RO106563B1 - Derivați de 13-alchil-23-imino si 13-haIo-23-imino ai compușilor LL-F28249 si utilizarea acestora ca agent endo - si ectoparazitici, insecticizi, acaricizi, nematocizi - Google Patents
Derivați de 13-alchil-23-imino si 13-haIo-23-imino ai compușilor LL-F28249 si utilizarea acestora ca agent endo - si ectoparazitici, insecticizi, acaricizi, nematocizi Download PDFInfo
- Publication number
- RO106563B1 RO106563B1 RO145906A RO14590690A RO106563B1 RO 106563 B1 RO106563 B1 RO 106563B1 RO 145906 A RO145906 A RO 145906A RO 14590690 A RO14590690 A RO 14590690A RO 106563 B1 RO106563 B1 RO 106563B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- imino
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 123
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 14
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 title abstract description 5
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 title description 9
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 methyl methyl Chemical group 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 14
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 14
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 8
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 7
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 6
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 5
- 241001425390 Aphis fabae Species 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 241000256244 Heliothis virescens Species 0.000 description 4
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000255908 Manduca sexta Species 0.000 description 3
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241001477931 Mythimna unipuncta Species 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000620638 Psoroptes cuniculi Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000208241 Tropaeolum Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKUJGLMPNZBGKK-URMOBITDSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3,8a-dimethyl-3-oxido-1,2,4,4a,7,7a,9,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-3-ium-7,9-diol Chemical compound O[C@H]([C@@H]1OC2(C)C(O)C=C3)C=C[C@H]4[C@]5([H])[N+]([O-])(C)CC[C@@]41C2=C3C5 KKUJGLMPNZBGKK-URMOBITDSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000153158 Ammi visnaga Species 0.000 description 1
- 235000010585 Ammi visnaga Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045232 Canavalia ensiformis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000870659 Crassula perfoliata var. minor Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- WDWFRIMNWVDXGF-YQERLSOISA-N LL-F28249 beta Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 WDWFRIMNWVDXGF-YQERLSOISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTIELJOWPDXMX-UHFFFAOYSA-N N[S](N)(F)(F)F Chemical compound N[S](N)(F)(F)F XKTIELJOWPDXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000305186 Persectania ewingii Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 241000356457 Salticidae Species 0.000 description 1
- 244000007853 Sarothamnus scoparius Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000970253 Streptomyces cyaneogriseus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001454293 Tetranychus urticae Species 0.000 description 1
- 241001504592 Trachurus trachurus Species 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001260 Tropaeolum majus Species 0.000 description 1
- 235000004424 Tropaeolum majus Nutrition 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWFRIMNWVDXGF-UHFFFAOYSA-N nemadectin beta Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 WDWFRIMNWVDXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical group CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Invenția se refera la derivați de
13-alchil-23-imino ai 13-halo-23-imino ai compușilor
LL-F28249 si la utilizarea acestora ca agenți
endo- si ectoparazitici, insecticizi, acaricizi si
nematocizi. Compușii de mai sus au următoarea
formula structurala:
Description
Invenția de față se referă la derivați de 13-alchil-23-imino și 13-halo-23-imino ai compușilor LL-F28249 și la utilizarea acestora ca agenți endo- și ecto-parazitici. insecticizi, acaricizi și nematocizi. Acești compuși se utilizează la controlul endoși ectoparaziților (infecțiilor și infestărilor) la animalele cu sânge cald și la controlul muștelor domestice. De asemenea. ei pot fi aplicați la o mare varietate de culturi și medii înconjurătoare agricole în care culturile sunt crescute sau în creștere. pentru protejarea lor de efectul dăunător. produs de insecte, acarieni și nematocide.
Denumirea LL-F28249 este utilizată pentru a descrie compușii produși prin fermentarea bulionului de Streptomyces cyaneogriseus. subspeciile noncianogenus, depozitate în colecția NRR.L sub numărul de acces 15773. Caracteristicile morfologice ale numiților compuși și metodele de protejare ale acestora sunt descrise în cererea de brevet US nr. 732252 depusă la 10 mai, 1985.
Compușii conform prezentei invenții au formula structurală:
în care: R, reprezintă metil, etil sau izopropil. R7 reprezintă hidrogen și R8 reprezintă OR·,, sau când sunt luați împreună cu atomul de carbon, la care ei sunt atașați. R? și Rg reprezintă o legătură C = O; R, reprezintă hidrogen, alchil cu I la 4 atomi de carbon, sau C-R4; R4 reprezintă hidrogen, alchil cu I la 4 atomi de carbon, haloalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, fenoxi, alcoximetil cu 1 la 4 atomi de carbon, fenoximetil sau fenil. facultativ, substituit cu 1-nitro. 1-3 halogeni. 1-3-alchili cu I la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon în număr de 1 la 3;
R3 reprezintă hidrogen, metil sau etil;
X reprezintă fluor, brom, clor sau iod; W reprezintă oxigen sau N=Y; Y este reprezentat de ORS sau NHR6; Rs este reprezentat de alchil cu I la 4 atomi de carbon sau acil cu 1 la 4 atomi de carbon; și Rfe este reprezentat de acil cu 1 la 4 atomi de carbon; și linia întreruptă din figură la triunghiul arătat cu oxigen la carbonii 26 și 27 indică prezența, fie a unei duble legături, fie a unei legături epoxidice.
1VVJVJ
O grupare preferată de compuși 13-halo-23-imino-LL-F28249 are formula structurală arătată mai sus în care Rt reprezintă izopropil; R7 reprezintă hidrogen și Rg este OR->; R-, este hidrogen, aichil cu 1 5 la 4 atomi de carbon, sau -C(O)-R4 este hidrogen, metil, clormetil, diclormetil, triclormetil. sau metoximetil; R3 este metil; X este fluor; W este N = Y; Y este OR5; și Rs este aichil cu 1 la 4 atomi de carbon.
Compușii conform invenției pot avea structura conform formulei:
în care: Rj reprezintă aichil cu 1 la 4 atomi de carbon; R-, reprezintă hidrogen, metil sau etil: R3 reprezintă hidrogen, aichil cu 1 la 4 atomi de carbon; sau 10 C-R5; unde R5 este hidrogen, aichil cu 1 la 4 atomi de carbon, haloalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, fenoxi. alcoximetil cu 1 la 4 atomi de carbon, fenoximetil, sau fenil facultativ substituit cu 1-nitro, 1-3-halogeni, 1-3-alchili cu 1 la 4 atomi de carbon, sau 1-3-alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon; R4 este metil, etil sau izopropil;
R6 este hidrogen, aichil cu I la 4 atomi 20 de carbon alcoximetil cu 1 la 4 atomi de carbon alchinil cu 1 la 4 atomi de carbon, benzii sau fenil; X este oxigen, NOR6 sau
NNHR7; R7 este acil cu 1 la 4 atomi de carbon, aichil cu 1 la 4 atomi de carbon sau benzoil.
O grupare preferată de compuși 13-alchiI-23-imino-LL-F28249 are formula structurală arătată mai sus, dar în care:Rj reprezintă metil sau etil sau izopropil; R2 reprezintă metil; R3 reprezintă hidrogen, aichil cu 1 la 4 atomi de carbon, sau -C(O)-Rs; R5 reprezintă hidrogen, alchiloximetil cu 1 la 4 atomi de carbon, halometil cu 1 la 4 atomi de carbon sau formil; R4 este izopropil; X este NOR6; și R6 este aichil cu 1 la 4 atomi de carbon.
Compușii LL-F28249 au următoarea formulă structurală:
| Component | Ri | r2 | r3 | R7 |
| LL-F28249 alfa | CH(CH3)2 | H | ch3 | ch3 |
| LL-F28249 beta | metil | hidrogen | metil | metil |
| LL-F28249 gama | metil | metil | metil | metil |
| LL-F28249 epsilon | CH(CH3)2 | hidrogen | hidrogen | metil |
| LL-F28249 dzeta | ch2ch3 | hidrogen | metil | metil |
| LL-F28249 theta | CH(CH3)2 | hidrogen | metil | etil |
| LL-F28249 iota | CH(CH3)2 | hidrogen | etil | metil |
| LL-F28249 lamda | CH(CH,)2 | metil | metil | metil |
Compușii conform invenției sunt eficienți agenți antiendoparazitici și antiectoparazitici și pot fi utilizați la protejarea animalelor cu sânge cald împotriva infecțiilor și infestărilor cu sus-numiții agenți (peste). Ei pot fi de asemenea aplicați la o largă varietate de culturi agricole și medii înconjurătoare, în care culturile sunt crescute sau crescute sub protecție, față de daunele cauzate de insecte, acaride și nematode. Compușii sunt puternic eficienți pentru controlul muștelor de casă când sunt aplicați în habitat, sursă de alimentare, sau mediul de creștere al muștelor.
S-a descoperit că modificările chimice ale pozițiilor 5, 13, 23, 26 și 27 ale compușilor LL-F28249, prezentați mai sus, măresc activitatea endo- și ectoinsecticidă-parazicidă, insecticidă, acaricidă și nematocidă a numiților compuși. în mod mai particular, derivații 13-halo-23-imino ai compușilor 5-hidroxi și 5-0-substituit-LLF28249 și 26,27 -epoxi-LL-F28249 și derivaților 13-alchil -23-imino ai 5-hidroxiși 5-0-substituit LL-F28249 demonstrează activitate potențială endoectocidă și insec10 ticidă.
Funcționalizarea la poziția 13 a derivaților arătați mai sus 13-halo-23-imino ai LL - F28249 este datorată oxidării grupărilor hidroxi de la pozițiile 5 și 23 cu dicro15 mat de piridină în dimetilformamidă obținându-se 5,23-dioxi-LL-F28249 (I) urmată de reacția cu dioxid de seleniu și acid formic pentru a da 13-(formiloxi)-5,23106563
-dioxo-F28249 (compusul II). Compusul (II) astfel obținut este transformat în compusul (III) - 13-hidroxi-5,23-dioxo-LL-F28249 via hidroliza acidă și apoi reacționat cu diamino sulf trifluorură (DAST). pentru a se obține 13-fluoro5.23- dioxo-LL-F28249 (compusul IV). Compusul (IV) reacționează secvențial cu hidroclorură de metoxilamină și borohidrură de sodiu, pentru a da compusul 13-fluoro-23-metoxiimino-LL-F28249 (compusul VI).
Utilizând LL-F28249 alfa ca materie primă de plecare, secvența de reacție descrisă mai sus este ilustrată în diagrama de principiu I, de mai jos.
Compusul (III) este utilizat ca intermediar comun, care reacționează cu agenții de halogenare, cum ar fi tribromura de fosfor și clorura de tionil, pentru a da 13-bromo- sau 13-cloro- sau 13-iodo-5.23- dioxo-LL-F28249, compuși reprezentați de compusul cu formula (IV) în care F este Br sau Cl sau I. și apoi reacționat secvențial cu o alcoxilamină, sau hidroxilamină și borohidrură de sodiu pentru a da compusul corespunzător 13-halo-23 imino-LL-F28249 reprezentat de compusul (V) în care F este Br, Cl sau I așa cum se arată în schema procesului tehnologic I de mai jos.
Reacția părții 5-hidroxi, pentru a da noi compuși 5-alchiloxi- și 5-aciloxi -13-halo-23-imono-LL-F28249, este realizată prin reacționarea compusului (VI) cu un agent de alchilare sau acilare așa cum se ilustrează în schema procesului tehnologic de principiu II în care Rj, R^, X și Y au semnificațiile menționate anterior.
Alternativ, compușii conform prezentei invenții, se pot prepara prin reacția materialului de pornire LL-F28249 cu halogenură de acid, cum ar fi p-nitrobenzoilclorura urmată de oxidarea grupării 23-hidroxilice și funcționalizarea carbonului 13, pentru a da compusul intermediar(VII), așa cum se ilustrează în schema de principiu a procesului tehnologic (III).
Compusul (VII) este tratat cu un agent de halogenare, cum ar fi diaminosulftrifluorura, clorura de tionil sau tribromura de fosfor urmată de reacționarea cu o alcoxil sau hidroxilamină pentru a da compușii doriți 13-halo-23-imino-5-(aciloxi)-LL— F28249 ca și compușii (VIII). Facultativ, compusul (VIII) este hidrolizat în bază, pentru a da compușii corespunzători 13-halo-23-imino-LL-28249. Secvența de reacție este prezentată în schema de principiu a procesului tehnologic din diagrama IV, unde R|, R?, R4, X și Y au semnificațiile menționate anterior. Avantajos, derivații epoxidici 26, 27 ai compușilor 13-halo-23— imino-LL-F28249 sunt preparați prin reacționarea precursorului 13-halo-23-oxi- cu acid m-cloroperbenzoic, urmat de tratamentul produsului epoxidic 26, 27 cu un alcoxil-, aciloxil-, sau hidroxiloximă pentru a da compușii doriți (IX). cum se ilustrează în diagrama de principiu V.
(1)
HCOOH
SeO2
(III) (II)
ORST
12
Diagrama II
(VII)
14
Diagrama IV
16
Diagrama V
(IX)
Rp R2, R3. X și Y sunt asemenea celor descriși mai sus.
Derivații 13-alchil-23-imino ai compușilor LL-F28249 conform prezentei invenții pot fi preparați prin reacționarea com- 5 pușilor LL-F28249 cu anhidrida acetică pentru a da compusul 5-acetoxi-LL— F28249 (II). Reacționarea compusului 5-acetoxi-LL-F28249 cu carbonați de calciu și metil oxalil clorură urmată de tratarea cu acid ciorhidric 5-acetoxi-23{[(metoxicarbonil)-carbonil]oxi} LL-F28249 (compusul III). Compusul (III) astfel obținut este transformat în 5-acetoxi-13-i>era-hidroxi-23- {[(metoxicarbonil) carbonil]oxi}-LL-F28249 (compusul IV) prin tratarea cu acid formic și dioxid de seleniu urmată de reacționarea cu acid ciorhidric. Reacționând compusul de formula (IV) cu etilcloroformiat, piridină și 4-dimetilaminopiridină se obține 5-acetoxi-13-bera-[(etoxicarbonil)oxi]-23-{[-etoxicarbonil)carbonil]-oxi} LL-F28249 (compusul V). Reacționarea compusului de formula (V) cu trialchilaluminiu duce la obținerea 5-acetoxi-13-hera-alchil-LL— F28249 (compusul VI). Compusul de formula (VI) este transformat în 5-acetoxi-13foe(a-alchil-23-oxo-LL-F28249 (compusul VII) prin tratarea cu 4-metilmorfolin-N-oxid și tetrapropilamoniu perruthenat și apoi reacționat cu alcoxi amin hidroclorură pentru a da 5-acetoxi-13-be?a-alchil-23-(Oalciloxima)-LL-F28249 (compusul VIII). Reacționarea compusului (VIII) cu o bază tare, cum ar fi hidroxidul de sodiu, duce la obținerea compusului (I) dorit 13-beta-alchil-2-(O-alchiloxima)-LL-F28249. Schema de reacție este ilustrată în schema de principiu a procesului tehnologic (diagrama VI).
Diagrama VI
o (II)
Digrama VI (continuare)
O
o-C-CHo ii °
O (III)
li
O (IV) piridine
22
Diagrama VI (continuare)
(VI)
2J
Diagrama VI (continuare)
NOR6
(I)
S-a descoperit că, compușii conform prezentei invenții sunt puternic eficienți cu agenți endo- și ectoparaziticizi cu utilitate în tratarea animalelor cu sânge cald. De asemenea, s-a descoperit că numiții compuși sunt excelenți agenți insecticizi, nematocizi și acaricizi, utili în controlul numitelor infectări (peste) și în protejarea culturilor agricole față de daunele provocate de numiții agenți (peste).
Pentru utilizarea la tratamentul animalelor cu sânge cald cum ar fi vitele cornute, oile. porcinele, caii. câinii sau alte animale, compușii conform prezentei invenții pot fi administrați oral. în unitatea de doză sub formă de capsulă, bol sau tabletă, sau sub formă de drenaj lichid. Doza de administrare la animal este normal, o soluție suspensie sau dispersie de compus activ de obicei în apă, împreună cu un agent de menținere în suspensie, cum ar fi bentonită și un agent de umectare sau alt excipient și agent antispumare.
Formulările sub doză de administrare
Ia animal (doză mare) în general conțin de la 0,001 la 0,5% greutate compus activ. Capsulele și holurile cuprind ingredientul activ amestecat cu agentul purtător cum ar fi amidonul, talcul, stearatul de magneziu sau de calciu fosfat.
Unde se dorește, se pot administra derivații LL-F28249 sub formă uscată, formă de unitate de doză solidă, capsule, boluri sau tablete conținând cantitatea dorită de compus activ. Aceste forme de dozare se prepară prin amestecarea intimă a ingredientului activ ca diluanții corespunzători din divizați, materialul de umplutură, agen15 ții de dezaglomerare și/sau liganzii cum ar fi amidonul, lactoza. talcul, magneziu stearat. gume vegetale și altele. Asemenea formulări de unități de doze pot varia larg, funcție de greutatea lor totală și conținutul agentului parazitic. depinzând de factori cum ar fi tipul animalului gazdă ce urmează a fi tratat, severitatea și tipul infectării și greutatea animalului gazdă.
Când compusul activ urmează să fie administrat prin alimentația animalului, hrana este intim amestecată cu compusul activ sau utilizat ca un adjuvant peste hrană. ca peleți ce se pot adăuga la hrana finită sau se pot administra separat, după cum se dorește. Alternativ, compușii antiparazitici conform prezentei invenții pot fi administrați la animale parenteral, de exemplu, prin injecții intraruminale. intramusculare. intracecale. sau prin injecții subcutanate. în care caz ingredientul activ este dizolvat sau dispersat în lichid purtător. Pentru administrarea parenterală. materialul activ este amestecat cu vehiculantul admis, preferabil un ulei vegetal. cum ar fi uleiul de arahide, cel de semințe de bumbac sau altele. Alți vehiculanți parenterali cum ar fi preparatele organice ce utilizează solchetal. propilen glicol. glicerol. formal și compozițiile parenterale apoase pot fi utilizate de asemenea. în prepararea formulărilor parenterale pentru administrarea la animalele cu sânge cald.
în aceste formulări compusul aditiv sau compușii sunt dizolvați sau suspendați în formulare în cantitate suficientă, pentru a asigura de la 0.005% la 5% în greutate de compus activ în numita formulare.
Compușii conform prezentei invenții sunt utili pentru tratarea endoparaziților la animalele cu sânge cald. cum ar fi tratarea împotriva helminților. Numiții compuși sunt. de asemenea, utili pentru prevenirea și tratarea bolilor cauzate de octoparaziți. de exemplu, octoparaziții artropozi cum ar fi căpușele, chicheriță de cal. păduchi, purici și alte insecte mușcătoare ale animalelor domestice și găinilor.
Mai mult. compușii 13-halo-23-imino— LL-F28249 descriși aici sunt insecticide excelente, nematocide și acaricide utilepentru protejarea culturilor în creștere sau recoltate față de atacul mai sus numiților agenți. Compușii conform prezentei invenții pot fi formulați în granule compacte uscate, compoziții sub formă de praf, pulberi umectabile. prafuri concen26 trate, microemulsii și altele, toate acestea depunându-se pe sol. aplicări sub formă de soluții apoase și/sau altfel pe frunze și asigurând protecția cerută pentru plante. Astfel de compoziții includ compușii conform prezentei invenții amestecați cu suporturi purtătoare solide sau lichide, acceptate din punct de vedere agricol.
