuplare („cross-linker) de tipul esteriilor N-hidroxisuccinimidici sau maleimidelor, care cuplează grupările aminice ale AMC / Fab cu gruparea tiolică a agentului citotoxic (N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4dihidronaftalen-2-il)piridin-3-carboxamida).
Mecanismul de acțiune al imunoconjugaților cu ADN topo2a: recunoașterea specifică a ADN topo2a de către partea proteică a imunoconjugatului (AMC / Fab anti-ADN topo2a) determină clivarea „suturilor covalente dintre elementul de cuplare și AMC / Fab, pe de o parte, respectiv dintre elementul de cuplare și agentul citotoxic, pe de altă parte. Are loc astfel eliberarea încărcăturii citotoxice chiar în proximitatea țintei sale moleculare - acest mod de „livrare a încărcăturii citotoxice presupune pătrunderea imunoconjugatului în celulă.
Mecanismul de acțiune al imunoconjugaților cu TN-C: recunoașterea specifică a TN-C de către partea proteică a imunoconjugatului (AMC / Fab anti-TN-C) determină clivarea „suturilor covalente dintre elementul de cuplare și AMC / Fab, pe de o parte, respectiv dintre elementul de cuplare și agentul citotoxic, pe de altă parte. Astfel are loc eliberarea încărcăturii citotoxice la locul interacțiunii dintre AMC și epitop: cel mai probabil în matricea extracelulară - TN-C este rapid exportată la exteriorul celulei după sinteza sa la nivel intracelular.
Prin alegerea a doi epitopi atât de diferiți, dar cu o largă răspândire, s-a dorit țintirea specifică a unui repertoriu cât mai extins de specii tumorale. Mai mult, administrarea combinată a celor două tipuri de imunoconjugați conduce la concentrarea substanței active a imunoconjugatului atât la interiorul celulei (prin țintirea specifică a ADN topo2a de către AMC / Fab corespunzător), cât și în matricea din proximitatea celulei tumorale (prin țintirea specifică a TN-C de către AMC / Fab corespunzător). în plus, utilizarea de AMC / Fab cu reactivitate specifică încrucișată face posibilă testarea de imunocojugați identici pe mai multe specii de mamifere.
Revendicări: 4
Anexe: 3
Figuri (în anexe): 3
) ^2010-01250-3 0 -11- 2010
Referințe:
Cumber AJ, Forrester JA, Foxweli BM, Ross WC, Thorpe PE - Preparation of antibody-toxin conjugates. Methods in Enzymology 1985; 112:207-225.
Novusbio.com: „Tenascin C Antibody (NB110-68136) / Tenascin C Antibody (4C8MS), accesat ultima oară în data de 04 iulie 2010: http://www.novusbio.com/Tenascin-C-Antibody-4C8MS NB110-68136.html?rr=true
Novusbio.com: „Topo II Alpha Antibody (NB110-57623) / Topo II Alpha Antibody (EP1102Y)'', accesat ultima oară în data de 04 iulie 2010: http://www.novusbio.com/Topo-ll-Alpha-Antibody-EP1102Y NB110-57623.html?rr=true
ProteinAtlas.org: „TNC expression profiles, accesat ultima oară în data de 03 octombrie 2010: http://www.proteinatlas.org/tissue profile.phpPantibody id=4592&g no=ENSG00000041 982 http://www.proteinatlas.org/tissue profile.phpPantibody id=4823&g no=EN5G00000041 982
ProteinAtlas.org: „TOP2A expression profiles, accesat ultima oară în data de 03 octombrie 2010: http://www.proteinatlas.org/tissue profile.phpPantibody id=2448&g no=ENSG00000131 747 http://www.proteinatlas.org/tissue profile.phpPantibody id=6458&g no=ENSG00000131 747
Sevastre B, van Ederen AM, Terlou M, Gruys E, Nederbragt H - Immunohistochemical expression of tenascin in melanocytic tumours of the dogs. Journal of Comparative Pathology 2007; 136:49-56.
Claims (4)
- Revendicări:1. Se revendică agentul citotoxic: N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3carboxamida.
- 2. Se revendică modelul de imunoconjugat cu specificitate încrucișată care recunoaște specific ADN topo2a și are ca încărcătură citotoxică N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3carboxamida.
