RO110487B1 - Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO110487B1
RO110487B1 RO92-01475A RO9201475A RO110487B1 RO 110487 B1 RO110487 B1 RO 110487B1 RO 9201475 A RO9201475 A RO 9201475A RO 110487 B1 RO110487 B1 RO 110487B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenyl
carbon atoms
general formula
acid addition
alkyl
Prior art date
Application number
RO92-01475A
Other languages
English (en)
Inventor
Gull Peter
Markstein Rudolf
Swoboda Robert
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of RO110487B1 publication Critical patent/RO110487B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/46—Phenazines
    • C07D241/48—Phenazines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Invenția se referă la noi derivați de benzochinoxaline și la procedee pentru obținerea lor, compuși care pot fi utilizați ca medicamente sub formă de compoziții farmaceutice.
Se cunosc derivați ai acidului 4-(2chinoxaliniloxijfenoxialifatic având proprietăți erbicide (JP 62, 263163).
Nu se cunosc derivați ai 1, 2, 3, 4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo-/g/chinoxalinelor având în poziția 4 o grupare fenil eventual substituită.
Un obiect al invenției îl constituie noii derivați de benzochinoxalină cu formula generală I:
în care, Rn este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R2 este fenil mono-, di- sau trisubstituit cu halogen cu un număr atomic de 9 la 53, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și/sau alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și R3 este hidroxi sau alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, în formă de bază liberă sau sare de adiție cu acizi.
In particular prezenta invenție se referă la 6-hidroxi sau 6-alcoxi1 ,2,3,4,4a,5,10,1 Oa-octahidrobenzo/g/chinoxaline purtând în poziția 4 o grupare fenil substituită opțional, sub formă de bază liberă sau sare de adiție de acid.
Acești compuși prezită 2 atomi de carbon asimetrici în pozițiile 4a și 10a, și pot apare sub forma de racemic sau sub formă optic activă. Invenția se referă la toți izomerii optici și la amestecurile lor incluzând amestecurile racemice. In pozițiile 4a și 10a compușii de formula I pot avea configurația cis sau configurația trans. Compușii cu configurația trans sunt preferați.
Grupările alchil și alcoxi conținute în compușii de formula I conțin preferabil 1 sau 2 atomi de carbon și în special acestea sunt reprezentate de metil sau metoxi. Halogenul așa cum a fost definit mai sus este preferabil clor, brom sau fluor și R2 este preferabil o grupă de formula (a):
în care, R^ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R'2 este hidrogen, halogen cu un număr atomic de 9 la 53 sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și R'3 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
Acești compuși sub formă de compoziții farmaceutice, conținând cel puțin un purtător sau diluant farmaceutic, se utilizează pentru tratamentul schizofreniei, abuzului de medicamente sau a comportamentului auto-vătămător, în doze zilnice cuprinse de la circa 1 până la circa 100 mg compus, conform invenției, de exemplu, în 4 doze zilnice, care conțin de la aproximativ 0,25 mg până la aproximativ 50 mg din compusul, conform invenției.
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere a compușilor cu formula generală la:
în care, R3 și R2 au semnificațiile de mai sus prin scindarea unei grupări eterice dintr-un compus corespunzător, în condiții cunoscute, de preferință utilizând acizi Lewis, cum ar fi tribromura de bor sau acizi minerali tari, cum ar fi acid bromhidric și constă în aceea că derivatul eteric supus scindării are formula
în care, R3 și R2 au aceleași semnificații ca mai sus, iar gruparea R1 3 este alcoxi având de la 1 până la 4 atomi de carbon, iar produsul scindării este transformat
RO 110487 Bl eventual în sare de adiție acidă.
Alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere a compușilor cu formula generală Ib, de mai sus în care R.J, Ra și R'3 au semnificațiile de mai sus, 5 prin alchilarea unui compus nesubstituit, prin reacția cu o halogenură de alchil, urmată eventual de transformarea produsului de alchilare într-o sare de adiție cu un acid și constă în aceea că io compusul nesubstituit supus alchilării are formula generală II:
în care, R2 și R^ au semnificațiile de mai sus și constă în aceea că un compus cu formula generală III:
H (II) în care, R2 și R'3 au semnificațiile de mai
SUS. 15
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu pentru obținerea compușilor având formula generală l'b):
în care, R4 reprezintă un radical ce poate fi redus la gruparea metil, ca de exmeplu, alcoxicarbonil sau metoxicarbonil se reduce, iar produsul obținut poate fi eventual transformat într-o sare de adiție cu un acid.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși noi care pot fi utilizați sub formă de compoziții farmaceutice în tratamentul schizofreniei și abuzului de medicamente.
Materiile prime cu formula II și III pot fi obținute prin metode cunoscute din compușii de formula I prepararea analoa-
gă cu cea din Bull. Chem. Soc. Hap. 46, 20 1985 (1973) conform următoarei scheme de reacție, de exemplu, așa cum se descrie în exemplul 1<
(l'b)
(IX)
(VIII)
^trifenilphosfină/CBr4 trifenilphosfină/CBr4
R4 (V) (III) (II)
RO 110487 Bl
Se dau, în continuare, exemple de realizare, a invenției.
Exemplul 1. (-)-/4aR, 10aR/-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 1Oa-octahidro^T-(4'clor-2'-metilfeni 1)-6-1 -metoxi-lmetilbenzo(g)-chinoxalină.
a) trans-2-amino-3-(5'-clor-2'-toluilamino)-5-metoxi-tetralină.
1,1 ml (8,8 mM) de etil eterat de triflorură de bor se adaugă în picătură la O°C, la o soluție din 1,5 g (8,5 g (8,5 mM) 2,3-imino-5-metoxi-tetralină și 1,6 (11,3 mM) 4-clor-2-metilanilină în 40 ml 2-propanol. După agitare timp de 20 h la temperatura camerei, soluția este turnată peste gheață/apă, neutralizată cu soluție de bicarbonat de potasiu, extrasă cu toluen/acetat de etil 1:1 și spălată cu soluție de clorură de sodiu. Fazele organice sunt uscate pe Na2S04 filtrate și concentrate prin evaporare. Se obțin 2,7 g diamină care sunt cromatografiate pe silicagel cu acetat de etil/etanol 97:3, conținând 0,01% NH3 concentrație. Rezultatul este 1,2 g din regio-izomerii doriți (compusul numit).
RMN (CDCI3, 360 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,37 (dd, J7 = 18 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 2,76 (dd, Jn = 18 Hz, J2 = 11 Hz, 1H), 3,42 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,71 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7 Hz, 1H).
b) trans-2-metoxicarbonilmetilamino-3-(5'-clor-2'-toluil-amino)-5-metoxitetralină.
522 mg (3,4 mM) de ester metilic al acidului bromacetic în 20 ml de dimetilformamidă se adaugă la 0°C la o suspensie din 1,08 g (3,4 mM)trans-2amino-3-(5'-clor-2'-toluil-amino)-5-metoxitetralină și 1,5 g K2C03 și apoi se agită timp de 2 h la temperatura camerei. Prelucrarea se face prin filtrare prin Hyflo și evaporarea filtratului la sec. Cele 1,77 g de produs brut sunt cromatografiate pe silicagel cu hexan/acetat de etil 2:1. Rezultatul este de 1,22 g din compusul din titlu, care este utilizat ulterior direct.
c) In picătură la 0°C se adaugă 76 ml/304 mM de NaOH 4 N la o soluție de 118 g (304 mM) trans-2-metoxicarbonilmetilamino-3-(5'-clor-2'-toluil- amino)-5-metoxi-tetralină și 64,5 ml [304 mM) de ester (-) metilic al acidului cloroformic în toluen/2-propanol 10:1. După agitarea timp de 2 h la temperatura camerei, se adaugă o soluție saturată de clorură de sodiu și soluția este extrasă cu acetat de etil. Fazele organice sunt uscate pe sulfat de sodiu filtrate și concentrate. Produsul brut rezultat -180 g este cromatografiat pe silicagel cu dietileter/hexan 3:7, prin care se obțin 119,5 g de amestec pur de diestereoizomeri de formula VI.
d) O soluție din 117 g (205 mM) ester diastereoizomeric cu formual VI în 1 /2 I tetrahidrofuran se adaugă în picături în timp ce se răcește cu gheață, de-a lungul a 30 min la 15 g (689 mM) borohidrură de litiu de tetrahidrofuran. După agitare timp de 16 h la temperatura camerei, preparatul este răcit din nou la 0°C și se adaugă cu încetul 200 ml de apă cu gheață. După extracția cu acetat de etil, spălare cu soluție saturată de NaCI, uscare pe Na2S04 filtrare și concentrare prin evaporare se obțin 104 g (94% din teorie) de alcooli diastereoizomerici de formula V sub forma unei spume gălbui. Amestecul brut diastereoizomeri este ciclizat direct.
e) (-)-/4aR,10aR/-1,2,3,4,4a, 5,10-1 Oa-octahidro-4-(4'-clor-2'metilfenil)-1-(-)-metiloxicarbonil-6-metoxibenzo/g/-chinoxalină.
92,5 ml de tetra brom metan (42,5% în acetonitril, 119,25 mM) se adaugă în picătură la 50°C, de-a lungul a min, la o soluție din 25 g (47,7 mM) alcooli diesteroizomerici de formula V și g (119,25 mM) trifenilfosfină în 250 ml de toluen și acetonitril. După agitare timp de 1 h la temperatura camerei, soluția este turnată peste soluție de bicarbonat de potasiu, este extrasă cu toluen/acetat de etil 1:1, conținând 10% izopropanol și este spălată cu soluție saturată de clorură de sodiu. Fazele organice sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate prin evaporare. Produsul brut este reluat în acetat de etil și purificat mai întâi printr-o trecere pe o coloană scurtă cu silicagel. După croRO 110487 Bl matografie pe Si02 cu hexan/eter 95:5 se obțin 12 g de compus pur din titlu.
’ RMN (DMSO), 360 MHz] 0.79 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,9 (d, J = 6 Hz. 3H), 1.64 (m, 2H), 1,91 (m, 3H], 2,27 (s, 3H), 2,71 (m, 1H). 2,81 (dd, J, = 18 Hz, J2= 6 Hz, 1H), 2,96 (dd. J = 18 Hz, J2 = 12 Hz, 1H). 3,20 (m. 1H). 3,63 (s, 3H), 4,57 (dd, J-! = 12 Hz, J2 = 5 Hz. 1H), 6,72 (d. J = 8 Hz, 2H). 7,10 (t. J = 9 Hz, 1H). 7,26 (m. 1H), 7,33 (m, 2H).
f) (-J-/4aR, 10aR/-1,2,3,4.
4a,5,10,1Oa-octahidro-4-(4'-clor-2'metilfenil)-6-metoxi--1 -metilbenzo/g/chinoxalină.
200 ml (200 mM) de hidrură de diizobutil aluminiu soluție (20% în hexan), se adaugă în picătură la 0°C, de-a lungul a 15 min. la o soluție, care se află sub azot, constând din 16 g (30,5 mM) (-)/4aR, 10aR/-1,2,3,4,4a,5,1O-1Oa-octahidro-4-4'-clor-2'-metil-fenil)-1 -(-)metiloxicarbonil-6-metoxi-benzo(g)chinoxalină în 200 ml tetrahidrofuran. După agitare timp de 2 h la temperatura camerei se răcește la 0°C și se amestecă cu încetul cu 75 ml H20, apoi se diluează cu 200 ml acetat de etil și se filtrează prin Hyflo. Reziduul de filtrare este spălat cu toluen-/acetat de etil 1:1, conținând 10% izopropanol. Filtratul este amestecat cu soluție saturată de NaCl și este extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate se usucă pe Na2S04, se filtrează și se concentrează. Produsul brut este cromatografiat pe silicagel cu eter/hexan 1:1. Se obțin 9.4 g de compus denumit în titlu sub forma unei pulberi albe amorfe D25 = -11° (piridină. c = 0,31).
RMN (DMSO, 360 MHz) 1,88 (dd. = 18 Hz, J2 = 12 Hz, 1H). 2,10 (m. 1H). 2,29 (s, 3H), 2,32 (s. 3H), 2,45 (m, 1H), 2,61 (dd. J = 18 Hz, J2 = 12 Hz, 1H), 3,12 (m. 1H), 3,20 (dd, J, = 18 Hz. J2 = 5, Hz, 1H], 3,62 (s, 3H). 6,68 (d, J = 9 Hz. 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H). 7,07 (t, J = 9 Hz, 1H),
7,22 (dd. Jq = 9 Hz. J2 = 2 Hz, 1H).
7,28 (d, J = 9 Hz. 1H). 7,34 (d. J =
2Hz, 1H).
Exemplul 2 . (->/4aR, 10aR/1,2.3,4,4a,5,1O,1Oa-octa h idro-4-(4‘cloro-2'-metilfenil)-1 -metil-benzen (g) chinoxalin-6-ol.
49,3 ml (512 mM) de BBr3 se adaugă în picături la 0°C de-a lungul a 30 min, la o soluție din 11,4 g (32 mM) din compusul produs în exemplul 1 în 500 ml CHCI3. Suspensia gălbuie este agitată timp de 2 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este răcit ulterior din nou la 0°C și se ajustează la pH 8 cu 70 ml soluție NH3 (25%). Extracția cu acetat de etil, conținând 10% izopropanol. uscarea pe Na2S04, filtrarea și concentrarea conduc la obținerea a 11,3 g produs brut. Pentru a obține sarea, baza este dizolvată în izopropanol și metanol, este amestecată cu 1 echivalent de HCI 3.4 Nîn etanol și este concentrată până începe cristalizarea. Se obțin 9,1 g clorhidrat pur al compusului din titlu. Punct de topire la 270°C cu descompunere. D25 = -60° (c = 0,24 în EtOH/ H2 1:1).
RMN (DMSO. 360 MHz) δ 1,95 (dd, Jn = 18 Hz, J2 = 11 Hz, 1H), 2,33 (s. 3H). 2,80 (dd, Jn = 18. Hz, J2 = 5 Hz. 1H), 2,95 (d, J = 4 Hz, 3H), 6,61 (d, J = 6 Hz, 2H). 6,96 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H). 7,40 (s, 1H), 9,44 (s. 1H), 11,21 (b. 1H).
Analog procedeului din exemplul 2 se pot obține următorii compuși în care, R1 este metil, R3 este hidroxi. R2 este o grupare cu formula:
și configurația este (4aR, 10aR):
RO 110487 Bl
Exemplul r2 R'a 2% Punct de topire Sare
3 H H H -127°(1] 216 - 218°C bis(bază) tartrat
4 ch3 H H -73°(2) pentru 280° C descompunere metansulfonat
5 ch3 ch3 H -66°(3) 291 °C descompunere clorhidrat
6 ch3 Br H -44e(4] 260°C descompunere clorhidrat
7 ch3 ch3 ch3 -58°(5) 27O°C descompunere clorhidrat
8 ch3 F H -57°(6) 250°C descompunere clorhidrat
(1) piridină, c = 0,15 15 (2) Et0H/H20 1:1, c = 0,215 (3) EtOH/H2C 1:1, c = 0,325 (4) Et0H/H20 1:1, c = 0,19 (5) Et0H/H20 1:1, c = 0,275 (6) Et0H/H20 1:1, c = 0,265 20
Exemplul 9. (+)-(43,103/-1, 2,3,4,4a,5,10,1 Oa-octahidro-6metoxi-4-fenil-1-n-propil-benzo(g)chinoxelină.
g K2CO3 și 360 μ1 (circa 25 3,6mM) iodură n-propil se adaugă la 900 mg (circa 3 mM) (±)-/4a,10a/1,2,3,4,4a,5,1O,1Oa-octahidro-6metoxi-4-fenil-benzo(g]chinoxalină în 30 ml dimetilformamidă și amestecul 30 de reacție este agitat timp de 42 h la temperatura camerei. Prelucrarea este efectuată prin filtrarea prin Hyflo și evaporarea filtratului la sec. Reziduul este reluat în clorură de 35 metilen conținând 10% izopropanol și este extras cu soluție concentrată de NaCl. Fazele organice combinate sunt uscate pe Na2S04, se filtrează și concentrează. Se obține 1 g de 40 compus numit, brut. Punct de topire diclorhidratul 236 - 238°C.
6-hidroxi sau 6-alcoxi-1, 2, 3,
4, 4a, 5, 1O,1Oa-octahidrobenzo(g)chinoxalinele purtând în poziția 4 o 45 grupare fenil eventual substituită și sărurile lor de adiție de acid acceptabile fiziologic., la care se face referire în cele ce urmează ca la compușii, conform cu invenția, prezintă proprietăți farmacologice interesante când sunt testați pe animale, și pot fi utilizate prin urmare ca medicamente.
Compușii, conform cu invenția, prezintă activitate antagonică selectivă asupra dopaminei la receptorii de tipul D-1 (activitate antagonică D-1) așa cum este evidențiată prin următoarele date experimentale. La concentrații de circa 1 mmol/l până la circa 1 pmol/l, compușii, conform cu invenția, efectuează o inhibare puternică a stimulării induse de dopamină asupra adenilatciclazei în omogenizate de retină bovină (pentru metodă vezi R.Markstein, Journal Neural, Transmission 31, 39-59 (1981). Când sunt administrați la șoarece în doze de circa 0,05 la circa 1 mg/kg p.o., se observă o inhibare semnificativă a ridicării induse de administrarea subcutanală de 0,5 mg/kg saponificată. In acest test, fiecare șoarece este conținut într-un cilindru de sticlă (20 cm înălțime, 8
RO 110487 Bl cm diametru) pe un carton absorbant și ridicarea este evaluată cantitativ prin acumularea timpului petrecut cu ambele lăbuțe din față ridicate de pe sol de trei ori câte o perioadă de 1 min la intervale de 10 min după administrarea de apomorfină. Medicamentele de testat sunt date la 30 min înainte de apomorfină. La doze de circa 1 la circa 10 mg/kg p.o, compușii, conform cu invenția, nu produc catalepsie la șoarece. Activitatea cateleptogenică este evaluată așa cum este descris de
C.Stille et. el. în Arzneimittel Forchung 15, 841 - 843 (1965). Criteriul pentru catalepsie este îndeplinit când timpul de retenție este mai îndelungat de 10 s. In vederea lipsei activității cataleptogenice, riscul ca, compușii conform cu invenția, să poată cauza efecte secundare extrapiramidale este improbabil.
Compușii, conform cu invenția, sunt prin urmare indicați pentru tratamentul schizofreniei sau a abuzului de medicamente (în special, a abuzului de cocaină) sau pentru a antagoniza activitatea medicamentului și de tratamentul comportamentului auto-vătămător. □ dozare zilnică indicată este în intervalul de la circa 1 la 100 mg din compusul, conform cu invenția, și este administrată convenabil de exemplu în doze divizate până la de 4 ori pe zi.
Compușii, conform cu invenția, pot fi administrați pe orice cale convențională, preferabil oral, de exemplu, sub formă de tablete sau capsule, sau paranteral, de exmeplu, sub formă de soluții sau suspensii injectabile. In conformitate cu precedentele, prezenta invenție oferă, de asemenea, un compus, conform cu invenția, pentru utilizare ca medicament, de exmeplu, pentru tratamentul schizofreniei, abuzului de medicamente sau comportamentului auto-vătămător. In plus, prezenta invenție oferă o compoziție farmaceutică conținând un compus, conform cu invenția, în asociere cu cel puțin un purtător sau diluant farmaceutic. Astfel de compoziții pot fi fabricate în manieră convențională. Dozările unitare, conțin, de exemplu, de la aproximativ 0,25 mg la aproximativ 50 mg dintr-un compus, conform acestei invenții.

Claims (9)

  1. Revendicări
    1. Derivați de benzochinoxalină, caracterizați prin aceea că au structura chimică, corespunzătoare formulei generale I:
    în care, R1 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R2 este un radical fenil, eventual mono-di- sau trAsubstituit cu atomi de halogen având un număr de atomi de la 9 la 53, cu alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și/sau cu alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și R3 este hidroxi sau alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, sub formă de baze libere sau de săruri de adiție cu un acid.
  2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt 6-hidroxi-sau 6-alcoxi-1,2, 3, 4, 4a, 5, 10, 1 Oa-octahidrobenzo (g) chinoxaline având în poziția 4 o grupare fenil, eventual substituită, sub formă de baze libere sau de săruri de adiție acidă.
  3. 3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că radicalul R2 are structura conform formulei (a):
    (a)
    RO 110487 Bl în care, R\ este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R'2 este hidrogen, halogen având număr atomic de 9 la 53 sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R'3 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sub formă de bază liberă sau de sare de adiție acidă.
  4. 4. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (-)-/4aR,10aR/-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-octahidro-4-(4'-clor-2'-metilfenil)-1-metil-benzo/g/chinoxalin-6ol, sub formă de bază liberă sau sare de adiție acidă.
  5. 5. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că radicalii pot avea următoarele semnificații: R, = CH3, R2 = 4-CI, 2-CH3fenil, R3 = 0CH3; Rt = CH3, R2 = fenil, R3 = OH; R, = CH3, R2 = 2,4diCH3)-fenil, R3 = OH; R, = CH3, R2 =
    4-Br, 2-(CH3)-fenil, R3 = OH; R, = CH3; R2 = 2,4,6-tr/[CH3)fenil, R3 = OH; R., = CH3; R2 = 4-F, 2-CH3-fenil, R3 = OH; R.] = n.CaHy, R2 = fenil, R3 =0CH3; sau R1 =CH3, R2 - CH3-fenil, R3 =0H sub formă de baze libere sau de săruri de adiție acidă.
  6. 6. Derivați, conform revendicărilor 1-5, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă de compoziții farmaceutice, conținând cel puțin un purtător sau diluant farmaceutic, pentru tratamentul schizofreniei, abuzului de medicamente sau a comportamentului auto-vătămător, în doze zilnice cuprinse de la circa 1 până la circa 100 mg compus, conform invenției, de exemplu, în 4 doze zilnice, care conțin de la aproximativ 0,25 mg până la aproximativ 50 mg din compusul conform revendicărilor 1-5.
  7. 7. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală (la):
    în care, R., și R2 au semnificațiile definite în formula generală I, prin scindarea unei grupări eterice dintrun compus corespunzător, în condiții cunoscute, de preferință utilizând acizi Lewis, cum ar fi tribromura de bor sau acizii minerali tari, cum ar fi acidul bromhidric, caracterizat prin aceea că derivatul eteric supus scindării are formula generală Ib:
    în care, R.j și R2 au semnificațiile definite în formula generală I, iar gruparea R1 3 este alcoxi având de la 1 până la 4 atomi de carbon, iar produsul scindării este transformat eventual în sare de adiție acidă.
  8. 8. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală Ib:
    în care, Rv R2 și R1 3 au semnificațiile definite în revendicarea 7, prin alchilarea unui compus nesubstituit, folosind procedee cunoscute, ca de exemplu, prin reacție cu o halogenură de alchil, urmată eventual de transformarea produsului de alchilare întro sare de adiție cu un acid, caracterizat prin aceea că, compusul nesubstituit supus alchilării are formula în care, R2 și R1 3 au semnificațiile de mai sus.
  9. 9. Procedeu pentru obținerea compușilor având formula generală l'b:
    RO 110487 Bl în care, RP și R1 3 au semnificațiile din revendicarea 7, folosind procedee cunoscute a unor compuși corespunzător având un radical ce poate fi redus la metil, caracterizat prin aceea că derivatul supus reducerii este:
    în care, R4 reprezintă un radical ce poate fi redus la gruparea metil, ca de exemplu, alcoxicarbonil sau metiloxicarbonil, iar produsul obținut poate fi eventual transformat într-o sare de adiție acidă.
RO92-01475A 1991-11-28 1992-11-26 Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora RO110487B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4139143A DE4139143A1 (de) 1991-11-28 1991-11-28 Neue benzochinoxaline, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO110487B1 true RO110487B1 (ro) 1996-01-30

Family

ID=6445784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-01475A RO110487B1 (ro) 1991-11-28 1992-11-26 Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0544240A1 (ro)
JP (1) JPH05194427A (ro)
KR (1) KR930010009A (ro)
AU (1) AU659250B2 (ro)
CA (1) CA2083914A1 (ro)
CZ (1) CZ350492A3 (ro)
DE (1) DE4139143A1 (ro)
FI (1) FI925389A (ro)
HU (1) HUT62567A (ro)
IL (1) IL103894A (ro)
MX (1) MX9206820A (ro)
NO (1) NO179907C (ro)
NZ (1) NZ245284A (ro)
PH (1) PH30999A (ro)
RO (1) RO110487B1 (ro)
TW (1) TW258734B (ro)
ZA (1) ZA929236B (ro)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538971A (en) * 1991-11-28 1996-07-23 Sandoz Ltd. Benzoquinoxalines, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating schizophrenia
WO2010045342A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of making biologically active alpha-beta peptides

Also Published As

Publication number Publication date
IL103894A0 (en) 1993-04-04
AU2965092A (en) 1993-06-03
FI925389A (fi) 1993-05-29
PH30999A (en) 1997-12-23
AU659250B2 (en) 1995-05-11
FI925389A0 (fi) 1992-11-26
NO924563D0 (no) 1992-11-26
KR930010009A (ko) 1993-06-21
HU9203562D0 (en) 1993-01-28
IL103894A (en) 1996-10-16
NO179907B (no) 1996-09-30
TW258734B (ro) 1995-10-01
NO179907C (no) 1997-01-08
HUT62567A (en) 1993-05-28
CZ350492A3 (en) 1993-09-15
MX9206820A (es) 1993-05-01
DE4139143A1 (de) 1993-06-03
NO924563L (no) 1993-06-01
NZ245284A (en) 1995-07-26
JPH05194427A (ja) 1993-08-03
ZA929236B (en) 1994-05-27
CA2083914A1 (en) 1993-05-29
EP0544240A1 (en) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
GB2145416A (en) Benzoic acid derivatives
KR20070121757A (ko) 1-벤질인돌-2-카르복사미드 유도체
DE69200290T2 (de) Thienopyridin -Derivative und diese enthaltende Arzneimittel.
EP2520568A1 (de) Spiro-cyclische Nitrile als Protease-Inhibitoren
DE69122759T2 (de) Acetylenderivate mit lipoxygenase inhibitorischer wirkung
JPH0559049A (ja) Ｎ−（アリールオキシアルキル）ヘテロアリール−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、中間体およびそれらの製法
DE69922936T2 (de) Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
RO110487B1 (ro) Derivati de benzochinoxalina si procedee pentru prepararea acestora
NZ234847A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP1440075A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
EP0019866B1 (en) Process for the preparation of 10,11-dihydro-5h-dibenzo (a,d)cyclohepten-5,10-imines
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
US3753992A (en) Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof
EP0765323B1 (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
EP0827500B1 (en) (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
Neville et al. Quinoline alkaloids. Part 27. Synthesis of the Ptelea alkaloids pteleflorine, neohydroxylunine, O-methylhydroxyluninium salt and hydroxylunine
EP0080116B1 (en) Octahydrobenzo(6,7)cyclohept(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them
US5538971A (en) Benzoquinoxalines, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating schizophrenia
EP0302787B1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR870001742B1 (ko) 신규한 베르반 유도체와 그 염의 제조방법
EP1790643B1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it&#39;s preparation method and use as blocking agents of acetycholine
US4835174A (en) Pilocarpine derivatives
EP0116372B1 (en) 2h-(1) benzoxepino (5,4-b)-1,4 oxazine derivatives
DD215540A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazepinderivaten