RO110487B1 - Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO110487B1 RO110487B1 RO92-01475A RO9201475A RO110487B1 RO 110487 B1 RO110487 B1 RO 110487B1 RO 9201475 A RO9201475 A RO 9201475A RO 110487 B1 RO110487 B1 RO 110487B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- phenyl
- carbon atoms
- general formula
- acid addition
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- YUFRAQHYKKPYLH-UHFFFAOYSA-N benzo[f]quinoxaline Chemical class C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 YUFRAQHYKKPYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000033712 Self injurious behaviour Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 hydrobromic acid Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- RQPVXTQTNVVKEJ-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-6-ol Chemical compound N1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 RQPVXTQTNVVKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYKGLGUMGTNHK-UHFFFAOYSA-N C.[Br] Chemical compound C.[Br] AGYKGLGUMGTNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- BITPAXWTJXOWKL-UHFFFAOYSA-N lithium;oxolane Chemical compound [Li].C1CCOC1 BITPAXWTJXOWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/46—Phenazines
- C07D241/48—Phenazines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Invenția se referă la noi derivați de benzochinoxaline și la procedee pentru obținerea lor, compuși care pot fi utilizați ca medicamente sub formă de compoziții farmaceutice.
Se cunosc derivați ai acidului 4-(2chinoxaliniloxijfenoxialifatic având proprietăți erbicide (JP 62, 263163).
Nu se cunosc derivați ai 1, 2, 3, 4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo-/g/chinoxalinelor având în poziția 4 o grupare fenil eventual substituită.
Un obiect al invenției îl constituie noii derivați de benzochinoxalină cu formula generală I:
în care, Rn este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R2 este fenil mono-, di- sau trisubstituit cu halogen cu un număr atomic de 9 la 53, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și/sau alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și R3 este hidroxi sau alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, în formă de bază liberă sau sare de adiție cu acizi.
In particular prezenta invenție se referă la 6-hidroxi sau 6-alcoxi1 ,2,3,4,4a,5,10,1 Oa-octahidrobenzo/g/chinoxaline purtând în poziția 4 o grupare fenil substituită opțional, sub formă de bază liberă sau sare de adiție de acid.
Acești compuși prezită 2 atomi de carbon asimetrici în pozițiile 4a și 10a, și pot apare sub forma de racemic sau sub formă optic activă. Invenția se referă la toți izomerii optici și la amestecurile lor incluzând amestecurile racemice. In pozițiile 4a și 10a compușii de formula I pot avea configurația cis sau configurația trans. Compușii cu configurația trans sunt preferați.
Grupările alchil și alcoxi conținute în compușii de formula I conțin preferabil 1 sau 2 atomi de carbon și în special acestea sunt reprezentate de metil sau metoxi. Halogenul așa cum a fost definit mai sus este preferabil clor, brom sau fluor și R2 este preferabil o grupă de formula (a):
în care, R^ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R'2 este hidrogen, halogen cu un număr atomic de 9 la 53 sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și R'3 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
Acești compuși sub formă de compoziții farmaceutice, conținând cel puțin un purtător sau diluant farmaceutic, se utilizează pentru tratamentul schizofreniei, abuzului de medicamente sau a comportamentului auto-vătămător, în doze zilnice cuprinse de la circa 1 până la circa 100 mg compus, conform invenției, de exemplu, în 4 doze zilnice, care conțin de la aproximativ 0,25 mg până la aproximativ 50 mg din compusul, conform invenției.
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere a compușilor cu formula generală la:
în care, R3 și R2 au semnificațiile de mai sus prin scindarea unei grupări eterice dintr-un compus corespunzător, în condiții cunoscute, de preferință utilizând acizi Lewis, cum ar fi tribromura de bor sau acizi minerali tari, cum ar fi acid bromhidric și constă în aceea că derivatul eteric supus scindării are formula
în care, R3 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus, iar gruparea R1 3 este alcoxi având de la 1 până la 4 atomi de carbon, iar produsul scindării este transformat
RO 110487 Bl eventual în sare de adiție acidă.
Alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere a compușilor cu formula generală Ib, de mai sus în care R.J, Ra și R'3 au semnificațiile de mai sus, 5 prin alchilarea unui compus nesubstituit, prin reacția cu o halogenură de alchil, urmată eventual de transformarea produsului de alchilare într-o sare de adiție cu un acid și constă în aceea că io compusul nesubstituit supus alchilării are formula generală II:
în care, R2 și R^ au semnificațiile de mai sus și constă în aceea că un compus cu formula generală III:
H (II) în care, R2 și R'3 au semnificațiile de mai
SUS. 15
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu pentru obținerea compușilor având formula generală l'b):
în care, R4 reprezintă un radical ce poate fi redus la gruparea metil, ca de exmeplu, alcoxicarbonil sau metoxicarbonil se reduce, iar produsul obținut poate fi eventual transformat într-o sare de adiție cu un acid.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși noi care pot fi utilizați sub formă de compoziții farmaceutice în tratamentul schizofreniei și abuzului de medicamente.
Materiile prime cu formula II și III pot fi obținute prin metode cunoscute din compușii de formula I prepararea analoa-
gă cu cea din Bull. Chem. Soc. Hap. 46, 20 1985 (1973) conform următoarei scheme de reacție, de exemplu, așa cum se descrie în exemplul 1<
(l'b)
(IX)
(VIII)
^trifenilphosfină/CBr4 trifenilphosfină/CBr4
R4 (V) (III) (II)
RO 110487 Bl
Se dau, în continuare, exemple de realizare, a invenției.
Exemplul 1. (-)-/4aR, 10aR/-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 1Oa-octahidro^T-(4'clor-2'-metilfeni 1)-6-1 -metoxi-lmetilbenzo(g)-chinoxalină.
a) trans-2-amino-3-(5'-clor-2'-toluilamino)-5-metoxi-tetralină.
1,1 ml (8,8 mM) de etil eterat de triflorură de bor se adaugă în picătură la O°C, la o soluție din 1,5 g (8,5 g (8,5 mM) 2,3-imino-5-metoxi-tetralină și 1,6 (11,3 mM) 4-clor-2-metilanilină în 40 ml 2-propanol. După agitare timp de 20 h la temperatura camerei, soluția este turnată peste gheață/apă, neutralizată cu soluție de bicarbonat de potasiu, extrasă cu toluen/acetat de etil 1:1 și spălată cu soluție de clorură de sodiu. Fazele organice sunt uscate pe Na2S04 filtrate și concentrate prin evaporare. Se obțin 2,7 g diamină care sunt cromatografiate pe silicagel cu acetat de etil/etanol 97:3, conținând 0,01% NH3 concentrație. Rezultatul este 1,2 g din regio-izomerii doriți (compusul numit).
RMN (CDCI3, 360 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,37 (dd, J7 = 18 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 2,76 (dd, Jn = 18 Hz, J2 = 11 Hz, 1H), 3,42 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,71 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7 Hz, 1H).
b) trans-2-metoxicarbonilmetilamino-3-(5'-clor-2'-toluil-amino)-5-metoxitetralină.
522 mg (3,4 mM) de ester metilic al acidului bromacetic în 20 ml de dimetilformamidă se adaugă la 0°C la o suspensie din 1,08 g (3,4 mM)trans-2amino-3-(5'-clor-2'-toluil-amino)-5-metoxitetralină și 1,5 g K2C03 și apoi se agită timp de 2 h la temperatura camerei. Prelucrarea se face prin filtrare prin Hyflo și evaporarea filtratului la sec. Cele 1,77 g de produs brut sunt cromatografiate pe silicagel cu hexan/acetat de etil 2:1. Rezultatul este de 1,22 g din compusul din titlu, care este utilizat ulterior direct.
c) In picătură la 0°C se adaugă 76 ml/304 mM de NaOH 4 N la o soluție de 118 g (304 mM) trans-2-metoxicarbonilmetilamino-3-(5'-clor-2'-toluil- amino)-5-metoxi-tetralină și 64,5 ml [304 mM) de ester (-) metilic al acidului cloroformic în toluen/2-propanol 10:1. După agitarea timp de 2 h la temperatura camerei, se adaugă o soluție saturată de clorură de sodiu și soluția este extrasă cu acetat de etil. Fazele organice sunt uscate pe sulfat de sodiu filtrate și concentrate. Produsul brut rezultat -180 g este cromatografiat pe silicagel cu dietileter/hexan 3:7, prin care se obțin 119,5 g de amestec pur de diestereoizomeri de formula VI.
d) O soluție din 117 g (205 mM) ester diastereoizomeric cu formual VI în 1 /2 I tetrahidrofuran se adaugă în picături în timp ce se răcește cu gheață, de-a lungul a 30 min la 15 g (689 mM) borohidrură de litiu de tetrahidrofuran. După agitare timp de 16 h la temperatura camerei, preparatul este răcit din nou la 0°C și se adaugă cu încetul 200 ml de apă cu gheață. După extracția cu acetat de etil, spălare cu soluție saturată de NaCI, uscare pe Na2S04 filtrare și concentrare prin evaporare se obțin 104 g (94% din teorie) de alcooli diastereoizomerici de formula V sub forma unei spume gălbui. Amestecul brut diastereoizomeri este ciclizat direct.
e) (-)-/4aR,10aR/-1,2,3,4,4a, 5,10-1 Oa-octahidro-4-(4'-clor-2'metilfenil)-1-(-)-metiloxicarbonil-6-metoxibenzo/g/-chinoxalină.
92,5 ml de tetra brom metan (42,5% în acetonitril, 119,25 mM) se adaugă în picătură la 50°C, de-a lungul a min, la o soluție din 25 g (47,7 mM) alcooli diesteroizomerici de formula V și g (119,25 mM) trifenilfosfină în 250 ml de toluen și acetonitril. După agitare timp de 1 h la temperatura camerei, soluția este turnată peste soluție de bicarbonat de potasiu, este extrasă cu toluen/acetat de etil 1:1, conținând 10% izopropanol și este spălată cu soluție saturată de clorură de sodiu. Fazele organice sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate prin evaporare. Produsul brut este reluat în acetat de etil și purificat mai întâi printr-o trecere pe o coloană scurtă cu silicagel. După croRO 110487 Bl matografie pe Si02 cu hexan/eter 95:5 se obțin 12 g de compus pur din titlu.
’ RMN (DMSO), 360 MHz] 0.79 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,9 (d, J = 6 Hz. 3H), 1.64 (m, 2H), 1,91 (m, 3H], 2,27 (s, 3H), 2,71 (m, 1H). 2,81 (dd, J, = 18 Hz, J2= 6 Hz, 1H), 2,96 (dd. J = 18 Hz, J2 = 12 Hz, 1H). 3,20 (m. 1H). 3,63 (s, 3H), 4,57 (dd, J-! = 12 Hz, J2 = 5 Hz. 1H), 6,72 (d. J = 8 Hz, 2H). 7,10 (t. J = 9 Hz, 1H). 7,26 (m. 1H), 7,33 (m, 2H).
f) (-J-/4aR, 10aR/-1,2,3,4.
4a,5,10,1Oa-octahidro-4-(4'-clor-2'metilfenil)-6-metoxi--1 -metilbenzo/g/chinoxalină.
200 ml (200 mM) de hidrură de diizobutil aluminiu soluție (20% în hexan), se adaugă în picătură la 0°C, de-a lungul a 15 min. la o soluție, care se află sub azot, constând din 16 g (30,5 mM) (-)/4aR, 10aR/-1,2,3,4,4a,5,1O-1Oa-octahidro-4-4'-clor-2'-metil-fenil)-1 -(-)metiloxicarbonil-6-metoxi-benzo(g)chinoxalină în 200 ml tetrahidrofuran. După agitare timp de 2 h la temperatura camerei se răcește la 0°C și se amestecă cu încetul cu 75 ml H20, apoi se diluează cu 200 ml acetat de etil și se filtrează prin Hyflo. Reziduul de filtrare este spălat cu toluen-/acetat de etil 1:1, conținând 10% izopropanol. Filtratul este amestecat cu soluție saturată de NaCl și este extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate se usucă pe Na2S04, se filtrează și se concentrează. Produsul brut este cromatografiat pe silicagel cu eter/hexan 1:1. Se obțin 9.4 g de compus denumit în titlu sub forma unei pulberi albe amorfe D25 = -11° (piridină. c = 0,31).
RMN (DMSO, 360 MHz) 1,88 (dd. = 18 Hz, J2 = 12 Hz, 1H). 2,10 (m. 1H). 2,29 (s, 3H), 2,32 (s. 3H), 2,45 (m, 1H), 2,61 (dd. J = 18 Hz, J2 = 12 Hz, 1H), 3,12 (m. 1H), 3,20 (dd, J, = 18 Hz. J2 = 5, Hz, 1H], 3,62 (s, 3H). 6,68 (d, J = 9 Hz. 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H). 7,07 (t, J = 9 Hz, 1H),
7,22 (dd. Jq = 9 Hz. J2 = 2 Hz, 1H).
7,28 (d, J = 9 Hz. 1H). 7,34 (d. J =
2Hz, 1H).
Exemplul 2 . (->/4aR, 10aR/1,2.3,4,4a,5,1O,1Oa-octa h idro-4-(4‘cloro-2'-metilfenil)-1 -metil-benzen (g) chinoxalin-6-ol.
49,3 ml (512 mM) de BBr3 se adaugă în picături la 0°C de-a lungul a 30 min, la o soluție din 11,4 g (32 mM) din compusul produs în exemplul 1 în 500 ml CHCI3. Suspensia gălbuie este agitată timp de 2 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este răcit ulterior din nou la 0°C și se ajustează la pH 8 cu 70 ml soluție NH3 (25%). Extracția cu acetat de etil, conținând 10% izopropanol. uscarea pe Na2S04, filtrarea și concentrarea conduc la obținerea a 11,3 g produs brut. Pentru a obține sarea, baza este dizolvată în izopropanol și metanol, este amestecată cu 1 echivalent de HCI 3.4 Nîn etanol și este concentrată până începe cristalizarea. Se obțin 9,1 g clorhidrat pur al compusului din titlu. Punct de topire la 270°C cu descompunere. D25 = -60° (c = 0,24 în EtOH/ H2 1:1).
RMN (DMSO. 360 MHz) δ 1,95 (dd, Jn = 18 Hz, J2 = 11 Hz, 1H), 2,33 (s. 3H). 2,80 (dd, Jn = 18. Hz, J2 = 5 Hz. 1H), 2,95 (d, J = 4 Hz, 3H), 6,61 (d, J = 6 Hz, 2H). 6,96 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H). 7,40 (s, 1H), 9,44 (s. 1H), 11,21 (b. 1H).
Analog procedeului din exemplul 2 se pot obține următorii compuși în care, R1 este metil, R3 este hidroxi. R2 este o grupare cu formula:
și configurația este (4aR, 10aR):
RO 110487 Bl
| Exemplul | r2 | R'a | 2% | Punct de topire | Sare | |
| 3 | H | H | H | -127°(1] | 216 - 218°C | bis(bază) tartrat |
| 4 | ch3 | H | H | -73°(2) | pentru 280° C descompunere | metansulfonat |
| 5 | ch3 | ch3 | H | -66°(3) | 291 °C descompunere | clorhidrat |
| 6 | ch3 | Br | H | -44e(4] | 260°C descompunere | clorhidrat |
| 7 | ch3 | ch3 | ch3 | -58°(5) | 27O°C descompunere | clorhidrat |
| 8 | ch3 | F | H | -57°(6) | 250°C descompunere | clorhidrat |
(1) piridină, c = 0,15 15 (2) Et0H/H20 1:1, c = 0,215 (3) EtOH/H2C 1:1, c = 0,325 (4) Et0H/H20 1:1, c = 0,19 (5) Et0H/H20 1:1, c = 0,275 (6) Et0H/H20 1:1, c = 0,265 20
Exemplul 9. (+)-(43,103/-1, 2,3,4,4a,5,10,1 Oa-octahidro-6metoxi-4-fenil-1-n-propil-benzo(g)chinoxelină.
g K2CO3 și 360 μ1 (circa 25 3,6mM) iodură n-propil se adaugă la 900 mg (circa 3 mM) (±)-/4a,10a/1,2,3,4,4a,5,1O,1Oa-octahidro-6metoxi-4-fenil-benzo(g]chinoxalină în 30 ml dimetilformamidă și amestecul 30 de reacție este agitat timp de 42 h la temperatura camerei. Prelucrarea este efectuată prin filtrarea prin Hyflo și evaporarea filtratului la sec. Reziduul este reluat în clorură de 35 metilen conținând 10% izopropanol și este extras cu soluție concentrată de NaCl. Fazele organice combinate sunt uscate pe Na2S04, se filtrează și concentrează. Se obține 1 g de 40 compus numit, brut. Punct de topire diclorhidratul 236 - 238°C.
6-hidroxi sau 6-alcoxi-1, 2, 3,
4, 4a, 5, 1O,1Oa-octahidrobenzo(g)chinoxalinele purtând în poziția 4 o 45 grupare fenil eventual substituită și sărurile lor de adiție de acid acceptabile fiziologic., la care se face referire în cele ce urmează ca la compușii, conform cu invenția, prezintă proprietăți farmacologice interesante când sunt testați pe animale, și pot fi utilizate prin urmare ca medicamente.
Compușii, conform cu invenția, prezintă activitate antagonică selectivă asupra dopaminei la receptorii de tipul D-1 (activitate antagonică D-1) așa cum este evidențiată prin următoarele date experimentale. La concentrații de circa 1 mmol/l până la circa 1 pmol/l, compușii, conform cu invenția, efectuează o inhibare puternică a stimulării induse de dopamină asupra adenilatciclazei în omogenizate de retină bovină (pentru metodă vezi R.Markstein, Journal Neural, Transmission 31, 39-59 (1981). Când sunt administrați la șoarece în doze de circa 0,05 la circa 1 mg/kg p.o., se observă o inhibare semnificativă a ridicării induse de administrarea subcutanală de 0,5 mg/kg saponificată. In acest test, fiecare șoarece este conținut într-un cilindru de sticlă (20 cm înălțime, 8
RO 110487 Bl cm diametru) pe un carton absorbant și ridicarea este evaluată cantitativ prin acumularea timpului petrecut cu ambele lăbuțe din față ridicate de pe sol de trei ori câte o perioadă de 1 min la intervale de 10 min după administrarea de apomorfină. Medicamentele de testat sunt date la 30 min înainte de apomorfină. La doze de circa 1 la circa 10 mg/kg p.o, compușii, conform cu invenția, nu produc catalepsie la șoarece. Activitatea cateleptogenică este evaluată așa cum este descris de
C.Stille et. el. în Arzneimittel Forchung 15, 841 - 843 (1965). Criteriul pentru catalepsie este îndeplinit când timpul de retenție este mai îndelungat de 10 s. In vederea lipsei activității cataleptogenice, riscul ca, compușii conform cu invenția, să poată cauza efecte secundare extrapiramidale este improbabil.
Compușii, conform cu invenția, sunt prin urmare indicați pentru tratamentul schizofreniei sau a abuzului de medicamente (în special, a abuzului de cocaină) sau pentru a antagoniza activitatea medicamentului și de tratamentul comportamentului auto-vătămător. □ dozare zilnică indicată este în intervalul de la circa 1 la 100 mg din compusul, conform cu invenția, și este administrată convenabil de exemplu în doze divizate până la de 4 ori pe zi.
Compușii, conform cu invenția, pot fi administrați pe orice cale convențională, preferabil oral, de exemplu, sub formă de tablete sau capsule, sau paranteral, de exmeplu, sub formă de soluții sau suspensii injectabile. In conformitate cu precedentele, prezenta invenție oferă, de asemenea, un compus, conform cu invenția, pentru utilizare ca medicament, de exmeplu, pentru tratamentul schizofreniei, abuzului de medicamente sau comportamentului auto-vătămător. In plus, prezenta invenție oferă o compoziție farmaceutică conținând un compus, conform cu invenția, în asociere cu cel puțin un purtător sau diluant farmaceutic. Astfel de compoziții pot fi fabricate în manieră convențională. Dozările unitare, conțin, de exemplu, de la aproximativ 0,25 mg la aproximativ 50 mg dintr-un compus, conform acestei invenții.
Claims (9)
- Revendicări1. Derivați de benzochinoxalină, caracterizați prin aceea că au structura chimică, corespunzătoare formulei generale I:în care, R1 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R2 este un radical fenil, eventual mono-di- sau trAsubstituit cu atomi de halogen având un număr de atomi de la 9 la 53, cu alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și/sau cu alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și R3 este hidroxi sau alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, sub formă de baze libere sau de săruri de adiție cu un acid.
- 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt 6-hidroxi-sau 6-alcoxi-1,2, 3, 4, 4a, 5, 10, 1 Oa-octahidrobenzo (g) chinoxaline având în poziția 4 o grupare fenil, eventual substituită, sub formă de baze libere sau de săruri de adiție acidă.
- 3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că radicalul R2 are structura conform formulei (a):(a)RO 110487 Bl în care, R\ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R'2 este hidrogen, halogen având număr atomic de 9 la 53 sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R'3 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă.