- 3. Se revendică modelul de imunoconjugat cu specificitate încrucișată care recunoaște specific TN-C și are ca încărcătură citotoxică N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin-3carboxamida.
- 4. Se revendică modelul de administrare combinată a celor două tipuri de imunoconjugați de la revendicările 2 și 3, care conduce la concentrarea N-(l,4-dioxo-3-sulfanil-l,4-dihidronaftalen-2-il)piridin3-carboxamidei atât la interiorul celulei (prin țintirea specifică a ADN topo2a de către AMC / Fab corespunzător), cât și în matricea din proximitatea celulei tumorale (prin țintirea specifică a TN-C de către AMC / Fab corespunzător).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201001250A RO127496B1 (ro) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Imunoconjugaţi cu încărcătură citotoxică naftalendionică antiproliferativă |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201001250A RO127496B1 (ro) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Imunoconjugaţi cu încărcătură citotoxică naftalendionică antiproliferativă |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO127496A2 true RO127496A2 (ro) | 2012-06-29 |
| RO127496B1 RO127496B1 (ro) | 2019-08-30 |
Family
ID=46319356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201001250A RO127496B1 (ro) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Imunoconjugaţi cu încărcătură citotoxică naftalendionică antiproliferativă |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO127496B1 (ro) |
-
2010
- 2010-11-30 RO ROA201001250A patent/RO127496B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO127496B1 (ro) | 2019-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7229570B2 (ja) | Ｍｈｃクラスｉエピトープ送達ポリペプチド | |
| Nanna et al. | Harnessing a catalytic lysine residue for the one-step preparation of homogeneous antibody-drug conjugates | |
| Choi et al. | Dendrimer-based multivalent vancomycin nanoplatform for targeting the drug-resistant bacterial surface | |
| ES2796698T3 (es) | Anticuerpos anti-CD166 activables y procedimientos de uso de los mismos | |
| Kotagiri et al. | Antibody quantum dot conjugates developed via copper-free click chemistry for rapid analysis of biological samples using a microfluidic microsphere array system | |
| CN104487098B (zh) | 光声成像用造影剂 | |
| US10124111B2 (en) | Small molecule dye for molecular imaging and photothermal therapy | |
| EP3777978B1 (en) | Phthalocyanine dye conjugates and their storage | |
| EP3827846B1 (en) | Compositions, combinations and related methods for photoimmunotherapy | |
| Metallo et al. | Using bifunctional polymers presenting vancomycin and fluorescein groups to direct anti-fluorescein antibodies to self-assembled monolayers presenting D-alanine-D-alanine groups | |
| US20190117789A1 (en) | Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof | |
| JP5815990B2 (ja) | 複合粒子、光音響イメージング用造影剤、および前記複合粒子の製造方法 | |
| KR20190089977A (ko) | 부위 특이적 접합을 위한 시가 독소 a 서브유닛 작동체 폴리펩타이드, 시가 독소 작동체 스캐폴드, 및 세포-표적화 분자 | |
| Miller et al. | Systemic delivery of a targeted synthetic immunostimulant transforms the immune landscape for effective tumor regression | |
| CN101616691A (zh) | 多聚体缀合物 | |
| Li et al. | Bio-orthogonal supramolecular latching inside live animals and its application for in vivo cancer imaging | |
| Selby et al. | Quantifying cellular internalization with a fluorescent click sensor | |
| Sheehy et al. | STING-Activating Polymer–Drug Conjugates for Cancer Immunotherapy | |
| Lim et al. | Targeted hyperbranched nanoparticles for delivery of doxorubicin in breast cancer brain metastasis | |
| Butt et al. | Upregulation of mucin glycoprotein MUC1 in the progression to esophageal adenocarcinoma and therapeutic potential with a targeted photoactive antibody-drug conjugate | |
| Huang et al. | Biological evaluation of a novel Herceptin-platinum (II) conjugate for efficient and cancer cell specific delivery | |
| CN114514040A (zh) | 一种靶向功能分子修饰的抗体复合物、组合物及其用途 | |
| Morel et al. | Targeted immunotherapy and nanomedicine for rhabdomyosarcoma: The way of the future | |
| Roy et al. | Enzyme prodrug therapy with photo-cross-linkable anti-EGFR affibodies conjugated to upconverting nanoparticles | |
| Park et al. | Plant-derived anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody suppresses trastuzumab-resistant breast cancer with enhanced nanoscale binding |