S-a descoperit de asemenea că. compușii conform prezentei invenții prezintă proprietăți surprinzătoare insecticide, nematocide și acaricide. făcându-le utile pentru controlarea insectelor, nematocidelor și acarienilor cât și pentru protejarea culturilor agricole, pomilor, arbuștilor, grânelor depozitate și plantelor ornamentale față de daunele cauzate de insecte, nematode și acarieni.
Pentru aplicare industrială, compușii conform prezentei invenții pot fi formulați în granule compacte uscate, compoziții sub forma de praf, pulberi umectabile. prafuri, concentrate de prafuri microemulsie și altele, toate acestea depunându-se pe sol, sub formă de soluții apoase și/sau pe frunze și asigurând protecția cerută plantelor. Astfel de compoziții includ compușii invenției amestecați cu suporții lichizi și solizi acceptați în agricultură.
în aceste compoziții compușii sunt intim amestecați sau măcinați împreună în cantități suficiente să asigure de la 3 la 20% greutate compus activ în numita compoziție.
Compozițiile conform prezentei invenții sunt utile în combaterea dăunătorilor agricoli ce aduc daune culturilor, în timp ce cresc sau sunt depozitate. Compușii sunt aplicați utilizând tehnicile comune cum ar fi. pulverizarea, prăfuirea. aplicarea de emulsii, pulberi umectabile, pulberi ce se depun și altele asupra culturilor în creștere sau depozitate față de dăunătorii de infestare.
încă alți compuși ai prezentei invenții sunt neașteptat de eficienți în controlul muștelor din locuințe, surse de alimente sau medii de creștere ale muștelor. Compușii pot fi aplicați sub formă de pulberi, spray-uri, emulsii, pulberi umectabile, spălabile, microemulsii. compoziții granulare și altele conform descrierii anterioare pentru locuințe, surse de alimente sau medii de creștere ale muștelor.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși care sunt utilizați ca agenți endo- și ectoparazitici insecticizi, acaricizi și nematocizi cu eficiență mărită.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției, dar nu limitative, cu mențiunea că părțile sunt date în greutate.
Exemplul 1. Prepararea 5,23-dioxoLL-F28249-alfa
Un amestec de LL F28249-alfa (10,0 g, 0,016 moli) și pământ diatomitic (160,0 g) în dimetilformamidă, sub azot, se tratează în porțiuni cu dicromat de piridină (58,0 g, 0.15 moli), se amestecă timp de 4 h la temperatura camerei, se tratează cu 1 1 de eter dietilic, se amestecă timp de 15 min și se filtrează. Filtratul este spălat cu apă, după aceea cu saramură și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează în vacuum pentru a da un ulei galben rezidual. Reziduul este cromatografiat (silice, clorură de metilen:izopropanol 99:1 ca eluent) pentru a oferi produsul din titlu ca un solid galben luminos (4,84 g, 49,7%), identificat prin ’NMRH, 13CNMR și analize spectrale.
Exemplul 2. Prepararea I3-(formiloxi)-5.23-dioxo-LL-F28249-alfa
Un amestec de 5,23-dioxo-LL-F28249alfa (2.6 g, 4.3 mmoli în 88% acid formic, sub pernă de azot. este tratat cu dioxid de seleniu (1.0 g, 9.0 mmoli). amestecat la 50°C timp de 2 h, răcit la temperatura camerei, tratat cu 3 volume daâclorură de metilen, amestecat timp de 10 min și filtrat prin pământ diatomitic.
Filtratul este separat și faza organică este concentrată în vacuum, pentru a da un solid de culoare brun deschisă. Cromatografierea pe coloana de developare (silice, hexan: acetat de etil, 2=1 ca eluent) a reziduului oferă produsul din titlu ca un solid bej (1,3 g, 43%) identificat prin ’HNMR și l3CNMR spectroscopie.
Exemplul 3. Prepararea 13-hidroxi5,23-dioxi-LL-F28249-alfa
Un amestec de 13-(formiloxi)-5,23-dioxo-LL-F28249-«//fl (800 mg, 1,1 mmoli), metanol și dioxan la 0-5°C se tratează cu 20 ml de 1,2 N acid clorhidric, se agită la temperatura camerei timp de 4 h, se lasă să stea la 40°C, timp de 16 h și se concentrează sub vacuum. Reziduul se reia cu acetat de etil, se spală cu bicarbonat de sodiu și apoi cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează în vacuum, pentru a da compusul din titlu sub forma unui sold de culoare bej (700 mg, 91 %), identificat prin ’HNMR, și 1;>CNMR, și analize spectrale.
Exemplul 4. Prepararea I3-fluoro-5,23dioxo-LL-F28249-a!fa și 13-fluoro-23-oxoLL-F28249-alfa
Un amestec de 13-hidroxi-5,23-dioxoLL-F28249 alfa (100 mg, 0,15 mmoli) în metilen clorură la -40°C, sub pemă de azot, se tratează cu dimetilaminosulf trifluorură: (40 μ], 29.4 mg, 0,22 mmoli) întro seringă și se agită la -40°C la -30°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție este vărsat în apă cu gheață și fazele sunt separate. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil. Fazele organice sunt combinate, spălate cu apă și saramură, uscate pe sulfat de magneziu și concentrate în vacuum pentru a da produsul din titlu ca un solid galben. 112 mg. Analiza cromatografică în fază lichidă de presiune ridicată (NPLC) indică 57% 13-fluoro-5,23 dioxoLL-F28249-rt//rz și 13% -fluoro-23-oxo-LL-F28249-ii(/ii. prezent în amestec. Cromatografierea pe coloană (silice, hexani: acetat de etil, 4:1 ca eluent) a amestecului de produs oferă compusul pur 13-fluoro5.23-dioxo-LL-F28249-«//a ca un solid galben, identificat prin 'H. I?C și l9F NMR și analize spectrale de masă.
Exemplu] 5. Prepararea 13-flitoro-23-(O-metiloxiinei )-LL-F28249-alfa
Un amestec de 13-fluoro-5,23-dioxoLL-F28249-o//u (30 mg, 0,05 mmoli) în etanol absolut la -10°C la -5°C. sub atmosferă de azot, se tratează cu imidazol (10 mg, 0,15 mmoli) după care se adaugă metoxilamin hidroclorură (12,5 mg. 0,15 mmoli). se agită timp de 2 h la - 10°C...-5°C. se tratează cu borohidrură de sodiu (612.0 mg, 0,30 mmoli) și se agită timp de 1 h la temperatura între -10°C și -5°C. Amestecul de reacție este călit cu apă. se agită timp de 15 min la temperatura ambiantă și se concentrează în vacuum. Reziduul rezultat este dispersat în acetat de etil și apă, fazele sunt separate și faza organică se spală cu apă, după care cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, și se concentrează în vacuum, pentru a da un reziduu. Reziduul se cromatografiază pe coloană (silicagel. hexani: eter. 4:1 ca eluent) pentru a furniza produsul din titlu ea un solid alb, identificat prin ’n. ,?C și l9F NMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 6. Prepararea 13-fluoro-5-(formiloxi )-23-( 0-metiloxim)-LLF28249alfa.
Un amestec de 13-fluoro-23-(O-O-metiloximă)LL-F28249-a//â (80 mg), 0.12 mmoli) în piridină uscată la 0°C, sub pernă de azot, se tratează cu 1.0 ml de amestec de anhidridă și acid acetic și acid formic, se agită la temperatura camerei timp de 1/2 h, apoi se varsă pe un amestec de gheață și soluția saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul de reacție se extrage cu eter. extractul eteric se spală eu soluție diluată de acid clorhidric rece. apoi cu apă și soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează în vacuum. Reziduul rezultat se cromatografiază (silice, metilen clorură: acetat de etil. 40:1 ca eluent) pentru a se obține compusul din titlu ca un solid alb (34,4 mg, 42%) identificat prin ’h și ,3CNMR și analize spectrale masă.
Exemplul 7. Prepararea 5-(dicloroacetoxi)-I3-fluoro-( O-metiloxim)-LL-F-28249-alfa
Un amestec sub agitare conținând 13-fluoro-23-(0-metil-oxină (2,9 mg, 0,024 mmoli) în clorură de metilen la 5-10°C, sub pernă de azot, se tratează cu piridină (50 ÎL. 0,62 mmoli) urmată de diclorură de acetil (0,02 ÎL, 0.208 mmoli). După 2 h la temperatura 5-10°C. amestecul de reacție se toarnă peste soluție saturată de bicarbonat de sodiu și gheață și se extrage cu eter. Faza organică este spălată secvențial cu acid clorhidric diluat (0,5%), apă și soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub vacuum. Reziduul se cromatografiază (silice. 0,25% la 0,5% izopropanol în clorură de metilen) gradient de eluție, pentru a da produsul din titlu ca un solid de culoare albă, identificat prin 'h și l3C NMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 8. Prepararea l3-fluoro-23-(O-metiloximei)-5-tri-cloromeetoxi)-LL-F28249-alfa
Un amestec sub agitare compus din 13-fluoro-23-(O-metiloximă)-LL-F28249 alfa (80 mg, 0,12 mmoli) și dimetii-aminopiridină (2,9 mg, 0,024 mmoli) în clorură de metilen. Ia 5-10°C sub pernă de azot, se tratează ca piridină (50 ÎL. 0,62 mmoli) urmată de clorură de tricloroacetil (20 IL, 0.18 mmoli). După 1 1/4 h la 5-10°C, amestecul de reacție se toarnă peste bicarbonatul de sodiu și gheață și se extrage ca eter. Faza organică se spală secvențial cu a'-' .torhidric diluat (0,5%). apă și soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă .Ί pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a da un reziduu sub formă de spumă. Concentrarea se face sub vacuum. Reziduul se cromatografiază (silice. 0,10% la 0,25% izopropanol în metilen clorură, gradient de eluție), obținându-se produsul din titlu sub forma unui solid alb (63,4 mg, 66%) identificat prin 'H și ,3C NMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 9. Prepararea 5-[(-p-nitrobenzoil)oxi]-LL-F28249-aIfa
Un amestec de LL-F28249-alfa (6,36 g,
10,4 mmoli) și piridină (1.98 g, 25 mmoli) în clorură de metilen la 20°-25°C se tratează cu p-nitrobenzoil clorură (2,45 g, 13,2 moli), se agită timp de 4 h. se lasă să stea timp de 16 h și se tratează cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și clorură de metilen. Amestecul de reacție se agită timp de 5 min și se separă fazele. Faza organică se spală secvențial cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, acid clorhidric 5%. și saramură, și se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează sub vacuum, pentru a da produsul din titlu ca un solid spumos alb, (7,9 g, 93.5% puritate) prin analiză cromatografică lichidă) identificat prin ’HNMR și analize spectrale de masă și microanaliză.
Exemplul 10. Prepararea 5-[(p-nitrobenzoil )oxi ]-23-oxo-LL-F-28249-alfa.
Un amestec de 5-[(p-nitrobenzoil)-oxi]-LL-28249 alfa-(6,3 g. 8.4 mmoli) în dimetilformamidă se tratează cu piridin dicromat și se agită timp de 6 h, se varsă în apă. se agită timp de 15 min și se filtrează. Turta filtrată se spală cu apă, se usucă cu aer, se reia în acetat de etil la reflux, se tratează cu pământ diatomitic și se filtrează. Filtratul este concentrat în vacuum pentru a da un reziduu de culoare roșie-brună solid. Reziduul este recristalizat din n propanol. pentru a da produsul din titlu ca și cristale albe (3,3 g, 51,7%) identificat prin *HNMR analize spectrale de masă.
Exemplul 11. Prepararea 13-hidroxi-5-[(p-nitrobenzoil)oxi]-23-oxo-LL-F-28249-alfa
Un amestec sub agitare conținând 5[(/?-nitrobenzoil)-oxi]-23-oxo-LL-F28249alfa. (1.25 g. 1.36 mmoli) și dioxid de seleniu (0,78 g, 7,02 mmoli) în 20 ml de 9:1 trifluoretanol: apă se încălzește la 40°C timp de 4 h, se răcește la temperatura camerei și se filtrează prin pământul diatomitic. Filtratul este concentrat în vacuum; reziduul rezultat se reia cu clorură de metilen și se filtrează pentru a îndepărta orice dioxid de seleniu rezidual și filtratul se concentrează în vacuum; reziduul rezultat se cromatografiază pe (silice, metilen clorură/etil acetat ca eluent) pentru a da produsul din titlu ca un solid alb (236 mg, 58,7%) identificat prin *Η, 13C și APT NMR analize spectrale de masă.
Exemplul 12. Prepararea 13-flιιoro-5l(p-nitrobenzoil)oxi]-23-oxo-LL-F28249alfa
Un amestec de l3-hidroxi-5-[(p-nitrobenzoil)-oxi]-28-oxo-LL-28249-a//a (0,5 mmoli) în clorură de metilen, sub presiune de azot, la -70°C se tratează cu dimetilamino sulf trifluorură (în picături) (80 IL, 0,60 mmoli) într-o seringă. După 20 min la -70°C, amestecul de reacție se călește cu 1/2 ml de apă și 1 ml de metanol și se agită timp de 15 min la -78°C până la 0°C. se lasă să se încălzească la temperatua camerei și se concentrează în vacuum. Reziduul se cromatografiază (silice, metilen clorură/etil acetat ca diluent) pentru a da produsul din titlu ca un solid alb (236 mg, 58,7%) identificat prin 'H, i3C și APT NMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 13. Prepararea 13-fluoro-23-oxo-LL-F28249-alfa
Un amestec de 13-fluoro-5-[(/’-nitrobenzoil)oxi]-23-oxo-LL-F28249-a//b (187 mg,
0.24 mmoli) în dioxan la 5nC se tratează în picături cu hidroxid de sodiu 1 N (0,35 ml,
0,35 mmoli), se agită la temperatura 10 la 15°C timp de 3 h. se diluează cu acetat de etil și apă și se amestecă bine. Fazele se separă și faza organică se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează în vacuum. Reziduul se cromatografiază (silice, acetat de etikhexan, 1:2 - 1:1 gradient de eluție) pentru a da produsul din titlu ca o pulbere albă (117 mg, 78%), identificat prin !H NMR și | 3CNMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 14. Prepararea 26,27-epo.xi13-fluoro-23-o.xi-LL-F28249-a!fa (I) și 3.4: 26,27-diepo.xi- / 3-fltioro-23-o.xo-LLF28249-alfa (II)
Un amestec sub agitare conținând 13-f]uoro-23-oxo-LL-F28249-ii//ii (62.8 mg, 0.10 mmoli) în clorură de metilen la 5-10°C se tratează cu acid w-clorbenzoic purificat (41,7 mg, 0,24 mmoli), se agită timp de 3 h la temperatura 5-l0°C și se călește cu soluție 10% de bicarbonat de sodiu. Fazele sunt separate și faza organică se concentrează la vacuum. Reziduul rezultat se cromatografiază (silice, hexani: acetat de etil gradient de eluție, 2:1-1 1:1) pentru a da produsul din titlu sub formă de amestec. Amestecul este purificat în continuare prin cromatografie preparativă, de fază reversă, lichidă de înaltă performanță (HPLC) (C-18 coloană, acetonitrol:-apă, 65:35) pentru a oferi produsul din titlu (I) ca o pulbere albă (18 mg, 29%) și produsul din titlu (II) ca o pulbere albă (16 mg, 26%). Ambii compuși (I) și (II) sunt identificați prin !H și l3C NMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 15. Prepararea 26.27-epo.xi13-fliioro-23-(O-metiloximei)-LL-F28249 -alfa
Un amestec de 26.27-epoxi-13-fluoro-23-oxo-LL-F28249-ii//b (7.6 mg. 0.012 mmoli). hidroxilamină hidroclorură (4.5 mg. 0.05 mmoli) și acetat de sodiu (6.6 mg. 0.08 mmoli) în metanol se agită la temperatura camerei timp de 6 h și se concentrează la vacuum. Reziduul se repartizează între apă și clorură de metilen. Faza organică se separă și se concentrează în vacuum. Reziduul rezultat se cromatografiază (silice, acetat de etil: hexani 1:1) pentru a oferi produsul din titlu ca o pulbere albă (6,0 mg, 76%) identificată prin ’H și 18
C NMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 16. Prepararea 13-cloro5.23- dio.xo-LL-F28249-alfa
Un amestec de 13-hidroxi-5,23-dioxoLL-F28249 alfa (70 mg. 0,10 mmoli) în clorură de metilen, sub pernă de azot, la temperatura 5...I0°C se tratează în picături cu clorură de tionil (30 IL 18,4 mg, 0.15 mmoli) într-o seringă, se agită la 5...10°C timp de 2 h și Ia temperatura camerei timp de 16 h și se concentrează în vacuum. Reziduul semisolid rezultat se cromatografiază (silice, hexan: acetat de etil, 75:25) pentru a oferi compusul din titlu, ca un solid de culoare bej (38,5 mg, 60%) identificat prin ’HNMR și analize spectrale de masă.
Exemplul 17. Prepararea 13-bromo5.23- dio.xo-LL-F28249-alfa.
Un amestec de 13-hidroxi-5.23-dioxo— LL-F28249-a//a (97 mg, 0,15 mmoli) în benzen, sub pernă de azot, la 5°-10°C se tratează în picături cu tribromură de fosfor (20 IL, 57,6 mg, 0.21 mmoli) într-o seringă, se agită timp de 1 h la 5°-l0°C și apoi se varsă în apă și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează în vacuum. Reziduul semi-solid se cromatografiază de două ori (silice, hexani: acetat de etil, 9:1) pentru a oferi produsul din titlu ca un solid galben identificat prin analize spectrale de masă.
Exemplul 18. Evaluarea activității a ntiparazitice a compușilor de testat
Activitatea antiparazitică a compușilor conform prezentei invenții față de helminți, acarieni și artropode. ectoparaziți.la diferite concentrații ale ingredientului activ se de106563 termină în exemplele de test care urmează. Rezultatele acestor teste sunt prinse în rezumat în tabelul 1.
Evaluarea compușilor de testare pentru controlul Trichostrongylus colubriformis 5 la animalele cu sânge cald în aceste teste ingredientul activ se dizolvă în polietilen glicol și dimetilsulfoxid (PEG:DMSO) (1:2 v/v) în cantitate
Testul compușilor in evaluai suficientă să asigure tratamentele care să asigure livrarea de la 0,0156 la 0,1250 mg/kg corp animal compus de testare.
Pentru evaluarea compușilor testați, exemplare de (gerbils) masculi în vârstă de 5 săptămâni sunt infectate cu 400-600 larve de T-columbriformis de proveniență ovină în ziua 0.
activității antiparazitice Tabelul 1
| Compuși | T. colubriformis (mg/kg) | P. ctiniculi (pg/cm-) | M. domestica (ppm) | |||||||
| 0.125 | 0.0625 | 0,0313 | 0.0156 | 4.0 | 1,0 | 0,1 | 0,01 | 10 | 1,0 | |
| 13-Fluoro-23-(0-mctiloximâ)-LLF28249-alfa | 100 | 100 | 83 | 66 | 100 | 100 | 100 | 96 | 100 | 62 |
| 13-Fluoro-5-(formiloxi )-23-(0metiloximă)-LL-F28249-alfa | 100 | 86 | 82 | - | 100 | 100 | 100 | 38 | - | - |
| 26,27-Epoxi-l 3-fluoro-23-(0-metiloximă)-LL-F28249-alfa | 100 | 100 | 100 | 98 | 100 | 100 | 100 | 7 | 79 | - |
| 5-(Dicloroacetoxi)-13-fluoro-23(O-mctiloximă)-LL-F28249-alfa | 100 | 83 | 59 | - | 100 | 100 | 100 | 57 | 15 | - |
| 13-Fluoro-23-(0-metiloximă)-5- (tricloro-acetoxi)-LL-F28249-alfa | 99 | 77 | 17 | 100 | 100 | 100 | 79 |
în ziua a șaptea exemplarele asupra cărora s-a efectuat testul (gerbels) au fost cântărite și tratamentul a fost inițiat. Compușii de test au fost administrați prin gavage în ziua a 7-a după tratament. (Gerbilii) au fost sacrificați în ziua a 1 l-a după tratament, și viermii rămași au fost numărați. Procentul de eficacitate a fost calculat prin comparare cu viermii numărați la animalele tratate față de animalele netratate, infectate ca și control după următoarea formulă:
Media control - medie tratate Medie control
Trei repetări per tratament au fost apli- 15 cate la aceste evaluări.
Datele obținute sunt prezentate în sumar în tabelul 1.
Evaluarea compușilor de test pentru controlarea Psoroptes citniculi (Câpuși 20 de ureche) în preziua testului, sau în dimineața testului, compușii se dizolvă în acetonă și se diluează la concentrațiile dorite. Concentrațiile trebuie calculate astfel încât 25 400 1 conțin cantitatea ce urmează a fi plasată pe fiecare filtru (hârtie de filtru).
400 1 din această soluție este pipetată pe vârful (3.7 cm diametru) și baza (3.5 cm diametru) hârtiei de filtru disc care este 30 . x 100 - % Eficiență apoi plasată pe un platou ceramic pentru a se usca. (Notă: aceasta poate fi efectuată sub un acoperământ). Există latură aspră și moale pe hârtia de filtru. Soluția de testare trebuie să fie aplicată pe partea aspră care este plasată în sus în timpul uscării. Când este uscată, cele două discuri sunt plasate în cutia Petri cu părțile aspre fixate separat printr-o bucățică mică de hârtie îndoită sub forma unui tampon. Cutiile Petri sunt ținute la temperatura camerei peste noapte dacă sunt preparate înainte de ziua testului. Un standard de 0.01. 0,1 și 1.0 IL/cm2 este efectuat pentru fiecare test. Coaja, conținând căpușele, se colectează din urechile infestate cu paraziții la șoareci în dimineața testului. Acest material este plasat în cutii Petri mari sub măritor de iluminat. Căpușele migrează ușor din coji și sunt ușor colectate la punctul respectiv cu ajutorul unui ac de dise- 5 cție, un bețișor sau o pereche de pensete fine. Partea de sus a hârtiei de filtru din fiecare cutie Petri. îndepărtată și 12 căpușe sunt plasate pe discul de la bază și hârtia de deasupra este repusă. înainte de 10 repunerea capacului cutiei Petri, marginile cutiei sunt umplute cu vaselină pentru a prinde orice căpușă care scapă.
Pentru evaluarea testelor se execută patru experiențe cu fiecare doză ce se 15 numără 2 la 4 h și 2 la 24 h.
După ce căpușele sunt adăugate la cutii, cutiile din fiecare experiență sunt plasate în tăvi. care sunt apoi introduse în saci de plastic, cu câteva prosoape umede 20 și ținute la temperatura camerei.
După 4 sau 24 h, cutiile sunt examinate în scopul de evaluare după cum urmează:
Total de căpușe moarte Total număr de căpușe
Datele obținute sunt prezentate în rezu- 25 mat în tabelul I.
Evaluarea compușilor de testat pentru eficiența în controlul combaterii muștelor (Musca domestica).
în acest sistem de testare, larvele de 30 muscă domestică abia apărute sunt crescute pe un mediu nedefinit de lapte complet fermentat și sânge de vită uscat. Compușii de testat sunt adăugați la lapte și se determină activitatea prin numărul 35 de larve metamorfozate. Testul este efectuat într-un dispozitiv medical de 31.1 g (1 oz) din plastic. Șervețelul de hârtie (Scott C-Fold. 150) se taie în bucăți de aproximativ 3.5 x 10 cm. Trei din aceste 40 bucățele sunt împăturite conform stilului și introduse în fiecare cornet de hârtie. Cu 24 h înainte de inițierea lestului 0,5 1 (1/2 galon) de lapte integral se împarte în cinci pahare de câte 1 litru și se introduc în in- 45 cubator la 39°C. în dimineața testului, lap38
1. Se deschide cu atenție cutia, se îndepărtează hârtia de filtru de deasupra și se pune bine.
2. Se desenează un cerc mic de aproximativ 1/2 cm diametru pe hârtia de filtru de la bază cu ajutorul unui pix moale.
3. Utilizând o pipetă, ușor se umezește aria din jurul cercului.
4. Se transferă căpușele din cutie în acest cerc. Se urmărește cu atenție deasupra hârtiei și pe hârtia de bază să nu fie alte căpușe.
5. Se numără și se înregistrează numărul de căpușe din cerc.
6. Se înlocuiește capacul de deasupra și se pun de o parte cutiile.
7. După minimum 15 min. se numără căpușele rămase în interiorul cercului (acestea sunt căpușe moarte).
8. Se calculează și se înregistrează numărul de căpușe vii.
9. Se calculează procentul de eficiență după cum urmează:
100 = % Eficiență tele fermentat este îndepărtat din incubator, amestecat și turnat în pahare mici(IOO ml). Se adaugă în ele 1 la 2 g de sânge bovin uscat cu amestecare în scopul distribuirii sângelui și se introduce din nou la incubare.
Dozele de compuși de testat sunt astfel calculate încât să se asigure cantitatea de 0,1 ml de compus de testat la 100 ml lapte. Compușii trebuie dizolvați în acetonă. 100 ml de acetonă se adaugă la fiecare pahar de un litru pentru control.
Fiecare pahar este îndepărtat din incubator și plasat pe un suport și agitat magnetic. Compusul de testat este adăugat cu amestecare completă. Apoi se îndepărtează porțiuni de câte 20 ml și se adaugă în vasele (dispozitivele) de testare etichetate(4 repetări/tratament). Utilizând o pensulă fină de pictură, se transferă 20 larve în fiecare vas care apoi este închis ermetic în sacul de plastic cu câteva găuri în el.
Sacii ce conțin vasele sunt introduși pe o tavă plată în etuvă incubator la 27C pentru o săptămână.
Tăvile sunt scoase din incubator și se numără nimfele (pupele) în fiecare sac. Șervețelul de hârtie este îndepărtat și exaNumărul de nimfe din Numărul de vase,
Rezultatele finale exprimate ca procentaj de inhibare a transformării în nimfe este corectat pentru controlul mortalității folosind formula lui Abbott. Datele obținute sunt prezentate în tabelul 1.
Exemplul 19. Evaluarea activității insecticide și acaricide a compușilor de testat în evaluările care urmează, soluțiile de testare sunt preparate prin dizolvarea compusului de testat în 35% acetonă în apă la o concentrație de 10000 ppm. Diluțiile ulterioare se fac cu apă dacă sunt necesare.
Heliothis virescens. ou. viermele tutunului
Frunze tinere de tutun sunt scufundate în soluția de testare sub agitare timp de 3 s. Dimensiunea frunzelor este de 6-7 cm lungime. Ouăle sunt colectate pe o bucată de tifon și tifonul se taie în bucățele pătrate de 10-20 mm conținând aproximativ 50-100 ouă (după 6-30 h). O bucățică pătrată de tifon cu ouă este de asemenea scufundată în soluția de testare și pusă pe frunza tratată. Combinația se pune sub o capotă pentru uscare, apoi se introduce în paharele de hârtie de 248 g(8 oz), în care s-a introdus în prealabil, un fitil dentar umed de lungime aproximativ 5 cm. Se pune un capac din plastic transparent peste cutie (pahar) și tratamentul se menține timp de 3 zile înainte de a face numărătoarea mortalității.
Heliothis virescens, stadiu trei de dezvoltare, viermele tutunului
Cotiledoane de tutun se scufundă în soluția de testare și se lasă să se usuce sub acoperiș. Când s-au uscat, fiecare este tăiat în patru bucăți (pătrate) și 10 bucăți minat cu atenție ca să nu fi rămas nici o nimfă în ceașcă. Multe din nimfe vor fi pierdute în sac. Procentajul de eficiență se calculează în felul următor:
vase de tratament
- x 100 'tratament x 20 sunt introduse, individual, în pahare medicinale din plastic de 30 ml capacitate conținând fitil dentar de 5-7 mm lungime, umed. Se adaugă o omidă în stadiul trei de dez10 voltare în fiecare pahar, și se acoperă cu un capac de carton. Tratamentul este menținut timp de 3 zile înainte de numărătoarea mortalității și estimarea reducerii produse de alimentare (roadere).
Spondoptera aridania, larve stadiu trei de dezvoltare, viermele de armată (Southern armyworm)
O frunză de fasole specia Sieva lima crescută la 7-8 cm lungime este scufundată în soluția de testat cu agitare timp de 3 s și apoi uscată sub acoperiș. Frunza este apoi plasată în cutie Petri de 100 x 10 mm conținând hârtie de filtru umedă la bază și 10 omizi în stadiul trei de dezvoltare. Observațiile privind mortalitatea reducerea alimentării, sau interferența cu năpârlirea se fac în ziua a treia și a cincea.
Aphis fabae, stadii mixte, afida fasolei Ghivece conținând câte o plantă de Nasturtium (năsturel, călțunaș) Tropaeolum sp. de înălțime aproximativ 5 cm, se infestează cu aproximativ 100-200 afide, o zi înaintea testului. Fiecare ghiveci este pulverizat cu soluția de testare de două ori prin rotirea unei mese sub capac cu 4 rpm, utilizând un atomizor De Vilbias. Vârful pulverizatorului este ținut aproximativ 15 cm distanță față de plantă, și jetul de pulverizare este direcționat astfel încât să dea acoperirea completă peste plantă și afide. Ghivecele pulverizate, sunt așezate la locurile lor pe tăvi emailate albe și ținute 2 zile, după care se face estimarea mortalității.
Empoasca abruptă, adulji. insecte sări41
1UODO2) toare pe cartofi
O frunză de fasole specia Sieva lima de aproximativ 5 cm lungime este scufundată în soluția de testare timp de 3 s cu agitare și plasată sub acoperiș pentru uscare. Frunza este apoi plasată în cutie Petri de 100 x 10 mm conținând hârtie de filtru umedă la bază. Aproximativ 10 exemplare adulte de Empoască se adaugă la fiecare cutie Petri și tratamentul se continuă timp de 3 zile după care se face numărătoarea mortalității.
Tetranychus urticae (tulpină P-rezistentă), păianjen săritor bipătat
Plante de fasole specia Sieva lima cu primele frunze crescute la 7-8 cm sunt selectate și replantate câte una pe ghiveci.
O bucățică mică din frunza cu colonia
Scara
- nici un efect = 10- 25% mortalitate = 26 - 35% mortalitate = 36 - 45% mortalitate = 46 - 55% mortalitate principală de păianjeni se taie și se introduce pe fiecare frunză a plantelor. Acest lucru este făcut cu aproximativ 2 h înainte de tratament, pentru a lăsa păianjenii să se miște pe plantele de testare și să depună ouă. Dimensiunea pieselor tăiate este variată pentru a obține aproximativ 100 păianjeni per frunză. La timpul tratamentului. bucata de frunză utilizată pentru transferarea păianjenilor este îndepărtată și scuturată. Plantele infectate sunt scufundate în soluția de testare timp de 3 s cu agitare și fixate sub acoperiș să se usuce. Plantele sunt ținute 2 zile înainte de estimarea πιοτί 5 ții adulților utilizând prima frunză. A doua frunză este ținută pe plantă pentru încă 5 zile înainte de observarea morții ouălelor și/sau nimfelor noi apărute, e evaluare = 56 - 65% mortalitate = 66 - 75% mortalitate = 76 - 85% mortalitate = 86 - 99% mortalitate = 100% mortalitate
Datele obținute sunt prezentate în rezumat în tabelul 2.
Testul compușilor în evaluarea activității insecticide și acaricide Tabelul 2
| Compuși | Tobacco | Budworm | Bouthern | Armyworm | Bean | P-resistant (ppm | Mites ) | ||||||
| egg (ppm) | 3rdinstar (ppm) | Day 3 (ppm) | Day 5 (ppm) | Aphid (ppm) | Lcafhopper (ppm) | ||||||||
| 100 | 10 | 100 | 10 | 10 | 1 | 10 | 10 | 100 | 10 | 1000 | 100 | 10 | |
| 13-Fluoro-23-(O- meliloximă)-LL· F28249-fl//« | 8 | 0 | 9 | 9 | 9 | 4 | 9 | 7 | 7 | 6 | 9 | 5 | 8 |
| 5-(Dicloroacc- ioxi)-13-iluoro- 23-(O-metiloxi- mă)-LL-F28249- alfa | 0 | 0 | 9 | 9 | 9 | 5 | 9 | 9 | 7 | 0 | 9 | 9 | 8 |
| 13-Fluoro-23-(Omeiiloximăl-5(tricloro-acetoxi)LL-F28249-a//ă | 8 | 0 | 9 | 9 | 4 | 3 | 9 | 9 | 0 | 0 | 9 | 9 | 8 |
| 13-Fluoro-5(formiloxi)-23(O-metiloximă)LL-F28249-u//« | 0 | 0 | 9 | 8 | 9 | 1 | 9 | 9 | 0 | 0 | 9 | 9 | 8 |
Exemplul 20. Prepararea 5-Acetoxi-LL-F28249-alfa
La o soluție la 0°C de LL-F28249-fl//a (32,57 g, 39,3 mmoli) și piridină (200 ml) se adaugă anhidridă acetică (20 ml, 212 mmoli). Amestecul de reacție se agită timp de 3 zile la 0°C. Concentrarea în vacuum a amestecului de reacție duce la obținerea unui reziduu galben. Reziduul este dizolvat în acetat de etil, spălat cu apă, acid clorhidric diluat, apă, soluție 10% bicarbonat de sodiu și saramură, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat în vacuum pentru a da compusul din titlu ca un produs spumă galbenă (35,47 g), identificat prin analize spectrale NMR.
Exemplul 21. Prepararea 5-acetoxi-23-{[(metoxicarbonil )carbonil ] oxi J-LL-F 28249-alfa
La un amestec de 5-acetoxi-LL-F28249-a//« (35,47 g, 53,1 mmoli), carbonat de calciu (11,04 g, 110,3 mmoli) și clorură de metilen se adaugă oxalil clorură (8,0 ml, 87 mmoli). Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este apoi răcit la 0°C și i se adaugă soluție 2 N de acid clorhidric (60 ml) ușor. Se adaugă apă la amestec și se lasă să se separe straturile. Stratul organic este diluat cu clorură de metilen, spălat secvențial cu apă, soluție 10% bicarbonat de sodiu, apă și saramură, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat în vacuum pentru a da o spumă galbenă (41,28 g), identificată prin NMR.
Exemplul 22. Prepararea 5-acetoxi-23-beta-hieroxi-23-[(metoxi-carbonil)carbonil ]oxi-LL-F28249-alfa
La un amestec de 5-acetoxi-23-[(metoxicarbonil) carbonil oxi]-LL-F28249-«//rz (41.28 g, 55,71 mmoli) și soluție de acid formic 88% (200 ml) se adaugă dioxid de seleniu (8,6 g, 77,5 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 90 min, apoi amestecul se diluează cu acetat de etil și se filtrează prin pământ diatomitic. Filtratul este răcit în baie cu gheață/acetonă. Apoi se adaugă soluție 20% hidroxid de sodiu (550 ml) și apoi se agită încet cu răcirea filtratului, în continuare. Stratul organic este separat și spălat secvențial cu soluție 10% bicarbonat de sodiu, apă. saramură, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concentrează în vacuum pentru a da o spumă oranj. Spuma este dizolvată în metanol și i se adaugă acid clorhidric 2 N (25 ml). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 2 1/2 h, apoi se adaugă soluție 10% bicarbonat de sodiu (30 ml). Concentrarea amestecului în vacuum duce la obținerea unui reziduu roșu închis. Reziduul este dizolvat în acetat de etil, spălat secvențial cu apă, soluție 10% bicarbonat de sodiu și saramură, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concentrează în vacuum pentru a da o spumă oranj. Spuma este cromatografiată utilizând silicagel și amestec de hexani/acetat de etil (1:1) ca eluent obținându-se compusul din titlu ca o pulbere albă (11,50 g), identificată prin analize spectrale NMR.
Exemplul 23. Prepararea 5-acetoxi-l 3 beta-( etoxicarbonil )oxi/-23-[metoxicarbonil)carbonil-oxi]-LL-F28249-alfa
Un amestec de 5-acetoxi-l3 bera-hidroxi-23-[(metoxicarbonil) carbonil-oxi] -LL-F28249-a//a (0,51 g, 0,67 mmoli) în clorură de metilen, sub pernă de azot. se tratează cu cloroformiat de etil (0,23 g, 2,12 mmoli). piridină (0.25 g, 3,16 mmoli) și 4-dimetilaminio-piridină (0,05 g, 0,41 mmoli) la temperatura camerei. Agitarea este continuată la temperatura camerei timp de 2 h, apoi amestecul de reacție este diluat cu acetat de etil. spălat secvențial cu apă, acid clorhidric 5%, apă, soluție 10% bicarbonat de sodiu și saramură, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat în vacuum pentru a da un reziduu. Reziduul se croma1UO3O3 lografiază pe silicagel și se eluează cu amestec de hexani/acetat de etil (3:1), pentru a da compusul din titlu cu o pulbere albă (0,33 g, 59%) identificată prin analize spectrale de masă 'HNMR și 13CNMR.
Exemplul 24. Prapararea 5-acetoxi-13 beta-metil-LL- F 28249-alfa.
Un amestec la -78°C de 5-acetoxi-13 beta-[(etoxi-carbonil)oxi] -23-{[(metoxicarbonil) carbonil] oxi}-LL-F28249-«//i:/ (0.26 g, 0,31 mmoli) în clorură de metilen, sub pernă de azot. se tratează pe parcursul a două minute cu trimetil aluminiu (0,46 g, 6.4 mmoli). Agitarea este continuată timp de 15 min la -78°C. apoi amestecul de reacție este încălzit la 0(,C și ținut la 0°C cu baie de gheață timp de 30 min. după care baia de gheață se îndepărtează și amestecul de reacție este agitat în continuare la temperatura camerei timp de încă 4 h.
în timp ce se răcește pe baia de gheață. încet, se adaugă apa (0,5 ml). După ce încetează emanația gazoasă, amestecul de reacție este turnat într-un amestec compus din acetat de etil și soluție 2 normală de acid clorhidric. Stratul de acetat de etil este separat și spălat secvențial cu apă. soluție 10% de bicarbonat de sodiu și saramură uscat pe sulfat de sodiu anhidru și concentrat în vacuum să dea reziduul. Reziduul este cromatografiat utilizând silicagel și eluent amestec de metilen clorură/acetonitril (9:1) obținându-se compusul din titlu ca o pulbere albă (0.144 g. 56%) identificat prin analize spectrale de masă ’HNMR și l3CNMR.
Urmând procedeul din exemplul 5. dar substituind trietilaluminiul cu trimetilaluminiu se obține 5-acetoxi-13-/??M-etil-LL-F28249-n//fl.
Exemplul 25. Prepararea 5-aceloxi-13 bera-meril-3-oxo-LL-F28249-alfa
La un amestec de 5-acetoxi-]3-beta
-metil-LL-F28249-ci//u (0,18 g, 0,28 mmoli), câteva bucățele de site moleculare de 4 A și acetonitril se adaugă 4-metil-morfoIin-N-oxidul (0.131 g, 1.12 mmoli). După agitarea timp de 15 min la temperatura camerei se adaugă tetrapropilamoniu perruthenat (0.047 g, 0,13 mmoli) și se continuă agitarea timp de una oră. Amestecul de reacție este filtrat prin pământ diatomitic, diluat cu acetat de etil și spălat secvențial cu apă, acid clorhidric diluat, apă, soluție 10% bicarbonat de sodiu și saramură, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concentrează în vacuum pentru a da un reziduu. Reziduul este cromatografiat utilizând silicagel și amestec clorură de metilen/acetonitril (19:1) ca eluent pentru a da compusul din titlu ca o pulbere albă (0.108 grame. 57%) identificat prin *NMR. 13CNMR și analize spectrale de masă.
Urmând procedeul din exemplul 6, dar utilizând 5-acetoxi -1 3-be/fl-etil-LL-F28249-fl//a pentru 5-acetoxi-13-beta— metil-LL-F28249-a//« se obține 5-acetoxi-13-Z?6r«-etil-23-oxo-LL-F28249-<:z(/<3.
Exemplul 26. Prepararea 5-acetoxi-13-beta-metil-23 -(O-metiloximei)-LLF28249-alfa
Un amestec de 5-acetoxi- I3-6eta-metiI-23-OXO-LL-F28249 alfa (0.144 g, 0,22 mmoli). acetat de sodiu (0,096 g, 1,17 mmoli), metoxilamin hidroclorură (0.092 g, 1.1 mmoli) și metanol se agită timp de o oră la temperatura camerei' Amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil, se spală secvențial cu apă și saramură, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concentrează în vacuum pentru a da un reziduu. Reziduul se cromatografiază utilizând silicagel și hexani/acetat de etil (4:1) ca eluent obținându-se compusul din titlu ca un solid de culoare albă (0,125 g, 83%), identificat prin ’HNMR, i3CNMR și analize spectrale de masă. Urmând procedeul din cadru! exemplului 7. substituind 5-acetoxi-13-bi'm-etil-23-oxo-LL-F28249-«//t/în locul lui 5-acetoxi-13-/>t’Zii-metil-23-oxo-LL-F28249-fl//h, se obține 5-acetoxi-13-bi7a-etil-23-(0-metiloxima)-LL-F28249alfa.
Exemplul 27. Prepararea 13 beta- 5 -metil-23-(0-metiloxima)-LL-F28249-alfa
La o soluție răcită la 0°C conținând 5-acetoxi-13 metil-Z?<?ra-23-(0-metiloximă)-LL-F28249-a//i7 (0,11 g, 0,16 mmoli) și metanol se adaugă hidroxid de sodiu (0,5 10 ml, 0,50 mmoli). Agitarea se continuă la 0°C timp de 2 h, apoi amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil, se spală secvențial cu apă și saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se concen- 15 trează în vacuum pentru a obține un reziduu. Reziduul se cromatografiază utilizând silicagel și hexani/acetat de etil (3:1) ca diluant pentru a obține compusul din titlu ca o spumă albă (0,079 g. 77%), 20 identificat prin ’NMR și I3CNMR și analize spectrale de masă.
Urmând procedeul din exemplul 8. utilizând însă 5-acetoxi-13-Z?eZfl-etil-23-(0-metioximă)-LL-F-28249 alfa în locul 25 5-acetoxi-13-/?efi7-metil-23-(O-metiloximă)-LL-F28249-«//a se obține 13-beta-et il-23(0-metil oximă)LL-F28249-alfa.
Exemplul 28. Evaluarea activității 30
Medie control - medie tratată medie control în aceste experiențe se utilizează trei repetări per tratament în scopul stabilirii eficienței.
Datele obținute sunt prezentate în rezumat în tabelul I. 35
Evaluarea compușilor de testat pentru controlul Psoroptes cuniculi (larve de ureche) în ziua dinaintea testului, în dimineața testului, compușii de testare sunt dizolvați 40 în acetonă și diluați la concentrațiile dorite. Concentrațiile trebuie calculate astfel ca să conțină 400 pl pentru fiecare antiparazitice a compușilor de testat
Activitatea antiparazitică a compușilor conform prezentei invenții la diferite concentrații ale ingredientului se determină prin următoarele exemple de testare. Rezultatele acestor teste sunt date în rezumat în tabelul 1.
Evaluarea compușilor de testat pentru controlul Trichostrogylus colubriformis la animalele cu sânge cald în aceste teste ingredientul activ este dizolvat în polietilenglicol și dimetilsulfoxid (PEG:DMSO) (1:2 v/v) în cantitate suficientă să asigure tratamentele ce livrează de la 0,0156 la 0.1250 mg/kg de compus de testare la animal.
Pentru evaluarea compușilor de testare masculi în vârstă de 5 săptămâni de gerbili se infestează cu 400-600 larve de T.colubriformis de origine ovină în ziua 0. în ziua a 7-a, gerbilii sunt cântăriți și tratamentul inițiat. Compușii sunt administrați prin îndopare în ziua a 7-a după tratament. Gerbilii sunt sacrificați în a 11-a zi după tratament, și viermii rămași sunt numărați. Procentajul eficienței este calculat prin comparare cu viermii numărați la animalele tratate cu cei de la animalele de control netratate infectate utilizând formula de calcul:
x 100 = % eficiență cantitate ce se plasează pe fiecare hârtie de filtru. 400 μΙ din această soluție se pipetează pe discul de deasupra (3,7 cm diametru) și pe cel de la bază (de sub el) (3,5 cm diametru) de hârtie de filtru ce se pune apoi pe un platou ceramic pentru a se usca. (Notă: acest lucru se poate efectua sub o hotă acoperită). Hârtia de filtru are o parte netedă și una cu asperități. Soluția de testat trebuie s» se aplice pe partea cu asperități ce se plasează în sus în timpul uscării. Când s-au uscat, cele două discuri sunt plasate în cutie Petri cu partea aspră una spre cealaltă, separate printr-o bucățică mică de hârtie îndoită evantai. Cutiile Petri sunt ținute la temperatura camerei peste noapte, dacă s-au pregătit înainte de testare. Câte o soluție standard 5 de 0,01, 0,1 și 1,0 μΐ/crn* se introduce pentru fiecare exemplar de testare.
Coji (conținând căpușe) se colectează din urechile infestate ale șoarecilor în dimineața testului. Acest material se intro- 10 duce în cutiile Petri mari sub iluminare cu mărire. Căpușele migrează din coji și se colectează ușor cu vârful unui ac de disecție sau cu o pereche de pensete.
Vârful hârtiei de filtru din fiecare cutie 15 este îndepărtat și se introduc 12 căpușe pe discul de dedesubt și se repune discul de hârtie de deasupra care a fost îndepărtat. înainte de repunerea capacului cutiei Petri marginile cutiei sunt date cu vaseli- 20 nă pentru a capta orice căpușe ce ar putea scăpa.
Pentru evaluările corecte se efectuează de patru ori testul pentru fiecare doză, iar numărătorile se efectuează la 2 și 4 h și 25 la 2 și 24 h.
După ce s-au adăugat căpușele în cutiile Petri, pentru fiecare experiență
Numărul total de căpușe moarte x 100 = % eficiență
Numărul total de căpușe Datele obținute sunt prezentate în tabelul 3.
Evaluarea activității atiparazitice a compușilor de test
Tabelul 3
| Compus | T.Colubriformis mg/kg | P. Cuniculi microorgantsme/cm | ||||||
| 0.125 | 0,0625 | 0,0313 | 0.0156 | 4,0 | 1.0 | 0,1 | 0,01 | |
| 13-/7ew-metil 23-(O-metiloxim)-LL-F-28249-ii//u 13-/>em-etil-23-(O-metiloxim)LL-F-28249-λΖ/λ | 99 95 | 98 | 53 | 17 | 100 91 | 98 | 98 | 100 |
acestea se introduc în tăvi care se introduc la rândul lor în saci de plastic cu câteva șervețele umede și sunt ținute la temperatura camerei.
După 4 sau 24 h, cutiile sunt examinate în scopul de discernare după cum urmează:
1. Se deschide cutia cu atenție, se îndepărtează hârtia de filtru de deasupra și se pune de o parte.
2. Se desenează un cerc mic aproximativ 1/2 cm în diametru pe hârtia de filtru de dedesubt utilizând un creion moale.
3. Utilizând un dispozitiv de pipetare, ușor. se umezește zona din jurul cercului.
4. Se transferă toate căpușele din cutie în acest cerc. Se urmărește cu atenție - pe acoperiș, hârtia de filtru de deasupra și cea de dedesubt să nu fie alte căpușe.
5. Se numără și se înregistrează numărul de căpușe din cerc.
6. Se repune capacul și se pune de o parte cutia Petri.
7. După aproximativ 15 min, se numără căpușele rămase în cerc (acestea sunt căpușele moarte).
8. Se calculează și înregistrează numărul de căpușe vii.
9. Se calculează procentul de eficiență după cum urmează:
Exemplul 29. Evaluarea activitălii insecticide și acaricide a compușilor de testat în următoarele evaluări, soluțiile de testare sunt preparate prin dizolvarea compusului de test în acetonă 35% în apă la o concentrație de 10.000 ppm. Diluțiile următoare sunt făcute cu apă. dacă se cere.
Heliothis virescens. ou, viermele mugurelul de tutun
O frunză tânără de bumbac de aproximativ 6-7 cm lungime se scufundă în soluția de testat cu agitare timp de aproximativ 3 s. Ouăle se colectează cu un tifon și tifonul este tăiat în pătrate de la 20 mm conținând aproximativ 50 - 100 ouă fiecare (6 - 30 h vârstă). Un pătrat de tifon cu ouă este de asemenea scufundat în soluția de testare și plasat pe frunza netratată. Combinația este plasată sub un acoperiș pentru uscare, apoi plasată pe un cornet de hârtie de 8 oz, în care s-a introdus un fitil dentar umed de 5 cm lungime. Se acoperă cu un plastic transparent și totul se păstrează 3 zile, după care se numără exemplarele pentru stabilirea mortalității.
Aphis fabae, fază mixată, afida fasolei
Ghivece conținând plante unice de nastrutium (Tropaeolum sp.) de înălțime aproximativ 5 cm. sunt infestate cu aproximativ 100-200 afide 1 zi înainte de test. Fiecare ghiveci este pulverizat cu soluția de testare timp de două rotiri pe un podiu rotativ cu 4 rpm sub un acoperiș, utilizând un atomizor De Vilbiss. Tipul pulverizatorului este astfel încât vârful este direcționat să acopere complet plantele cu soluția stropită cât și afidele. Ghivecele pulverizate sunt puse de o parte pe tăvi emailate albe și ținute două zile, după care se estimează mortalitatea.
Tetranichus urticae (tulpină P-rezistenlă) păianjen săritor bipătat
Plante de fasole varietatea Sieva lima cu primele frunze crescute la 7-8 cm sunt selectate și replantate câte una în fiecare ghiveci. Din frunză se taie o bucată mică din zona coloniei principale a exemplarelor de căpușe (păianjeni) și se plasează pe fiecare frunză a plantelor ce urmează a fi testate. Acest lucru se face cu aproximativ 2 h înainte de tratament, pentru a permite căpușelor să se miște pe plantele ce urmează a fi testate și de a depune ouă. Dimensiunea pieselor tăiate este variabilă funcție de numărul de căpușe dar astfel încât să se asi20 gure aproximativ 100 exemplare per frunză. La timpul tratamentului, bucata de frunză utilizată pentru transferarea căpușelor este îndepărtată și aruncată. Plantele infestate cu căpușe (păianjeni) sunt cufun25 date în soluția de testare timp de 3 s cu agitare și puse la uscat sub acoperiș. Plantele sunt ținute timp de 2 zile îninte de a estima moartea exemplarelor adulte folosind prima frunză. A doua frunză este ținută pe plantă încă cinci zile, după care se face observarea constatativă a morții ouălelor și/sau nimfelor noi apărute.
= nici un efect = 10- 25% mortalitate = 26 - 35% mortalitate = 36 - 45% mortalitate = 46 - 55 % mortalitate
Scara de evaluare
- 56 - 65% mortalitate
- 66 - 75% mortalitate = 76 - 85% mortalitate = 86 - 99% mortalitate = 100% mortalitate
Datele obținute sunt prezentate în rezumat în tabelul 4.
Tabelul 4
| Evaluarea activității insecticide și acaricide a compușilor de testat | |||||
| Compus testat | Viermele tutunului ouă. ppm | Afidă de fasole, ppm | Căpușe rezistente P, ppm | ||
| 100 | 10 | 10 | 1 | 0,1 | |
| 13-he?a-metil-23- (O-metiloximă)- LL-F28249-u//a 13-beta-et'\ 1-23-(0metiloximă)-LL-F- | 8 | 8 | 9 | 9 | 9 |
| 28249-«//« | 9 | 9 | 5 | 9 | 8 |
Revendicări
Claims (3)
- Revendicări1. Derivați de 13-alchil-23 imino și i 3-halo-23-imino ai compușilor LL-F28249, caracterizați prin aceea că au formula structurală I ;în care:R| este metil, etil sau izopropil;R7 este hidrogen și R8 este OR2, sau când sunt luați împreună cu atomul de C la care sunt atașați. R7 și R8 reprezintă C = O,Rt este hidrogen, alchil C,-C4. sauO ~I!-C-R4 :R4 este hidrogen, alchil -C,-C4. haloalchil -C|-C4. alcoxi -C|-C4. fenoxi, alcoximetil -C(-C4, fenoximetil. sau fenil eventual substituit cu 1-nitro, 1-3 halogeni,5 1-3 alchil -C,-C4, sau 1-3 alcoxi -C,-C4;R3 este hidrogen, metil sau etil;X esle alchil -C[-C4 sau halogen; W este oxigen sau N-Y:Y este ORS sau NHR6;10 Rs este hidrogen, alchil -C,-C4, alcoximetil-C|-C4, alcanoil-Cj-C4, benzii, fenil, sau acil-C|-C4;R6 este acil-C]-C4, alchil -Cj-C4 sau benzoil; și figura triunghiulară punctată cu15 oxigen la C?6 - C-,7 indică că acolo este55 56 prezentă fie o legătură dublă, fie un epoxid; cu condițiile că atunci când X este halogen, R5 este alchil Cj-Cj sau acil-Cj-C4, iar R6 este acil; și atunci când X este alchil -Cj-C4. C^-C-,η este prezent ca legătură dublă.
- 2. Compus, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că se utilizează în prevenirea, tratamentul sau controlul unei infecții endo sau ectoparazitică la animale cu sânge cald, prin administrarea unei doze de 0,02 ... 0,50 mg/kg corp compus cu formula I.
- 3. Metodă de protecție a culturilor, arborilor, arbuștilor, a cerealelor depozitate și a plantelor ornamentale de atacul moli5 melor produse de insecte, acaride și nematode, caracterizată prin aceea că se aplică pe culturile, arborii, arbuștii, cerealele depozitate și plantele ornamentale a un compus având formula structurală din10 revendicarea 1, într-o cantitate de cca. 5,0 până la 200 g/ha.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40580589A | 1989-09-11 | 1989-09-11 | |
| US07/455,686 US5055486A (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | 13-alkyl-23-imino derivative of LL-F28249 compounds and their use as endo- and ectoparasiticidal, insecticidal, acaricidal and nematocidal agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO106563B1 true RO106563B1 (ro) | 1993-05-31 |
Family
ID=27019244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO145906A RO106563B1 (ro) | 1989-09-11 | 1990-09-10 | Derivați de 13-alchil-23-imino si 13-haIo-23-imino ai compușilor LL-F28249 si utilizarea acestora ca agent endo - si ectoparazitici, insecticizi, acaricizi, nematocizi |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO106563B1 (ro) |
-
1990
- 1990-09-10 RO RO145906A patent/RO106563B1/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2109730C1 (ru) | Фенилгидразиновые производные, способ борьбы с вредителями и инсектоакарицидонематоцидная композиция | |
| IE56309B1 (en) | Didehydromilbemycin derivatives,their preparation and compositions containing them | |
| CN101928271A (zh) | 3-邻甲基苯基-2-氧代-1-氧杂螺[4,4]-壬-3-烯-4-醇及其衍生物 | |
| IE55552B1 (en) | Milbemycin d derivatives their preparation and compositions containing them | |
| SU586820A3 (ru) | Способ борьбы с насекомыми и клещами и пестицидна композици дл его осуществлени | |
| KR0160972B1 (ko) | Ll-f28249 화합물의 13-할로-23-이미노 유도체와 내부- 및 외부- 기생체 구충제, 살충제, 살진드기제 및 살선충제로서의 이의 사용 | |
| RO106563B1 (ro) | Derivați de 13-alchil-23-imino si 13-haIo-23-imino ai compușilor LL-F28249 si utilizarea acestora ca agent endo - si ectoparazitici, insecticizi, acaricizi, nematocizi | |
| US5030650A (en) | 13-halo-23-imino derivatives of LL-F28249 compounds and their use as endo- and ectoparasiticidal, insecticidal, acaricidal and nematocidal agents | |
| CN110066270B (zh) | 多酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| US4023956A (en) | Amide phosphorothiolate herbicides | |
| US4086239A (en) | Thiazole bis-phosphates and phosphonates, intermediates, and insecticidal compositions and methods | |
| IL45780A (en) | Urea thiolphosphonates their preparation and their use in pest control | |
| JPH01153671A (ja) | 新規チオイミデート及びアミジン殺虫剤 | |
| US4015974A (en) | Amido phosphorothiolates | |
| US3997526A (en) | Amido phosphorothiolate pesticide | |
| US4115556A (en) | Certain formamidine dithiophosphates and phosphonates and their use as insecticides | |
| US4024252A (en) | 2-(5-Ethyl-6-bromothiazolo[3,2-b]-5-triazolyl)thiophosphonate esters, compositions and method of use | |
| US4197295A (en) | Pyrazole phosphates and phosphonates - insecticides | |
| US4356022A (en) | S-Alkyl and alkenyl-thiophenylacetamido thiophosphates and phosphonates as plant growth regulants | |
| US4283395A (en) | S-Alkyl and alkenyl-thiophenylacetamido thiophosphates and phosphonates and method of controlling insects | |
| US4599329A (en) | O,S-dialkyl S-[carbamyloxyalkyl] dithiophosphates and their use as pesticides | |
| US5055486A (en) | 13-alkyl-23-imino derivative of LL-F28249 compounds and their use as endo- and ectoparasiticidal, insecticidal, acaricidal and nematocidal agents | |
| US3705904A (en) | Vinyl phosphates,process for their preparation and pesticidal preparations containing them | |
| KR900001510B1 (ko) | 카르바메이트 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH06199783A (ja) | Ｎ−置換カルボニルオキシアルキルピロール殺虫剤、殺だに剤及び軟体動物駆除剤 |