- 4. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (-)-/4aR,10aR/-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-octahidro-4-(4'-clor-2'-metilfenil)-1-metil-benzo/g/chinoxalin-6ol, sub formă de bază liberă sau sare de adiție acidă.
- 5. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că radicalii pot avea următoarele semnificații: R, = CH3, R2 = 4-CI, 2-CH3fenil, R3 = 0CH3; Rt = CH3, R2 = fenil, R3 = OH; R, = CH3, R2 = 2,4diCH3)-fenil, R3 = OH; R, = CH3, R2 =4-Br, 2-(CH3)-fenil, R3 = OH; R, = CH3; R2 = 2,4,6-tr/[CH3)fenil, R3 = OH; R., = CH3; R2 = 4-F, 2-CH3-fenil, R3 = OH; R.] = n.CaHy, R2 = fenil, R3 =0CH3; sau R1 =CH3, R2 - CH3-fenil, R3 =0H sub formă de baze libere sau de săruri de adiție acidă.
- 6. Derivați, conform revendicărilor 1-5, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă de compoziții farmaceutice, conținând cel puțin un purtător sau diluant farmaceutic, pentru tratamentul schizofreniei, abuzului de medicamente sau a comportamentului auto-vătămător, în doze zilnice cuprinse de la circa 1 până la circa 100 mg compus, conform invenției, de exemplu, în 4 doze zilnice, care conțin de la aproximativ 0,25 mg până la aproximativ 50 mg din compusul conform revendicărilor 1-5.
- 7. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală (la):în care, R., și R2 au semnificațiile definite în formula generală I, prin scindarea unei grupări eterice dintrun compus corespunzător, în condiții cunoscute, de preferință utilizând acizi Lewis, cum ar fi tribromura de bor sau acizii minerali tari, cum ar fi acidul bromhidric, caracterizat prin aceea că derivatul eteric supus scindării are formula generală Ib:în care, R.j și R2 au semnificațiile definite în formula generală I, iar gruparea R1 3 este alcoxi având de la 1 până la 4 atomi de carbon, iar produsul scindării este transformat eventual în sare de adiție acidă.
- 8. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală Ib:în care, Rv R2 și R1 3 au semnificațiile definite în revendicarea 7, prin alchilarea unui compus nesubstituit, folosind procedee cunoscute, ca de exemplu, prin reacție cu o halogenură de alchil, urmată eventual de transformarea produsului de alchilare întro sare de adiție cu un acid, caracterizat prin aceea că, compusul nesubstituit supus alchilării are formula în care, R2 și R1 3 au semnificațiile de mai sus.
- 9. Procedeu pentru obținerea compușilor având formula generală l'b:RO 110487 Bl în care, RP și R1 3 au semnificațiile din revendicarea 7, folosind procedee cunoscute a unor compuși corespunzător având un radical ce poate fi redus la metil, caracterizat prin aceea că derivatul supus reducerii este:în care, R4 reprezintă un radical ce poate fi redus la gruparea metil, ca de exemplu, alcoxicarbonil sau metiloxicarbonil, iar produsul obținut poate fi eventual transformat într-o sare de adiție acidă.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4139143A DE4139143A1 (de) | 1991-11-28 | 1991-11-28 | Neue benzochinoxaline, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO110487B1 true RO110487B1 (ro) | 1996-01-30 |
Family
ID=6445784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO92-01475A RO110487B1 (ro) | 1991-11-28 | 1992-11-26 | Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0544240A1 (ro) |
| JP (1) | JPH05194427A (ro) |
| KR (1) | KR930010009A (ro) |
| AU (1) | AU659250B2 (ro) |
| CA (1) | CA2083914A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ350492A3 (ro) |
| DE (1) | DE4139143A1 (ro) |
| FI (1) | FI925389L (ro) |
| HU (1) | HUT62567A (ro) |
| IL (1) | IL103894A (ro) |
| MX (1) | MX9206820A (ro) |
| NO (1) | NO179907C (ro) |
| NZ (1) | NZ245284A (ro) |
| PH (1) | PH30999A (ro) |
| RO (1) | RO110487B1 (ro) |
| TW (1) | TW258734B (ro) |
| ZA (1) | ZA929236B (ro) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538971A (en) * | 1991-11-28 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Benzoquinoxalines, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating schizophrenia |
| JP6265583B2 (ja) | 2008-10-17 | 2018-01-24 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | 生理活性アルファベータペプチドを作製する方法 |
-
1991
- 1991-11-28 DE DE4139143A patent/DE4139143A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-13 HU HU9203562A patent/HUT62567A/hu unknown
- 1992-11-25 EP EP92120025A patent/EP0544240A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-26 AU AU29650/92A patent/AU659250B2/en not_active Ceased
- 1992-11-26 RO RO92-01475A patent/RO110487B1/ro unknown
- 1992-11-26 CA CA002083914A patent/CA2083914A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-26 NO NO924563A patent/NO179907C/no unknown
- 1992-11-26 KR KR1019920022422A patent/KR930010009A/ko not_active Withdrawn
- 1992-11-26 NZ NZ245284A patent/NZ245284A/en unknown
- 1992-11-26 IL IL10389492A patent/IL103894A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-26 CZ CS923504A patent/CZ350492A3/cs unknown
- 1992-11-26 FI FI925389A patent/FI925389L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-26 MX MX9206820A patent/MX9206820A/es unknown
- 1992-11-27 ZA ZA929236A patent/ZA929236B/xx unknown
- 1992-11-27 JP JP4318258A patent/JPH05194427A/ja active Pending
- 1992-11-27 PH PH45350A patent/PH30999A/en unknown
- 1992-11-30 TW TW081109579A patent/TW258734B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL103894A0 (en) | 1993-04-04 |
| ZA929236B (en) | 1994-05-27 |
| AU659250B2 (en) | 1995-05-11 |
| MX9206820A (es) | 1993-05-01 |
| HU9203562D0 (en) | 1993-01-28 |
| NO924563L (no) | 1993-06-01 |
| JPH05194427A (ja) | 1993-08-03 |
| PH30999A (en) | 1997-12-23 |
| IL103894A (en) | 1996-10-16 |
| KR930010009A (ko) | 1993-06-21 |
| DE4139143A1 (de) | 1993-06-03 |
| AU2965092A (en) | 1993-06-03 |
| HUT62567A (en) | 1993-05-28 |
| FI925389A7 (fi) | 1993-05-29 |
| TW258734B (ro) | 1995-10-01 |
| FI925389L (fi) | 1993-05-29 |
| NZ245284A (en) | 1995-07-26 |
| CA2083914A1 (en) | 1993-05-29 |
| FI925389A0 (fi) | 1992-11-26 |
| CZ350492A3 (en) | 1993-09-15 |
| NO924563D0 (no) | 1992-11-26 |
| NO179907C (no) | 1997-01-08 |
| NO179907B (no) | 1996-09-30 |
| EP0544240A1 (en) | 1993-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7671080B2 (en) | 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives | |
| EP2032535B1 (de) | Spiro-cyclische nitrile als protease-inhibitoren | |
| GB2145416A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| DE69200290T2 (de) | Thienopyridin -Derivative und diese enthaltende Arzneimittel. | |
| DE69732090T2 (de) | Indol-2,3-dione-3-oxim derivate | |
| NO822041L (no) | N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse | |
| HU207863B (en) | Process for producing n-/phenyl-oxy-alkyl/-3-heteroaryl-8-aza-bicyclo-/3.2.1/octanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| TWI257392B (en) | Isoxazolines derivatives and their use as anti-depressants | |
| EP0080115A2 (en) | Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them | |
| DE69922936T2 (de) | Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten | |
| DE69523259T2 (de) | Amine Derivate, ihre Herstellung und Anwendung | |
| NZ234847A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3753992A (en) | Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof | |
| EP0765323B1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| EP0827500B1 (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives | |
| AU659250B2 (en) | 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoxaline derivatives, processes for producing the same and use as a pharmaceutical | |
| EP0080116B1 (en) | Octahydrobenzo(6,7)cyclohept(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them | |
| US5538971A (en) | Benzoquinoxalines, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating schizophrenia | |
| EP0302787B1 (fr) | Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| RO109333B1 (ro) | Octahidrobenzo/g/chinolina si procedeu pentru preparea acesteia | |
| EP0116372B1 (en) | 2h-(1) benzoxepino (5,4-b)-1,4 oxazine derivatives | |
| DD215540A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten | |
| US4522946A (en) | Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents | |
| IE48427B1 (en) | Phenanthrene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |