PT97722A - PREPARATION PROCESS OF CONDESATED ARYL PHENOL / PYRIDINOL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents

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Roderick Alan Porter
Hunter Douglas Prain
Brian Herbert Warrington
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Description

72 637 22029/45 0 presente invento refere-se a derivados de arilo condensados,, a processos para a sua preparação, a intermediários na sua preparação» à sua utilização como medicamentos, e a composições farmacêuticas que os contêm-The present invention relates to condensed aryl derivatives, to processes for their preparation, to intermediates in their preparation, to their use as medicaments, and to pharmaceutical compositions containing them,

Os compostos deste invento são agonístas de uma proteína--quinase dependente do AMP cíclico (cA-PrK) (ver 1989, 264* 8443-8446)* e são utilizados no combate daquelas condições onde se pensa que o referido agonismo possa ser benéfico -É provável que possuam actividades anti-proliferativa, anti-agre-gante, de diminuição do colesterol» relaxante do músculo liso» anti-alérgica ou anti-inflamatória- É provável que sejam úteis no tratamento do cancro» psoríase» aterosclerose» trombose» doença pulmonar crónica reversível como asma e bronquite» doença alérgica como asma alérgica, rinite alérgica e urticãria, e desordens da motilidade intestinal como síndrome do cólon irritável-The compounds of this invention are agonists of a cyclic AMP-dependent protein kinase (cA-PrK) (see 1989, 264 * 8443-8446) and are used in those conditions where it is believed that agonism may be beneficial- They are likely to have anti-proliferative, anti-aggregative, cholesterol-lowering, "smooth muscle relaxant" anti-allergic or anti-inflammatory activities - are likely to be helpful in the treatment of cancer "psoriasis" atherosclerosis "thrombosis" disease reversible chronic lung disease such as asthma and bronchitis »allergic disease such as allergic asthma, allergic rhinitis and urticaria, and intestinal motility disorders such as irritable bowel syndrome-

Assim, o presente invento refere-se a compostos de fórmula (1):Thus, the present invention relates to compounds of formula (1):

ArAir

(D na quais A é N ou CH, é OH ou um seu bioprecursor, R1 é A°C02H, P(X)(OH)(OR2)» SQ2H, 8O3H ou 5-tetrazolilo ou um seu bioprecursor, A° é uma ligação simples,, CH2, CHF, CF2!. CR3(0R4)» CO, ou C(0R5)(QR6)» R2 é fenilo, cicloalquiloC3„5» cicloalquiloC3_5alquiloC1„4, ou alquiloC^„g opcionalmente substituídos com alcoxiC^_4, R3 é H, metilo ou etilo, 72 637 22029/45(Wherein A is N or CH, is OH or a bioprecursor thereof, R 1 is A ° CO2 H, P (X) (OH) (OR 2), SQ 2 H, 803 H or 5-tetrazolyl or a bioprecursor thereof, A ° is R 2 is phenyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with C 1-4 alkoxy (C 1 -C 4) alkyl, , R 3 is H, methyl or ethyl, 72 637 22029/45

9$Á > é* «r^ é H, ou slqui Í0C1-3,, e ϊΦ sâo cada aIqu.:i. IdCí „3 ou, em conjunto, -formam um grupe ;!. ? 2-eisnodi i Io ou um grupo 1 , 3-propanodi i lo, X é 0 ou 3, e9 > wherein R1, R2, R3, R4 and R4 are as defined above. Or, together, form a group; ? 2-iso-diallyl or a 1,3-propanediyl group, X is 0 or 3, and

Ar é l-naffcilo opcionalmente substituído na posição 4 com hidroxi ou alcoKiCj-.^, 2-~naftila opcional mente substituído na posição í com hidroxi ou alcoxiC;[._&» 3-fenantrilo, 9.....fsnantr :i. Io,, 2-quinol i- niio, 4-quinolinilo, 3-t ianafteni lo ou 2-benzofurani Io, ou aos seus sais farmaceuticamsnte aceitáveis»Ar is 1-naphthyl optionally substituted at the 4-position with hydroxy or C1-4 alkoxy optionally substituted at the 1-position by hydroxy or C1-4 alkoxy, i. 2-quinolinyl, 4-quinolinyl, 3-thienaphthenyl or 2-benzofuranyl, or to the pharmaceutically acceptable salts thereof

Os bioprecursores dos grupos R*-* a RJ- são os seus derivadas que são convertívsis iji.....viva nos grupos R° e R1.The bioprecursors of the R 3 groups are the derivatives thereof which are convertible to R 2 and R 1 groups.

Um hioprscursar adequado da grupo R'-} ê 0R/, na qual R/ à ai-canoiloCi~4 (por exempla, acetilo), ar i lalcanoi loCji-4 (por exemplo, fsni lalcanoi loC;[..-4 tal como henzoílo), ar i Isuifoni lo (por exemplo, feniIsuifonilo ou toluenossulfoniIo opcionalmente substituídos) ou alqui lCi_.43uj.fani lo (por exempla, meti Isuifoni lo) „ Quando A é N, R/ também pode ser alqui IoC-j_»-4, ar i lalqui loC 1-..4 (por exemplo, feni lalqui I0C3,-4 tal como benzi lo).A suitable hydrogenation of the group R'-R, is R,, in which R à is C a a a alkoxy (e.g., acetyl), aralkylalkanoyl (for example, (for example, optionally substituted phenylsulfonyl or toluenesulfonyl) or C1-4 alkylene (for example, methylsulfonyl). When A is N, R3 may also be C1-4 alkyl. -4, arylC1-4 alkyl (for example, phenylC1-4 alkyl, such as benzyl).

Quando R:·· é A^Cí^H, um bioprecursor adequado ê AuCD2Rtí» no qual R- á um grupo formador de éster»When R 1 is H, a suitable bioprecursor is AuCD 2 R 1 in which R 2 is an ester-forming group

Quando ft:L é P (X) (OH) (OR2) , um bioprecursor adequado é P(X>~ (OR^·)2 no qual X e R-™ sãs definidos como anteriormente, ou Ρ(Χ)·~ (0R-,i:> (0R> no qual R é um grupo protector de 0. Grupos protectores de G adequados incluem pivaloliloximstilo, propioniloximetilo e p i va1oi1ox i carhon i1ox i met i1o»When ft: L is P (X) (OH) (OR 2), a suitable bioprecursor is P (X> - (OR 2) 2 in which X and R 3 are as previously defined, or Ρ (Χ) (0R-, 1): in which R is a protecting group of 0. Suitable G-protecting groups include pivalolyloxymethyl, propionyloxymethyl epihonyloxymoronophenoxymethyl,

Quando R·*· é 5-tetrasol i lo, um bioprecursor adequado â um seu derivado protegido em N„ Grupos protectores de N adequados incluem pivaloliloximetilo, propionoloximetilo e pivaloiioxicarhoniΙα xi meti lo» AItsrnativamente, os bioprecursores dos grupos Ru s R·*· são ou aqueles formados quando R* e Ru estão ligados um ao outro para •formar uma estrutura cíclica ds modo que rí-r(-! é A-^-COyWhen R 5 is 5-tetrasolyl, a suitable bioprecursor to a protected N-protecting group thereof suitable N-protecting groups include pivalolyloxymethyl, propionoloxymethyl and pivaloyloxycarbonylamino. Alternatively, the bioprecursors of the Ru groups R * are or are those formed when R 1 and R 2 are connected together to form a cyclic structure such that R 1 and R 2

72 637 22029/45 A^OCrbO,, onde: A1 é GH2, CR3íOR4), CQ, ou C(0R5)(0R6), A2 é PÍX3QR2 ou CR3&lt;CQ2R8&gt;, e R2 a R^, e X são definidos como anteriorsiente.Wherein: A1 is GH2, CR3 OR4, CQ, or C (O R5) (OR6), A2 is P1X3 OR2 or CR3 <CQ2 R8>, and R2 through R3, and X are defined as anteriorsiente

Adequadamente Ρ&gt;·! é hidroxi ou 0R/S preferivelmente hi dro&gt;:i.Suitably Ρ>!! is hydroxy or 0R / S is preferably hydroxy;

Adequadamente R·*· é AyC02H ou A^CCRjR^»Suitably R * * 'is AyC02 H or A CCCRRR »»

Adequadamente R* ê P(X) CDH) (OR2) ou PÍX)(0R2&gt;2«Suitably R * is P (X) CDH) (OR2) or PX) (OR2) 2 '

Adequadamente R^ ê S02H, BO3H ou 5-tetrasolilo.Suitably R4 is SO2 H, BO3 H or 5-tetrasolyl.

Adequadamente R* s R2 estão ligados um ao outro ds modo que RÍ-.R0 é ftlC02.Suitably R 2 and R 2 are attached to each other such that R 1 -R 10 is F 1 CO 2.

Adequadamente R;*· e Ru estão ligados um aa outro de modo que R·’......R° é A20CHo0. 0 termo alquilo designa alquilo quer de cadeia linear quer de cadeia ramificada.Suitably R 1 'and R 2 are attached to each other such that R 2' 'R 2' is A 2 OCHO '. The term alkyl denotes straight or branched chain alkyl.

Adequadamente R2 é meti lo, etilo, propilo,, butilo, pentilo, heKilo, 2-mstoKiat i lo,, fsnilo, ciclopropi lo, ciclobutilo. ciclo-pentilo ou ciclopropi1meti lo.Suitably R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexy, 2-methyl, phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl. cyclopentyl or cyclopropylmethyl.

Adequadamente, R··-’ é H, meti3.o ou etilo, preferivelmente H ou meti lo»Suitably R 1 is H, methyl or ethyl, preferably H or methyl

Adequadamente, R4 á 3-1, meti lo, etilo ou propilo, preferivelmente H ou meti lo»Suitably, R4 is 3-1, methyl, ethyl or propyl, preferably H or methyl

Adequadamente, R'··* e Ra são, independsntemente, meti lo, etilo ou propilo, s preferivelmente em conjunto formam um grupo 1,2™ -etanodi i lo»Suitably R 1 and R 2 are independently methyl, ethyl or propyl, and preferably together form a 1,2-ethanediyl group

Preferivelmente X é 0.Preferably X is O.

J 72 637 22029/45 -7-J 72 637 22029/45 -7-

Adequadamente, R*3 ê com hidroxi, por exemplo, eKsmpIo, f®n ila1quiIoC j-4 a I q u i 1 oC 1 -.4, op c i o na I me n t e suhst. i t u i do 2-hidroxiet i lo ou ar i lalqui I0C3 ...4 (por tal como benzi lo).Suitably, R3 is hydroxy, for example, epsilon, cyanoalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy. 2-hydroxyethyl or aralkyl (e.g., benzyl).

Adequadamente, Ar § 1-naftiIo opcionalmente substituído na posição 4 com hidroxi ou alcaxiCi....&amp;,, Adequsdamente, Ar é 2-nafti-Io opcionalmante substituído na posição i com hidroxi ou alcoxi-CExemplos de alcoxiCi _&amp; incluem metoxi,, etoxi, propoxi, bu-toxi ou psntiloxi»Suitably, Ar is 1-naphthyl optionally substituted at the 4-position with hydroxy or C1-4 alkoxy. Suitably Ar is 2-naphthyl optionally substituted at the 1-position with hydroxy or alkoxy-C1-4 alkoxy; include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or methyloxy '

Adequadamente, Ar é 3-fenantri1c ou 9-fenantrilo»Suitably, Ar is 3-phenanthryl or 9-phenanthryl

Adequadamente, Ar é 2-qu i no3. i ni 1 o ou 4-qui ni 1 i ni Io«Suitably, Ar is 2-quinolyl. 1-yl or 4-quinolin-1-yl

Adequadamente, Ar é 2.....henzofuranilo ou 3-tianaftanilo»Suitably, Ar is 2-henzofuranyl or 3-thienaphthanyl.

Compostos particulares deste invento incluem; ò~ (2-naft i I3 ~3~ (5-tetrazol i 3.) p i r idi n~-2 (1H) -ona, 6~ (í.....naft i I) -3··- (5-ietrazoi i 13 p ir i di n-2 &lt;íH) --ona, 6- (2™ be π z of u r a n i 1) -3-- {5-t s t razoliDpiridi η~·2 ( í H) -ona, 6- (9-fenantr i 3.) -3- (5-tet razol i 13 p i r i di n-2 (:LH3 -ona, 6- (3-f enanfcr i 1) -3- í5-tefcrazol iDpirirfi n-2 (J.H3 -ona, 6- (2.....qui nai i ni 1) -3- (5-t et razol i 13 p i r i d:i n-2 (1H) -ona, 6-íI 1- (4-metox i 3 naft i 1 ]-3- (5-t et razol i 13 p i r i di n-2 (1H) -ona, 3-carbox i-6-(2-naft i13 p ir idin-2(i H)-ona, 3-carbox i-6.....(í-nafti1)p i r i din-2(1H &gt;-ona, 16- (2-naft 113 -2-oxo-l, 2-di-h.i dro-3-ρi r i di 1 lífosfonato de et i lo,Particular compounds of this invention include; (2-naphthyl) -3- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one, 6-naphthyl) -3 - [ 5-yl) -pyridin-2 (1H) -one, 6- (2-Bromophenyl) -3- (5-tetrazolyl) 6- (9-phenanthio) -3- (5-tetrazolyl) pyrimidin-2 (1 H -one, 6- (3-phenanthr) -1,3-tetrazole- n-2 (J.H3 -one, 6- (2-quinolinylamino) -3- (5-tetrazolyl) pyridine-2 (1H) -one, 6- (4-methoxy-3-naphthyl) -3- (5-tetrazolylpiperazin-2 (1H) -one, 3-carboxy-6- (2-naphthyridinyl) (2-naphthyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 (1H) -one, 3-carboxy- 2-dihydro-3-pyridin-1-ylphosphonate,

72 637 22029/45 ”8 [6-(2~naf til )-2“Oxo~l92~-di~hidro~3-~piridil]f osf onato de n-butilo9 ['.6-(2~-naftÍl)-2-oxo~l92“di“hidra-3-piridil3fosfonato de n~-hexilo9 C6-(2~naftIl)~2-oxo-“l,2™di-hidro~3““piridil]fosfonato de fenilo9 C6-(l-naftil)~2~oxo-l92--di~-hidro-3~piridil]fosfonato de etilo* t6~(l&quot;naftil)&quot;2”OXO'-l92&quot;di&quot;&quot;hidro&quot;3~piridil]fosfonato de n~butilo9 ['.ó-&quot;(l~naf til )~2~oxo~l!J2~di-hidro~3~piridil3f osf onato de n-hexilo,, [ó~-(9~f enant ri l)~2~oxQ~l92-~di~hidro~'3~piridil]f osf onato de etilo 9 2™hidroxi~[6'-(2~naf til)”2“-oxo“~l!,2”di“hidro~'3“'piridil]prOpionato de etilo9 ácido 2“hidroxi“2~[6-(2-naftil)~2~oxo~l92-di--hidro~3~piridil]prQ~ piónico, ácido 2-~hidroxi-2~-[6~(2-naftil)~2~oxo~l92~di-~hidro~3~-piridÍi;]acé-tico9 ácido 2-metoxi-2-C6“(2~naftil)-2“Oxo-l92~di~hidro&quot;3~piridil]acé-tico9 ácido 2-&quot;propoxí“'2““C6“-(2“'naftil)“2~oxO'&quot;l92“di-hidro-“3“piridil]acé” tico, 2~hidroxi-2~C6-(2-naftil)-2~oxo“l#2~di~hidro-3-piridil]acetato de etilo* ácido C&lt;S~(2--nafti 1)~2~oxo~l2~~di--hidro~3~piridi 1 ]suIfónico, ácido 2~oxo~2~[ó~(l-naftil)”2-~oxQ~l92~di~hidro-3-~piridil]acético9 2-oxo&quot;'2~[6-(l~naftil)~'2”OXO“'la2'~di“”hidro“”3-“piridilHacetato de etiloN-Butyl [6- (2-naphthyl) -2-oxo-l9-dihydro-3-pyridyl] phosphonate] [6- (2-naphthyl) ) -2-oxo-9β-dihydro-3-pyridylphosphonate 9β-C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3β-pyridyl] phosphonate - (1-naphthyl) -2-oxo-14β-dihydro-3-pyridyl] phosphonate β- (1-naphthyl) &quot; 2 &quot; OXO & numsp & numsp & numsp & numsp & numsp &quot; hydro &quot; (1-naphthyl) -2-oxo-1 H -2-dihydro-3-pyridylphosphonate, [[6- ( (2-naphthyl) -2-oxo-2-oxo-2,3-dihydro-3-pyridyl] phosphonate Ethyl 9-hydroxy- [6 '- (2-naphthyl) Ethyl 2-hydroxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-12β-dihydro-3-pyridyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene- 2-hydroxy-2 - [(2-naphthyl) -2-oxo-12β-dihydro-3-pyridyl] acetic acid, 2-methoxy-2- (2-naphthyl) -2-oxo-14β-dihydro-3-pyridyl] acetic acid 2- (2-naphthyl) -2-oxo-2- dihydro-3 '' - pyridyl ] 2-hydroxy-2-C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] ethyl acetate * S- (2-naphthyl) 2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] sulfonic acid, 2-oxo-2- [6- (1-naphthyl) -pyridyl] acetic acid 2-oxo-2- [6- (1-naphthyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-pyridyl] acetate

72 637 2Ξ029/45 ___ ácido C6- (2-nafti 1) -2-oxo-i , 2-di-hidro-3-ρiridi 1 ác i do i 6&quot;·' í :l -~naf t i I) -2-0X0- 1,2-d i -h i dro-3-ρ i r i d i 11 acéfc ica, 7-sza-6- (1.....naffci 1) bsnzofuran-2-ona.. 4-etoxi-4-oxo--Í s 3s 4-diox:ifosfonoC5.i 6-ta3-7™· (1-naft :L λ ) p :l. ridina., £6- (:í......naft i I) -2-gko-í,2.....di-hi dro~3~p i r i di 1 ]fosfonct ionato de eti- 1 ° ? 3-metox i car foors i 1-6-- &lt; 2-naft i I) p i r i d i n-2 (í H).....ona, 2- mstoxi-2~E6-(2-nafti i) -2-oxo-i ,, 2-di-hidro-3-pi ri di I 3propionato de st i 1 o, 3- (5-tet razol i i) -6-L2- ( 1-prop i iox i &gt; naft i13p i r i di n-2 (3.H) -ona, 6-[2-&lt;i-pentiIoxi) naffci13-3-&lt;5-tsfcrasolilípiridin-2(1H3-ona, ácido £6™ (9-fsnantri i ) -2-oxo-l, 2.....di.....hidro-3-piridi I 3acêt ico, 2- Ϊ6-(2-naft i13-2-oxo-i,2-di-hidro-3-ρiridi13-1, 3-dioxolano-2-.....carboxilato de 2-hidroxietilo, áci do 2-£6-(2-nafti1)-2-oxo-l,2-di-hi drο-3-ρiridi13-1,3-dioxola-ηο-2-car box i 1 i co £6-(9-fenantri13-2-oxo-l,2-di-hidro.....3-piridi13fosfonato de n-bu- tilo, 3- (5.....t e t r a 2 o 1 i 13 -6.....í 3-fe i a naf t s n i 1) p i r i d i n-2 ('1H 3 -o na, 6-(4-quinoli ni13-3-(5-(tetrazoli1)pi r idin-2(1H)-ona, 6-EÍ-(4-hidroxi 3naft13-3-(5-tetrasoli13piridin-2Í1H&gt;-ona, £6- (2-naft i 1) -2-oxo-l,, 2-di-hi dro-3-pi r i di 1 3 f osf onato de 2-metox i-C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridazinecarboxylic acid, C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2,3,4- 2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) acetic acid, 7-sza-6- (1-naphthyl) benzofuran-2-one 4-ethoxy- oxo-3S-4-dioxophosphonyl) -5β-6β-7Î ± (1-naphthyl: L) p: 1. -piperidine-1-carboxylic acid [1- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] phosphonate ? 3-methoxycarbonyl-1- [3- 2-naphthyl) pyridine-2 (1H) -one, 2-methoxy-2-E6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3 (1-propyloxy) -pyrrolidine-1-carboxylic acid (3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 6- [2- (1-pentyloxy) naphthyl] -3- [5-tetrazolylpyridin-2 (1H-3-one, [6- (9-phenethyl) -2-oxo- dihydro-3-pyridine-3-carboxylic acid, 2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] -1,3-dioxolan-2- 2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridin-1,3-dioxole-2-carboxylate, 2- (6- (9-phenanthyrrolo2,2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate, 3- (5-tetrahydro- 2-yl) -6- (4-quinolyl) -3-3- (5- (tetrazolyl) piperazin-1-yl) (4-hydroxyphenyl) -3-3- (5-tetrasolyl) pyridin-2 (1H) -one, 6- (2-naphthyl) -2-oxo- 2-dihydro-3-pyridin-1-phosphonate, 2-methoxy-

de n-propi 72 637 22029/45 etilo, *_Diridnilf osf onato 16~(2-naftil)-2-oxo-l* 2-di-hidro~o κ lo* - t,í^r0-3-Piriclil^fosfonat:o de n-pro-£6- (9-f enan t ri 1) -2-oxo-l,2-di-·1 pilo* 1} *2-di~hidro~3-piridil]- ácido 2-hidroxi-2-|I6~(9~f enantri-w acético* , ?~di~hidro-3-piridii;3acetato de 2-metox i-2-[6-(2-naftil)~2~oxo~l* * ©tilo* 1 9_.di-&quot;hídrQ“3~piridil]acetato de 2-metox i·-2-[ 6-(1-n af t i 1 )-2-oxo-l „ etilo* X92&quot;di&quot;hidro-3-piridil]acéti ácido 2-etoxi-2-C6“(2-naftil)·&quot;2 0X0 co* * flH) —ona j, -3-carboxi-6-(9-fenantril)pirldin&quot; v. 6-[i-(4-propoxi)naf tilH&quot;3~(5-tetrazolil)piridin-2(lH)-ona!) 2-hidroxi-£6~(9-fnantril)-2-oxo-l»2-di-hidro-3-piridil]acetato de etilo* ácido 2-OXO-2-C6-(2-nafti1)-2-oxo-l*2-di-hidro-3-piridi1]acético, acido 2-hidroxi-2-[;6(i~naf til) -2-oxo-l .,2~di“hidr0“3”pi ridi 1 lacé-tieo,, 2~metoxi-2-[6-(2-naftil)-2-oxo-ls2-di~hidro~3~pi ridi1^acetato de n-butilo* ácido C6-(2-naftil)-2-oxo-l*2-di-hidro-3-piridilUsulfínico* 2.,2-dif luoro-2~£6~(2-naftil) -2-oxo-l „2-di”hidro-3-pi ridi IKacetataof 2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro- [1,2,3] -pyrimidin-3-yl) phosphonate of n -propy6- (9-phenanthyl) -2-oxo-1,2-di-1-pyrrolo [1,2-dihydro-3-pyridyl] 2-methoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-2-hydroxy-2- [6- (9-phenylethyl) 2-methoxy-2- [6- (1-n-propyl) -2-oxo-1-ethyl] 3-carboxy-6- (9-phenanthryl) -2,3-dihydro-3-pyridyl] acetic acid 2-ethoxy-2-C6- (2-naphthyl) ) pyrldin &quot; v. (4-propoxy) naphthyl) -3- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one hydrochloride 2-hydroxy-6- (9-phenylmethyl) -2-oxo- dihydro-3-pyridyl] acetate, 2-OXO-2-C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] acetic acid, 2-hydroxy acid -2 - [(6-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-2-methoxy-2- [6- (2-naphthyl) N-butyl * C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylsulfinic acid * 2, 2-oxo-1,2-dihydro- 2-difluoro-2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylacetate

72 637 22029/45 -lide etilo, ácido 2,2-difluoro“2“Có-(2“naftil)“2~axo“l,2&quot;di-hidro“3~piridí13~ acético* ácido 4~(l“naftil)salicílico* 2-hidroxi-4“(l“naftil)fenil fosfonato de etilo* 5“C2-hidroxi“4“(l~naftil)fenilltetrazole* ácido 4-(2~naftil)salicílico* 2-hidroxi“4~(2“naftil)fenil fosfonato de etilo* 2-hidroxi“4“(2“naftil)fenil fosfonato de n-butilo, 2-hidroxi“4“(9“fenantril)fenil fosfonato de etilo, 4-(l-naftil)salicilato de etilo, 6“(l-naf til)“3“C5“(2“pivaloiloxiinetil)tetrazolil3piridin“2ClH)“ -ona e pivaloiloximetilC6-(l“naftil)-2“OXO-l,2“di“hidro“3“piridil]fosfo-nato de etilo* e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis-(2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) acetic acid, 4- (1-naphthyl) naphthyl) salicylic acid 2-hydroxy-4 "(1" naphthyl) phenyl phosphonate * 5 "C2 -hydroxy" 4 "(1-naphthyl) phenyltetrazole 4- (2-naphthyl) N-Butyl ethyl 2-hydroxy-4 "(2" naphthyl) phenyl phosphonate, ethyl 2-hydroxy "4" (9 "phenanthryl) phenyl phosphonate, ethyl 4- (1- naphthyl) salicylate, 6 "(1-naphthyl) -3,5,5 (2" pivaloyloxymethyl) tetrazolylpyridin "2 HCl) -one and pivaloyloxymethyl C6- (1-naphthyl) -2" OXO- dihydro-3-pyridyl] phosphonate and the pharmaceutically acceptable salts thereof,

Este invento abrange todas as formas isoméricas ópticas e tautoméricas dos compostos de fórmula (1)- Km particular quando A é N e R° é hidroxi* o composto pode existir na sua forma tautomé-rica cetos (SEQUE FÓRMULA)This invention encompasses all optical and tautomeric isomeric forms of the compounds of formula (1) -My particular when A is N and R ° is hydroxy the compound may exist in its tautomeric form (SEQUENCE FORMULA)

J 72 637 22029/45 R 1J 72 637 22029/45 R 1

Os compostos de fórmula Cl) na qual R1 é Α°002Η, P(X)(QH)~ (QR^), SC^H, SQgH ou 5-tetrazolilo, ou R° é hidroxi, podem formar sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis com iões metálicos , tais como metais alcalinos, por exemplo sódio ou potássio, ou com um iâo amónio., A fim de utilizar um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de humanos e de outros mamíferos, ele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.Compounds of formula (I) wherein R 1 is -SO 2 Η, P (X) (Q H) - (R 9), SC 1 H, SQ 8 H or 5-tetrazolyl, or R 6 is hydroxy may form base addition salts (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of humans and other mammals, for example in the presence of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, , it is usually formulated according to standard pharmaceutical practice as a pharmaceutical composition.

Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados do modo padrão para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo por administração por via oral, sublingual, parentérica, transdérmica, rectal, inalató-ria ou bucal.The compounds of formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts may be administered in the standard manner for the treatment of the indicated diseases, for example by oral, sublingual, parenteral, transdermal, rectal, inhalation or buccal administration.

Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados por via oral ou por via bucal, podem ser apropriadamente formulados em formas de dosagem tais como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas ou pastilhas. Uma formulação líquida oral geralmente será constituída por uma suspensão ou solução do composto ou sal num portador líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água, com um agente saborizante ou corante. Quando a composição se encontra sob a forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer portador fai— macêutico rotineiramente empregue para a preparação de formulações sólidas. Exemplos dos referidos portadores incluem amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição se encontra sob a forma de uma cápsula, qualquer en~ 72 637 22029/45 13The compounds of formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts which are active when administered orally or buccally, may be suitably formulated into dosage forms such as liquids, syrups, tablets, capsules or tablets. An oral liquid formulation will generally be a suspension or solution of the compound or salt in a liquid carrier, for example, ethanol, glycerin or water, with a flavoring or coloring agent. When the composition is in the form of a tablet, any pharmaceutical carrier routinely employed for the preparation of solid formulations may be used. Examples of such carriers include starch, celluloses, lactose, sucrose and magnesium stearate. When the composition is in the form of a capsule, any one of

capsulação de rotina é adequada* por exemplo utilizando os portadores anteriormente mencionados numa cápsula de gelatina dura» Quando a composição se encontra sob a forma de uma cápsula de gelatina mole* pode ser considerado qualquer portador farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação de dispersões ou suspensões* por exemplo* gomas aquosas* celuloses, silicatos ou óleos* e são incorporados numa cápsula de gelatina mole»capsule formulation is suitable for example using the aforementioned carriers in a hard gelatin capsule. When the composition is in the form of a soft gelatin capsule it may be considered any pharmaceutical carrier routinely used for the preparation of dispersions or suspensions, for example aqueous gums, celluloses, silicates or oils, and are incorporated into a soft gelatin capsule.

As composições parentéricas típicas são constituídas por uma solução ou suspensão do composto ou sal num portador estéril* aquoso ou não aquoso* contendo opcionalmente um óleo ou agente solubilizante parentericamente aceitável* por exemplo* polietile-noglicol, polivinilpirrolidona* lecitina, 2-pirrolidona, ciclo-dextrina* óleo de amendoim ou óleo de sésamo»Typical parenteral compositions are a solution or suspension of the compound or salt in an aqueous or non-aqueous sterile carrier optionally containing a parenterally acceptable oil or solubilizing agent, for example polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, 2-pyrrolidone, cyclo -dextrin * peanut oil or sesame oil »

Uma formulação de supositório típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual é activo quando administrado por esta via com um agente de ligação e/ou lubrificante, por exemplo* glicóis poliméricos* gelatinas* manteiga de cacau ou outras gorduras ou ceras vegetais de baixo ponto de fusão ou os seus análogos sintéticos»A typical suppository formulation comprises a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is active when administered in this way with a binding agent and / or lubricant, for example * polymeric glycols * gelatins * cocoa butter or other low melting point vegetable fats or waxes or their synthetic analogues'

As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não aquoso convencional* por exemplo* um creme* unguento* loção ou pasta* ou encontram-se sob a forma de uma membrana* emplastro ou penso medicado»Typical transdermal formulations comprise a conventional aqueous or nonaqueous vehicle * for example * an ointment * lotion or paste * or are in the form of a medicated patch or patch *

As composições para inalação típicas encontram-se sob a forma de uma solução* suspensão ou emulsão que pode ser administrada sob a forma de um aerossol utilizando um propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano ou encon-tram-se sob a forma de um pó para insuflação»Typical inhalation compositions are in the form of a suspension or emulsion solution which may be administered in the form of an aerosol using a conventional propellant, such as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane, or are in the form of a powder for insufflation »

Preferivelmente, a composição encontra-se numa forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido* uma cápsula ou uma dose de aerosol calibrado, de modo que o doente possa administrar a ele próprio uma dose única»Preferably, the composition is in unit dosage form, for example a tablet * a capsule or a calibrated dose of aerosol, so that the patient can administer a single dose to himself

Cada unidade de dosagem para administração oral contém adequadamente de 0, 00i mg/kg a 30 mg/kg e, prefer i ve.ímenfcs, de ϋ,ϋϋο mg/kg a 15 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parsntêrica contém adsqusdamsnfcs de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, ds? um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmacsuiicamente aceitável calculado como o ácido livre. 0 regime de dosagem diária para administração oral ê adequadamente ds cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmac:suticamente aesitávsl calculado como o ácido livre* 0 regime ds dosagem diária para administração parsntérica á adequadaments de cerca ds 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo ds cerca ds 0,005 mg/kg a 10 mg/kg, ds um composto ds fórmula (1) ou um ds seu sal farntacsuticamsnta aceitável calculado como o ácido livre.. 0 ingrediente activo pode ser administrada como necessário, por exemplo ds í~-8 vezes ao dia ou por infusão» As composições do invento sla agonistas de uma cA-PrK s são utilizadas no combate daquelas condições onde se pensa que α referido agonismo pode ser benéfico» As referidas condições podem ser tratadas por administração oral, sublingual, tópica, rectal, parsntérica ou por inalação» Para a administração por inalação as dosagens são controladas por uma válvula, são administradas como necessário, s para um adulto situam-se convsnisntsmsnts na gama de 0,1-5,0 mg de um composto de fórmula (1) ou cie um seu sal far·-ínacsut icamsnts aceitável»Each dosage unit for oral administration suitably contains from 0.001 mg / kg to 30 mg / kg and, preferably, from mg / kg to 15 mg / kg, and each dosage unit for dosage administration contains adsorbents of from 0.001 mg / kg to 10 mg / kg, ds? a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof calculated as the free acid. The daily dosage regimen for oral administration is suitably from about 0.001 mg / kg to 120 mg / kg of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof calculated as the free acid daily dosage regimen for example from about 0.005 mg / kg to 10 mg / kg, of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof calculated as the free acid. The active ingredient may be administered as necessary, for example at -18 times a day or by infusion. The compositions of the invention the agonists of a Î ± -PrK s are used to combat those conditions where it is believed The aforementioned conditions can be treated by oral, sublingual, topical, rectal, parental or inhalation administration. For administration by inhalation the dosages are controlled by a valve, are administered as required, for an adult, convulsions are generally within the range of 0.1-5.0 mg of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Os compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo, em combinação, simultaneamente ou seq ue nc i a 1 me nt e. Convenientemente, os compostos deste invento s o outro ou outras compostos activos são formulados numa composição -farmaciucita única,. Exemplas de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (1) são os broncodilatadores tais como as aminas simpaticomiméticas, por exemplo, isoprenalina, isoetarina, salbutamol, feniisfrina ε efedrina, ou os derivados das xantirias, por exemplo, teofilina e aminofilina, os agentes anti-alérgicos, por exemplo, cromoglicato dissódico» antagonistas Hi da histami-na, as drogas utilizadas no tratamento do cancro tais coma aque-The compounds of this invention may be co-administered with other pharmaceutically active compounds, for example, in combination, simultaneously or sequentially. Conveniently, the compounds of this invention and the other or other active compounds are formulated into a single pharmacocyte composition. Exemplary compounds which may be included in pharmaceutical compositions with the compounds of formula (1) are bronchodilators such as sympathomimetic amines, for example, isoprenaline, isoetharine, salbutamol, phenyphrine ε ephedrine, or the derivatives of xantiria, for example theophylline and aminophylline, antiallergic agents, for example, disodium cromoglycate, histamine H antagonists, drugs used in the treatment of cancer such as those

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22029/45 -15- las que inibem a síntese ou inactivam o AON, por exempl&lt;*f meti trexato, fluoro-uracilo, eisplatina, actinomicina 0, os agentes anti-ateroscleróticos tais como as drogas que baixam o colesterol, por exemplo, inibidores da HMfâCoA-redutase, sequestradores de ácido biliar, as drogas para o tratamento da psoríase, por exemplo, retinóides e antralina, os anti-inflamatórios, por exemplo, corticosteróides, os anti-inflamatórios não esteróides tal como a aspirina, os antitrombóticos, por exemplo, dipiridamol., ou os agentes fibrinolíticos. -15-Which inhibit the synthesis or inactivation of AON, for example methotrexate, fluorouracil, cisplatin, actinomycin, anti-atherosclerotic agents such as cholesterol-lowering drugs, for example, inhibitors of HMf-CoA reductase, bile acid sequestrants, drugs for the treatment of psoriasis, for example, retinoids and anthralin, anti-inflammatories, for example, corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, antithrombotics, for example dipyridamole, or fibrinolytic agents. -15-

Hum outro aspecto, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (1) ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o qual compreende: a) para compostos nos quais A é N e R1 é C02H ou C02R8, onde R8 é definido como anteriormente, a reacção de um composto de fórmula (2):In another aspect, the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises: a) for compounds in which A is N and R 1 is CO 2 H or CO 2 R 8, wherein R8 is as defined above, the reaction of a compound of formula (2):

ArCGCH=CHY (2) com um composto de fórmula (3): R802CCH2C0NH2 (3), em que Y é um grupo deslocável e Ar e R8 são definidos como anteriormente e, em seguida, opcionalmente, a conversão de C02R8 em C02H; ou b) para compostos nos quais R1 é C02H, a hidrólise de um composto de fórmula (4):ArCGCH = CHY (2) with a compound of formula (3): wherein Y is a displaceable group and Ar and R8 are as defined above, and optionally thereafter converting CO 2 R 8 to CO 2 H; or b) for compounds in which R 1 is CO2, hydrolysis of a compound of formula (4):

JJ

72 637 22029/45 na qual A é N ou CH e R mente: ou c) para compostos nos quais R·1· é A^CC^H ou A^CC^R® e: i) A° é uma ligação simples, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (5):72 637 22029/45 in which A is N or CH and R is: or c) for compounds in which R 1 'is A 2 CC 3 H or A 2 CC 3 R 4 and: i) A is a single bond , reacting, in the presence of a strong base, a compound of formula (5):

Ar (5) 10Ar (5) 10

OR na qual é meti lo e Ar e A são definidos como anteriormente, com um dióxido de carbono, para formar um composto de fórmula (6) sOR in which is methyl and Ar and A are as defined above, with a carbon dioxide, to form a compound of formula (6) s

ArAir

(6) na qual R^*1· é carboxi e Ar, A e R^0 são definidos como anterioi(6) in which R 1 * 1 is carboxy and Ar, A and R 10 are defined as above

O O mente, e, em seguida, opcionalmente, a reacção com R°0H, onde R é definido como anteriormente, ii) A° é CR3(0R4) a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fói mula (5), definida como anteriormente, com um composto de fórmula (7): R3CDC02Rô (?) na qual R3 e R® são definidos como anteriormente, para formar um composto de fórmula (6), na qual R^·^ é CR3(QH)C02R®, e R3, R!®,(Ii) A is CR3 (OR4) reacting, in the presence of a strong base, a compound of formula (I) in which R 1 is as defined above; 5), defined as above, with a compound of formula (7): in which R 3 and R 4 are as defined above, to form a compound of formula (6), wherein R 2 is CR 3 ( Q H) CO 2 R 3, and R 3, R 4,

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rí05 A e Ar são definidos conio anteriormente s, em seguida, opcional mente, a reac9So com um agente de alquilaçãoCi.....3, para formar o composto correspondente no qual RJ··1 é CR·* COalquiloCi.....3)002??°? iii) A° é C0, a rsacçlo, na presença de uma base forte, de um composto de fái-...... mula &lt;5) , definida como anteriormente, com um composto de formula (3):A and Ar are as previously defined, and optionally thereafter, the reaction is reacted with an alkylating agent C 1-3 to form the corresponding compound in which R 1 is CR 3 CO 2 -C 6 alkyl. . iii) A is COOH, in the presence of a strong base, of a compound of formula &lt; 5), defined as above, with a compound of formula (3):

Rs0oCC0?Rs Í8&gt; &gt;bu .1«. na qual R3 é de?finido como anteriormente, para formar um composto de fOrmula (6), na qual R:· ·* é C0C02Rb!S e Ry, R*u, A e Ar sSo de-•fi ni dos como anter iormente, iv) A° ê CHÍOH), a reacção ds um composto de fórmula (6), na qual R:ií é C0C02RS? e Rtí, Rlu, A e Ar são definidos como anteriormente, com um agente redutor, para formar o composto correspondente no qual R1 2 3 4 5* é CH&lt;C)H&gt;C02R3, ou v) A° é CH2, a reacção ds um composto ds fórmula (6), na qual R** é C0C02H ou CQC02RS? e Rb, R10, A s Ar sSo definidos como anter iormente, com um agente redutor adequado, para formar o composto corrsspondente na qual R'··· é CH2C02H, vi) A° ê CCOR5) COR6), a reacçâo de um composto de fórmula (6), na qual R1* â C0C02R3, s Rtó, R*u, A e Ar são definidos como anter iormente- com um álcool 01...3, i, 2-efcanodiol, ou i , 3---propanoc!iol, par formar o composto correspondente no qual Rj--!· é C (01¾5) ÍOR6) CG2R®, 1 i) A° é CF2, 2 a reac gSSo de um composto de fórmula (6), na qual R·^· á CGC02R3, e 3 R8, R·*·*·', A e Ar sSo definidos como anteriormente, com um agente 4 de fluoração, para formar o composto correspondente no qual R-lJ- é 5 cf2co2r8, ouR 2, R 3, R 8, &quot; in which R3 is as hereinbefore defined, to form a compound of formula (6), wherein R3 is COC2 R2 R5 and R9, R7, and Ar are as above The reaction of a compound of formula (6) in which R 1 is CO 2 CO 2 R 2, and R 1, R 1a, A and Ar are as previously defined, with a reducing agent, to form the corresponding compound in which R 1, R 2, R 3 and R 4 are CH 2, of a compound of the formula (6) in which R 2 is COOC 2 H or CQCO 2 RS; and Rb, R10, A and Ar are as hereinbefore defined, with a suitable reducing agent, to form the corresponding compound in which R ', is CH 2 COOH, (vi) A is CCOR 5) COR 6), the reaction of a compound of the formula (6) in which R 1, R 2, R 3, R 4, A and Ar are as defined above with an alcohol 1, 3, 1,2-efanediol, or 1,3- -propanocaryl, to form the corresponding compound in which R1 is -C (O) OR6) CG2 R6, i) A is CF2, 2 is the reaction of a compound of formula (6) in which A and Ar are as defined above, with a fluorinating agent 4, to form the corresponding compound in which R 1 is - (C 1 -C 2) -alkyl, or R 2, R 3, R 4, R 5,

72 637 22029/45 -18- viii) A° é CHF, a reacção de um composto de fórmula (6) , na qual R11 é CH(0H)C02&quot;” R®1, e R8, R^·®, A e Ar são definidos como anteriormente, com um agente de fluoração para formar o composto correspondente no qual R11 é CHFC02R8, e, em seguida, opcionalmentes(Viii) A is CHF, the reaction of a compound of formula (6), in which R11 is CH (OH) CO2 â € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒR1 â € ƒâ € ƒâ € ƒand R8, Râ, ..., A and Ar are defined as above with a fluorinating agent to form the corresponding compound in which R11 is CHFC02R8, and then optionally

* a conversão do grupo GR10 em OH * a conversão do grupo A°C02R8 em A°C02H; ou d) para compostos nos quais R1 é 3Η2002Η, a conversão de um composto de fórmula 4, na qual R9 é acetilo, e Ar e A são definidos como anteriormente, no composto correspondente no qual R9 é CH2~ C02H; ou e) para compostos nos quais R1 é P(0)(OH)(OR2 3 4), a hidrólise de um composto de fórmula 4, na qual R9 é P(0)(0R2)2!&lt; e R2, A e Ar são definidos como anteriormente; ou f) para compostos nos quais R^* é P(S)(OH)(OR2), a conversão de um composto de fórmula (4), na qual R9 é P(0)(NHR12)(OR2), e R12 é fenilo ou alquiloC^»^, no composto correspondente no qual R9 é P(S)(OH)(OR2); ou g) para compostos nos quais R^ é SO3H, a reacção,, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (5), definida como ante rio rmen te, com cloreto de sulfurilo ou com um seu equivalente químico e, opcionalmente, a conversão do grupo OR·5&quot;0 em OH; ou h) para compostos nos quais R1 é 302H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (5), definida como an-teriormente, com dióxido de enxofre e, opcionalmente, a conversão do grupo OR-*-^ em OH; ou 1 para compostos nos quais R-** é 5-tetrazolilo, 2 a reacção de um composto de fórmula (4), na qual R9 é ciano, ou 3 de um composto de fórmula (6), na qual R11 é ciano, com um sal de 4 a.zida; ou 72 637 22029/45 -19-* conversion of the group GR10 into OH * conversion of the group A ° CO 2 R 8 to A ° CO 2 H; or d) for compounds in which R 1 is 3-202, the conversion of a compound of formula 4 in which R 9 is acetyl and Ar and A are as defined above in the corresponding compound in which R 9 is CH 2 --COOH; or e) for compounds in which R1 is P (O) (OH) (OR234), the hydrolysis of a compound of formula 4, wherein R9 is P (O) (OR2) 2 &lt; and R2, A and Ar are as defined above; or (f) for compounds in which R1 is P (S) (OH) (OR2), the conversion of a compound of formula (4) in which R9 is P (O) (NHR12) (OR2), and R12 is phenyl or C1 -C4 alkyl, in the corresponding compound in which R9 is P (S) (OH) (OR2); or (g) for compounds in which R3 is SO3 H, reacting, in the presence of a strong base, a compound of formula (5) as defined above with sulfuryl chloride or a chemical equivalent thereof and , optionally converting the OR 5 group to OH; or h) for compounds in which R1 is 302H, reacting, in the presence of a strong base, a compound of formula (5) as defined above with sulfur dioxide and optionally converting the OR- OH; or 1 for compounds in which R1 is 5-tetrazolyl, the reaction of a compound of formula (4) in which R9 is cyano, or a compound of formula (6) in which R11 is cyano, with a salt of 4 acid; or 72 637 22029/45 -19-

j) par-a compostos nos quais R·^· ê definida ccnno para os compostos de formula (1), a rsacção, na presença de um catalisador de paládio, ds um composto de fórmula (9)sj) for compounds in which R 2 is as defined for the compounds of formula (1), the reaction, in the presence of a palladium catalyst, of a compound of formula (9)

na qual R* e A sâo definidos como anterionnents, s Ra á R5··* ou 0R1U definidos como anterifírmente, e L* ê um grupo que ss despede, com um composto de fórmula iOs na qual Ar é definido como anteriormente e, depois., se necessário,, a conversão do grupo 0R-!-ÍJ em OH,, e, em seguida, opcionalmentes $ a formação de um bioprscursor de Ru e/ou R··· $ a formaçlo de um sai farmaceuticamente aceitável»in which R 1 and A 2 are as defined above, and R 1 is a leaving group, with a compound of the formula wherein Ar is as defined above and then if necessary, conversion of the group R3 to R4, and optionally thereafter the formation of a R3 and / or R5 bioprsor is the formation of a pharmaceutically acceptable salt

Adequadamente, num composto de fórmula &lt;2) ,, Y â hidroxi ou um seu derivado, por exemplo, Y é hidroxi protegido tal como si™ liloxi, um resíduo ácido (por exemplo, alcanoi ICj-.^oxi&gt; ou um resídua ds éter (por exemplo, metoxi ou etoxi). Alternativamente, Y ê um grupo amino secundário, por exempla, di&amp;lqui 1C-j ...-/.amino tal coma dimetilamino, ou um grupo amino cíclico tal como piperidina, pirralidina ou marfolino. Preferivelmente, Y é hidroxi ou dimeti-1ami na.=Suitably, in a compound of the formula &lt; 2), Y is hydroxy or a derivative thereof, for example, Y is protected hydroxy such as thioyloxy, an acid residue (for example, alkanoyloxy), or a residue Y is a secondary amino group, for example, di-C 1-6 -alkylamino such as dimethylamino, or a cyclic amino group such as piperidine, pyrralidine (e.g., methoxy or ethoxy). Preferably, Y is hydroxy or dimethylamine,

Adequadamente, um sal de metal alcalino (por ex» sódio) de um composto de fórmula (2) na qual Y á hidroxi, é tratado com um composto ds fórmula (3) sob condições aquosas suavemente alcalinas, por exemplo, em água na presença de piperidina e ácido acá-Suitably an alkali metal salt (for example sodium) of a compound of formula (2) in which Y is hydroxy, is treated with a compound of formula (3) under mildly alkaline aqueous conditions, for example in water in the presence of piperidine and aca-

JJ

72 637 22029/45 -20 ticoglacial, a uma temperatura elevada, por ex. 30-200*, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional..72 637 22029/45 -20 at a high temperature, e.g. 30-200 *, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

Alternativamente, um composto de fórmula (2) na qual Y é um grupo amino secundário, por exemplo dimetilamino, é tratado com um composto de fórmula (3) num solvente adequado tal como dime-tilformamida, um alcanolC·^ ou piridina,a uma temperatura elevada, por ex» 30-200°C, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional, opcionalmente na presença de uma base tal como piridina ou um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metóxi-do de sódio.,Alternatively, a compound of formula (2) in which Y is a secondary amino group, for example dimethylamino, is treated with a compound of formula (3) in a suitable solvent such as dimethylformamide, a C1-4 alkanol or pyridine, at a for example, 30-200 ° C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, optionally in the presence of a base such as pyridine or an alkali metal alkoxide, for example sodium methoxide.

Adequadamente, o composto de fórmula (1) no qual é CC^R® pode ser hidrolisado no composto correspondente no qual R1 é CC^M na presença de uma base ou ácido aquoso, tal como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio„Suitably, the compound of formula (1) in which R ^ is R pode can be hydrolyzed to the corresponding compound in which R é is CC MM in the presence of a base or aqueous acid, such as hydrochloric acid or sodium hydroxide,

Um composto de fórmula (4) no qual R9 é ciano pode ser adequadamente hidrolisado num composto de fórmula (l)na qual R1 é C02H, por reacção com hidróxido de potássio aquoso ou com uma mistura de ácido acético e ácido bromídrico aquoso a uma temperatura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo da mistura reaccional .A compound of formula (4) in which R 9 is cyano may be suitably hydrolyzed to a compound of formula (1) in which R 1 is CO2 H, by reaction with aqueous potassium hydroxide or with a mixture of acetic acid and aqueous hydrobromic acid at a temperature for example at the reflux temperature of the reaction mixture.

Adequadamente, um composto de fórmula (5) reage com uma base forte, tal como diisopropilamida de lítio, ou um alquilCj^ lítio, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, éter, dietílico ou dimetoxietano, com arrefecimento (-100°- 0°C), para formar o seu anião» A base forte pode ser formada in........si tu, por exemplo pela adição de um alquilC1„4-lítio, por exemplo metil-litio, seguido por diisopropilamina.. 0 aniâo de um composto de fórmula (5) reage adequadamente com dióxido de carbono, um composto de fórmula (7) ou um composto de fórmula (8), num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou dimetoxietano, com arrefecimento (-100°- 0°C), para formar um composto de fórmula (6) na qual R11 é carboxi, CR^COHlCC^R8 ou COCG^R8, respectivamente- Um composto de fórmulaSuitably, a compound of formula (5) is reacted with a strong base, such as lithium diisopropylamide, or an alkyl lithium, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dimethoxyethane, with cooling (-100øC The strong base may be formed in situ, for example by the addition of a C 1-4 alkyl lithium, for example methyl lithium, followed by diisopropylamine. The compound of formula (7) or a compound of formula (8), in an organic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dimethoxyethane, with cooling (-100Â ° -0Â ° C), to form a compound of formula (6) in which R11 is carboxy, a compound of formula

72 637 22029/45 (7) adequado é piruvato de etilo ou glioxilato de ©tilo, ou um seu equivalente químico, e um composto de fórmula (8) adequado é oxalato de dietilo,,(7) is ethyl pyruvate or ethyl glyoxylate, or a chemical equivalent thereof, and a suitable compound of formula (8) is diethyl oxalate,

Um composto de fórmula (6) na qual R&quot;1'·1' é CR^ÇOfOCC^R8 reage adequadamente com um agente de alquilaçãoC-L^ tal como iodome-tano, iodopropano ou sulfato de dimetilo, na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente orgânico tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura elevada (por ex. 30-80*0 ou preferivelmente à temperatura ambiente, para formar o composto correspondente no qual R11 é CR13(OAlquiloCj^glCOgR*3- Quando é utilizado hidróxido de potássio como base, o grupo CC^R® pode ser direetamente convertido em carboxi»A compound of formula (6) in which R 'is hydrogen is suitably reacted with a C1-4 alkylation agent such as iodomethane, iodopropane or dimethyl sulfate in the presence of a base such as such as sodium hydride or potassium hydroxide, in an organic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide, at an elevated temperature (e.g. 30-80 ° C or preferably at room temperature, to form the corresponding compound in which R 11 is CR 13 (O) When potassium hydroxide is used as the base, the CC 2 R 3 group can be directly converted into carboxy

Um composto de fórmula (6) na qual R^ é COCC^R® reage adequadamente com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de diisobutilalumínio, num solvente orgânico tal como diclorometano, um álcoolC-j^ por ex» etanol, ácido acético ou misturas dos mesmos, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex» 30-800C), ou com arrefecimento (por ex» 0-5*0 para formar o composto correspondente no qual R'*'1 é CH(0H)C02R8-A compound of formula (6) in which R é is COCH₂R re is suitably reacted with a reducing agent, such as sodium borohydride or diisobutylaluminium hydride, in an organic solvent such as dichloromethane, a C j álcool por alcohol, e.g. ethanol, acetic acid or mixtures thereof, at room temperature or at an elevated temperature (e.g., 30-80 ° C), or with cooling (eg 0.0-5%) to form the corresponding compound in which R1 ' is CH (OH) CO 2 R 8 -

Um composto de fórmula (6) na qual R11 é CQCG^H ou COCO2R8 reage adequadamente com um agente redutor tal como uma amálgama de zinco em ácido clorídrico, na ausência de um solvente ou num solvente tal como etanol, ácido acético ou dioxano, e cloreto de hidrogénio gasoso, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex» 40-100*0 para formar o composto correspondente no qual R^* é CH2CO2H» Sob estas condições reaccionais, o grupo CG2R8 é convertido em carboxi»A compound of formula (6) in which R 11 is CQG G H or COCO 2 R 8 is suitably reacted with a reducing agent such as a zinc amalgam in hydrochloric acid, in the absence of a solvent or in a solvent such as ethanol, acetic acid or dioxane, and hydrogen chloride gas at room temperature or at an elevated temperature (e.g. 40-100 ° C) to form the corresponding compound in which R4 is CH2 CO2 H. Under these reaction conditions, the group CG2 R8 is converted to carboxy

Um composto de fórmula (6) na qual R^ é COCO2R8 reage adequadamente com um álcoolC^„g, 1,2-etanodiol ou 1,3-propanodiol, na presença de um catalisador ácido tal como ácido paratolueno--sulfónico, ácido sulfúrico concentrado ou cloreto de? hidrogénio anidro, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, para formar o composto correspondente no qual R11 é C(0R5) (QR^CC^R8»A compound of formula (6) in which R3 is COCO2 R8 is suitably reacted with a C1-6 alcohol, 1,2-ethanediol or 1,3-propanediol in the presence of an acid catalyst such as paratoluene sulfonic acid, sulfuric acid concentrate or? hydrogen at room temperature or at an elevated temperature to form the corresponding compound in which R 11 is C (O R 5) (R 10)

72 637 22029/45 ~·22·“72 637 22029/45 ~ · 22 · "

Um composto de fórmula (6) na qual R·*^ é COCC^R8 ou CH0HC02&quot; R8 reage adequadamente com um agente de fluoração, tal como tri-fluoreto de dietilaminoenxofre, num solvente orgânico tal como um halo-hidrocarboneto ou um éter glima ou THF, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex. 30-60°C), para formar o composto correspondente no qual R·’·1 é CF2CO2R8 ou GHFC02R8, respect i vamen te.A compound of formula (6) wherein R4 is COCC4 R8 or CHOHC02 &quot; R8 is suitably reacted with a fluorinating agent, such as diethylaminosulfur tri-fluoride, in an organic solvent such as a halohydrocarbon or a glyme ether or THF, at ambient or elevated temperature (e.g. 30-60 ° C ) to form the corresponding compound in which R 1 '' 1 is CF 2 CO 2 R 8 or GHFC O 2 R 8, respectively.

Um composto de fórmula (6) na qual OR10 é metoxi pode ser adequadamente convertido no composto correspondente no qual OR3-0 é hidroxi por reacção com íodeto de sódio e clorotrimetilsilano, num solvente orgânico, tal como acetonitrilo, ou um halo-hídro-carboneto, por ex, diclorometano ou clorofórmio, a uma temperatura elevada (por ex. 30-80°C) ou preferivelmente à temperatura ambiente, Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (1) na qual R1 é A°C02R8 dado que o grupo formador de éster R8 não é hidrolisado sob estas condições reaccionais. Um outro processo utiliza tiometõxido de sódio num solvente orgânico tal como cliinetí Iformamida a uma temperatura elevada, por exemplo 40-120^0, As condições mais severas deste processo são adequadas para a preparação de compostos de fórmula (1) na qual R1 é A°C02H,A compound of formula (6) in which OR 10 is methoxy can be suitably converted to the corresponding compound in which OR 3 O is hydroxy by reaction with sodium iodide and chlorotrimethylsilane, in an organic solvent, such as acetonitrile, or a halohydrocarbyl , eg dichloromethane or chloroform, at an elevated temperature (eg 30-80 ° C) or preferably at room temperature. This process is particularly suitable for the preparation of compounds of formula (1) in which R 1 is A ° CO 2 R 8 since the ester-forming group R8 is not hydrolyzed under these reaction conditions. Another process uses sodium thiomethoxide in an organic solvent such as dimethylformamide at an elevated temperature, for example 40-120Â ° C. The more severe conditions of this process are suitable for the preparation of compounds of formula (1) wherein R1 is A C02 H,

Um composto de fórmula (6) na qual R·^·*· é A^C02R8 pode ser adequadamente convertido no composto correspondente no qual R·*·-*- é A°C02H por reacção com uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio ou potássio,à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada (por ex, 40-120°C)„ Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (1) na qual R° é metoxi dado que o grupo OR-*·® não é hidrolisado. Um outro processo de hidrólise utiliza ácido aquoso, tal como ácido clorídrico concentrado, a uma temperatura elevada (por ex, 40-120^0), o qual foi— nece directamente compostos de fórmula (1) na qual é hidroxi e R1 é A°C02H,A compound of formula (6) in which R4a is an appropriately converted to the corresponding compound in which R3 is OH by reaction with an aqueous base, such as sodium or potassium at room temperature or at an elevated temperature (e.g., 40-120 ° C). This process is particularly suitable for the preparation of compounds of formula (1) in which R ° is methoxy since the group OR- * · ® is not hydrolyzed. Another hydrolysis process uses aqueous acid, such as concentrated hydrochloric acid, at an elevated temperature (eg 40-120 ° C), which directly yields compounds of formula (1) in which it is hydroxy and R 1 is A C02 H,

Adequadamente, um composto de fórmula (4) na qual R^ é ace-tilo é convertido no composto correspondente no qual R^ é CH2C02H por reacção com enxofre e morfolina a uma temperatura elevada deSuitably, a compound of formula (4) in which R3 is acetyl is converted to the corresponding compound in which R3 is CH2 CO2 H by reaction with sulfur and morpholine at an elevated temperature of

JJ

72 637 22029/45 23-50-200*C, seguida pela hidrólise com uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio, a uma temperatura elevada, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional»72 637 22029/45 23-50-200 ° C, followed by hydrolysis with an aqueous base, such as sodium hydroxide, at an elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

Adequadamente, um composto de fórmula (4) na qual R9 é P(G)~ (0R^)2 é hidrolisado por reacção com uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio, opcionalmente num co-solvente tal como um ãlcoolc^..^ a uma temperatura elevada (por ex„ 40~100°C), preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional»Suitably, a compound of formula (4) in which R9 is P (G) - (OR2) 2 is hydrolyzed by reaction with an aqueous base, such as sodium hydroxide, optionally in a cosolvent such as alcohol. (eg 40 ° -100 ° C), preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

Adequadamente, um composto de fórmula (4) na qual R9 é P(0)-(NHR*^)(QR^) é convertido no composto correspondente no qual R9 é P(S)(0H)(QR2) por reacção com uma base forte, tal como hidrato de sódio, num solvente orgânico tal como dimetoxietano à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por ©x. 40-100*0, seguida pela reacção com dissulfureto de carbono.Suitably, a compound of formula (4) in which R9 is P (O) - (NHR4) (QR4) is converted to the corresponding compound in which R9 is P (S) (OH) (QR2) by reaction with a base, such as sodium hydride, in an organic solvent such as dimethoxyethane at room temperature or at an elevated temperature, e.g. 40-100 ° C, followed by reaction with carbon disulfide.

Adequadamente, o anião de um composto de fórmula (5) preparado como descrito anteriormente reage com cloreto de sulfurilo ou um seu equivalente químico ou com dióxido de enxofre, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano com arrefecimento (~100°-0°C) para formar, após processamento aquoso, um composto de fórmula (6) na qual R^ é SO3H ou SC^H, respectivamente, e 0R^° é metoxi o qual, se desejado, pode ser convertido no composto correspondente no qual é hidroxi como descrito anterioi— menteSuitably, the anion of a compound of formula (5) prepared as described above is reacted with sulfuryl chloride or a chemical equivalent thereof or with sulfur dioxide, in an organic solvent such as tetrahydrofuran with cooling (~ 100 ° -0 ° C ) to form, after aqueous workup, a compound of formula (6) wherein R3 is SO3 H or SC2 H, respectively, and R4 is methoxy which, if desired, can be converted into the corresponding compound in which is hydroxy as described above

Um composto de fórmula (4) na qual R9 é ciano reage adequadamente com um sal de azida, tal como azida de amónio, sódio, potássio ou alumínio, num solvente orgânico tal como dimetilforma-mida, dimetilsulfõxido, N-metilpirrolídinona ou tetra-hidrofura-no, a uma temperatura elevada, por ex» 40-200*0, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional»A compound of formula (4) in which R 9 is cyano is suitably reacted with an azide salt, such as ammonium, sodium, potassium or aluminum azide, in an organic solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidinone or tetrahydrofuran at a high temperature, eg 40-200 ° C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

Adequadamente, um composto de fórmula (9) reage com um composto de fórmula (10) na presença de 1-50 % molar, preferivelmente de 2-10 % molar, de um catalisador de paládio e de uma base tal como trietilamina, bicarbonato de sódio, ou carbonato de sódio aquoso, e opcionalmente cloreto de lítio, num solvente orgânicoSuitably, a compound of formula (9) is reacted with a compound of formula (10) in the presence of 1-50 mol%, preferably 2-10 mol%, of a palladium catalyst and a base such as triethylamine, sodium, or aqueous sodium carbonate, and optionally lithium chloride, in an organic solvent

tal como dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno, tetra-hidrofu™ rario, etanol, ou misturas dos mesmos, a uma temperatura elevada (por ex. 30-150^0), preferivelmente ã temperatura de refluxo da mistura. Adequadamente, Ι.Α é halo, por exemplo, iodo, bromo ou cloro, ou sulfonato de trifluorometilo. Subsequentemente, o grupo 0FA0 pode ser convertido em hidroxi como descrito anteriormente para os compostos de fórmula (6). Exemplos de catalisadores de paládio que podem ser utilizados incluem: tetraquisftrifenilfosfina)paládio (PdllPPhg]^), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd[PPhg32Cl2) » dicloreto de [l,4-bis~(difenilfosfina)butano3paládio (Pd(dppb)Cl2), dicloreto de [l,3-bls-(difenilfosfina)propano]palãdio (Pd(dppp)012), dicloreto de [l,2-bis~(diferiilfosfina)etano]paládio (Pd(dppe)Cl2), diacetato ou dicloreto de bis(tri-0-tolilfosfina)palãdio (Pd(totp)(0Ac)2 ou Pd(totp)Cl2), ou diacetato ou dicloreto de Ijl^-bisCdífenilfosfina)ferrocinopalá-dio (Pd[dppf3(0Ac)2 ou PdCdppf]C12).such as dimethylformamide, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, ethanol, or mixtures thereof, at an elevated temperature (e.g. 30-150 ° C), preferably at the reflux temperature of the mixture. Suitably, Ι.Α is halo, for example iodo, bromo or chloro, or trifluoromethyl sulphonate. Subsequently, the group may be converted to hydroxy as described above for the compounds of formula (6). Examples of palladium catalysts which may be used include: tetrakisphlylphenylphosphine) palladium (PdllPPhg), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (Pd [PPhg32Cl2)] [1,4-bis (diphenylphosphine) butane] palladium (Pd (dppb (Pd (dpp) 012), [1,2-bis (diphenylphosphine) ethane] palladium dichloride (Pd (dpp) Cl2), [1, 2-bis (diphenylphosphine) diacetate or dichloride of bis (tri-O-tolylphosphine) palladium (Pd (tot p) (OAc) 2 or Pd (tot p) Cl 2), or diacetate or dichloride of (R) -bisCdiphenylphosphine) ferrocyanopalladium (Pd [dppf 3 (OAc) 2 or PdCdppf] C12).

Se desejado, um composto de fórmula (1) na qual fA é A^C02H pode ser convertido no composto correspondente no qual R1 é A°-C02Rs por reacção com um composto R®0H no qual R8 é definido como anteriormente.If desired, a compound of formula (1) in which fA is A₂CO₂H may be converted to the corresponding compound in which R1 is A -CCO₂R₂ by reaction with a compound R0OH in which R8 is defined as above.

Um composto de fórmula (1) na qual R0 é OH pode ser convet— tido no composto correspondente onde R° é OR7 por reacção com R7L2 no qual R7 é definido como anteriormente e L·?· é um grupo que se despede, tal como halo, por exemplo, bromo, cloro, iodo.A compound of formula (1) in which R 0 is OH may be converted to the corresponding compound wherein R 6 is OR 7 by reaction with R 7 L 2 in which R 7 is as defined above and L '' is a leaving group such as halo, for example, bromine, chlorine, iodine.

Se desejado, um composto de fórmula (1) na qual R1 é P(X)~ (0R/)(0H) pode ser convertido no composto correspondente no qual R1 é P(X)(OR2)(OR) por reacção com um agente protector de 0 adequado da forma padronizada. Por exemplo, o composto pode reagir com um haleto de pivaloiloximetilo.If desired, a compound of formula (1) in which R1 is P (X) - (OR1) (OH) may be converted to the corresponding compound in which R1 is P (X) (OR2) (OR2) (OR) by reaction with a protective agent of the standard form. For example, the compound may be reacted with a pivaloyloxymethyl halide.

72 637 22029/45 -25-72 637 22029/45 -25-

Um composto de fórmula (1) na qual R1· é 5-tetrazol pode reagir com um agente protector de N adequado da forma padronizada, por exemplo com um haleto de pivaloiloximetilo.A compound of formula (1) in which R 1 'is 5-tetrazole may be reacted with a suitable N protecting agent in the standard manner, for example with a pivaloyloxymethyl halide.

Um composto de fórmula (1) na qual R-^-R0 é A^-CC^ é adequadamente preparado por aquecimento de um composto de fórmula (1) na qual R1 é Ar^CC^H e R° é OH com um agente desidratante, tal como anidrido acético, a uma temperatura elevada, por ex. 40-200°C, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.A compound of formula (1) in which R 1 - R 2 is A 2 -CO 2 is suitably prepared by heating a compound of formula (1) in which R 1 is Ar 2 R 3 and R 2 is OH with an dehydrating agent, such as acetic anhydride, at an elevated temperature, e.g. 40-200 ° C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

Um composto de fórmula (1) na qual R1-R° é A^OO^O é adequadamente preparado por reacçâo de um composto de fórmula (1) na qual R1 é A^OH e R° é OH com um di-halometano, tal como di-iodo-ou dibromometano, na presença de carbonato de prata num solvente orgânico tal como dimetilformamida a uma temperatura elevada, por ex. 40-120 *0«A compound of formula (1) wherein R 1 -R 2 is A 2 O 2 O 2 is suitably prepared by reacting a compound of formula (1) wherein R 1 is A-OH and R 2 is OH with a dihalomethane, such as diiodo or dibromomethane, in the presence of silver carbonate in an organic solvent such as dimethylformamide at an elevated temperature, e.g. 40-120 * 0 «

Os compostos de fórmula (2) na qual Y é hidroxí podem ser adequadamente preparados por reacçâo, sob condições básicas, de um composto de fórmula (11)sCompounds of formula (2) in which Y is hydroxy may be suitably prepared by reaction under basic conditions of a compound of formula (11)

ArCOCHg (11), na qual Ar é definido como anteriormente, com um composto de fói— mula HCOL na qual L é um grupo que se despede.ArCOCHg (11), in which Ar is as defined above, with a compound of formula HCOL in which L is a leaving group.

Adequadamente, L é etoxi ou rnetoxi. Convenientemente, uma solução de um composto de fórmula (11) e de um composto de fórmula HCOL num solvente orgânico adequado, tal como éter dietílico, é tratada com uma base adequada, tal como um alcóxido de metal alcalino, por ex. metóxido de sódio, ã temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante é preferivelmente extractada com água, e o extracto aquoso que contém oo sal de metal alcalino de um composto de fórmula (2) na qual Y é hidroxí é então tratado com um composto de fórmula (3) definida como anteriormente.Suitably, L is ethoxy or methoxy. Conveniently, a solution of a compound of formula (11) and of a compound of formula HCOL in a suitable organic solvent, such as diethyl ether, is treated with a suitable base, such as an alkali metal alkoxide, e.g. sodium methoxide at room temperature. The resulting reaction mixture is preferably extracted with water, and the aqueous extract containing the alkali metal salt of a compound of formula (2) wherein Y is hydroxy is then treated with a compound of formula (3) as defined above.

Os compostos de fórmula (2) na qual Y é um grupo arnino secundário (por ex., dimetilamino) podem ser adequadamente prepara-Compounds of formula (2) in which Y is a secondary amino group (e.g., dimethylamino)

72 637 22029/45 -26- dos por reacçâo de um composto de fórmula (11) com um cofflfbosto de fórmula HCÍOR^^Y na qual é alquíloCj^ e Y é um grupo amino secundário (por exemplo, HCÍORk)^ é N,N-dimetilformamida, dimetil ou dietilacetal)-By reacting a compound of formula (11) with a compound of the formula in which is C1-4 alkyl and Y is a secondary amino group (for example, HClOR4) is N, N-dimethylformamide, dimethyl or diethylacetal) -

Um compostos de fórmula (5) é adequadamente preparado por reacçâo de um composto de fórmula (4) na qual R9 é hidrogénio com um agente de Q-metilação, tal como dimetilformamida dimetilacetal em dimetilformamida ou trimetilfosfito, a uma temperatura elevada, por ex» 40-120°C, ou com iodometano e carbonato de prata em tolueno ou clorofórmio»A compound of formula (5) is suitably prepared by the reaction of a compound of formula (4) in which R 9 is hydrogen with a Q-methylation agent such as dimethylformamide dimethylacetal in dimethylformamide or trimethylphosphite, at an elevated temperature, e.g. 40-120 ° C, or with iodomethane and silver carbonate in toluene or chloroform '

Um composto de fórmula (4) na qual A é N e R9 é ciano, ace-tilo ou hidrogénio é adequadamente preparado por reacçâo de um composto de fórmula (2!) definida como anteriormente com um composto de fórmula (12)s R13CH2C0NH2 (12), na qual R-*-3 é ciano, acetílo ou hidrogénio, respectivamente, duma forma semelhante à reacçâo dos compostos de fórmulas (2) e (3)» Alternativamente, um composto de fórmula (4) na qual R9 é hidrogénio pode ser preparado por reacçâo de um composto de fórmula (4) na qual R9 é ciano com ácido ortofosfórico, a uma temperatura elevada por ex. 50-200°C» Um composto de fórmula (4) na qual R9 é acetílo também pode ser preparado por reacçâo de um composto de fórmula (4) na qual R9 é ciano com metil lítio, seguida por processamento aquoso, por exemplo com cloreto de amónio aquoso»A compound of formula (4) in which A is N and R9 is cyano, acyl or hydrogen is suitably prepared by reacting a compound of formula (2) as defined above with a compound of formula (12) wherein R13 is CO2 NH2 ( 12) wherein R3 is cyano, acetyl or hydrogen, respectively, in a manner similar to the reaction of the compounds of the formulas (2) and (3). Alternatively, a compound of formula (4) in which R9 is hydrogen can be prepared by reacting a compound of formula (4) in which R 9 is cyano with orthophosphoric acid, at an elevated temperature e.g. A compound of formula (4) in which R 9 is acetyl may also be prepared by reacting a compound of formula (4) in which R 9 is cyano with methyl lithium, followed by aqueous work up, for example with aqueous ammonium salts'

Um composto de fórmula (4) na qual A é N ou CH, e R9 é ciano ou acetilo, e Ar é definido como anteriormente, pode ser adequadamente preparado por reacçâo de um composto de fórmula (6) na qual R'*--*'· é ciano ou acetilo, e Ar, A e R·^ são definidos como ari-teriormente com um agente de desmetilaçâo, tal como iodeto de só™ dio/clorotrimetíIsilano, na ausência de solvente ou num solvente orgânico tal como acetonitrílo ou clorofórmio, a uma temperatura elevada (por ex» de 40 a 100°C) ou à temperatura ambiente»A compound of formula (4) wherein A is N or CH, and R 9 is cyano or acetyl, and Ar is as defined above, may suitably be prepared by reacting a compound of formula (6) And Ar, A and R4 are defined as further preferably with a demethylating agent, such as sodium / chlorotrimethylsilane iodide, in the absence of solvent or in an organic solvent such as acetonitrile or chloroform, at an elevated temperature (e.g., 40 to 100 ° C) or at room temperature.

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Um composto de fórmula (5) na qual A é CH e Ar pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (5) na qual Ar é 3,4-di~hidro~l-naftilo, e A e R10 são definidos como anteriormente* com um agente oxidante tal como enxofre, a uma temperatura elevada, por ex. 100-250°C, na ausência de um solvente ou na presença de um solvente orgânico tal como díglima ou triglima»A compound of formula (5) wherein A is CH and Ar may be prepared by reacting a compound of formula (5) wherein Ar is 3,4-dihydro-1-naphthyl, and A and R 10 are defined as with an oxidizing agent such as sulfur, at an elevated temperature, e.g. 100-250 ° C in the absence of a solvent or in the presence of an organic solvent such as diglyme or triglyme

Um composto de fórmula (5) na qual Ar é 3,4~di-hidro-l-naf-tilo, e A e R10 são definidos como anteriormente, pode ser preparado por reacção do reagente Qrignard, preparado a partir de um composto de fórmula (13):A compound of formula (5) wherein Ar is 3,4-dihydro-1-naphthyl, and A and R 10 are as defined above, may be prepared by reacting the Qrignard reagent, prepared from a compound of formula (13):

(13) na qual é halo e A e R^·® são definidos como anteriormente, com 1-tetralona, e desidratação do produto obtido, por exemplo por aquecimento com anidrido acético.(13) in which it is halo and A and R1 are defined as above with 1-tetralone and dehydration of the product obtained, for example by heating with acetic anhydride.

Adequadamente é bromo ou cloro, e um composto de fórmula (13) reage com magnésio num solvente orgânico tal como tetra-hi-drofurano ou éter dietílico, seguido por 1-tetralona, ã temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por ex. 40-100°C, preferivelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional»Suitably it is bromine or chlorine, and a compound of formula (13) is reacted with magnesium in an organic solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, followed by 1-tetralone, at room temperature or at an elevated temperature, e.g. 40-100 ° C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.

Um composto de fórmula (5) é adequadamente preparado por tratamento, na presença de um catalisador de paládio, de um composto de fórmula (13) na qual L.^ é halo ou sulfonato de trifluo-rometilo, e Ar e R·**0 são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula (10) de uma forma análoga à reacção dos compostos de fórmulas (9) e (10)»A compound of formula (5) is suitably prepared by treating, in the presence of a palladium catalyst, a compound of formula (13) wherein L1 is trifluoromethyl halo or sulfonate, and Ar and R3 O are defined as above with a compound of formula (10) in a manner analogous to the reaction of the compounds of formulas (9) and (10).

Um composto de fórmula (6) na qual R11 é ciano é adequada-A compound of formula (6) wherein R 11 is cyano is

J 72 637 22029/45 -28-J 72 637 22029/45 -28-

mente preparado por reacçao do anião de um composto de fórmula (5) na ciual Ar,, A e R10 são definidos como anteriormente, com di-metilformamida com arref ecimento (por ex« --80° a 10*C), seguido por temperatura ambiente e processamento aquoso. 0 composto resultante de fórmula (6) na qual R**··*- é carboxaldeído é tratado com hidrocloreto de hidroxilamina e acetato de sódio num solvente adequado, tal como etanol ou metanol, a uma temperatura elevada, por ex. 40-100*0, preferívelmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional, seguido por desidratação do produto obtido, por exemplo por aquecimento com anidrido acético.prepared by reaction of the anion of a compound of formula (5) in which Ar, A and R 10 are as defined above, with dimethylformamide on cooling (eg -80 ° to 10 ° C), followed by ambient temperature and aqueous processing. The resulting compound of formula (6) in which R 2 is carboxaldehyde is treated with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate in a suitable solvent, such as ethanol or methanol, at elevated temperature, e.g. 40-100 ° C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, followed by dehydration of the product obtained, for example by heating with acetic anhydride.

Um composto de fórmula (6) na qual R-*--*· é ciano ou acetilo é adequadamente preparado por reacção, na presença de um catalisador de paládio·, de um composto de fórmula (14) πA compound of formula (6) in which R 1 is cyano or acetyl is suitably prepared by reaction in the presence of a palladium catalyst of a compound of formula (14) π

(14) na qual R·1·4 é ciano ou acetilo e R10 e L1 são definidos como an~ teriormente, com um composto de fórmula (10) definida como ante-riormente, duma forma análoga à reacçao dos compostos de fórmulas (9) e (10).(14) in which R 1 is 4 is cyano or acetyl and R 10 and L 1 are as defined above with a compound of formula (10) as defined above, in a manner analogous to the reaction of the compounds of formulas ) and (10).

Um composto de fórmula (4) na qual R9 é P(0)(0R2)2 pode ser preparado por tratamento de um composto de fórmula (5) na qual é P(0)(0R2)2 com uma base forte, tal como diisopropilamida de litio, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, com arrefecimento (por ex. -100° - 0*C).A compound of formula (4) in which R 9 is P (O) (OR 2) 2 may be prepared by treatment of a compound of formula (5) in which is P (O) (OR 2) 2 with a strong base such as diisopropylamide, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, with cooling (e.g. -100 ° -0 ° C).

Um composto de fórmula (5) na qual R10 é P(0)(0R2)2 é adequadamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (4) na qual R9 é hidrogénio com um composto de fórmula (15); ZP(Q)(OR2) 2 (15),A compound of formula (5) in which R 10 is P (O) (OR 2) 2 is suitably prepared by treatment of a compound of formula (4) wherein R 9 is hydrogen with a compound of formula (15); ZP (Q) (OR2) 2 (15),

72 637 22029/45 ~29~ na qual 2. é um grupo que se despede e R2 é definido como anteri-ormente, com uma base tal como diisopropiletilamina- Adequadamen-te, 2 é halo, por exemplo, cloro ou bromo-Wherein R 2 is a leaving group and R 2 is as defined above, with a base such as diisopropylethylamine-Adequadamen, 2 is halo, for example chloro or bromo-

Um composto de fórmula (5) na qual R·^ é P(Q)(QR2)2 pode também ser preparado por tratamento de um composto de fórmula (4) na qual R9 é hidrogénio com um composto de fórmula (16); HP(Q)(QR2)2 (16), na qual R2 é definido como anteriormente, na presença de uma base de amina, tal como trietilamina, e de tetracloreto de carbono-A compound of formula (5) wherein R4 is P (Q) (QR2) 2 may also be prepared by treatment of a compound of formula (4) wherein R9 is hydrogen with a compound of formula (16); HP (Q) (QR2) 2 (16), in which R2 is as defined above, in the presence of an amine base, such as triethylamine, and carbon tetrachloride-

Alternativamente, um composto de fórmula (4) na qual R9 é P(0)(0R2)2 é adequadamente preparado por tratamento de um composto de fórmula (4) na qual R9 é hidrogénio com um composto de fórmula (15) na presença de uma base forte, tal como diisopropíla-mida de lítio, num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano, com arrefecimento (por ex. -100° - 0PC) sem isolamento do composto intermediário de fórmula (5) na qual R^ é P(0)(QR2)2··Alternatively, a compound of formula (4) in which R 9 is P (O) (OR 2) 2 is suitably prepared by treatment of a compound of formula (4) wherein R 9 is hydrogen with a compound of formula (15) in the presence of a strong base, such as lithium diisopropylamide, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, with cooling (eg -100 ° -0 ° C) without isolation of the intermediate compound of formula (5) in which R1 is P 0) (QR2) 2 ··

Um composto de fórmula (4) na qual R9 é hidrogénio é adequadamente preparado por desmetilação de um composto de fórmula (5) definida como anteriormente- Adequadamente, um composto de fórmula (5) é tratado com tribrometo de boro num solvente orgânico, tal como diclorometano ou tolueno, com arrefecimento (por ex -80° a 10¾), seguido por temperatura ambiente e processamento aquoso-A compound of formula (4) in which R 9 is hydrogen is suitably prepared by demethylation of a compound of formula (5) as defined above. Suitably, a compound of formula (5) is treated with boron tribromide in an organic solvent, such as dichloromethane or toluene with cooling (eg from -80ø to 10ø), followed by room temperature and aqueous-

Um composto de fórmula (4) na qual R9 é P(0) (NHR'1'·2) (QR2) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (4) na qual R9 é P(0)(0H)(OR2) com tetracloreto de carbono, trifenilfos-fina e anilina ou com uma alquilC-^amina, num solvente orgânico tal como piridina à temperatura ambiente ou com arrefecimento (por ex- &quot;10° a 5°C)- Alternativamente, um composto de fórmula (4) na qual R9 é P(0)(0H)(OR2) pode reagir com dimetilformamida e cloreto de oxalilo num solvente orgânico tal como um halo-hidro-carboneto, por exemplo, diclorometano, à temperatura ambiente, seguida por reacção com anilina ou com uma alquilC1„4amina prefe-A compound of formula (4) in which R 9 is P (O) (NHR'1 '2) (QR 2) may be prepared by reacting a compound of formula (4) wherein R 9 is P (O) (OR 2) with carbon tetrachloride, triphenylphosphine and aniline or with an alkylamine in an organic solvent such as pyridine at ambient temperature or with cooling (eg, at 10 ° to 5 ° C). compound of formula (4) in which R 9 is P (O) (OH) (OR 2) may be reacted with dimethylformamide and oxalyl chloride in an organic solvent such as a halohydrocarbyl chloride, for example dichloromethane, at room temperature followed by reaction with aniline or with a preferred C1-4 alkylamine.

72 637 22029/45 -30- rivelmente com arrefecimento ¢-10° a 5°C)»72 637 22029/45 -30 ° C) with cooling (-10 ° to 5 ° C)

Um composto de fórmula (10) é adequadamente preparado por reacção do reagente de organolítio de fârignard, formado a partir de um composto de fórmula (17)sA compound of formula (10) is suitably prepared by reacting the organolithium reagent of fructan, formed from a compound of formula (17)

Ar-L4 (17) na qual L4 é bromo ou iodo# e Ar é definido como anteriormente» com um borato de tri-alquiloC-j^» tal como borato de trimetilo» tri-isopropilo ou tri-n-butilo» num solvente orgânico tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano» com arrefecimento (por ex., -80° a 10eC).Ar-L4 (17) in which L4 is bromo or iodo and Ar is defined as above with a tri-C1-4 alkyl borate such as trimethyl borate, triisopropyl or tri-n-butyl borate in a solvent organic solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran with cooling (e.g. -80 ° to 10 ° C).

Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (.1) podem ser preparados por processos padrão» por exemplo» por reacção de uma solução do composto de fórmula (1) com uma solução da base,. 0s processos de teste biológico» dados e Exemplos seguintes destinam~se a ilustrar este invento»The pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula (1) may be prepared by standard procedures, for example, by reacting a solution of the compound of formula (1) with a solution of the base. The following biological test procedures and data are intended to illustrate this invention.

Actlyídade Agonista.....da...Proteína.....9uina.se.....de AMP-çíçlico (cA-PrK) A cA~PrK do tipo II foi preparada a partir do músculo cardíaco duma vaca» 0 sobrenadante de um homogeneizado do músculo (3 ml de fosfato de potássio 10 mM» EOTA XmM por g de tecido) foi aplicado a uma coluna de DEAE-celulose equillbrada^com o tampão de homogeneização» e a cA-PrK do tipo II foi eluída com tampão de homogeneização contendo cloreto de sódio 350 mM (Rannels e colab», 1983» Methods.....Enzvmol.. 99» 55-62)» A cA-PrK do tipo II foi testada quanto à actividade de fos-fotransferase por incubação do enzima a 30°c durante 5 minutos com [ ^^P3“trifosfato de adenosina e um substrato peptídico adequado tal como rnalantida (Malencik e colab»» 1983» Anal» Bio-chem». 132» 34-40)» A reacção foi extinta pela adição de ácido clorídrico e o [ ^2P]-fosfopéptido quantificado por aplicação da mistura reaccional sobre papeis de fosfocelulose. A concentraçãoAgonist Act ......... .. Protein ..... Ampicillary (cA-PrK) Type II cA-PrK was prepared from the heart muscle of a cow The supernatant of a muscle homogenate (3 ml of 10 mM potassium phosphate, EOTA XmM per g of tissue) was applied to a DEAE-cellulose column equated with the homogenization buffer and the type A c-PrK was eluted with homogenization buffer containing 350 mM sodium chloride (Rannels et al., 1983, Methods ..... Enzol., 99, 55-62). Type II cA-PrK was tested for fos -transferase by incubating the enzyme at 30 ° C for 5 minutes with adenosine triphosphate and a suitable peptidic substrate such as blank (Malenice et al., 1983, Anal. Biochrom., 132, 34-40 ) The reaction was quenched by the addition of hydrochloric acid and the quantified [2 P] -phosphopeptide by application of the reaction mixture over phosphocellulose paper. The

J 72 637 22029/45 31J 72 637 22029/45 31

de composto necessária para originar 10% de activação da fosfo-transferase é designada como a CE-^o (úM)- Os compostos dos Exemplos 1-32, 34-36, 38-46, 49-51, 53-54, 56, 58-61 e 63-65 apresentaram valores de EC^q na gama de 0,04 - 100 μΜ,of the compound necessary to give 10% activation of the phospho-transferase is designated as (-) - The compounds of Examples 1-32, 34-36, 38-46, 49-51, 53-54, 56 , 58-61 and 63-65 showed EC q na values in the range of 0.04 - 100 μΜ,

Inibição da.....Agregação Plaouetária 0 plasma rico em plaquetas, humano, foi separado de sangue recolhido recentemente (em ácido/citrato/dextrose), e tratado com ácido acetilsalicílico (100 μίΊ) durante 15 minutos a 37^0, Uma suspensão de plaquetas lavadas foi de seguida preparada num tampão de solução salina isotónica-Hepes após um passo de centrifugação único, e ajustada até uma concentração de 1,5 x 1Q8 célu-las/ml» Alíquotas desta suspensão foram pré-incubadas com compostos durante 5 minutos a 37°C e, em seguida, desafiadas com U46619 1,0 μΜ, A extensão da agregação após 2 minutos foi expressa como uma percentagem do controlo, e os resultados obtidos foram expressos como uma IC50 (concentração que provoca 50% de inibição da agregação plaquetãria, μΜ), Os compostos dos Exemplos 1-16, 20, 27-30, 33-36, 38-45, 51, 56, 59-61, 63-64 e 66 possuíam valores de IC50 na gama de 2-192 μΜ,Platelet-rich plasma, human, was separated from freshly collected blood (acid / citrate / dextrose), and treated with acetylsalicylic acid (100 μl) for 15 minutes at 37 ° C, The suspension of washed platelets was then prepared in an isotonic saline-Hepes buffer after a single centrifugation step, and adjusted to a concentration of 1.5 x 106 cells / ml. Aliquots of this suspension were preincubated with compounds during 5 minutes at 37 ° C and then challenged with 1.0 μl U46619. The extent of aggregation after 2 minutes was expressed as a percentage of the control, and the results obtained were expressed as an IC50 (concentration which causes 50% The compounds of Examples 1-16, 20, 27-30, 33-36, 38-45, 51, 56, 59-61, 63-64 and 66 had IC 50 values in the range of 2-192 μΜ,

Actividade Anti-proliferativaAnti-proliferative activity

Os compostos em teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido e diluídos a Is10 000 com DMEM (Meio de Eagle Modificado de Dul-becco) contendo 10% de soro fetal de bovino para originar as concentrações de 12,5, 25, 50 e 100 μΜ utilizadas no ensaio» Células indicadoras, consistindo em 3 linhas de células colo-rectais humanas (sw-620, SW-949 e HT-29), foram colocadas, com uma densidade celular de 1000 células em 0,1 ml de meio de DMEM, em placas de 96 alvéolos. As células foram incubadas durante 4 dias a 37°C e atmosfera de CO2 a 10%, Ho 52 dia, foi adicionado reagente de tetrazólio (50 μα de MTT/250 μΐ de volume médio total), durante 16-20 horas, Formazan insolúvel foi dissolvido em 150 μΐ de dimetilsulf óxido, e a absorvância foi medida utilizando um leitor de placa de microcultura a 560 nm com interface para um computador IBM, 0 crescimento e a inibição da linha de células foram expressos em termos de unidade de absorvância média de amostras triplicadas após subtracção da absorvância de fundo média» Os valoresThe test compounds were dissolved in dimethylsulfoxide and diluted at 10,000S with DMEM (Modified Dul-becco Eagle Medium) containing 10% fetal bovine serum to give the concentrations of 12.5, 25, 50 and 100 μΜ used in the (SW-620, SW-949 and HT-29), were placed at a cell density of 1000 cells in 0.1 ml of DMEM medium in 96-well plates. Cells were incubated for 4 days at 37øC and 10% CO2 atmosphere, Ho 52 day, tetrazolium reagent (MTT 50 μl / 250 μg total mean volume) was added, for 16-20 hours, insoluble Formazan was dissolved in 150 μΐ dimethylsulfoxide, and the absorbance was measured using a 560 nm microculture plate reader interfaced to an IBM computer, growth and inhibition of the cell line were expressed in terms of mean absorbance unit of samples after subtraction of the mean background absorbance.

de ICr,q (concentração que mostra 50% de inibição do crescimento) foram determinados a partir de curvas de resposta à dose (CãQ.Q.e.r Res. . 48, 589-601, 1988). Na linha de células SW-620, os compostos dos Exemplos 4, 5, 28 e 61 apresentaram valores de IC^q na gama de 17-82 μΜ» Na linha de células SW-948, os compostos dos Exemplos 3, 4 e 28 apresentaram valores de IC^q na gama de 18-46 μΜ. Na linha de células HT-29, os compostos dos Exemplos 4 e 5 apresentaram valores de IC^q de 95 e 31 μΜ, respectivamente.of ICr, q (concentration showing 50% inhibition of growth) were determined from dose response curves (CQQ.Q.E.R., 48, 589-601, 1988). In the SW-620 cell line, the compounds of Examples 4, 5, 28 and 61 showed IC q na values in the range of 17-82 μΜ. In the SW-948 cell line, the compounds of Examples 3, 4 and 28 showed IC q na values in the range of 18-46 μΜ. In the HT-29 cell line, the compounds of Examples 4 and 5 showed IC q de values of 95 and 31 μΜ, respectively.

Inibição da contraccão Espontânea no Cólon de CobaiaInhibition of Spontaneous contraction in the Colon of Guinea

Segmentos de cólon de cobaia isolado (2 cm) foram suspensos sob tensão de 2 g em banhos de orgãos padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados pela extremidade livre a trans-ductores isométricos que permitem o registo e a representação da tensão desenvolvida em registadores de gráficos. Foi utilizada recolha e análise de dados por computador em linha (on line) a fim de quantificar os efeitos dos compostos em teste sobre as contracções espontâneas. As respostas inibitórias foram calculadas como a % de inibição máxima da distância das contracções espontâneas durante 3 leituras de 2 minutos consecutivas, pré e pós-dose. A concentração de composto que provocou 50% de inibição da contracção espontânea é designada como a EC5q (μΜ). Os compostos dos Exemplos 1, 2, 4, 11, 12, 17, 20, 27-31, 35, 36, 42, 47, 5.1, 59-61, 63 e 64 apresentaram valores de EC50 na gama de 1,5-210 μΜ.Segments of guinea pig colon isolated (2 cm) were suspended under tension of 2 g in standard organ baths containing Krebs solution. The tissues were connected by the free end to isometric transducers that allow the recording and representation of voltage developed in graphic registers. Online data collection and analysis was used to quantify the effects of test compounds on spontaneous contractions. Inhibitory responses were calculated as the% maximum inhibition of the distance of spontaneous contractions for 3 consecutive 2-minute readings, pre and post dose. The concentration of compound that caused 50% inhibition of spontaneous contraction is designated as EC5q (μΜ). The compounds of Examples 1, 2, 4, 11, 12, 17, 20, 27-31, 35, 36, 42, 47, 5.1, 59-61, 63 and 64 showed EC50 values in the range of 1,5- 210 μΜ.

Bron.çodi.lat.ação......-.....In.....vivoBron.Codi.lat.ation ..... In ..... I live

Cobaias macho da estirpe Dunkin Martiey (500-600 g) foram anestesiadas com Sagatal (pentobarbital de sódio) (60 mg/kg)» A resistência das vias aéreas foi medida utilizando uma modificação da técnica clássica de Konzett-Rossler (J.Pharm._____Methods, 13, 309-315, 1985). Foi administrado U46619 (9,ll~metano~epoxi~P(aH2) por infusão i..v. a uma taxa de 2,5 nmol/min, o que provocou um estado estacionário de broncoconstrição (aproximadamente 120% de aumento da resistência de base das vias aéreas). 0 composto em teste foi administrado por injecção i.v. em bólus, e o pico de inibição da broncoconstrição subsequente foi registado.Male guinea pigs of the Dunkin Martiey strain (500-600 g) were anesthetized with Sagatal (pentobarbital sodium) (60 mg / kg). Airway resistance was measured using a modification of the classical Konzett-Rossler technique (J.Pharm. _____ Method, 13, 309-315, 1985). U46619 (9,11-methano-epoxy-P (aH2) was administered by infusion i.v. at a rate of 2.5 nmol / min, which resulted in a steady state of bronchoconstriction (approximately 120% increase in resistance The test compound was given by bolus injection, and the subsequent inhibition of bronchoconstriction was recorded.

72 637 22029/45 -33-72 637 22029/45 -33-

Qs compostos cios Exemplos 1, 2 e 14 reduziram a triçao induzida por U46619 na gama de 10-35% quando administrados a 10 pmole/kg.Examples 1, 2 and 14 reduced the U46619-induced triad in the range of 10-35% when administered at 10 pmole / kg.

Broncodilatacão.....-.....In.....vitroBronchodilatation ..... In ..... in vitro

Foram excisadas traqueias de cobaias e, após remoção do tecido conjuntivo, cortadas em espiral para formar tiras (0,8-1,2 cm) h As tiras foram suspensas sob tensão de 1 g em banhos de orgãos padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados pela extremidade livre a transductores isométricos que permitem o registo e a representação da tensão desenvolvida em registadores de gráficos- As espirais foram contraídas pela adição de carbacol (concentração final, 1 μΜ) aos banhos, e foi permitido o desenvolvimento de uma tensão estacionaria- Os compostos em teste foram então adicionados duma forma cumulativa ao banho, e a experiência foi concluída pela adição de nitroprussiato de sódio (concentração final, 100 μΜ). 0 efeito relaxante de diferentes concentrações dos compostos em teste sobre a contração sustida Induzida pelo carbacol foi expresso como uma percentagem do relaxamento obtido com o nitroprussiato de sódio. A concentração do composto em teste que originava 50% de relaxamento é designada comoGuinea pig tracheas were excised and, after removal of the connective tissue, spirally cut to form strips (0.8-1.2 cm). The strips were suspended under tension of 1 g in standard organ baths containing Krebs solution. The tissues were connected by the free end to isometric transducers that allowed the recording and representation of the voltage developed in graphic recorders. The spirals were contracted by the addition of carbachol (final concentration, 1 μ) to the baths, and the development of a The test compounds were then added cumulatively to the bath, and the experiment was terminated by the addition of sodium nitroprusside (final concentration, 100 μΜ). The relaxing effect of different concentrations of the test compounds on sustained contraction induced by carbachol was expressed as a percentage of the relaxation obtained with sodium nitroprusside. The concentration of test compound giving 50% relaxation is designated as

Os compostos dos Exemplos 7, 34, 35, 51, 58, 61 e 68 apresentaram valores de EC50 na gama de 19 a 103 μΜ. Os compostos dos Exemplos 1, 2, 9, 11, 17, 29, 30, 42, 45, 58 e 64 numa concentração de 100 μΜ originaram relaxamento na gama de 22 a 42%. ÍK®.(!).b.l.O.....1. 6- ( 2-Naf til) -3- (5-tetrazo 1,1.1) pi, ridin-2 (1H) -on a (a) A 2-acetonaftona (17 g) e dimetilformamida de dimetilacetal (12,5 g) foram combinados em dimetilformamida (100 ml) e colocados em ebulição durante 24 horas. A solução vermelha forte foi arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados cianoacetamida (8,4 g) e metóxido de sódio (10,8 g), e a mistura foi colocada em ebulição durante mais 90 minutos. ApósThe compounds of Examples 7, 34, 35, 51, 58, 61 and 68 showed EC 50 values in the range of 19 to 103 μΜ. The compounds of Examples 1, 2, 9, 11, 17, 29, 30, 42, 45, 58 and 64 at a concentration of 100 μΜ resulted in relaxation in the range of 22 to 42%. (1). To a solution of 2-acetonaphthone (17 g) and dimethyl acetal dimethylformamide (12.5 g) in dichloromethane ) were combined in dimethylformamide (100 ml) and boiled for 24 hours. The strong red solution was cooled to room temperature, cyanoacetamide (8.4 g) and sodium methoxide (10.8 g) were added, and the mixture was boiled for an additional 90 minutes. After

72 637 22029/4572 637 22029/45

-34- arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em água (300 ml) contendo ácido acético (30 ml). 0 produto sólido formado foi separado por filtração, cuidadosamente lavado com água, e recristalizado em etanol para originar 3-ciano-6-(2-naftil)piridin-2-(lH)-ona (12,6 g) , p.f. 290-292*0,, (fo) A 3-ciano-6-(2-naf til)piridiri-2(lH)-oria (0,98 g), azida de sódio (0,29 g) e cloreto de amónio (0,23 g) em dimetilformamida foram aquecidos até 120*0 durante 18 horas, arrefecidos até à temperatura ambiente e vertidos em água (150 ml) contendo ácido acético (5 ml). 0 sólido resultante foi separado por filtração, cuidadosamente lavado com água e recristalizado em dimetilforma-mida/etanol para originar o composto do título (0,51 g), p.f. 298-301*0. A dimetilformamida pode ser substituída, com vantagem, por N-metilpirrolidin-2-ona.Cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (300 ml) containing acetic acid (30 ml). The solid product formed was filtered off, carefully washed with water, and recrystallized from ethanol to give 3-cyano-6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (12.6 g), mp 290 DEG- 3-Cyano-6- (2-naphthyl) pyridiri-2 (1H) -oria (0.98 g), sodium azide (0.29 g) and ammonium chloride ( 0.23 g) in dimethylformamide were heated to 120 ° C for 18 hours, cooled to room temperature and poured into water (150 ml) containing acetic acid (5 ml). The resulting solid was collected by filtration, washed thoroughly with water and recrystallized from dimethylformamide / ethanol to give the title compound (0.51 g), m.p. 298-301 ° C. The dimethylformamide may advantageously be replaced with N-methylpyrrolidin-2-one.

Exemplo.....2. 6- (,,1-Naf til) ~3~f 3~tet razol i Dpi r í d in-2- (1H) -on/íi (a) A partir de 1-acetonaftona (17 g), foi preparada, de acordo com o processo do Exemplo l(a), 3-ciano-6-(l-naftil)piridin~2~ (IH)-ona (7,11 g), p.f. 264-266*0, após recristalização em etanol . (b) A partir de 3-ciano-6-(l-naftil)piridin-2(lH)-ona (3,69 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b), o composto do título (0,9 g), p.f. 288-289*0, após recristalização em dimetilformamida. Í.&amp;M1P.1.0.....3 6-f2-Benzofuranil)-3-í'5-tetrazolil)~piridin-2(lH)-ona (a) A partir de 2~acetilberizofurano (8g), foi preparada, de acordo com o processo do Exemplo l(a), ó-(2-benzofuranil)-3-cia-no-piridin-2(lH)-ona (3,36 g), p.f. &gt;330*0, após recristalização em dimetilformamida? õ(DMS0-d6) 7,02(d,lH), 7,39(t,lH), 7,48(t,Example ..... 2. (A) From 1-acetonaphthone (17 g), was prepared as a white solid from the title compound as a white solid. , according to the procedure of Example 1 (a), 3-cyano-6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (7.11 g), mp 264-266 ° C, after recrystallization from ethanol. (b) Starting from 3-cyano-6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (3.69 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) (0.9 g), mp 288-289 ° C, after recrystallization from dimethylformamide. (A) From 2-Acetylbberizofuran (8 g), the title compound was prepared as a white solid (0.8 g). was prepared according to the procedure of Example 1 (a), 6- (2-benzofuranyl) -3-cyano-pyridin-2 (1H) -one (3.36 g), mp> 330 DEG , after recrystallization from dimethylformamide? δ (DMSO-d 6) 7.02 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.48 (t,

72 637 22029/45 35 1Η) , 7,69(d,lH), 7 ,80(d,lH) , 7,98(s,lH) , © 8,23(d,lH) (b) A partir cie 6-(2~benzof urariil)-3-ciano-piridin-2(lH)~oria (2,36 g), foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(b) o composto do título (1,34 g), p-f, 248-250*0, após recrístaliza-ção em dimetilformamida; ò(DMSQ-d6), 7,17(d,lH), 7,28~7,53(m„2H)B 7,72(d,lH), 7,81(d,lH), 7,98(s,lH) e 8,53(d,lH) .72.67 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.23 (d, 1H) (b) From (2.36 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) the title compound (1.34 g) in dichloromethane g), mp 248-250 ° C, after recrystallization from dimethylformamide; δ (DMSO-d6), 7.17 (d, 1H), 7.28-7.53 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.98 (s, 1H) and 8.53 (d, 1H).

Exemplo 4 6~f9~Fenantrill-3~(5-tetra2Olillpíridin-2fH-0~ona (a) A partir de 9-acetilfenantreno (29,74 g), foi preparada, de acordo com o processo do Exemplo l(a), 3-ciano~6~(9-fenantril)-~piridin-2-(lH)-ona (31,93 g) - p-f- 305-306*0, após recristaliza-ção em dimetilformamida, (b) A partir de 3-ciano-6-(9-fenantril)piridin-2-(lH)-ona (1 g),(A) From 9-acetylphenanthrene (29.74 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (a) to give 3- , 3-cyano-6- (9-phenanthryl) -pyridin-2- (1H) -one (31.93 g), mp 305 DEG-30 DEG C., after recrystallization from dimethylformamide. of 3-cyano-6- (9-phenanthryl) pyridin-2- (1H) -one (1 g),

foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b), o composto do título (0,67 g), p,f, 298*0, após recristalização em dimetilformamida/águas óíOMSO-d^) 6,78(d,lH), 7,69-7,88(m,4H)B 7,93(d,lH), 8,06-8,17(m,2H), 8,59(d,lH), 8,92(d,lH) e 8,99(d,lH).The title compound (0.67 g), m.p. 298.0 °, was recrystallized from dimethylformamide / water (0.99 g) as a white solid. (d, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.69-7.88 (m, 4H) 92 (d, 1H) and 8.99 (d, 1H).

Exemplo.....5 6-(3&quot;Fenantril)-5-(5&quot;tetrazolil)piridin-2jíll-0&quot;ona (a) A partir de acetilfenantrerio (25 g), foi preparada, de acoí— do com o processo do Exempla l(a), 3-ciano-6-(3~fenantril)-pirí-din-2(lH)-ona (18,6 g), p-f» 240*0 (decomp,), após recristaliza-ção em dimetilformamida/ãgua; õ(DMS0-d6) 7,08(d,lH), 7,68-8,15(m, 7H), 8,27(d,lH), 9,05(d,lH), 9,35(s,lH), e 12,95(br S,1H), (b) A partir de 3-ciano-6-(3-fenantril)piridin-2(lH)-ona (1 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando N-metilpirrolidinona como solvente, o composto do título (0,58 g), p»f h 294*0 (decomp.), após recristalização em dimetil-formamida/água; ô(DHS0-d6), 7,20(d,lH), 7,64-8,17(m,7H), 8,56(d, 1H), 9,08(d,lH) e 9,39(s,lH).Example 6 5- (3-Phenanthryl) -5- (5-tetrazolyl) pyridin-2-yl] -one (a) From acetylphenanthrene (25 g) was prepared, in admixture with The title compound was prepared according to the procedure of Example 1 (a), 3-cyano-6- (3-phenanthryl) -pyridin-2 (1H) -one (18.6 g), mp 240 DEG- dimethylformamide / water; δ (DMSO-d 6) 7.08 (d, 1H), 7.68-8.15 (m, 7H), 8.27 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.35 (d, s), and 12.95 (br s, 1H), (b) From 3-cyano-6- (3-phenanthryl) pyridin-2 (1H) -one (1 g) was prepared from according to the procedure of Example 1 (b) and using N-methylpyrrolidinone as solvent, the title compound (0.58 g), mp 294 DEG C. (decomp.), after recrystallization from dimethylformamide / water; δ (DMSO-d6), 7.20 (d, 1H), 7.64-8.17 (m, 7H), 8.56 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), and 9.39 (s, 1H).

Exemplo 6 6-(2-Quinolinil)-3~(5-tetrazolil,)pirídin-2(lH,)-onaExample 6 6- (2-Quinolinyl) -3- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H,) -one

JJ

0 72 637 c- M,:'0 72 637 cm-

22029/45 -36- (a) A partir de 2-acetilquinoliria (0,63 g) (Y« Yamamoto e A.(A) From 2-acetylquinoline (0.63 g) (Y 'Yamamoto and A.

Ya-nagi* Chem.___Pharm. Buli., 1982» 30» 2003)» foi preparada» de acordo com oprocesso do Exemplo l(a)» 3-ciano-6~(2~quinolinil)pi-ridin-2(lH)-ona (0»35 g)» p.f. 282-284°C» após recristalização em etanol- (b) A partir de 3-ciano-6~(2-quinolinil)piridin~2(lH)-ona (0,3 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando N~metilpirrolidinona como solvente, o composto do titulo (0»06 g), p.f. 291-292°C (decomp.), após recristalização em n-butanol; õ(0MS0-D6), 7»59(d,lH), 7,73(dt,lH), 7,89(dt,lH), 8,09 (d,lH), 8,23(d,lH), 8,36(d,lH) e 8,63(d,lH).Ya-nagi * Chem., Pharm. Bull., 1982, 30, 2003) was prepared according to the procedure of Example 1 (a) 3-Cyano-6- (2-quinolinyl) pyridin-2 (1H) -one (0.35 g (B) Starting from 3-cyano-6- (2-quinolinyl) pyridin-2 (1H) -one (0.3 g) was prepared from According to the procedure of Example 1 (b) and using N-methylpyrrolidinone as the solvent, the title compound (0.6 g), mp 291-292 ° C (decomp.), after recrystallization from n-butanol; (dt, 1H), 7.89 (dt, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) ), 8.36 (d, 1H) and 8.63 (d, 1H).

Exemplo 7 6-Γ1-(4-Metoxi)nafti 11-3-(5-tetrazoli1)pi ridin~2(1H)-ona (a) A partir de 4-metoxi-l-acetonaftona (15 g) (E.A.Dixon, A.Fischer e F.P.Robinson, Can.__J. Chem.. 1981, 59, 2629), foi preparada, de acordo com o processo do Exemplo l(a), 3-ciano~6--[l-(4-metoxi)naftil3piridin-2ClH)-ona (16,1 g), p.f. 259-260*0, após recristalização em n-butanol,, (b) A partir de 3-ciano-6-[l-(4-metoxi)naftil]piridin-2(lH)-ona (0,55 g), foi preparado de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando N-metilpirrolidinona como solvente, o composto do título (0,35 g), p.f. 308-310°C (decomp.), após recristalização em n-butanol; ô(DHS0-d6), 4,05(s,3H), 6,63(d,lH), 7,10(d,lH), 7,,57-7,66(m,3H) , 7,88-7,95(m,lH) , 8,24-8,30(m,lH) e 8,33(d,lH).The title compound was prepared from 4-methoxy-1-acetonaphthone (15 g) (EADixon) in dichloromethane , A. Fischer and Fobobinson, Can., J. Chem., 1981, 59, 2629), was prepared according to the procedure of Example 1 (a), 3-cyano-6- [1- (4- (b) Starting from 3-cyano-6- [1- (4-methoxy) phenyl] -2- (4-methoxy) naphthyl] pyridin-2-yl] -one (16.1 g), mp 259-260 ° C, after recrystallization from n- naphthyl] pyridine-2 (1H) -one (0.55 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) and using N-methylpyrrolidinone as solvent, the title compound (0.35 g), mp 308-310 ° C (decomp.), After recrystallization from n-butanol; δ (DMSO-d6), 4.05 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.57-7.66 (m, 3H) 88-7.95 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H) and 8.33 (d, 1H).

Exemplo 8 3-Carboxi-6-(2-naftil)piridin-2(1H)-ona A 3-Ciano-6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (10 g) foi colocada ao refluxo numa mistura de ácido acético (250 ml) e ácido brami-drico a 60% (250 ml), durante 4 horas. A mistura reaccional arrefecida foi vertida em água (500 ml), o produto precipitado foi separado por filtração, e cuidadosamente lavado com água. A re-crxstalização em dimetilformamida/etanol originou o composto do3-Carboxy-6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one 3-Cyano-6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (10 g) was refluxed at acetic acid mixture (250 ml) and 60% hydrobromic acid (250 ml) for 4 hours. The cooled reaction mixture was poured into water (500 ml), the precipitated product filtered off, and washed thoroughly with water. Recrystallization from dimethylformamide / ethanol afforded the title compound.

J 72 637 22029/45 -37-J 72 637 22029/45 -37-

título (7,9 g), p«f» 319-320*C) » I.K.fômplo.....9 3r.Carboxi“6rI.lznaf.ti.l.).pí.ri,din.-2,(lH),-pn.a. 0 composto do título (0,6 g), p.f» 277~279°C, após recrista-lização em etanol, foi preparado a partir de 3~ciano~6~Cl~naf-til)piridin-2(lH)-ona (1 g) utilizando o processo do Exemplo 8»(7.9 g), m.p. 319-320Â ° C). Example 9: (Carboxyldiazepine) (1H), - pn.a. The title compound (0.6 g), mp 277-279 ° C, after recrystallization from ethanol, was prepared from 3-cyano-6-chlorophenyl) pyridin-2 (1H) - (1 g) using the procedure of Example 8.

Exemplo.....10 fó-t^-Naftil)-2-oxQ&quot;la2“-.di&quot;-hidrp&quot;3-DÍriidinfoefonato de etilo (a) Uma mistura de 3-eiano-6~(2~naftil)piridin-2(lH)-ona (40,9 g) e ácido ortofosfórico a 90% (300 ml) foi aquecida a 180°C durante 6 horas» A mistura reaccional arrefecida foi vertida em água (500 ml) para precipitar 6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (30,3 g), como urn sólido opaco que foi recristalizado em etanol, p.f. 253-255 °Ch (b) A diisopropilamida de lítio (de 2,53 g de diisopromilamina e 12,5 ml de n-butil-lítio 2,0M em hexanos) foi adicionada, durante 5 minutos, a uma suspensão de 6-(2-naftil)piridin-2(1H)~ona (5,5 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) a ~78φ0 sob uma atmosfera de azoto» Quando a adição se completou, a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, re-arrefecida até -78°C e tratada com clorofosfato de dietílo (4,3 g)» Após re-aquecimento até O^C, agitação durante 30 minutos, re-arrefecimento até -78 0C e adição de mais diisopropilamida de lítio (de 2,53 g de diisopropilamina e 12,5 ml de n-butil-lítio 2,GM em hexanos), a mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 90 minutos, e a 0*0 durante 30 minutos, antes de ser extinta com HC1 2N (50 ml)» 0 tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida, a fase aquosa foi extractada com diclorometano (3 x 100 ml), os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secos (HgSO^), filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia (gel de sílica, eluente acetato de etilo-etanol a 5%/acetato de etilo) para originar, após recristalização em acetato de etilo, [6-(2-naftil)-2-oxo-l,2&quot;di”hidro”3-piridilUfos-(A) A mixture of ethyl 3-amino-6- (2-naphthyl) -3-pyridinecarboxylic acid pyridin-2 (1H) -one (40.9 g) and 90% orthophosphoric acid (300 ml) was heated at 180 ° C for 6 hours. The cooled reaction mixture was poured into water (500 ml) to precipitate 6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (30.3 g) as an opaque solid which was recrystallized from ethanol, mp 253-255Â ° C (b) Lithium diisopropylamide (2.53 g diisopromylamine and 12.5 ml of 2.0M n-butyllithium in hexanes) was added over 5 minutes to a suspension of 6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (5.5 g) in tetrahydrofuran (30 ml) at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. When the addition was complete, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, cooled to -78 ° C and treated with diethyl chlorophosphate (4.3 g). After reheating to 0 ° C, stirring for 30 minutes, re-cooling to -78 ° C and addition of additional diisopropylamide of lithium (2.53 g of diisopropylamine and 12.5 ml of n-butyllithium 2, GM in hexanes), the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 90 minutes and at 0 ° C for 30 minutes (50 ml). The tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (3 x 100 ml), the combined organic extracts were washed with water (100 ml) and evaporated to dryness. brine (100 mL), dried (NaHSO 4), filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography (silica gel, eluent 5% ethyl acetate-ethanol / ethyl acetate) to afford, after recrystallization from ethyl acetate, [6- (2-naphthyl) -2-oxo- 2 &quot; di "hydro" 3-pyridyl-

72 637 22029/4572 637 22029/45

fonato de dietilo (1,8 g), p,f- 148-151*0« ** (c) 0 [6-(2~naftil)“2~oxQ~l,2-di-hidra-3~piridil]fosfonatQ de dietilo (1,0 g) e hidróxido de sódio (1,2 g) foram colocados em ebulição, em conjunto, em água/etanol (20 ml, Isl), durante 12 horas- 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em agua, arrefecido até 0°C e foi adicionado ácido clorídrico concentrado até pHl- 0 precipitado foi separado por filtração, e recristalizado em etanol para originar o composto do título (0,54 mg), p.f. 242-244°C. EXEMPLQ.11 Γ6-(2-Nafti1)2-oxo-l-2~di~hidro-3~piridi11fosfonato de n-butilo (a) Foi preparado |&quot;ó-(2-naf til)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil3-fosfonato de di-n-butilo (2 g) a partir de 6~(2~naftil)piri-din-2(lH)-ona (2,2 g) e clorofosfato de di-n-butilo (2,2 g), de acordo com o processo do Exemplo 10(b); õ(DMS0-d6) 0,88(t,6H), l„30-l,44(m,4H), 1,55-1,66(m,4H), 4,04(q,4H), 6,90(dd,lH), 7,59--7,67(m,2H) , 7,89-8,06(m,5H) e 8,47(s,lH).. (b) A partir de C6-(2-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3“piridil3fosfo-nato de di-n-butilo (2 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,12 g)» p«f- 216-218°c, após recristalização em água ajustada até pHl com ácido clorídrico concentrado- EXEMPLO 12 C6- (2-Naf tí 1) -2-oxo-l - 2-di-hÍdro-3-pi rÍdll.lf.Q.sfo.D.afefi--!áSS.....n“hexj,lo (a) 0 Có-(2-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosforiato de di--n-hexilo (1 g) foi preparado, de acordo com o processo do E-xemplo 10(b), a partir de 6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (2,2 g) e de clorofosfato de di-n-hexílo (2,5g) (8- Colin, N-H-Jones, C.McGuigan e P-A-Ríley, Nucleic_____Acíds„......Res., 1989, 17, 7195) 5 Ó(CDC13) 0,79(t,6H), l,13(m,12H), X,48(m,4H), 3,89-4,09(m,4H), 6,78(dd,1H), 7,56(m,2H), 7,86-8,00(m,3H), 8,17(m,lH), 8,24- (dd,lH), 8,53(s,lH) e 13,15(br s,lH)-(1.8 g), mp 148 DEG-148 DEG C. (dec) -6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl ] diethyl phosphonate (1.0 g) and sodium hydroxide (1.2 g) were boiled together in water / ethanol (20 ml, 1 L) for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure , the residue was dissolved in water, cooled to 0 ° C and concentrated hydrochloric acid was added until pH 4. Precipitated was filtered off and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.54 mg), mp 242-244 ° C. N-Butyl (2-naphthyl) -2-oxo-1-2-dihydro-3-pyridylphosphonate (a) (2 g) was prepared from 6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (2.2 g) and di-n-butyl di-n-butyl chlorophosphate (2.2 g) according to the procedure of Example 10 (b); δ (DMSO-d 6) 0.88 (t, 6H), 1.30-1.44 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 4H), 4.04 (q, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.89-8.06 (m, 5H) and 8.47 (s, 1H) (di-n-butyl C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) phosphonate (2 g) was prepared according to the procedure of Example 10 (c ), the title compound (0.12 g), mp 216-218 ° C, after recrystallization from water adjusted to pH1 with concentrated hydrochloric acid. EXAMPLE 12 C6- (2-Naphthyl) -2-oxo (a) O- (2-naphthyl) -2-hydroxy-3-pyridyl] -oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] phosphorate (1 g) was prepared according to the procedure of Example 10 (b) from 6- ( 2-naphthyl) pyridine-2 (1H) -one (2.2 g) and di-n-hexyl chlorophosphate (2.5 g) (8-Colin, NH-Jones, C.M. Guigan and PA-Ryley, Nucleic Acids (M, 4H), 3.13 (m, 12H), 1.80 (m, 4H) (M, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 3H), 8.17 (m, 1H) , 8.24 (dd, 1H), 8.53 (s, 1 H) and 13.15 (br s, 1H) -

72 637 22029/45 -39- (b) A partir de [6-(2-naftil)-2~oxo~l,2~di”hidro-3~piridil]fosfo-nato de di-n-hexilo (1 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,33 g) , p-f. 175~178°C, após recristalização em etanol. EXEMPLO 13 Γ6- (2-Nafti1)-2-oxo-l,2-di-hidro~3~pi ridi11fosfonato de.....fenilo (a) 0 C6-(2-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fosfonato de difenilo (1,1 g), p.f. 200-201°C, após recristalização em etanol, foi preparado a partir de 6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (1,1 g) e clorofosfato de difenilo (1,34 g), &gt;de acordo com o processo do Exemplo 10(b). (b) A partir de tó-(2-naftil)-2-oxo-l,2~di~hidro-3-piridil3fosfo-nato de difenilo (1 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,27 g), p.f. 236°C, após recristalização em etanol» EXEMPLO.....14 C6-(l&quot;Naftil)-2-oxo-l»2~di-hidro~3~piridil1fosfonato de etilo (a) A 6~(l~naftil)piridin-2(lH)-ona (41,8 g), p.f» 219-220°C, após recristalização em sec-butanol, foi preparada a partir de 3-ciano-6~(l~naftil)pÍridin-2(lH)-ona (50 g), de acordo com o processo do Exemplo 10(a)» (b) 0 C6-(l-naftil)-2-oxo“l,2-di-hidro-3&quot;piridil]fosfonato de dietilo (5,55 g), p.f» 220-222°C, após recristalização em eta-nol/água, foi preparado a partir de 6-(l~naftil)piridin-2(lH)~ -ona (5,5 g) e clorofosfato de dietilo (4,3 g), de acordo com o processo do Exemplo 10(b), (c) A partir de [6-(l-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil3fosfo~ nato de dietilo (l g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,28 g), p.f. 257-258°C, após recristalização em etanol. 72 637 22029/45(B) From di-n-hexyl [6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] phosphonate g), the title compound (0.33 g) was prepared according to the procedure of Example 10 (c), mp. 175-178 ° C, after recrystallization from ethanol. EXAMPLE 13 Phenyl (a) C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1 (R) -2- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinylphosphonate , Diphenyl 2-dihydro-3-pyridyl] phosphonate (1.1 g), mp 200-201 ° C, after recrystallization from ethanol, was prepared from 6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H ) -one (1.1 g) and diphenyl chlorophosphate (1.34 g) according to the procedure of Example 10 (b). (b) From diphenyl (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate (1 g) was prepared according to the procedure of Example 10 (c) ), the title compound (0.27 g), mp 236 ° C, after recrystallisation from ethanol. EXAMPLE ..... 14 C6- (1-Naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro- (A) 6- (1-Naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (41.8 g), mp 219-220 ° C, after recrystallization from sec-butanol, was prepared from The title compound was prepared according to the procedure of Example 10 (a) (b) C6- (1-naphthyl) -2- (2-methoxyphenyl) -oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] phosphonate (5.55 g), mp 220-222 ° C, after recrystallization from ethanol / water was prepared from 6- ( 1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (5.5 g) and diethyl chlorophosphate (4.3 g) according to the procedure of Example 10 (b) (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate (1g), the title compound was prepared according to the procedure of Example 10 (c) 0.28 g) , m.p. 257-258 ° C, after recrystallization from ethanol. 72 637 22029/45

40 EXEMPLO 15 L.4z.íl.“Wâf..tÍl.lr2z.o.xprl.A2~dizhl.dLOr3zP.ir.l.dil2f.Qsf.pn.ato....dg.....n-butilo (a) 0 Có-(l~naftir)~2~oxo~l,2~di-hidro~3-piridil3fosfonato de di~ -n-butila (1,45 g), p.f. 161-163ο0, após recristalizaçao em etanol, foi preparado a partir de 6~(l~naftil)piridin-2(lH)-ona (2,21 g) e clorofosfato de di-n-butilo (2,28 g) de acordo com o processo do Exemplo 10(b)» (b) A partir de [6-(l~naftil)~2-oxo~l,2-di-hidro-3-pirídi1Hfosfo-nato de di-n-butilo (.1,45 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,55 g), p»f» 202--204°C, após recristalizaçao em etanol. EXEMPLO 16 Γ6-fl-Naftil)-2-oxo-l-2-di-hidro-5-piridil3fosfonato de n-hexilo (a) 0 [6-(l“”naftil)-2”OXo-l,2-di-hidro“3”piridil3fosfonato de dí~ -n-hexilo (2,1 g) isolado como um óleo, foi preparado a partir de 6-(l-naftil)piridin~2(lH)~ona (2,21 g) e clorofosfato de di-n--hexilo (2,84 g) de acordo com o processo do Exemplo 10(b)s õ(DM™ S0-d6) 0,85(t,6H), 1,21-1,45(m,12H), l,57-l,71(m,4H), 4,04(m,4H), 6,45(m,lH), 7,53-8,ll(m,8H) e ll,42(br s,lH). (b) A partir de [6-(l-naftil)-2“OXo-l,2-dÍ-hidro-3-piridil3fosfo-nato de di-n-hexilo (1,2 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do titulo (0,35 g), p.f, 189--192°C, após recristalizaçao em etanol» EXEMPLO 17 Γó~f9&quot;Fenantril)-2~oxo~l»2~di-hidro~5-piridilUfosfonato.....de etilo (a) A 6-(9-fenantril)piridin-2(lH)-ona (5,98 g), p-f- 278-280°C, após recristalizaçao ern n-butanol, foi preparada a partir de 3--ciano-6-(9-fenantril)piridin-2(lH)-ona (8 g), de acordo com o processo do Exemplo 10(a)» 72 637 22029/45 -41EXAMPLE 15 L.4.l.â € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒâ € ƒ- butyl ester dihydro-3-pyridylphosphonate (1.45 g), mp 161-163øC, after recrystallization from methyl tert-butyl ethanol was prepared from 6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (2.21 g) and di-n-butyl chlorophosphate (2.28 g) according to the procedure of Example 10 (b) From di-n-butyl [6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate (1.45 g) prepared according to the procedure of Example 10 (c), the title compound (0.55 g), mp 202-204 ° C, after recrystallization from ethanol. N-Hexyl Î ± -6- (naphthyl) -2-oxo-1-2-dihydro-5-pyridylphosphonate (a) O- [6- (1-naphthyl) -2- dihydro-3-pyridylphosphonate (2.1 g), isolated as an oil, was prepared from 6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (2.21 g ) and di-n-hexyl chlorophosphate (2.84 g) according to the procedure of Example 10 (b), δ (DMâ,, S0-d6) 0.85 (t, 6H), 1.21-1 (M, 4H), 4.04 (m, 4H), 6.45 (m, 1H), 7.53-8.11 (m, 8H) ) and 11.42 (br s, 1H). (b) From di-n-hexyl [6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate (1.2 g) was prepared according to the title compound (0.35 g), mp 189 DEG-171 DEG C., after recrystallization from ethanol. The title compound was obtained in the same manner as in Example 10 (c), the title compound (0.35 g), after recrystallization from ethanol. (a) To 6- (9-phenanthryl) pyridin-2 (1H) -one (5.98 g), mp 278-280 ° C, after recrystallization from n-butanol was prepared from 3-cyano-6- (9-phenanthryl) pyridin-2 (1H) -one (8 g) according to the procedure of Example 10 (a) 22029/45 -41

(b) 0 C.ó~(9~fenantril)~2~oxo-l,2~di-hidro“3-pirídil]fosfonato de dietilo (2,46 g) foi preparado a partir de 6-(9-fenantril)piri-din-2(lH)-ona (3 g) e clorofosfato de dietilo (2,27 g), de acordo com o processo do Exemplo X0(b); ô(0MS0-d6) l,29(t,6H), 4,05-(b) Diethyl 6- (9-phenanthryl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] phosphonate (2.46 g) was prepared from 6- (9-phenanthryl ) (1 g) and diethyl chlorophosphate (2.27 g) according to the procedure of Example X0 (b); δ (DMSO-d 6) 1.29 (t, 6H), 4.05

(c) A partir de C6-(9-fenantril)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil3~ -fosfonato de dietilo (2,46 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo X0(c), o composto do título (1,05 g), p.f. 2S3-25S°C, após recristalização em n-butanol. EXEMPLO 18 2-Hidroxi~r6-(2-Hafti1)-2-oxo-l.2-di-hidro-3~pi ridi1Ipropionato de etilo (a) A 6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (17,6 g) e dimetilformamida de dimetilacetal (10,71 g) foram aquecidos, em conjunto, a 120°C em dimetilformamida (50 ml), durante 4 horas. A solução castanha foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (300 ml) e lavada com água (6x100 ml). 0 resíduo, após remoção do solvente, foi submetido a cromatografía em coluna (gel de sílica, eluente hexano-diclorometano a 20%/hexano) para originar 2-metoxi-6-(2-naftil)piridina (12,4 g), a qual foi recrista-lizada em etanol, p.f. 91°C. (b) A 2-metoxi-6-(2-naftil)piridina (7,08 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) sob azoto a -78°C, foi adicionado metíl-lítio (42 ml de 1,5M em éter clietílico), durante 10 minutos, seguido por diiso-propilamina (0,3 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas a 0°C, transferida para uma solução de piruvato de etilo (6,96 g) em tetra-hidrofurano a -78°C e agitada durante mais 1 hora a -78°C. Após extinção com cloreto de amónio saturado, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (250 ml), lavada com água (2x100 ml), seca (MgSO^), e o solvente foi removido. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano a 30%/diclorometano-diclorometano) para originar 2-hidroxi-2-[6-(2-naftil)-2-metoxi-3-piridiljpropionato de etilo (6,05 g), o qual recristalizou em etanol, p.f. 136-(c) From Diethyl C6- (9-phenanthryl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl-3-phosphonate (2.46 g) was prepared according to the procedure of Example X0 (c), the title compound (1.05 g), mp 23-25 DEG C., after recrystallization from n-butanol. EXAMPLE 18 Ethyl 2-hydroxy-6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylpropionate (a) 6- (2-Naphthyl) pyridin-2 (1H) - (17.6 g) and dimethyl acetal dimethylformamide (10.71 g) were heated together at 120 ° C in dimethylformamide (50 ml) for 4 hours. The brown solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (300 mL) and washed with water (6 x 100 mL). The residue, after removal of the solvent, was subjected to column chromatography (silica gel, eluent hexane-dichloromethane 20% / hexane) to give 2-methoxy-6- (2-naphthyl) pyridine (12.4 g), which was recrystallized from ethanol, mp 91øC. (b) 2-Methoxy-6- (2-naphthyl) pyridine (7.08 g) in tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen at -78 ° C was added methyl lithium (42 ml of 1.5 M in diethyl ether) for 10 minutes, followed by diisopropylamine (0.3 ml). The reaction mixture was stirred for 3 hours at 0 ° C, transferred to a solution of ethyl pyruvate (6.96 g) in tetrahydrofuran at -78 ° C and stirred for another 1 hour at -78 ° C. After quenching with saturated ammonium chloride, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (250 ml), washed with water (2 x 100 ml), dried (MgSO 4), and the solvent removed. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, eluent 30% hexane / dichloromethane-dichloromethane) to give ethyl 2-hydroxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] propionate ( 6.05 g), which was recrystallized from ethanol, mp 136 DEG-

JJ

72 637 22029/45 &gt;42-~137°C» (c) A uma solução de 2~hidroxi~2~[;ó~(2~naftil)-2-metoxi~3-piri-dil]propionato de etilo (0,1 g) em acetonitrilo (5 ml) contendo iodeto de sódio (0,75 g), foi adicionado clorotrimetilsilano (0,54 g), Após agitação durante 1 hora, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml), lavada com metabissulfito de sódio a 5% (20 ml) e água (20 ml), seca (MgSO^), e o solvente foi removido sob pressão reduzida» A recristalização do resíduo em etanol originou o composto do título (0,06 g), p.f» 162~163°C. EXEMPLO 19 ácido...................2~hidroxi~2-r 6~(2~naf til)~2~oxo-l,2-di~hidro~3-~piridill·- -propiónico (a) Uma solução de 2-hidroxi~2-£6-(2-naftil)~2-metoxi~3-piri-dil]propionato de etilo em etanol/hidróxido de sódio 2N (1:1,8 ml) foi colocada em ebulição durante 20 minutos. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em água (50 ml), lavado com acetato de etilo (2x30 ml), acidificado com ácido clorídrico 2N, e extractado com diclorometano (5x50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2x50 m'1), secos (MgSO^), e o solvente foi removido para originar ácido 2~hídro~ xi&quot;'2'-C6’-(2~naftil)”2~'metoxÍ-’3--piridil3propiónico (300 mg), p-f. amolece a 242~244°C (decomp.); õ(DMS0-d6) l,59(s,3H), 4,Q0(s,3H), 7,55(m,2H), 7,75(d,1H), 7,92~8,07(m,4H), 8,27(dd,lH) e 8,65- (s,lH). (b) 0 ácido 2~hidroxi~2~[ó-(2-~naftil)~2-metoxi~3~piridil3propi~ ónico (0,4 g) foi tratado com iodeto de sódio (1,54 g) e cloro-trimetilsilano (1,08 g) de acordo com o processo do Exemplo 18(c) para originar, após recristalização em etanol, o composto do título (0,26 g), p-f. 218~222°C (decomp.). EXEMPLO.....2072 637 22029/45> 42-> 137 ° C (c) To a solution of ethyl 2-hydroxy-2- [2 - ((2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] propionate (0.1 g) in acetonitrile (5 ml) containing sodium iodide (0.75 g) was added chlorotrimethylsilane (0.54 g). After stirring for 1 hour the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml). ml), washed with 5% sodium metabisulfite (20 ml) and water (20 ml), dried (MgSO 4), and the solvent was removed under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethanol afforded the title compound , 6 g), mp 162-163 ° C. EXAMPLE 19 2-Hydroxy-2 - [(2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro- (A) A solution of ethyl 2-hydroxy-2-6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] propionate in ethanol / 2N sodium hydroxide ( 1: 1.8 ml) was boiled for 20 minutes. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in water (50 ml), washed with ethyl acetate (2 x 30 ml), acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane (5 x 50 ml). The combined extracts were washed with water (2 x 50 mL), dried (MgSO 4), and the solvent was removed to provide 2-hydroxy-2 '- (6' - (2-naphthyl) methoxy-3-pyridyl] propionic acid (300 mg), mp. softens at 242-244 ° C (decomp.); δ (DMSO-d6) 1.59 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.92~8.07 m, 4H), 8.27 (dd, 1H) and 8.65 (s, 1H). (b) 2-Hydroxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] propionic acid (0.4 g) was treated with sodium iodide (1.54 g) and chloro (1.08 g) according to the procedure of Example 18 (c) to give, after recrystallisation from ethanol, the title compound (0.26 g), m.p. 218 ~ 222 ° C (decomp.). EXAMPLE ..... 20

Acido..................2-hidroxi-2--ll6·&quot; (2~naf ti 1) “·2·~οχο-·1,2~d,ir.hidro~3--piridil]·-· -acético (a) Oe acordo com o processo do Exemplo 18(b), 2~metoxi~6~(2~naf- 72 637 22029/45 43 til)piridina (2,36 g) reagiu com oxaiato de dietilo (3,65 g). 0 processamento e a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente 70% de hexano/diclorometano-30% de hexano/diclorometano) originaram, após recristalização em acetato de etilo/hexano, 2-oxo~t2-metoxi-6-(2-naftil)-3-píridíljacetato de etilo (2,9 g), p.f. 83~85°C- (b) Uma solução de 2~oxo~[2~metoxí-6~(2~naftil)-3~piridil]acetato de etilo (0,61 g) em diclorometano/etanol/ácido acético (5:5:1, 11 ml) a 0°C, foi tratada com boro-hídreto de sódio (200 mg), em porções, durante 30 minutos» Após agitação durante 30 minutos adicionais, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com água (3x30 ml), seca (MgSO^), e o solvente foi removido. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano a 20%/diclorometano) para origínar 2-hidrQXÍ~[2~metoxi~6-(2-naftil)~3~piridil]acetatQ de etilo (530 mg), p.f. 89~90°C. (c) Uma solução de 2-hidroxi-[2-metoxi-6-(2-naftí1)-3-piri-diljacetato de etilo (530 mg) em etanol/hidróxido de sódio 2N (1:1, 8 ml) foi agitada durante 24 horas e colocada em ebulição durante 24 horas adicionais. 0 solvente foi removido, o resíduo dissolvido em água (50 ml), acidificado com ácido clorídrico 2N e extractado com acetato de etilo (4x50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2x50 ml), secos (MgS04), e o solvente foi removido para originar o ácido 2-hidroxi~C2-metoxi~ -6~(2~naftil)~3~piridil]acético (480 mg), p.f. 164-165°C- (d) 0 ácido 2-hidroxi-[2-metoxi-6~(2-naftil)~3~pirídii;]acético (0,46 g) e tiometóxido de sódio (0,5 g) foram aquecidos, em conjunto, em dimetilformamida (5 ml) a 100°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida (banho de gelo), foi adicionada água (5 ml) e ajustada até pH4 com ácido clorídrico 2N. 0 precipitado sólido foi separado por filtração, lavado (2x10 ml de ácido clorídrico 2N, 4x15 ml de água e 2x20 ml de éter dietílico), e recristalizado em etanol para originar o composto do título (0,23 g), p.f» 239-240°C.Acid 2-hydroxy-2-116 &quot; (2-naphthyl) -2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridyl] acetic acid (a) according to the procedure of Example 18 (b), 2-methoxy-6- (2-naphthyl) pyridine (2.36 g) was reacted with diethyl oxalate (3.65 g). Chromatography (silica gel, eluent 70% hexane / dichloromethane-30% hexane / dichloromethane) gave, after recrystallization from ethyl acetate / hexane, 2-oxo-2-methoxy-6- (2- A solution of 2-oxo-2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] -2-methyl- ethyl acetate (0.61 g) in dichloromethane / ethanol / acetic acid (5: 5: 1, 11 ml) at 0øC was treated with sodium borohydride (200 mg) portionwise over 30 minutes After stirring for an additional 30 minutes, the reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 ml), washed with water (3 x 30 ml), dried (MgSO 4), and the solvent removed. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, eluent 20% hexane / dichloromethane) to afford ethyl 2-hydroxy-6- (2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetamide (530 mg ), mp 89-90 ° C. (c) A solution of ethyl 2-hydroxy- [2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridylacetate (530 mg) in ethanol / 2N sodium hydroxide (1: 1.8 mL) was stirred for 24 hours and boiled for an additional 24 hours. The solvent was removed, the residue dissolved in water (50 ml), acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (4 x 50 ml). The combined extracts were washed with water (2 x 50 mL), dried (MgSO4), and the solvent was removed to provide 2-hydroxy-C2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (480 2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl) acetic acid (0.46 g) and sodium thiomethoxide (0.6 g) , 5 g) were heated together in dimethylformamide (5 ml) at 100 ° C for 3 hours. The mixture was cooled (ice bath), water (5 ml) was added and adjusted to pH 4 with 2N hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration, washed (2 x 10 ml of 2N hydrochloric acid, 4 x 15 ml of water and 2 x 20 ml diethyl ether), and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.23 g) 240 ° C.

72 637 22029/45 -44 EXEMPLO.....21 ácido..............2-metoxi~2ró-(2~naf til)-?-oxo~(1.2~di~hidro~3~piridin~a~ cético (a) A uma solução de 2~hídroxí-2~[6-(2-naftil)-2~metoxi--3~piri- dilllaeetato de etilo (1,0 g) em dimetilformamida (5 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,15 g, 50% em óleo). Quando a libertação do gãs cessou, foi adicionado iodometano (0,57 g) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, cuidadosamente extinta com água, diluida com acetato de etilo (50 ml), lavada com água (6x50 ml), seca (mgSO^), e o solvente foi removido. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano a 50%/diclorometano) para originar 2-metoxi--2~[6~(2-naf-til)-2-metaxi-3-piridil3acetato de etilo (0,13 g), contendo 30% do éster metílico correspondente; õ(DMS0-d6) l,18(t,3H), 3,40(s,3H), 4,09(S,3H), 4,14(q,2H), 5,06(s,1H ) , 7,52(m,2H), 7,78(m,2H), 7,92~8,09(m,3H), 8,3ó(d,lH) e 8,66(s,lH) (para o éster etílico). (b) 0 2-metoxi~2-[6-(2-naftíl)-2-metoxi-3-pírídillacetato de etilo (0,13 g) foi hidrolisado utilizando o processo do Exemplo 20(c) para originar ácido 2-metoxi~2-|&quot;6-(2~naf til)-2~metoxi-3~ -piridilHacético (0,12 g); õ(DMS0-d6) 3,36(s,3H), 4,06(s,3H), 7,56(m,2H), 7,79(m,2H), 7,92-8,07(m,3H), 8,28(dd,lH) e 8,67(s,lH) (c) 0 tratamento do ácido 2-metoxi~2-[6-(2~naftil)-2-metoxi-3--piridil^acético (0,12 g), com iodeto de sódio (1,42 g) e cloro-trimetilsilano (1,3 ml) em acetonitrilo, de acordo com o processo do Exemplo X8(c), originou, após recristalização em etanol, o composto do título (0,07 g), p.f. 219-220°C (decomp.). EXEMPLO 22 ácido______________2-propoxi-2-r6-(2-naf til)-2-oxo-1.2~di-hidro-3&quot;PÍridil!la- cético (a) Uma suspensão de hidróxido de potássio (0,45 g, pastilhas esmagadas) foi agitada em dimetilsulofóxido durante 5 minutos. De72 637 22029/45 -44 EXAMPLE ..... 2-methoxy-2 - (2-naphthyl) -? - oxo-1,2- (a) To a solution of ethyl 2-hydroxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyrrolidinecarboxylate (1.0 g) was added sodium hydride (0.15 g, 50% in oil) and the reaction mixture was stirred for 2 hours, The residue was subjected to column chromatography (silica gel, eluent hexane), and the residue was recrystallized from ethyl acetate (50 ml), washed with water (6 x 50 ml), dried (MgSO4) to 50% / dichloromethane) to give ethyl 2-methoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] acetate (0.13 g), containing 30% of the corresponding methyl ester; δ (DMSO-d6) 1.18 (t, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 5.06 (s, 1H) , 7.52 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.92-8.09 (m, 3H), 8.3 (d, 1H) and 8.66 (s, 1H). for the ethyl ester) (b) 2-Methoxy-2- [6- (2 -naphthyl) -2-methoxy-3-pyridylacetate (0.13 g) was hydrolyzed using the procedure of Example 20 (c) to give 2-methoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl) acetic acid (0.12 g); δ (DMSO-d6) 3.36 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.92-8.07 ( (c) Treating 2-methoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-methyl- (1.12 g) and chloro-trimethylsilane (1.3 ml) in acetonitrile according to the procedure of Example X8 (c) gave, after recrystallization in ethanol, the title compound (0.07 g), mp 219-220 ° C (decomp.). EXAMPLE 22 2-Propoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylacetic acid (a) A suspension of potassium hydroxide (0.45 g, crushed) was stirred in dimethylsulfoxide for 5 minutes. In

J 72 637 22029/45J 72 637 22029/45

-45 seguida, foi adicionado 2~hidrQxi-[ó~(2~naftil)~2-metoxi~3~piri~ dil]acetato de etilo (0,674 g) „ seguido, após 3 minutos, por ío~ dopropano (0,51 g) - A agitação continuou durante 16 horas, foi adicionada água (1 ml) e a agitação continuou durante mais 3 horas- A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml), acidificada com ácido clorídrico 2N, lavada com água (6x50 ml), seca (MgSO^j), e o solvente foi removido- 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente de di~ clorometano-etanol a 15%/diclorometano) para originar o ácido 2--propoxi-2-[6-(2-naftil)“2-metoxi-3-piridil3acético (0,27 g); õ(DHS0-d6) 0,87(t,3H), l,47~l,65(m,2H), 3,32-3,61(m,2H), 4,05-(s,3H), 5,01(s,lH), 7,51-7,59(m,2H), 7,78(2H,ABq), 7,90-8,05™ (m,3H), 8,27(dd,lH) e 8,65(s,lH)- (b) 0 tratamento do ácido 2-propoxi-2-[6-(2-naftil)-2~metoxi-3--piridil]acético (0,25 g) com iodeto de sódio (1,5 g) e clorotri-metilsilano (1,08 g) em acetonitrílo (5 ml), de acordo com o processo do Exemplo 18(c), originou, após recristalização em etanol, o composto do título (0,085 g), p-f- 118-119°C (amolece); õ(DM-S0-d6) 0,89(t,3H), 1,50-1,63(m,2H), 3,33-3,64(m,2H), 4,97(s,lH), 6,80(d,lH), 7,55-7,65(m,3H), 7,86(dd,lH), 7,94-8,04(m,3H), 8,38-(s,lH) e 12,47(br s,lH)- EXEMPLO....23 2-Hidroxi-2-r 6- (2~naf t i 11 -2-oxo-l - 2-dlrMdror.3rM.ridi de etilo 0 tratamento do 2-hidroxi-2-t6-(2-naftil)-2-metoxí-3-piri-dil^acetato de etilo (0,337 g) com iodeto de sódio (1,54 g) e clorotrimetilsilano (1,08 g) em acetonitrílo (10 ml), de acordo com o processo do Exemplo 18(c), originou, após recristalização em etanol, o composto do título (0,23 g), p-f- 167-168°C- EXEMPLO 24Ethyl acetate (0.674 g) was added followed by 3-hydroxyethyl (2-hydroxy-2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] 51 g). Stirring was continued for 16 hours, water (1 ml) was added and stirring was continued for a further 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), acidified with 2N hydrochloric acid, washed with water (6 x 50 ml), dried (MgSO 4), and the solvent was removed. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, 15% dichloromethane-ethanol / dichloromethane eluent) to give 2- -propoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] acetic acid (0.27 g); δ (DMSO-d6) 0.87 (t, 3H), 1.47-1.65 (m, 2H), 3.32-3.61 (m, 2H), 4.05- (s, 3H) , 5.01 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.78 (2H, ABq), 7.90-8.05 (m, 3H), 8.27 (m, (b) Treatment of 2-propoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] acetic acid (0.25 g, g), with sodium iodide (1.5 g) and chlorotrimethylsilane (1.08 g) in acetonitrile (5 ml), according to the procedure of Example 18 (c), gave, after recrystallization from ethanol, the title compound of the title (0.085 g), mp 118-119 ° C (softens); δ (DM-S0-d6) 0.89 (t, 3H), 1.50-1.63 (m, 2H), 3.33-3.64 (m, 2H), 4.97 (s, 1H ), 6.80 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.86 (dd, 1H), 7.94-8.04 (m, 3H), 8.38- (s, 1H) and 12.47 (br s, 1H). EXAMPLE 23 2-Hydroxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-1-2- (2-hydroxy-2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridylacetate (0.337 g) was reacted with sodium iodide (1.54 g) and chlorotrimethylsilane ( 1.08 g) in acetonitrile (10 ml) according to the procedure of Example 18 (c) afforded, after recrystallization from ethanol, the title compound (0.23 g), mp 167-168 ° C. EXAMPLE 24

Sal.____de_sódio____do___ácido______Lé“£2rnaft„lLlr2r^ di.IJ.su l,fón.iço. (a) De acordo com o processo do Exemplo 18(b), 2-metoxi-6-(2 -46 -46 ,# 72 637 22029/45 -naftil)piridina (1,88 g) reagiu com cloreto de sulfur^fl^íí. (2,-^ g) - Após a adição do anião de 2-metoxi-ó~(2-~naftil)piridina ao cloreto de sulfurilo estar concluída,, a mistura reaccional foi agitada durante mais 10 minutos a -78°C, extinta com ácido clorídrico 2N, diluída com acetato de etilo (200 ml), lavada com água (50 ml), seca (Mg804), e o solvente foi removido- 0 resíduo foi agitado à temperatura ambiente em etanol/hidróxido de sódio 2N (2:1, 18 ml) durante 16 horas, e colocada em ebulição durante 2 horas» A acidificação com ácido clorídrico 2N originou um sólido, o qual foi separado por filtração, lavado com acetato de etilo (2x20 ml) e recristalizado em etanol/ãgua para originar o ácido [6-(2-naftil)-2~metoxi~3-piridil]sulfónico (0,35 g); õ(DM-S0~d6) 4,06(s„3H), 7,56(m,2H), 7,70(d,lH), 7,91-8,09(m,4H), 8,27(dd,1H) e 8,68(s,lH)-(b) 0 ácido C6-(2-naftil)2~môtoxi-3-piridil]sulfónico (0,314 g) foi aquecido com tiometóxido de sódio (0,4 g) em dimetilformamida (3 ml) a 100°C durante 3 horas- Foi adicionada água (5 ml), seguida por ácido clorídrico 2N até pHl; a mistura foi filtrada, a água foi removida sob pressão reduzida, a dimetilformamida residual refiltrada diluída com água (10 ml) e arrefecida a 0°C durante 30 dias- 0 composto do título (0,08 g) foi separado por filtração, p-f- &gt;325°C; (DMS0-d6) 7,17(br s,lH), 7,58(m,2H), 7,88-8,05(m-5H) e 8,49(s,lH)„ EXEHPLQ 25Salt. _______ of _______ of acid ______. _______ _______ _______. (a) According to the procedure of Example 18 (b), 2-methoxy-6- (2-naphthyl) pyridine (1.88 g) was reacted with sulfuryl chloride . (2 g) After the addition of the 2-methoxy-6- (2-naphthyl) pyridine anion to the sulfuryl chloride was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 10 minutes at -78 ° C, quenched with 2N hydrochloric acid, diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (50 ml), dried (MgSO4), and the solvent was removed. The residue was stirred at room temperature in 2N sodium hydroxide / ethanol ( 2: 1, 18 ml) for 16 hours and boiled for 2 hours. Acidification with 2N hydrochloric acid gave a solid, which was filtered off, washed with ethyl acetate (2 x 20 ml) and recrystallized from ethanol / water to give [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] sulfonic acid (0.35 g); (s, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.91-8.09 (m, 4H) (B) C6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] sulfonic acid (0.314 g) was heated with sodium thiomethoxide (0.8 g, 4 g) in dimethylformamide (3 ml) at 100 ° C for 3 hours. Water (5 ml) was added, followed by 2N hydrochloric acid to pH1; the mixture was filtered, the water was removed under reduced pressure, the residual residual dimethylformamide diluted with water (10 ml) and cooled to 0øC for 30 days. The title compound (0.08 g) was collected by filtration, mp - &gt; 325 ° C; (DMSO-d 6) 7.17 (br s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.88-8.05 (m-5H) and 8.49 (s, 1H). EXAMPLE 25

Acido 2-oxo-2-r6-(,l-naftil)-2-oxo-l-2-di-hidro-3-piridil!lacético (a) 0 tratamento da 6-(l-naftil)piridin-2(lH)~ona (17,64 g) com dimetilformamida de dimetilacetal (19,04 g), de acordo com o processo do Exemplo I8(a), originou, após cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano a 80%/diclorometano) e recrista-lização em acetato de etilo/hexano, 2-metoxi-6-(l-naftil)piridina (6,81 g), p-f- 56-58°C.2-Oxo-2- (6-naphthyl) -2-oxo-1-2-dihydro-3-pyridyl] lactic acid (a) Treatment of 6- (1-naphthyl) pyridin- (17.64 g) was reacted with dimethyl acetal dimethylformamide (19.04 g) according to the procedure of Example I8 (a), after column chromatography (silica gel, eluent 80% hexane / dichloromethane) and recrystallization from ethyl acetate / hexane, 2-methoxy-6- (1-naphthyl) pyridine (6.81 g), mp 56-58 ° C.

OuOr

Uma mistura de 6-(l-naftil)piridin-2(lH)-ona (4,41 g) e 72 637 22029/45 7?A mixture of 6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (4.41 g) and 72 637 22029/45.

47 -47- timetílfosfito (20 ml) foi aquecida a 180°C (temperatura do banho de óleo) durante 40 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com água (5x100 ml), seca (MgSO^), e o solvemnte foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano/diclorometano, 1:1) para originar 2-metoxi-6-(l-naftil)piridina. (b) De acordo com o processo do Exemplo 18(b), a 2~metoxí~6~ -(1-naftil)piridina (0,7 g) reagiu com oxalato de dietilo. 0 processamento e a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano a 80%/diclorometano) originaram, após recristalização em acetato de etilo/hexano, 2~oxo~[2-metoxi~6-(l~naftil)~3~piridil&gt;-acetato de etilo (0,68 g), p.f. 70-72°C. (c) Uma solução de 2-oxo~[2~metoxi~6~(l-naftil)-3-piridil^acetato de etilo (0,4 g) em ácido clorídrico concentrado (4 ml), foi aquecida a 110°C durante 40 minutos. Com o arrefecimento, o sólido precipitado foi separado por filtração e lavado com água para originar o composto do título (0,21 g), p.f. 228~230°C. EXEMPLO 26 2-οχρ,-2-Γ6-(1-naf ti1)-2-oxo-l.2-di&quot;hidro-3&quot;DÍ ridi1lacetato.....................de etilo.(20 ml) was heated at 180øC (oil bath temperature) for 40 minutes. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with water (5 x 100 mL), dried (MgSO4), and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, eluent hexane / dichloromethane, 1: 1) to give 2-methoxy-6- (1-naphthyl) pyridine. (b) According to the procedure of Example 18 (b), 2-methoxy-6- (1-naphthyl) pyridine (0.7 g) was reacted with diethyl oxalate. Chromatography (silica gel, eluent 80% hexane / dichloromethane) gave, after recrystallization from ethyl acetate / hexane, 2-oxo-2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3- pyridyl> -acetate (0.68 g), mp 70-72 ° C. (c) A solution of ethyl 2-oxo-2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridylacetate (0.4 g) in concentrated hydrochloric acid (4 ml) was heated at 110 ° C for 40 minutes. Upon cooling, the precipitated solid was filtered off and washed with water to give the title compound (0.21 g), m.p. 228-230Â ° C. EXAMPLE 26 2-oxo-2- [6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl] acetate. ethyl acetate.

Uma mistura de 2-oxo-(2-metoxi-6-(1-naftil)-3~piridil3aceta~ to de etilo (0,6 g) e íodeto de sódio (2,7 g) foi aquecida, ao refluxo, em clorotrimetilsilano (2,3 ml), durante 24 horas. A mistura reaccional foi extinta com ácido clorídrico 2N (10 ml), agitada durante 1 hora e filtrada. 0 resíduo foi lavado com água (2x20 ml) e etanol (2x5 ml), e recrístalizado em acetona para originar o composto do título (0,2 g), p.f. 182-186°C„ EXEMPLO.....27.A mixture of ethyl 2-oxo- (2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridylacetate (0.6 g) and sodium iodide (2.7 g) was heated under reflux in The reaction mixture was quenched with 2N hydrochloric acid (10 ml), stirred for 1 hour and filtered. The residue was washed with water (2 x 20 ml) and ethanol (2 x 5 ml), and recrystallized from acetone to give the title compound (0.2 g), mp 182-186 ° C.

Acido.....(6-(Z-naf.til) 2-oxo-l. 2-di-hidro-3~DÍr idl llacético (a) A uma suspensão de 3-ciano-6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (17 g) em tetra-hidrõfurano (100 ml) sob azoto a -78°C, foi adiciona-(A) To a suspension of 3-cyano-6- (2-naphthyl) -6- (2-oxo-1,2-dihydro- ) pyridine-2 (1H) -one (17 g) in tetrahydrofuran (100 ml) under nitrogen at -78 ° C,

J 72 637 22029/45J 72 637 22029/45

4848

do metil-lítio (100 ml, 1,4M em éter díetílico) durante 30 minutos- Após agitação durante mais 20 minutos a -78°C, a mistura re-accional foi aquecida até 0°C e a agitação continuou durante 90 minutos- A reacção foi extinta pela adição cuidadosa de cloreto de amónio aquoso saturado (5 ml), seguido por ácido clorídrico 2N (.100 ml)- 0s solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, e o sólido amarelo foi separado por filtração para originar 3-acetil-6-(2-naftil)piridin~2(lH)-ona (17,41 g), a qual foi adicionalmente purificada por recristalização em acetonitrilo/ã-gua, p-f- 226~230°C-of methyl lithium (100 ml, 1.4M in diethyl ether) for 30 minutes. After stirring for a further 20 minutes at -78 ° C, the reaction mixture was warmed to 0 ° C and stirring continued for 90 minutes. The reaction was quenched by the careful addition of saturated aqueous ammonium chloride (5 mL), followed by 2N hydrochloric acid (100 mL). The organic solvents were removed under reduced pressure, and the yellow solid was filtered off to give 3- acetyl-6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (17.41 g), which was further purified by recrystallization from acetonitrile / water, mp 226-230øC-

Ou (b) Uma solução de 2-acetonaftoria (17,0 g) em dimetilformamida (10 ml) contendo dimetilformamida de dimetilacetal (12 g) foi aquecida ao refluxo durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em éter dietílico (250 ml). 0 precipitado foi separado por filtração, lavado com éter dietílico e seco ao ar para originar 3-dímetilamino-l-(2-naftil)prop-2-eno-l-ona (18,75 g), p-f. 110-112°C„(B) A solution of 2-acetonaphthate (17.0 g) in dimethylformamide (10 ml) containing dimethyl acetal dimethylformamide (12 g) was heated at reflux for 4 hours, cooled to room temperature and poured into diethyl ether ml). The precipitate was separated by filtration, washed with diethyl ether and air dried to give 3-dimethylamino-1- (2-naphthyl) prop-2-en-1-one (18.75 g), m.p. 110-112 ° C "

Uma mistura de 3-dimetilamino-l-(2-naftil)prop-2-eno-l-ona (5,73 g), acetoacetamida (2,6 g) e metóxido de sódio (2,81 g) em dimetilformamida (50 ml) foi colocada em ebulição durante 8 horas, vertida numa solução de hidróxido de sódio IN (500 ml), lavada com acetato de etilo (2x100 ml) e éter dietílico (3x100 ml). A solução foi acidificada com ácido clorídrico concentrado, filtrada, e o resíduo foi lavado com água e seco para originar 3--acetil-6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (1,37 g)- (c) Uma mistura de 3-acetil-6-(2-naftíl)piridin-2(lH)-ona (1,3 g), enxofre (0,23 g) e morfolina (0,64 ml), foi aquecida num banho de óleo a 150°C durante 5 horas- 0 semi-sólido escuro foi suspenso em água (.100 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (2 g) e a mistura foi colocada em ebulição durante 30 minutos. Após filtração a solução foi ajustada até pH5 com ácido acético, e o produto precipitado foi separado por filtração e lavado com água, para originar o composto do título (0,47 g), p.f. 280-285°C» 72 637 22029/45A mixture of 3-dimethylamino-1- (2-naphthyl) prop-2-en-1-one (5.73 g), acetoacetamide (2.6 g) and sodium methoxide (2.81 g) in dimethylformamide ( 50 ml) was boiled for 8 hours, poured into 1N sodium hydroxide solution (500 ml), washed with ethyl acetate (2 x 100 ml) and diethyl ether (3 x 100 ml). The solution was acidified with concentrated hydrochloric acid, filtered, and the residue was washed with water and dried to give 3-acetyl-6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (1.37 g) - ( c) A mixture of 3-acetyl-6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (1.3 g), sulfur (0.23 g) and morpholine (0.64 ml) was heated in a oil bath at 150 ° C for 5 hours. The dark semi-solid was slurried in water (100 mL), sodium hydroxide (2 g) was added and the mixture was boiled for 30 minutes. After filtration the solution was adjusted to pH 5 with acetic acid, and the precipitated product was filtered off and washed with water to give the title compound (0.47 g), m.p. 280-285Â ° C, 72 637 22029/45

49- EXEMPLO 28EXAMPLE 28

Areido Γ6-(1-nafti1)-2-oxo-l-2~di~hidro~3~piridi1lacético (a) A 3-acetil-6-(l~naftil)piridin-2(lH)-oria 10,8 g),p.f. 239- —240°C, após recristalização em etanol, foi preparada a partir de 3-ciano-6~(l~naftil)piridin-2(lH)-ona (12,3 g), de acordo com o processo do Exemplo 27(a). (b) A uma suspensão de 3-acetil-6-(l-naftil)piridin-2(lH)-ona (6,0 g) em morfolina (4 ml), foi adicionado enxofre (1,5 g), a mistura foi colocada em ebulição durante 4 horas e permaneceu à temperatura ambiente durante toda a noite„A mistura negra resultante foi colocada em ebulição em hidróxido de sódio 2N (75 ml) durante 4 horas, diluida com agua (100 ml),tratada com carvão descorarite e filtrada- A adição de dióxido de carbono até pH7, a refiltração e, finalmente, o ajuste até pH5 com ácido acético, a filtração do produto precipitado e a recristalização em acetoni-trilo/ãgua originaram o composto do titulo (2,17 g), p„f. 203--207°C« EXEMPLO 29 7-Aza-6-(1-naftil)benzofuran-2-ona 0 ácido C6-(l-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-píridil]acético (1,56 g) foi colocado em ebulição em anidrido acético (20 ml) até ser obtida uma solução límpida- A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico (100 ml), lavado com solução de bicarbonato de sódio a 5% (3x50 ml), água (50 ml), solução de cloreto de amónio saturado (50 ml), e seco (MgSQ4). A remoção do solvente originou um sólido vermelho o qual foi extractado de forma contínua com hexano durante 16 horas. A concentração do hexano até um pequeno volume originou o composto do título (0,88 g), p.f. 150~153°C. EXEMPLO 30 4~Etoxi~4-oxo-l - 3.4~dioxif,psf qno.C 5.6-b~l-7~ (1-naf ti 1) oi r idipa(A) 3-Acetyl-6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1 H) -valeric acid 10.8 g), mp 239-240 ° C after recrystallization from ethanol was prepared from 3-cyano-6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (12.3 g) according to the procedure of Example 27 (a). (b) To a suspension of 3-acetyl-6- (1-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (6.0 g) in morpholine (4 ml) was added sulfur (1.5 g), The resulting black mixture was boiled in 2N sodium hydroxide (75 ml) for 4 hours, diluted with water (100 ml), treated with charcoal After addition of carbon dioxide to pH 7, refluxing, and finally adjusting to pH 5 with acetic acid, filtration of the precipitated product and recrystallization from acetonitrile / water gave the title compound (2.17 g). g), p "f. 203-207 ° C. EXAMPLE 29 7-Aza-6- (1-naphthyl) benzofuran-2-one C6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl ] (1.56 g) was boiled in acetic anhydride (20 ml) until a clear solution was obtained. The solution was evaporated to dryness, the residue dissolved in diethyl ether (100 ml), washed with 5% sodium bicarbonate (3x50 ml), water (50 ml), saturated ammonium chloride solution (50 ml), and dried (MgSO4). Removal of the solvent gave a red solid which was extracted continuously with hexane for 16 hours. Concentration of the hexane to a small volume gave the title compound (0.88 g), m.p. 150-153 ° C. EXAMPLE 30 4-Ethoxy-4-oxo-l-3,4-dioxifen-4-yl) -5,6-b-l- (1-naphthyl)

Uma mistura de Có-(l~naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro“3-piridilj -50-A mixture of (±) -naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]

-50- J 72 637 22029/45J 72 637 22029/45

-fosfonato de etilo (0,66 g), carbonato de prata (1,4 g) e diio-dometano (0,8 g) em dimetilformamida (4 ml), foi aquecida a 100°C durante 24 horas, na escuridão- Foram adicionados mais carbonato de prata (0,7 g) e diiodometano (0,4 g), e o aquecimento continuou durante 24 horas adicionais- A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml), filtrada, o filtrado foi lavado com água (6x50 ml), seco (MgSQ4), e o solvente foi removido- 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente diclorometano), as fracções apropriadas foram combinadas, e o solvente foi removido, para originar, após recristalização dupla em etanol, o composto do título (0,1 g), p-f- 140-142°C- EXEMPLQ.....3.1 £ár..ílzn.af ti,l).-2-o.x.Q::l..,.2.-di-h.idro-3.r.P.i.r.idÍlJf osf o .....etilo (a) A uma solução de C6-(l-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro~3-piri-dilHfosfonato de etilo (0,66 g), tetracloreto de carbono (1,54 g) e anilina (0,93 g) em piridina (5 ml), sob azoto a 0°C, foi adicionada trietilfosfina (0,94 g)- A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas, foram adicionados mais tetracloreto de carbono (0,77 g) e trietilfosfina (0,47 g), e a agitação continuou durante 48 horas adicionais- A diluição com acetato de etilo (50 ml), a lavagem com ácido clorídrico 2N (2x50 ml), água (4x50 ml), a secagem (MgSO^) e a remoção do solvente, originaram um sólido (0,18 g). As fases aquosas combinadas foram extractadas com diclorometano (4x50 ml), os extractos de diclorometano combinados foram lavados com água (2x50 ml), secos (MgSO^), e o solvente foi removido- 0 resíduo foi combinado com o sólido obtido da fase de acetato de etilo, submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente diclorometano), as fracções apropriadas foram combinadas, o solvente foi removido, e o resíduo recrístalizado duas vezes em etanol para originar C6-(l-naftil)-2~oxo-l,2-di--hidro-3-piridil]fosfonoamidato de 0-etil-N-fenilo (0,13 g), p-f„ 258-260°C-(0.6 g), diisobutane (0.8 g) in dimethylformamide (4 ml) was heated at 100 ° C for 24 hours in the dark- Further silver carbonate (0.7 g) and diiodomethane (0.4 g) were added, and heating continued for an additional 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), filtered, the filtrate washed The residue was subjected to column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane), the appropriate fractions were combined, and the solvent was removed, to give the title compound as a white solid (2.times.100 ml) after recrystallization from ethanol, the title compound (0.1 g), mp 140 DEG-141 DEG C. EXAMPLE 3 (1R, 2S) -2- (a) To a solution of C6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydroxy- 3-pyridylphosphonate (0.66 g), carbon tetrachloride (1.54 g) and aniline (0.93 g) in pyridine (5 ml) under nitrogen at 0 (0.94 g). The reaction mixture was stirred for 24 hours, more carbon tetrachloride (0.77 g) and triethylphosphine (0.47 g) were added, and stirring was continued for 48 hours Dilution with ethyl acetate (50 ml), washing with 2N hydrochloric acid (2 x 50 ml), water (4 x 50 ml), drying (MgSO 4) and removal of the solvent provided a solid (0.18 g ). The combined aqueous phases were extracted with dichloromethane (4 x 50 ml), the combined dichloromethane extracts were washed with water (2 x 50 ml), dried (MgSO 4), and the solvent was removed. The residue was combined with the solid obtained from the (silica gel, dichloromethane eluent), the appropriate fractions were combined, the solvent was removed, and the residue recrystallized twice from ethanol to give C6- (1-naphthyl) -2-oxo -1,2-dihydro-3-pyridyl] phosphonoamidate (0.13 g), mp 258-260 ° C.

Ou (b) A uma suspensão de [6-(l-naftil)-2“OXO“l,2”di“hidro-3-pi-(B) To a suspension of [6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-

JJ

72 637 22029/45 51 ridilUfosfonato de etilo (1,65 g) em diclorometano (15 nu), foi adicionada dimetilformamida (0,05 ml), seguida por cloreto de oxalilo (2,5 ml). Quando a libertação do gás cessou, o solvente foi removido, e o resíduo redissolvido em diclorometano (20 ml), arrefecido (banho de gelo), e foi adicionada anilina (0,9 g), seguida por trietílamina (1,2 g). Após agitação durante 2 horas a 0°C, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com ácido clorídrico 2N (2x50 ml) e água (2x50 ml), seca (MgSO^), e o solvente foi removido. 0 resíduo foi submetido a cromatografia (eluente diclorometano-etanol a 5%/diclorometano), as fracçoes apropriadas foram combinadas, o solvente removido, e o resíduo recristalizado duas vezes em etanol para originar [6-(l-naftil)-2~oxo~l,2-di-hidro-3“piridil]fosfonoamidato de G~ -etil-N-f eriilo (0,4 g) . (c) 0 [6-(l~naftil)~2~oxo-l,2-di~hidro-3-piridil3fosfonoamidato de O-etil-N-fenilo (0,4 g) foi adicionado, em porções, durante 5 minutos, a uma suspensão de hidreto de sódio (0,2 g, 50% em óleo lavado com hexano) em dimetoxietano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e a 50°C durante 15 minutos, arrefecida (banho de gelo), e foi adicionado dissulfureto de carbono (0,76 g)» A mistura permaneceu à temperatura ambiente durante 14 dias, foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 2N (2x30 ml) e água (2x30 ml), seca (HgSO^), e o solvente foi removido. As lavagens aquosas foram combinadas e ex-tractadas com diclorometano (3x50 ml), os extractos combinados lavados com água (50 ml), secos (MgSG4), o solvente foi removido e o resíduo combinado com o material solúvel em acetato de etilo. Q material orgânico combinado foi recristalizado duas vezes em etanol para originar o composto do título (0,09 g), p.f. 200-~202°C. EXEMPLO 32 3-Metoxicarbonil~6-(2~naftillpiridin~2(lH)~ona(1.65 g) in dichloromethane (15 ml) was added dimethylformamide (0.05 ml), followed by oxalyl chloride (2.5 ml). When the gas evolution subsided, the solvent was removed and the residue redissolved in dichloromethane (20 ml), cooled (ice-bath), and aniline (0.9 g) was added followed by triethylamine (1.2 g) . After stirring for 2 hours at 0 ° C, the reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 ml), washed with 2N hydrochloric acid (2 x 50 ml) and water (2 x 50 ml), dried (MgSO 4), and the solvent removed. The residue was chromatographed (eluent 5% dichloromethane-ethanol / dichloromethane), the appropriate fractions were combined, the solvent removed, and the residue recrystallized twice from ethanol to give [6- (1-naphthyl) -2-oxo -1,4-dihydro-3-pyridyl] phosphonoamidate (0.4 g). (c) O-ethyl-N-phenyl [6 (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) phosphonoamidate (0.4 g) was added in portions over 5 minutes. to a suspension of sodium hydride (0.2 g, 50% in hexane washed oil) in dimethoxyethane. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 50 ° C for 15 minutes, cooled (ice bath), and carbon disulfide (0.76 g) was added. The mixture was left at room temperature for 14 days, was diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid (2 x 30 mL) and water (2 x 30 mL), dried (Na2 SO4), and the solvent removed. The aqueous washings were combined and extracted with dichloromethane (3x50ml), the combined extracts washed with water (50ml), dried (MgSO4), the solvent was removed and the residue combined with the material soluble in ethyl acetate. The combined organic material was recrystallised twice from ethanol to give the title compound (0.09 g), m.p. 200-202 ° C. EXAMPLE 32 3-Methoxycarbonyl-6- (2-naphthylpyridin-2 (1H) -one

Foi adicionada 3-carboxi-6(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (1 g) a cloreto de tionilo, e a mistura foi colocada em ebulição durante 4 horas. 0 cloreto de tionilo em excesso foi removido sob3-Carboxy-6 (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one (1 g) was added to thionyl chloride, and the mixture was boiled for 4 hours. The excess thionyl chloride was removed under reduced pressure.

72 637 22029/4572 637 22029/45

52 pressão reduzida, e o resíduo sólido vermelho agitado em metanol (50 ml) durante toda a noite- 0 sólido precipitado foi separado por filtração e recristalizado em metanol para originar o composto do título (0,55 g) , p-f- 223~226°C- EXEMPLO.....33 2~Metoxi-2~l~6~(2--naf til)&quot;2&quot;0xo~l,2~di~hidra~3~pirídll]propionato de etilo (a) 0 2-hídroxi~2-[6-(2~naftil)2-metoxi~3~piridil3propionato de etilo (0,9 g) foi tratado com hidreto de sódio (0,15 g, 50% em óleo) e iodometano (0,56 g), de acordo, com o processo do Exemplo 21(a). A purificação por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano a 20%/diclorometano) originou 2-metoxi-2~£6~· -(2-naftil)“2“metoxi~3“pridil3propíonato de etilo (0,76 g) como um óleo amarelo claro contendo 25 % molar de 2~metoxi-2-t6~(2~ -naftil)~2~oxo~l,2“di“hidro-3-piridil]propionato de metilo; õ(DM-S0-d6) 1,15(t,3H ) , 1,61(s,3H ) , 3,25(s,3H), 3,99(s,3H), 4 „ 15(m,2H), 7,54-7,58(m,2H), 7,78(d,lH), 7,93-8,08(m,4H), 8,2ó(d,lH) e 8,66(s,lH) (para o éster etílico)- (b) ϋ 2-metoxi-2-|l6“(2-naftí l)~2~metoxi-3-piridilUpropionato de etilo (0,75 g) foi tratado com iodeto de sódio (.1,54 g) e cloro-trimetilsilano (1,08 g), de acordo com o processo do Exemplo 18(c) para originar, após recristalização em etanol, o composto do título (0,42 g), p-f- amolece a 141-145°C, funde a 166-169°C, contendo 25 % molar de 2-metoxi~2~[6~(2~naftil)~2~metoxi~3~piri~ dil]propionato de metilo; õ(DM8Q-d6) l,15(t,3H), l,56(s,3H)., 3,25(s,3H), 4,09(q,2H), 6,77(d,lH), 7,57-7,60(m,2H), 7,67(d,lH), 7,82-8,03(m,4H) , 8,36(s,lH) e ll,98(br s,lH) (para o éster etílico)- EXEMPLO 34 3-(5~-Tetrazolil)~6-^2-(l&quot;propiloxi)-naf tinpiridin-2(lH)-onaThe precipitated solid was filtered off and recrystallized from methanol to give the title compound (0.55 g), mp 223 DEG-226 DEG. EXAMPLE 33 Ethyl 2-methoxy-2-6- (2-naphthyl) ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] propionate (a) ) Ethyl 2-hydroxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] propionate (0.9 g) was treated with sodium hydride (0.15 g, 50% in oil) and iodomethane (0.56 g) according to the procedure of Example 21 (a). Purification by column chromatography (silica gel, eluent 20% hexane / dichloromethane) afforded ethyl 2-methoxy-2-6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-propyl] propionate (0.76 g) as a light yellow oil containing 25 mol% of methyl 2-methoxy-2- (6-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] propionate; (s, 3H), 4.65 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.99 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.93-8.08 (m, 4H), 8.2 (d, 1H), and 8.66 (2-methoxy-2-methoxy-2-methoxy-3-pyridyl) propionate (0.75 g) was treated with (1.08 g) according to the procedure of Example 18 (c) to give, after recrystallization from ethanol, the title compound (0.42 g) , melting at 141-145 ° C, melting at 166-169 ° C, containing 25 mol% of 2-methoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] propionate of methyl; δ (DMSO-d6) 1.15 (t, 3H), 1. 56 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 6.77 (d, 1H (M, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.82-8.03 (m, 4H), 8.36 (s, 1H) and 11.98 (m, 2H). br s, 1H) (for the ethyl ester). EXAMPLE 34 3- (5-Tetrazolyl) -6- [2- (1-propyloxy) naphthyridin-2 (1H) -one

(a) A l~hidroxi~2-acetonaftona (9,3 g), 1-iodopropano (17 g) e carbonato de potássio (6,9 g) foram combinados em dimetilformamida (40 ml) e aquecidos a 120°C durante 24 horas- A(a) 1-Hydroxy-2-acetonaphthoate (9.3 g), 1-iodopropane (17 g) and potassium carbonate (6.9 g) were combined in dimethylformamide (40 ml) and heated at 120 ° C for 24 hours- A

J 72 637 22029/45 'fJ 72 637 22029/45 'f

5353

mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (200 ml), lavada com água (6x100 ml), seca (MgSO^), β o solvente foi removido para originar l-propiloxi-2-acetonaftona (10,9 g) como um óleo castanho;The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (6 x 100 ml), dried (MgSO 4), the solvent removed to give 1-propyloxy-2-acetonaphtho (10, 9 g) as a brown oil;

(b) A l-propiloxi-2-acetonaftona (10,9 g) e dimetilformamida de dimetilacetal (6,55 g) foram combinadas em dimetilformamida e aquecidas a 130°C durante 18 horas» A solução vermelha forte foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada cianoacetamida (4,2 g), e a solução foi colocada em ebulição durante 36 horas» A mistura reaccional arrefecida foi vertida em água (200 ml) contendo ácido acético (5 ml) e agitada durante 30 minutos, sendo, de seguida, adicionado etanol (100 ml), e a agitação continuou durante mais 30 minutos» 0 precipitado foi separado por filtração e purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente diclorometano-etanol 10%/diclorometano) para originar, após recrístalização em etanol, 3~ciano~6~[2-(1-~propiloxi)naftil]piridin-2(lH)-ona (0,98 g),p»f» 220-223°C» (c) A partir de 3-eiano-ó-t2-(l-propiloxi)naftil]piridín~2(lH)~ -ona (0,6 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando N~metilpirrolidínona como solvente, o composto do título (0,27 g), p-f» 269°C (decomp.), após recrístalização em n-butanol; õ(DMS0-d6), 0,93(t,3H), 1,66-1,74(m,2H), 3,79(t,2H), 6,8l(d,lH), 7,62(d,lH), 7,65-7,69(m,2H), 7,85(d,lH), 8,01-8,05- (m,lH), 8,20-8,24(m,lH) e 8,57(d,lH)» EXEMPLO.....35 6-r2-(l-pentiloxi)naf til“l-3-(5-tetrazolíl)piridin-2(lH)-ona (a) Foi preparada l-pentiloxi-2-acetonaftona (11,5 g), como um óleo, a partir de l-hidroxi-2-acetonaftona (9,3 g), iodeto de n~ -pentilo (9,9 g) e carbonato de potássio (6,9 g)„ de acordo com o processo do Exemplo 34(a); õ(CDC13) 0,97(t,3H), 1,36-1,59- (m,4H), l,88-2,01(m,2H), 2,76(s,3H), 4,02(t,2H), 7,53-7,72(m„4H), 7,83(m,lH) e 8,20(m,lH)»(b) 1-Propyloxy-2-acetonaphthone (10.9 g) and dimethyl acetal dimethylformamide (6.55 g) were combined in dimethylformamide and heated at 130 ° C for 18 hours. The strong red solution was cooled to room temperature The cooled reaction mixture was poured into water (200 ml) containing acetic acid (5 ml) and stirred for 30 minutes, whereby, then ethanol (100 ml) was added, and stirring was continued for a further 30 minutes. The precipitate was filtered off and purified by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane-ethanol 10% / dichloromethane) to give, after recrystallization in ethanol, 3-cyano-6- [2- (1-propyloxy) naphthyl] pyridin-2 (1H) -one (0.98 g), mp 220-223 ° C. (0.6 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) and using N-methyl-2- (1-propyloxy) naphthyl] pyridin-2 (1H) methylpyrrole the title compound (0.27 g), m.p. 269 ° C (decomp.), after recrystallization from n-butanol; δ (DMSO-d6), 0.93 (t, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, m) and 8.57 (d, 1H). EXAMPLE 6 6- [2- (1-Pentyloxy) naphthyl] -1- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one (a) 1-Pentyloxy-2-acetonaphthone (11.5 g) as an oil was prepared from 1-hydroxy-2-acetonaphthone (9.3 g), n -pentyl iodide g) and potassium carbonate (6.9 g) according to the procedure of Example 34 (a); δ (CDCl3) 0.97 (t, 3H), 1.36-1.59 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 4. , Δ (t, 2H), 7.53-7.72 (m, 4H), 7.83 (m, 1H) and 8.20 (m, 1H).

J 72 637 22029/45 -54-J 72 637 22029/45 -54-

(b) A 3~ciano-6-[2-(l~pentiloxí)naftil]piridin-2(lH)-ona (1,41 g) p-f- 141~143°C, após recristalização em etanol, foi preparada a partir de l~pentiloxi~2~acetonaftona (10,24 g), dimetilformamida de dimetilacetal (5,24 g), cianoacetamida (3,36 g) e metóxido de sódio (4,32 g), de acordo com o processo do Exemplo l(a). (c) A partir de 3-ciano~6~[2“(pentiloxi)naftil]piridin-2(lH)--ona (0,99 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando M-metilpirrolidinoria como solvente, o composto do titulo (0,57 g), p,f. 209~212°C, após recristalização em etanol . EXEMPLO.....36(b) 3-Cyano-6- [2- (1-pentyloxy) naphthyl] pyridin-2 (1H) -one (1.41 g) mp 141-143 ° C, after recrystallization from ethanol, was prepared (10.24 g), dimethylacetal dimethylformamide (5.24 g), cyanoacetamide (3.36 g) and sodium methoxide (4.32 g) were reacted according to the procedure of Example 1 (a). (c) From 3-cyano-6- [2- (pentyloxy) naphthyl] pyridin-2 (1H) -one (0.99 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) and using M-methylpyrrolidinidine as solvent, the title compound (0.57 g), m.p. 209 ~ 212 ° C, after recrystallization from ethanol. EXAMPLE ..... 36

Acido.....L6~(9~Fenantril)~-2-oxo-&quot;1.2~di~hidro~3~piridil1acético (a) Foi preparada 3-acetil-6-(9-fenantril)piridin-2(lH)-ona (1,63 g), p.f. 239~242°C após recristalização em etanol, a partir de 3-ciano-6-(9“fenantril)piridin-2(lH)-ona (2,96 g) e metil-lítio (13 ml, 1,5M em éter dietílico), de acordo com o processo do Exemplo 27(a)., (b) A partir de 3-acetil-6~(9-fenantril)piridin-2(lH)-ona (l,5g), enxofre (0,18 g) e morfolina (4 ml), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 27(c), o composto do título (0,16 g), p.f. 301°C, após recristalização em etanol. EXEMPLO.....37 2--(6-(2~Naf til) -2-oxo-l. 2-di-hidro-3-pi ridi 13-1.3-dioxolano~2--carboxilato de 2-hidrpxietilo 0 2~oxo~[2~metoxi~6(2-naftil)-2~piridiljacetato de etilo (1,0 g) e ácido p-toluenossulfóníco (0,1 g) foram aquecidos em conjunto em 1,2-etanodiol (4 ml) a 120°C durante 6 horas. A solução límpida foi diluída com acetato de etilo (50 ml), lavada com água (5x50 ml), seca (MgS04), e o solvente foi removido sob pressão reduzida- 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de diclorometano-etanol a 6%/diclorometano), as fracções apropriadas foram combinadas e o(A) 3-Acetyl-6- (9-phenanthryl) pyridin-2 (R) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridylacetic acid 3-cyano-6- (9-phenanthryl) pyridin-2 (1H) -one (2.96 g), mp 239 DEG-242 DEG C. After recrystallization from ethanol, and methyl lithium (13 ml, 1.5M in diethyl ether) was obtained according to the procedure of Example 27 (a). From 3-acetyl-6- (9-phenanthryl) pyridin-2- (0.1 g) and morpholine (4 ml), the title compound (0.16 g) was prepared according to the procedure of Example 27 (c) mp 301 ° C, after recrystallization from ethanol. EXAMPLE ..... 2 - (2 - ((2-Naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) -1,3-dioxolane-2-carboxylate Ethyl 2-oxo-2-methoxy-6 (2-naphthyl) -2-pyridyl] acetate (1.0 g) and p-toluenesulfonic acid (0.1 g) were heated together in 1,2-ethanediol ( The clear solution was diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with water (5 x 50 ml), dried (MgSO4), and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was column chromatography (silica gel, eluent of dichloromethane-6% ethanol / dichloromethane), the appropriate fractions were combined and the residue

J 72 637 22029/45 “55~J 72 637 22029/45 "

solvente foi removido- A recristalização em etanol originou o composto do titulo (0*24 g), p.f» 212~215°C» EXEMPLO 38 3alM,„,de sódio do ácido ti 1) “2-oxo-l ,.2.-~d. i ~ h i d rp-5-ρ i ri· álíí oxo 1 an ο~2~ο^,^ρ,^| 1 ico A uma solução de 2“[6“(2~naftil)-2“QXO“l,2“di-hidro“3“pirí“ dil3“l,,3“dioxolano“2“carboxilato de 2-hidroxietilo (0,3 g) em etanol 25 ml), foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (3 ml de 2N) à temperatura ambiente» Após 2 horas» o sólido precipitado foi separado por filtração» e o resíduo foi lavado com etanol (3x10 ml)» originando o composto do título (0,27 g), p»f» &gt;315°C; õ(DMS0-d6) 3»98“4»19(m,4H), 6,83(d,lH) , 7,64(m,2H)!) 7,78-(d,lH), 7»88(d,lH), 7»98-8»10(m,3H) e 8,37(s,lH)» EXEMPLO 39 Ç6&quot;('9“Fenantril)2-oxo“l»2&quot;di-hidro-3-piridinfosfonato de.....n-buti-l.o. (a) Foi preparada C6-(9“fenantril)“2“oxo-l»2“di“hidro“3“piri“ dil]f osf onato de di-n-butilo (0,38 g), a partir de 6“(9~fenan-tril)piridin“2(lH)“ona (3 g) e clorofosfato de di-n-butilo (2,8 g), de acordo com o processo do Exemplo I0(b); 5(DMS0-d6) 0,91(t,6H), 1,17-1,47(m,4H), 1,57“l,67(m,4H), 4,07(q,4H), 6,54-(m»lM), 7,67-8,16(m,8H) e 8,89“8,99(m,2H)» (b) A partir de [6“(9“fenantril)“2-oxo~l,2-di-hidro-3-piri-dil]fosfonato de di-n-butilo (0,38g) foi obtido, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,13 g), p»f» 223“225°C» após recristalização em etanol» EXEMPLO.....40 3-:..(..5-Te t razo1i1)-6-(3-1 i an af ten i1)p i r i d i n-2(1H)~on a (a) A partir de 3-acetiltianafteno (5 g)» foi preparada, de acordo com o processo do Exemplo l(a), 3-ciano“ó“(3“tianaftenil)pi-ridin-2(lH)“ona (5,64 g), p,f» 302-303oC, após recristalização emRecrystallization from ethanol gave the title compound (0.24 g), mp 212 DEG-215 DEG C. EXAMPLE 38 3-Amino-2-oxo-1,2- . 1-yl] -piperidin-5-yl] -amide; To a solution of 2 "[6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] -1,3-dioxolane-2-carboxylate (2-hydroxyethyl 0.3 g) in ethanol (25 ml) was added a solution of sodium hydroxide (3 ml of 2N) at room temperature. After 2 hours the precipitated solid was filtered off and the residue washed with ethanol (3x10 ml) to give the title compound (0.27 g), mp 315 ° C; (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 7.64 (m, 2H); 7.78 - (d, 1H), 7.00 (d, 1H) 88 (d, 1H), 7.98-8.10 (m, 3H) and 8.37 (s, 1H). EXAMPLE 39 6- (9-Phenanthryl) 2-oxo-1,2- -3-pyridinophosphonate of ..... n-butyl (a) Di-n-Butyl C6- (9-phenanthryl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate (0.38 g) was prepared from (3 g) and di-n-butyl chlorophosphate (2.8 g) according to the procedure of Example 10 (b); (DMSO-d 6) 0.91 (t, 6H), 1.17-1.47 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 4H), 4.07 (q, 4H), (M, 8H) and 8.89-8.99 (m, 2H). (B) From [6 "(9-phenanthryl) Di-n-butyl 2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] phosphonate (0.38 g) was obtained according to the procedure of Example 10 (c), the title compound (0.13 g), mp 223-225 ° C. After recrystallization from ethanol. EXAMPLE ..... 3 - [(5-Methoxyphenyl) -6- (3-1- (a) From 3-acetylthiophanaphthene (5 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (a), 3-cyano-2-methyl- (3-thienaphenyl) pyridin-2 (1H) -one (5.64 g), m.p. 302-303 ° C, after recrystallization from

56- 72 637 22029/45 etanol. (b) A partir de 3-ciano~6~(3~tianaftenil)piridin-2(lH)-ona (0,92 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando N-metilpirrolidínona como solvente, o composto do título (0,88 g), p.f» 360°C (decomp»), após recristalização em n-butanol„ EXEHPLQ.....4.0. 6-(4-Quinolinil)-3-(5-(tetrazolil)piridin~2(lH)~ona (a) A partir de 4-acetilquinoliria (1,02 g) (Y. Yamamoto e A.56-72 637 22029/45 ethanol. (b) Starting from 3-cyano-6- (3-thienaphthenyl) pyridin-2 (1H) -one (0.92 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) and using N- methylpyrrolidinone as solvent, the title compound (0.88 g), mp 360 ° C (decomp.), after recrystallization from n-butanol. 6- (4-Quinolinyl) -3- (5- (tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one (a) From 4-acetylquinoline (1.02 g) (Y. Yamamoto and A.

Yanagi, C hem.........P.ha.rm..,..........B.u.1.1...,., .1982, 30, 2003), foi preparada, de acordo com o processo do Exemplo l(a), 3-~ciano-6-(4-quinolinil)-piridin-2(lH)-ona (0,8 g), p.f. 318-'320°C, após recristalização em n-butanol. (b) A partir de 3-ciano~6~(4~quinolinil)piridin~2(lH)-ona (0,49 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b), o composto do título (0,4 g), p.f. 252~254°C, após recris talização em n-butanol., EXEMPLO 42 6~ri~(4~Hidroxi)naftil1~3~(5~tetrazolil)piridin~2(lH)~ona (a) Uma solução de 3-ciano~ô-[l~(4-metoxi)naftil3piridin~2(lH)~ ~ona(l„l g) e tiometóxido de sódio (0,5 g) em dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 130°C durante 5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico 2N e purgada com azoto para remover o metanotiol em excesso. 0 sólido amarelo precipitado foi separado por filtração para originar 3-ciano-6-Cl-(4-hidroxi)naftil]piridin-2(lH)-ona (0,62 g), p.f. 297-300°C (decomp.), após recristalização em etanol. (b) A partir de 3-ciano~ó[l~(4~hidroxi)naftil]piridin-2(lH)-ona (0,52 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando N-metiIpirrolidinona como solvente, o composto do titulo (0,33 g), p.f. 313-315°C (decomp.), após recristalização 72 637 22029/45Yanagi, C hem ......... P.ha.rm .., .......... Bu1.1 ...,., 1982, 30, 2003), was prepared, according to the procedure of Example 1 (a), 3-cyano-6- (4-quinolinyl) pyridin-2 (1H) -one (0.8 g), mp 318-320 ° C, after recrystallization in n-butanol. (b) 3-Cyano-6- (4-quinolinyl) pyridin-2 (1H) -one (0.49 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b). (0.4 g), mp 252-254 ° C, after recrystallization from n-butanol. EXAMPLE 42 6- (4-Hydroxy) naphthyl-3- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) (1 g) and sodium thiomethoxide (0.5 g) in dimethylformamide (5 g) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise to a solution of 3- ml) was heated at 130 ° C for 5 hours. The solution was cooled to room temperature, acidified with 2N hydrochloric acid and purged with nitrogen to remove excess methanethiol. The yellow precipitated solid was separated by filtration to give 3-cyano-6-C1- (4-hydroxy) naphthyl] pyridin-2 (1H) -one (0.62 g), mp 297-300 ° C (decomp. , after recrystallization from ethanol. (b) From 3-cyano- [1- (4-hydroxy) naphthyl] pyridine-2 (1H) -one (0.52 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) and using N-methylpyrrolidinone as solvent, the title compound (0.33 g), mp 313-315 ° C (decomp.), after recrystallization 72 637 22029/45

EXEMPLO.....43 Iá7.í2rMâf.t„lilr2r.Qxsrl..íJr.^Iz.b.IMro7lif?.ir.l^.lIJíoM.on,ato,.,.de.....2ri.eto.xi. etilo (a) A uma solução de cloreto de fosforilo (5,9 ml) em éter die-tílíco (30 ml) a 0°C, foi adicionada uma solução de trietilamina (13 ml) e 2-metoxietanol (9,8 ml) em éter dietílico (30 ml), durante 30 minutos- A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite, filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar clorofosfato de di~2~(metoxietilo) (13,7 g) como um óleo, o qual foi utilizado sem purificação adicional; õ(0MS0-d6) 3,41(s,6H), 3,59~3,72(m,4H) e 4,32(m,4H). (b) 0 C6-(2-riaftil)“2-oxo-l,2-dí-hidro-3-piridil)fosfonato de di~ -(2-metoxietilo) (1,3 g) foi preparado a partir de 6-(2~naf~ til)piridin-2(lH)-ona (2,2 g) e clorofosfato de di-(2-metoxieti-lo) (2,3 g), de acordo com o processo do Exemplo 10(b); õ(DMS0~ -d6) 3,23(s,6H)» 3,36(t,4H), 4,04-4,16(m,4H), ó,73(dd,lH), 7,53--7,64(m,2H), 7,84-8,13(m,4H), 8,20(dd,lH) e 8,44(s,lH)» (c) A partir de [6~(2~naftil)-2~oxo~l,2-di-hidro~3~piri~ dil]fos~ fonato de di-(2-metoxietilo) (1,3 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do titulo (0,16 g), p-f- 220-221°C- S.XfMBLQ.....44 Lál..(.2zN.aftil.).;;:2.”QXO~l.,.2-d.iz.b..idro-.3-p..i.ridi.lJf osf.ona .....D.r.Pr.QP.i.l.o. (a) Foi preparado C6-(2-naf til)-2-oxo&quot;l,2-di™hidro-3-piridil.)-fosfonato de di-ri-propilo (1,5 g), p.f« 130-133°C, a partir de 6-(2-naftil)piridin-2(lH)-ona (2,2 g) e clorofosfato de di~n~ -propilo (2,23 g), de acordo com o processo do Exemplo 10(b)- (b) A partir de [ó~(2-riaftil)~2~oxo~l,2~di-hidro~3-piridii;|fosfo-nato de di-n-propilo (1,5 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,92 g), p-f- 238-EXAMPLE 43 Preparation of the compound of formula (I) ## STR2 ## in which R 1 is as defined in formula (I). ethoxy. ethyl ester (a) To a solution of phosphoryl chloride (5.9 ml) in diethyl ether (30 ml) at 0øC was added a solution of triethylamine (13 ml) and 2-methoxyethanol (9.8 ml ) in diethyl ether (30 ml) for 30 minutes. The mixture was stirred at ambient temperature overnight, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give di-2- (methoxyethyl) chlorophosphate (13.7 g g) as an oil, which was used without further purification; δ (DMSO-d 6) 3.41 (s, 6H), 3.59 - 3.72 (m, 4H) and 4.32 (m, 4H). (b) di- (2-methoxyethyl) C6- (2-trimethyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) phosphonate (1.3 g) was prepared from 6- - (2-naphthyl) pyridine-2 (1H) -one (2.2 g) and di- (2-methoxyethyl) chlorophosphate (2.3 g) according to the procedure of Example 10 B); δ (DMSO-d6) 3.23 (s, 6H), 3.36 (t, 4H), 4.04-4.16 (m, 4H), 6.73 (dd, 1H), 7.53 (M, 4H), 8.20 (dd, 1H) and 8.44 (s, 1H). (C) From [6 Di- (2-methoxyethyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate (1.3 g) was prepared according to The title compound (0.16 g), mp 220 DEG-221 DEG C., 2-Oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] phosphinothiazepine (a) Di-ri-propyl C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) phosphonate (1.5 g), mp 130 DEG- (2.2 g) and di-n-propyl chlorophosphate (2.23 g) according to the procedure of the procedure described in Example 1, Example 10 (b) - (b) From di- (2-trimethyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinylphosphonate di- 5 g) was prepared according to the procedure of Example 10 (c), the title compound (0.92 g), mp

J 72 637 Í2029/45 -58~J 72,637 2029 / 45-58 ~

~239°C, após precipitação do sal de sódio» a partir da solução aquosa, com ácido clorídrico 2N» EXEMPLO.....45 r6~(9~Fenantril')-2&quot;OXO&quot;l,2&quot;di-hidro~3~pirldil1fosfonato de n~pro~ p.ilo (a) Foi preparado l&quot;6-(9-f enantril)-2~oxo~l,2~di-hidro~3~piridil3~ fosfonato de di-n-propilo (0,66 g) 198°C, após recristali- zação em etanol, a partir de ó-(9-fenantril)piridin-2(lH)-ona (1,08 g) e clorofosfato de di-n-propilo (1,00 g), de acordo com o processo do Exemplo 10(b)„ (b) A partir de [6-(9-fenantril)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]-fosfonato de dí-n-propilo (1,04 g) „ foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 10(c), o composto do título (0,19 g), p„f- 244-247°C, após recristalização em n-propanol, EXEMPLO.....46 écídp.....2rMdroxir.2rl6-.C9-f enantr i 1)~2-pxo~l h 2-di-hidro-3-pi r idi 13~ acético (a) Foi preparada 2-metoxi-6-(9-fenantril)piridína (3 g), p-f-105~106°C, a partir de 6-(9-fenantril)píridin-2(lH)-ona (10 g), de acordo com o processo do Exemplo 18(a) (b) Foi preparado 2-oxo-[;2-metoxi-6-(9-fenantril)-3-piridil3-acetato de etilo (2,5 g), isolado como um óleo» a partir de 2-me-toxi-6-(9-fenantril)piridina (2,9 g), de acordo com o processo do Exemplo 20(a); 6(CDC13) l,44(t,3H), 4,06(s,3H), 4,46(q,2H), 7,40(d,lH), 7,56-7 »71(m,4H) , 7,91(s,lH), 7,92(d,lH), 8,22(d,lH), 8,35(d,lH), 8,71(d,lH) e 8,77(d,lH)„ (c) 0 2-hidroxi-[2-metoxi-6-(9-fenantríl)-3-piridil]acetato de etilo (1,5 g) foi preparado a partir de 2~oxo-[2-metoxi-6~(9-fe~ nantril)-3~piridil]acetato de etilo (2,5 g), de acordo com o processo do Exemplo 20(b)s ó(C0Cl3) l,29(t,3H), 3,68(d,lH), 4,02-(s,3H), 4,30(q,2H), 5,33(d,lH), 7,26(d,lH), 7,54-7,74(m,4H), “59“ /} 72 637 22029/45After precipitation of the sodium salt from the aqueous solution with 2N hydrochloric acid, the title compound was obtained as a white foam, mp 239 DEG C., after precipitation of the sodium salt from the aqueous solution with 2N hydrochloric acid EXAMPLE 45 4- (9-Phenanthryl) -2- (3-pyridyl) phosphonate (a) 6- (9-Phenanthryl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl 3-phosphonate di-n- propyl chloride (0.66 g), after recrystallization from ethanol, was prepared from 6- (9-phenanthryl) pyridin-2 (1H) -one (1.08 g) and di-n-propyl chlorophosphate (1.00 g) according to the procedure of Example 10 (b) (b) From [6- (9-phenanthryl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] (1.04 g) was prepared according to the procedure of Example 10 (c), the title compound (0.19 g), mp 244-247 ° C , after recrystallization from n-propanol, EXAMPLE 46 2-Hydroxir-2-yl-9-phenylethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3- 13-acetic acid (a) 2-Methoxy-6- (9-phenanthryl) pyridine (3 g), mp 105-106 ° C, was prepared from 6- (9-phenanthryl) pyrimidin-2 (1H) - (10 g), according to (b) Ethyl 2-oxo - [2-methoxy-6- (9-phenanthryl) -3-pyridyl] acetate (2.5 g), isolated as an oil From 2-methoxy-6- (9-phenanthryl) pyridine (2.9 g) according to the procedure of Example 20 (a); CDCl3) 1.44 (t, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.71 (d, Ethyl 2-hydroxy- [2-methoxy-6- (9-phenanthyl) -3-pyridyl] acetate (1.5 g) was prepared from 2-oxo- Ethyl [2-methoxy-6- (9-phenylmethyl) -3-pyridyl] acetate (2.5 g) according to the procedure of Example 20 (b), δ (COCl3) 1.29 (t 3H), 3.68 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.54-7.74 (m, 4H), "59" / 72 727 22029/45

7,87(s,lH), 7,93(dd,lH) , 8,24(d,lH), 8,71(d,lH) e 8,77 (d , 1H) N (d) 0 ácido 2-hidroxi-2~C2~metoxi~ó~(9-fenantril)-3~piridil3acé- tico (0,37 g) foi preparado a partir de 2-hidroxi~[2-metoxi-6--(9~fenantril)”3“piridil]acetato de etilo (0,50 g), de acordo com o processo do Exemplo 20 (c); Std^-DMSO) 3,91(s,3H), 5,29- (s,lH), 7,37(d,lH), 7,60-7,81(m,4H), 7,92(d,lH), 7,98(s,lH), 8,06(d,lH), 8,20(d,lH), 8,88(d,lH) e 8,94(d,lH)- (e) A partir do ácido 2-hidroxi-2~[2~metoxi-ó~(9~fenantril)~3~ -piridiljacético (0,37 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(c), o composto do título (0,05 g), p.f. 206°C (decomp..)* após precipitação a partir da solução básica com ácido clorídrico 2N; ô(dó~DMSQ) 5,14(s,lH), 6,53(d,lH), 7,64-7,89“ (m,6H), 7,97(s,lH), 8,07(d,lH), 8,89(d,lH) e 8,95(d,lH). EXEMPLQ.....47 2rHetoxl&quot;2~C6“i,(ii2“naf til)“2&quot;Oxo“lH2“di“hidro--3~piridil1acetato.........de etilo A partir de 2~metoxi-2~[6-(2~naftil)-2-metoxi-3~piridii;3ace-tato de etilo (0,75 g),foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(c), o composto do título (0,53 g), p.f, 177-179°0, após recristalizaçâo em etanol., EXEMPLO 48 2“Metoxi~2“C6~(1-nafti1)-2-oxo-l,2-di~hidro-3~pi ridi1lacetato de etilo (a) A partir de 2-oxo“[2-metoxi~6~(l-naftil)-3~piridil]acetato de etilo (5,6 g), foi preparado 2-hidroxi-[2-metoxi-6-(1-naf~ til)-3-piridilDacetato de etilo (2,4 g), de acordo com o processo do Exemplo 20(b); õ(CDC13) l,27(t,3H), 3,67(d,lH), 4,04(s,3H), 4,33(g,2H), 5,31(d,lH), 7,23(d,lH), 7,45-7,92(m,7H) e 8,27(m,lH)- (b) A partir de 2-hidroxi-£2-metaxi~ó~(1-naftxl)-3~piridill|aceta-to de etilo (2,4 g) foi preparado o ácido 2-hidroxi-[2-metoxi--6-(l-naftil)-3-piridilUacético (2,01 g), p„f. 148-150°C, de acordo com o processo do Exemplo 20(c).7.87 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H) 2-hydroxy-2- (2-methoxy-6- (9-phenanthryl) -3-pyridylacetic acid (0.37 g) was prepared from 2-hydroxy- [2-methoxy- )] 3-pyridyl] acetate (0.50 g) according to the procedure of Example 20 (c); (S, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.60-7.81 (m, 4H), 7.92 (s, 3H), d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, 1H). (e) From 2-hydroxy-2- [2-methoxy-6- (9-phenanthryl) -3-pyridyl] acetic acid (0.37 g) was prepared according to the procedure of Example 18 (c) ), the title compound (0.05 g), mp 206 ° C (decomp.) * after precipitation from the basic solution with 2N hydrochloric acid; δ (d6 -DMSO): 5.14 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.64-7.89 (m, 6H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) and 8.95 (d, 1H). EXAMPLE 47 Oxo-1H-2-dihydro-3-pyridylacetate ... Ethyl from 2-methoxy-2- Ethyl-2-methoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridylacetate (0.75 g), was prepared according to the procedure of Example 18 (c) the title compound (0.53 g), mp 177-179 ° C, after recrystallization from ethanol. Example 48 2-Methoxy-2- [6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-di 2-oxo [2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridyl] acetate (5.6 g) was prepared 2- hydroxy- [2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridyl] acetate (2.4 g) according to the procedure of Example 20 (b); δ (CDCl3) 1.27 (t, 3H), 3.67 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.33 (g, 2H), 5.31 (d, 1H), 7 (M, 7H) and 8.27 (m, 1H) - (b) From 2-hydroxy-2-methoxy-6- (1- naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (2.4 g) was prepared 2-hydroxy- [2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (2.01 g) Federal Police. 148-150 ° C according to the procedure of Example 20 (c).

J 72 637 22029/45J 72 637 22029/45

6060

(c) A uma solução de ácido 2~hidroxi~C2-metoxi-6-Cl-naftil)~3--piridilDacético (1 g) em dimetilsulfóxido aquoso a 20% (5 ml)* foi adicionado hidróxido de potássio (pastilhas esmagadas, 0,56 g), seguido por iodometano (0,85 g). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, foi adicionado mais iodometano (0,8 g), e a agitação continuou durante toda a noite» A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml), acidificada com ácido clorídrico 2N, e a fase orgânica foi lavada com água (5x50 ml). Após remoção do solvente, o resíduo foi colocado em ebulição em etanol (5 ml) contendo hidróxido de sódio 2N (5 ml), durante 3 horas» A mistura foi diluída com acetato de etilo e acidificada com ácido clorídrico 2N, a fase orgânica foi lavada com água (2x30 ml), e o solvente foi removido para originar o ácido 2~metoxi~[2-metoxi~6-(l~naf til)-3~piridil]acé-tico (0,63 g). Ó(CDC13) 3,52(s,3H), 4,04(s,3H), 5,12(s,lH), 7,23(d,lH), 7,49-7,93(m,7H) e 8,28(m,lH), (d) A uma solução de ácido 2“-metoxi~[2~metoxi~6--(l~naftil)~3~pi-ridil]acético (0,61 g) em dímetilformamida (4 ml) contendo carbonato de potássio (0,42 g), foi adicionado iodoetano, e a mistura foi agitada durante 8 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (30 ml), lavada com água (5x30 ml), e o solvente foi removido para originar 2-metoxi-[2-metoxi~6-(l-naftil)~3~pi~ ridÍl]acetato de etilo (0,61 g) como um óleo amarelo» õ(C0Cl3) 1,29(t,3H), 3,52(s,3H), 4,02(s,3H), 4,27(q,2H), 5,16(s,lH), 7,22.(d,lH), 7,46~7,92(m,7H) e 8,27(m,lH)» (e) A partir de 2-metoxi&quot;[2~metoxi-6-(l“naftil)-3“piridil3acetato de etilo (0,6 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(c), o composto do título (0,3 g), p»f. 171-172°C, após recristalização em etanol» 2-Etoxi&quot;2-í 6- (2-naf ti 1) -2-qxo-1,2&quot;di-hl,d,ro-3~pi ridi 1 lacetato de sódio (a) 0 ácido 2-etoxi~C2-metoxi-6~(2~naftil)-3-piridil]acético (0,49 g), isolado como um óleo após cromatografia em coluna (gel(c) To a solution of 2-hydroxy-C2-methoxy-6-Cl-naphthyl) -3-pyridyl) acetic acid (1 g) in 20% aqueous dimethylsulfoxide (5 ml) was added potassium hydroxide (crushed pellets , 0.56 g), followed by iodomethane (0.85 g). The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), acidified with 2N hydrochloric acid , and the organic phase was washed with water (5 x 50 mL). After removal of the solvent, the residue was boiled in ethanol (5 ml) containing 2N sodium hydroxide (5 ml) for 3 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and acidified with 2N hydrochloric acid, the organic phase was washed with water (2 x 30 ml), and the solvent was removed to give 2-methoxy- [2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (0.63 g). Δ (CDCl3) 3.52 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.49-7.93 (m, 7H) and 8.28 (m, 1H), (d) To a solution of 2 "-methoxy- [2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (0.61 g) in dimethylformamide (4 ml) containing potassium carbonate (0.42 g) was added iodoethane, and the mixture was stirred for 8 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml), washed with water (5 x 30 ml), and the solvent was removed to give 2-methoxy- [2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3- (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.27 (s, 3H) (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.46-7.92 (m, 7H) and 8.27 (m, 1H) From ethyl 2-methoxy &quot; [2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridyl] acetate (0.6 g) was prepared according to the procedure of Example 18 (c). title (0.3 g), m.p. 171-172 ° C after recrystallization from ethanol. 2-Ethoxy &quot; 2- (6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3β-pyrrolidinone (a) 2-Ethoxy-C2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (0.49 g), isolated as an oil after column chromatography (gel

&quot;61* J 72 637 22029/45 &amp; de sílica, eluente diclorometano-etanol a 10%/diclorometano) foi preparado a partir de ácido 2~hidroxi“C2~metoxi~6-(2-naftil)--3~piridll]acético (0,55 g), de acordo com o processo do Exemplo 48(c), utilizando iodoetano em vez de iodometano* (b) A partir de ácido 2~etoxi~[2~metoxi-6-(2~naftil)-3~piri-dil^acético (0,47 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(c), o composto do título isolado como o sal de sódio (0,32 g), p.f. 300-310°C (decomp*), após recristalização em eta-nol aquoso; ò(d6-DMS0) l,03(t,3H), 3,24-3,45(m,2H), 4,47(s„lH), 6,76(d,lH), 7,25~8,08(m,7H) e 8,39(s,lH)* EXEMPLO 50 5&quot;-Carboxi-6--(9-f enantril)piridin~2(lH)-~ona A partir de 3“-ciano~6~(9~fenantril)piridin~2(lH)-ona (2 g) , foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 8, o composto do título (0,3 g), &gt;300°C, após recristalização em etanol/ /éter dietílico; ó(d6~DMSQ) 6,92(d,lH), 7,69-7,93(m,5H), 8,09- (s,lH), 8,ll(d,lH), 8,52(d,lH), 8,95(d,lH) e 9,00(d,lH)« EXEMPLO.....51 6- í1- (4-P ropox i ) naf t i 1Ί -3~X5~tetra:%çl,i,l) pi r i d i n -2.(1H )„-ona (a) A uma solução de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 0,36 g) em dimetilformamida, foi adicionada 3-ciano-6~[l~(4~hi~ droxi)naftil]piridin-2(lH)-ona (0,90 g) em dimetilformamida (5 ml), durante 10 minutos* A mistura reaccional foi agitada até a libertação do gás cessar, foi adicionado iodopropano (0,35 ml), e a agitação continuou -durante 40 minutos* A mistura foi diluída com água (30 ml), e o produto precipitado foi separado por filtração para originar 3-ciano-ó-[1-(4-propoxi)-naftillpi-ridin-2(lH)-ona (0,63 g), p-f* 249°C, após recristalização em etanol* (b) A partir de 3~ciano-6-[l-(4-propoxi)naftil]piridin-2(lH)--ona (0,44 g), foi preparada, de acordo com o processo do Exemplo l(b) e utilizando N-metíIpirrolidinona como solvente, 6~[1~(4- -62- 72 637 22029/45 -propoxi)naftilJ~3-(5-tetrazolil)piridin~2(lH)~ana (0,46 g), p.f . 286~287°C, após recristalização em n~butanol. EXEMPLO.....52 2~Hldroxi-r6-fenantri1)-2-oxo-l,2-di-hidro~3~pl ridi1lacetato de. etilo A partir de 2~hidroxi-[2~metoxi~6~(9~fenantril)~3-piridil3“ acetato de etilo (0,74 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(c) , o composto do título (0,35 g), p.f. 170-~-172°C, após recristalização em etanol. EXEMPLO 55&quot; 61 * J 72 637 22029/45 &amp; dichloromethane-ethanol (dichloromethane / dichloromethane) was prepared from 2-hydroxy-C2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (0.55 g) with the procedure of Example 48 (c), using iodoethane instead of iodomethane. (b) From 2-ethoxy- [2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridylacetic acid , 47 g) was prepared according to the procedure of Example 18 (c), the title compound isolated as the sodium salt (0.32 g), mp 300-310øC (decomp), after recrystallization in aqueous ethanol; δ (d6 -DMSO) 1.03 (t, 3H), 3.24-3.45 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.25 8.08 (m, 7H) and 8.39 (s, 1H). EXAMPLE 50 Carboxy-6- (9-phenanthryl) pyridin-2 (1H) -one From 3 "-cyano (2 g) was prepared according to the procedure of Example 8 the title compound (0.3 g), &gt; 300 ° C, &lt; RTI ID = 0.0 &gt; after recrystallization from ethanol / diethyl ether; (d6-DMSO) 6.92 (d, 1H), 7.69-7.93 (m, 5H), 8.09- (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.95 (d, 1H) and 9.00 (d, 1H). EXAMPLE ..... 6- [1- (4-Pyrroxyl) (a) To a solution of sodium hydride (60% dispersion in oil, 0.36 g) in dimethylformamide was added 3- (3-chlorophenyl) cyano-6- [1- (4-hydroxy) naphthyl] pyridin-2 (1H) -one (0.90 g) in dimethylformamide (5 ml) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was diluted with water (30 ml), and the precipitated product was collected by filtration to give 3-cyano-6- [ 1- (4-propoxy) naphthyl] pyridin-2 (1H) -one (0.63 g), mp 249 ° C, after recrystallization from ethanol. (B) From 3-cyano- - (4-propoxy) naphthyl] pyridine-2 (1H) -one (0.44 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (b) and using N-methylpyrrolidinone as solvent, 6- [ ~ (4-62-72 63 (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one (0.46 g), m.p. 286 ~ 287 ° C, after recrystallization from n-butanol. EXAMPLE 52 2-Hydroxy-6-phenanthryl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyrrolidinecarboxylate. Ethyl 2-hydroxy- [2-methoxy-6- (9-phenanthryl) -3-pyridyl] acetate (0.74 g) was prepared according to the procedure of Example 18 (c) the title compound (0.35 g), mp 170-172 ° C, after recrystallization from ethanol. EXAMPLE 55

Acido 2-ΟΧΟ-2-Γ6-(2-naftil)-2~oxo-1.2-di~hidro-5-piridinacético A partir de 2-oxo-C2“metoxí~6~(2-naftil)-3-piridil3acetato de etilo (0,2 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 25(c), o composto do título (0,17 g), p.f. 237,5°C (de-comp.), após precipitação a partir da solução básica com ácido clorídrico 2N; ò(d6-0MS0) 7,00(d,lH), 7,58~7,72(m,2H), 7,88- -8,13(m,4H), 8,25(d,lH), 8,52(s,lH) e 12,82(br. S,1H). EXEMPLO.....54 é.Ç..ld.Q..............2-hidrçxi-2-['6~(l-naf til)-2-oxo-l .,2-di~hidro-3-piridi:Í, la ce tico A partir de ácido 2™hidroxi-C2-metoxi-6-(l-naftil)-3-piri-dílDacético (0,93 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(c), o composto do título (0,63 g), p.f. 198-199°C (de-comp.), após recristalização em acetato de etilo; ò(d6-DMSQ) 5,13(s,lH), 5,83(br. S,1H), 6,43(d,lH), 7,53~7,68(m,5H), 7,77- -7,83(m,lH) e 7,94-8,05(m,2H). EXEMPLO.....55 2rMetoxi-2-r6-(2-nafti1)-2-oxo-l.2-di-hidro-3-pj ridi1lacetato_________de2-Oxo-2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridylacetate From 2-oxo-2- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro- (0.2 g) was prepared according to the procedure of Example 25 (c), the title compound (0.17 g), mp 237.5øC (de-comp.), after precipitation from the basic solution with 2N hydrochloric acid; (d6-OH) 7.00 (d, 1H), 7.58-7.72 (m, 2H), 7.88-8.13 (m, 4H), 8.25 (d, 1H) , 8.52 (s, 1H) and 12.82 (br. S, 1H). EXAMPLE 54 2-Hydroxy-2- [6- (1-naphthyl) -2-oxo- (2-hydroxy-C2-methoxy-6- (1-naphthyl) -3-pyridyl) acetic acid (0.93 g), was prepared according to the procedure of Example 18 (c) the title compound (0.63 g), mp 198-199 ° C (de-comp.), after recrystallization from ethyl acetate; δ (d6-DMSO) 5.13 (s, 1H), 5.83 (br.S, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.53-7.68 (m, 5H) 77. -7.83 (m, 1H) and 7.94-8.05 (m, 2H). EXAMPLE ..... 2-Methoxy-2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyrrolidinecarboxylate

Dzbutilo (a) 0 2-metoxi-[6-(2-naftil)-2-metoxi-3-piridil]acetato de 72 637 22029/45Dzbutyl (a) 2-methoxy- [6- (2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] acetate of 72 637 22029/45

63~63 ~

n-butilo (0,9 g), isolado como um óleo após eromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano a 50%/diclorometano) foi preparado a partir de ácido 2-metoxi-[6-(2-naftil)-2-me-toxi-3~piridil.]acético (0,96 g), de acordo com o processo do Exemplo 48(d), utilizando iodobutano (0,55 g) em vez de iodoetano; õ(C0Cl3) 0,88(t,3H), 1,22-1,37(m,2H) , l,54~l,65(m,2H) , 3,47(s,3H), 4,14(s,3H), 4,17(t,2H), 5,13(s,lH), 7,48-7,55(m,3H), 7,78~7,96(m,4H), 8,19(dd,lH) e 8,52(s,lH)&gt; (b) A partir de 2-metoxi~[6~2-naf til)-2-metoxi-3~piridí l!]acetato de n-butilo (0,85 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(e), o composto do título (0,63 g), p«f» 116-117°C, após recristalização em acetato de etilo/hexano- EXEMPLO.....56(silica gel, eluent, 50% hexane / dichloromethane) was prepared from 2-methoxy- [6- (2-naphthyl) -1H-indole- 2-methoxy-3-pyridyl] acetic acid (0.96 g) according to the procedure of Example 48 (d) using iodobutane (0.55 g) instead of iodoethane; (m, 2H), 1. 54-1.65 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.43 (s, 3H) (M, 3H), 4.17 (t, 2H), 5.13 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.78-7.96 (m, 4H) , 8.19 (dd, 1H) and 8.52 (s, 1H); (b) From n-butyl 2-methoxy- [6-2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] acetate (0.85 g) was prepared according to the procedure of Example 18 (e), the title compound (0.63 g), mp 116-117 ° C, after recrystallization from ethyl acetate / hexane.

Sal.........de.........sódio..........do.........ác i do r 6-f 2-n af t i1) -2-oxo-l. 2-d i - h i dro-3-ρ i ri- dil]sulfínico (a) 0 ácido r.6-(2~naftil)-2-metoxi-3-piridil]sulfínico (0,53 g) foi preparado a partir de 2-metoxi-6-(2-naftíl)piridina (1,18 g), de acordo com o processo do Exemplo 18(b), utilizando uma solução saturada de dióxido de enxofre em tetra-hidrofurano (10 ml) em vez de piruvato de etilo para extinguir o anião; 5(D6-DMS0) 4,14(s,3H), 7,56-7,60(m,2H), 7,90-8,18(m,5H), 8,17(d,lH), 8,31.(dd,lH) e 8,74(s,lH)- (b) A partir do ácido [6-(2-naftil-2-metoxi-3-piridi1]-su1-fínico (0,5 g), foi preparado ácido f'6-(2-nafti 1)-2-oxo-l,2-di--hidro-3-piridilHsulf inico (0,33 g.), de acordo com o processo do Exemplo 21(d)-. 0 sal de sódio foi preparado por dissolução de ácido C6-(2-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridiIJsulfínico (0,33 g) em água (5 ml) contendo carbonato de sódio (0,053 g), e, subsequentemente, remoção do solvente sob pressão reduzida- 0 resíduo foi recristalizado em etanol aquoso para originar o composto do título (0,3 g), p.f. espuma a 190°Cs õ(d6~DMSQ) 7,40-7,62-(m,4H), 7,92~8,14(m,4H) e 8,55(s,lH).,Salt ......... from ......... sodium .......... from ......... 6-f 2- n-propyl) -2-oxo- 2-naphthyl) -2-methoxy-3-pyridyl] sulfinic acid (0.53 g) was prepared from of 2-methoxy-6- (2-naphthyl) pyridine (1.18 g) according to the procedure of Example 18 (b) using a saturated solution of sulfur dioxide in tetrahydrofuran (10 ml) instead of ethyl pyruvate to quench the anion; Δ (D6 -DMSO) 4.14 (s, 3H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.90-8.18 (m, 5H), 8.17 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H) and 8.74 (s, 1H) - (b) From [6- (2-naphthyl-2-methoxy-3-pyridyl) g), 6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylsulfamic acid (0.33 g) was prepared according to the procedure of Example 21 (d) The sodium salt was prepared by dissolving C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylsulfinic acid (0.33 g) in water (5 ml) containing sodium carbonate (0.053 g), and subsequently removing the solvent under reduced pressure. The residue was recrystallized from aqueous ethanol to give the title compound (0.3 g), mp 190 ° C. DMSO) 7.40-7.62 (m, 4H), 7.92-8.14 (m, 4H) and 8.55 (s, 1H)

72 637 22029/45 64 —6*4~EXEMPLO 57 &gt;.·*72 637 22029/45 64 -6 * 4-EXAMPLE 57>

29-ni f luoro-2-Γ 6- (2~naf t i 1)~2~oxo~l. 2~di~hídro-3-pj ridi llacetato de ...eti.lo. (a) 0 trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,69 g) foi adicionado a uma solução de 2-oxo-C2~metoxi-6-(2-naftil)-3-piridil]acetato de etilo (1 g) em diclorometano (30 ml), a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 3 horas e vertida sobre gelo (100 g). A mistura foi diluída com mais diclorometano (70 ml), a fase orgânica foi separada, seca (MgSG4), e o solvente foi removido- O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente éter dietílico a 10%/éter de petróleo) para originar 2,2~difluoro~2~[2~metoxi~6~(2-nafti1)~3~pi ridi1^acetato de etilo (0,93 g) como um óleo; ó(CDCl3) l,33(t,3H), 4,ll(s,3H), 4,37(q,2H), 7,45~S,14(m,8H) e 8,53(s,lH)_ (b) A partir de 2,2-difluoro-£2-metoxi-6-(2-naftil)-3~piridi1]-acetato de etilo (0,63 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 18(c), o composto do título (0,205 g), p-f» 196-197°C, após cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente diclorometano) - HXI.MPL0.....58 Ácido..............2,2-dif luoro-2-C6- (2-naf tilI-g-p^o-l^^-dljhidrp-S-pi r i,- díljaçéticp. (a) Foi preparado ácido 2-oxo-C2-metoxi-6-(2~naftil)-3-piridil]~ acético (1,3 g) a partir de 2-oxo-[2-metoxi-6-(2-naftil)-3~piri-dilUacetato de etilo (1,5 g), de acordo com o processo do Exemplo 20(c); Õ(CDC13) 3,96(s,3H), 7,25-7,39(m,2H), 7,47(d,lH), 7,61-—7,80(m,3H), 7,98-8,10(m,3H), e 8,36(s,lH)- (b) 0 2-oxo-[2-metoxí“6-(2-naftil)-3-pírídil3acetato d&lt;s benzilo (1,6 g) foi preparado a partir de ácido 2-oxo-C2-metoxi-6-(2-naf-til)-3~piridil]acético (1,3 g), de acordo com o processo do Exemplo 48(d), utilizando brometo de benzilo (0,86 g) em vez de iodo-etano; õ(C0Cl3) 3,87(s,3H), 5,39(s,2H), 7,37-7,65(m,8H), 7,83--8,03- (m,3H), 8,17(dd,lH), 8,28(d,lH) e 8,55(s,lH)- 72 637 22029/4529-fluoro-2- (6- (2-naphthyl) -2-oxo-1- 2-dihydro-3-pyrrolidineacetate of ethyl. (a) Diethylaminosulfur trifluoride (0.69 g) was added to a solution of ethyl 2-oxo-C2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetate (1 g) in dichloromethane (30 ml). ml), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and poured onto ice (100 g). The mixture was diluted with dichloromethane (70 ml), the organic phase separated, dried (MgSO4), and the solvent was removed. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, eluent 10% diethyl ether / ether of petroleum) to give ethyl 2,2-difluoro-2- [2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridylacetate (0.93 g) as an oil; (CDCl3) 1.33 (t, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.45~S, 14 (m, 8H) and 8.53 (s, (b) Ethyl 2,2-difluoro-2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetate (0.63 g) was prepared according to the procedure of Example 18 (c), the title compound (0.205 g), mp 196-197 ° C, after column chromatography (silica gel, dichloromethane eluent) - HXI.MPL0. 2,2-difluoro-2-C6- (2-naphthyl) -1,3-dihydro-5-piperazinecarboxylic acid (a) 2-oxo-2-methoxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetic acid (1.3 g) (1.5 g) according to the procedure of Example 20 (c): δ (CDCl3) 3.96 (s, 3H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.61-7.80 (m, 3H), 7.98-8.10 (m, 3H), and 8.36 (s, 1H) - (b) Benzyl (1.6 g) was prepared from 2-oxo-C2-methoxy-6- (2-naphthalene-2-carboxylic acid) 3-pyridyl] acetic acid (1.3 g) according to the procedure of Example 48 (d) using bromide of benzyl (0.86 g) instead of iodo-ethane; δ (COCl3) 3.87 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.37-7.65 (m, 8H), 7.83-8.03 (m, 3H), 8.17 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H) and 8.55 (s, 1H) - 72 637 22029/45

65- (c) 0 2,2-difluaro~[2~metQxi~ó~(2-naftil)~3~piridil3acetato de benzilo (1,2 g) foi preparado a partir de 2-oxo-[2-me-toxi-6-(2-naftil)-3-piridil3acetato de benzilo (1,6 g), de acordoBenzyl (2,2 g) was prepared from 2-oxo- [2-methanesulfonyl-2-methoxy-2- (2-naphthyl) benzyloxy-6- (2-naphthyl) -3-pyridyl] acetate (1.6 g) according to

8,51(s,lH). (d) 0 2,2~difluoro-2-[6-(2-naftil)-2~oxQ~l,2“di-hidro-3-pirídil3-acetato de benzilo (0,8 g) foi preparado a partir de 2,2-dífluo-ro-2[2~metaxi~ó-(2~naftil)-3~piridI13acetato de benzilo (1,2 g), de acordo com o processo do Exemplo 18(c); 5(00013) 4,99(s,2H), 6,80(d,1H ), 7,18(s,5H ) , 7,52-7,64(m , 2H ) , 7,77-8,12(m,5H ) e 8,26(s,1H). (e) Uma solução de 2,2-difluoro-2-C6-(2~naftil)“2-oxo-l!,2-dí“hi” dro-3-piridil]acetato de benzilo em (0,6 g) em etanol/diclo-rometano (25 ml, 4:1) foi agitada durante 2 horas a 15°C com paládio a 10% em carvão (0,1 g), sob hidrogénio à pressão atmosférica. A reacção foi filtrada (almofada de celite), o solvente removido sob pressão reduzida, e o óleo residual dissolvido em hidróxido de sódio 2N. 0 composto do título (0,24 g), p.f. 208°C (decomp.) foi obtido por acidificação da solução básica com ácido clorídrico concentrado; 5(d^-DMS0) 6,87(d,lH), 7,59~7,63(m,2H), 7,84~8,07(m,5H) e 8,43(s,lH). EXEMPLO.....598.51 (s, 1H). (d) benzyl 2,2-difluoro-2- [6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] acetate (0.8 g) was prepared from of benzyl 2,2-difluoro-2- [2-methoxy- (2-naphthyl) -3-pyridylacetate (1.2 g) according to the procedure of Example 18 (c); (S, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.18 (s, 5H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.77-8.08 (m, 12 (m, 5H) and 8.26 (s, 1H). (e) A solution of benzyl 2,2-difluoro-2-C6- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] acetate in (0.6 g ) in ethanol / dichloromethane (25 ml, 4: 1) was stirred for 2 hours at 15 ° C with 10% palladium on charcoal (0.1 g) under hydrogen at atmospheric pressure. The reaction was filtered (celite pad), the solvent removed under reduced pressure, and the residual oil dissolved in 2N sodium hydroxide. The title compound (0.24 g), m.p. 208Â ° C (decomp.) Was obtained by acidification of the basic solution with concentrated hydrochloric acid; (D, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.84~8.07 (m, 5H) and 8.43 (s, 1H) . EXAMPLE ..... 59

Acido 4-(l-naftiDsalicílico (a) Foi preparado brometo de m-metoxifenil magnésio da forma habitual a partir de magnésio (29 g) e m-bromoanisole (220 g) em tetra-hidrofurano (180 ml). Após a adição do m-bromoanisol estar concluída, a mistura reaccional foi colocada em ebulição durante 30 minutos, adicionada a l~tetralona (168,12 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) e colocada em ebulição durante mais 1 hora. Foi então adicionado anidrido acético (150 ml), e a mistura reaccional foi mantida a 60°C durante 30 minutos, tratada com água (100 ml), a fase orgânica foi separada e seca. A destilação da fase orgânica originou 3,4-di“hidro“l-(3-metoxifenil)naftaleno (178 g), p.e. 159-162°C/40 Pa. 72 637 22029/45 66M-Methoxyphenyl magnesium bromide was prepared in the usual manner from magnesium (29 g) and m-bromoanisole (220 g) in tetrahydrofuran (180 ml). m-bromoanisole was complete, the reaction mixture was boiled for 30 minutes, added to tetralone (168.12 g) in tetrahydrofuran (120 ml) and boiled for an additional 1 hour. The organic phase was separated and dried, and the organic phase was distilled to give 3,4-dihydro-1- (4-chlorophenyl) (3-methoxyphenyl) naphthalene (178 g), bp 159-162 ° C / 40 Pa. 72 637 22029/45 66

(b) Uma mistura de 3,4-di~hidro-l-(3--metoxífenil)naftaMno (Í78 g) e enxofre (27 g) foi aquecida a 250°C até a libertação do gãs cessar. A destilação em vácuo originou um óleo castanho, p.e. 156~ló0°C/53 Pa, que foi recrístalizado em hexano para originar S-Çl-naf til)anisole (102 g) , p.f. 40~44°C. (c) A uma solução de 3~(l-naftil)anisole (7,03 g) em tetra-hidro-furano (100 ml) a ~78°C sob uma atmosfera inerte, foi adicionado sec-butil-lítio (30 ml, a l,3M em ciclo-hexano) durante 30 minu-tos» Após a adição estar concluida, a mistura reaccional foi agitada durante 90 minutos adicionais, em seguida foi vertida sobre dióxido de carbono sólido (200 g) em tetra-hidrofurano (500 ml). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, e tratada com éter dietilico (100 ml) e ácido bromídrico 5M (100 ml)- A fase oorgânica foi separada, lavada com água (2x100 ml), seca (MgS04), e o solvente foi removido para originar ácido 2~metoxi~4-~(l-naf~ til)ben2óico (6,6 g), p»f» 152-1550C, (d) Uma mistura de ácido 2~metoxi“4-(l-naftil)benzóico, ácido acético glacial (100 ml) e ácido bromídrico a 48% (500 ml) foi colocada em ebulição durante 5 horas e, em seguida, evaporada até â secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em bicarbonato de sódio a 20% (100 ml), filtrado, e ajustado com ácido clorídrico 2N até pH4. 0 produto sólido foi separado por filtração e recristalizado em acetonitrilo/água para originar o composto do título (3,58 g), p.f. ,187-190°C. EXEHPLQ.....60(b) A mixture of 3,4-dihydro-1- (3-methoxyphenyl) naphthen (78 g) and sulfur (27 g) was heated at 250 ° C until the gas liberation subsided. Distillation in vacuo afforded a brown oil, bp 156 DEG-135 DEG, which was recrystallized from hexane to give S - (1-naphthyl) anisole (102 g), m.p. 40-44Â ° C. (c) To a solution of 3- (1-naphthyl) anisole (7.03 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at -78 ° C under an inert atmosphere was added sec. ml, al 3 M in cyclohexane) for 30 minutes. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 90 minutes, then was poured into solid carbon dioxide (200 g) in tetrahydrofuran ( 500 ml). The organic phase was separated, washed with water (2x100 ml), dried (MgSO4), and the solvent was evaporated to dryness. The organic phase was dried (MgSO4), dried (MgSO4), and evaporated to dryness. (d) A mixture of 2-methoxy-4- (1-naphthyl) benzoic acid (6.6 g), mp 152 DEG- naphthyl) benzoic acid, glacial acetic acid (100 ml) and 48% hydrobromic acid (500 ml) was boiled for 5 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 20% sodium bicarbonate (100 mL), filtered, and adjusted with 2N hydrochloric acid to pH4. The solid product was collected by filtration and recrystallized from acetonitrile / water to give the title compound (3.58 g), m.p. 187-190 ° C. EXEHPLQ ..... 60

Sal.....de....sód.io....de.....2~hidroxi~4~fl-naftiPfenilfosfonato de.....etilo (a) A uma solução de 3-(1-nafti 1)anisole (7,03 g) em diclorometano (100 ml) a -78°C, foi adicionado tribrometo de boro (1 ml), a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora e, de seguida, aquecida até à temperatura ambiente- Após adição a uma solução de acetato de sódio saturado (100 ml), a fase orgânica foi separada e lavada com água (50 ml), solução de bicarbonato de sadio saturada (50 ml) e solução de cloreto de amónio saturada (50 ml), seca (MgS04), e o solvente foi removido. 0 resíduo foi 72 637 22029/45 67-2-hydroxy-4-naphthylphenylphosphonate, ethyl ester (a) To a solution of 3- ( 1-naphthyl) anisole (7.03 g) in dichloromethane (100 ml) at -78 ° C was added boron tribromide (1 ml), the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and then , warmed to room temperature. After addition to a saturated sodium acetate solution (100 ml), the organic phase was separated and washed with water (50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (50 ml) and brine saturated ammonium chloride (50 ml), dried (MgSO4), and the solvent was removed. The residue was 72 637 22029/45 67-

dissolvido em tetra-hidrofurano (50 ml), e adicionado a uma mistura diisopropilamida de lítio (18 ml, a 1„5M em hexano) e tetra-hidrofurano (50 ml) a -780C- A mistura foi agitada durante 10 minutos a -78°C, e 25 minutos a 0°0, extinta com ácido acético (l ml) e solução de cloreto de amónio saturada (25 ml), diluída com éter dietílico (100 ml), a fase orgânica foi separada e lavada com água (2x50 ml), seca (MgSQ^), e o solvente foi removido.. 0 sólido incolor obtido foi recristalizado em éter dietílico/hexano para originar 2-hidroxi-4-(1-naftil)fenil-fosfonato de dietilo (4,76 g), p-f- 170-173°C.. (b) Uma suspensão de 2~hidrQXÍ~4-(l-~naf til)f enilf osf onato de dietilo (2,0 g) em hidróxido de sódio IN (40 ml) foi colocada em ebulição durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada- 0 filtrado foi ajustado até pH5 com ácido acético, o produto precipitado foi separado por filtração e lavado com água para originar o composto do título (1,84 g), p-f- 168-170°C« EXEMPLQ 61 5“r2~Hidroxi“4&quot;(l“nafti1)feni11tetrazole (a) A uma solução de 3-(l-naftil)anisole (7,04 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) a -78°C, foi adicionado sec-butil-lítio (25 ml, a 1,3M em ciclo-hexano) seguido, após 45 minutos, por dimetilforma-mida (2,6 ml)- A solução foi agitada a -78°C durante rnais 15 minutos, e à temperatura ambiente durante 30 minutos- A reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio saturada, diluída com éter dietílico, a fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de amónio saturada, seca (MgS04)9 e o solvente foi removido- 0 resíduo obtido foi dissolvido em etanol (50 ml), foram adicionados hidrocloreto de hidroxilamina (2,5 g) e solução de acetato de sódio saturada (25 ml), e a mistura foi aquecida no banho de vapor durante 2 horas- 0 precipitado formado com o arrefecimento foi separado por filtração, lavado com água e colocado em ebulição em anidrido acético (50 ml) durante 4 horas- A solução foi vertida em água (200 ml), agitada durante 1 hora e extractada com éter dietílico (4x150 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (50 ml), solução de bicarbonato de sódio a 5% (50dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and added to a mixture of lithium diisopropylamide (18 ml, 1. 5M in hexane) and tetrahydrofuran (50 ml) at -78 ° C. The mixture was stirred for 10 minutes at - (25 ml), diluted with diethyl ether (100 ml), the organic phase was separated and washed with water (50 ml), dried over sodium sulfate (2x50 ml), dried (MgSO4), and the solvent was removed. The obtained colorless solid was recrystallized from diethyl ether / hexane to give diethyl 2-hydroxy-4- (1-naphthyl) phenylphosphonate 76 g), mp 170-173 ° C. (B) A suspension of diethyl 2-hydroxy-4- (1-naphthyl) phenylphosphonate (2.0 g) in 1N sodium hydroxide ( 40 ml) was boiled for 4 hours, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was adjusted to pH 5 with acetic acid, the precipitated product was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1 (A) To a solution of 3- (1-naphthyl) anisole (7.04 g) in dichloromethane (50 ml) at 0 DEG C., in tetrahydrofuran (40 ml) at -78 ° C was added sec-butyllithium (25 ml, 1.3M in cyclohexane) followed, after 45 minutes, by dimethylformamide (2.6 ml) The solution was quenched with saturated ammonium chloride solution, diluted with diethyl ether, the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue obtained was dissolved in ethanol (50 ml), hydroxylamine hydrochloride (2.5 g) and saturated sodium acetate solution (25 ml) were added, and the residue was dissolved in ethanol (50 ml), and dried (MgSO4) the mixture was heated on the steam bath for 2 hours. The precipitate formed upon cooling was filtered off, washed with water and boiled in acetic anhydride (50 ml) for 4 hours The solution was poured into water (200 ml), stirred for 1 hour and extracted with diethyl ether (4 x 150 ml). The combined extracts were washed with water (50 ml), 5% sodium bicarbonate solution (50

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ml) e solução de cloreto de amónio saturada (50 ml), seca (MgSQ^) , e o solvente foi removido* 0 resíduo foi recristalizado ern éter dietílico/hexano para originar 2~-ciano~5-(l-naftil)anisole (4,74 g), p»f * 100-103°C* (b) A uma solução de 2-ciana™S”(l-naftil)anisole (2,59 g) em dimetilformamida (10 ml), foram adicionados azida de sódio (1,3 g) e cloreto de amónio (1,1 g). A mistura foi colocada em ebulição durante 24 horas, foram adicionados roais azida de sódio (1,3 g) e cloreto de amónio (1,1 g), e o aquecimento continuou durante 48 horas adicionais* A mistura foi vertida em água (100 ml), ajustada até pHIO com hidróxido de amónio, e lavada com éter dietílico (4x50 ml)* A solução aquosa foi filtrada e acidificada com ácido clorídrico 2N- 0 material precipitado foi separado por filtração, seco, suspenso em diclorometano (50 rnl) a ~70°C e tratado com tribrometo de boro (1 rnl). A reacçâo foi agitada durante 2 horas a -70°C, e durante 2 horas à temperatura ambiente* A solução foi vertida em bicarbonato de sódio a 25% (100 ml), lavada com diclorometano (2x50 rnl), e acidificada com ácido clorídrico 5N. 0 precipitado obtido foi separado por filtração, e recristalizado em acetonitrilo/ãgua para originar o composto do título (0,15 g), p.f* 258-262°Q, EXEMPLO 62ml) and saturated ammonium chloride solution (50 ml), dried (MgSO4), and the solvent was removed. The residue was recrystallized from diethyl ether / hexane to give 2-cyano-5- (1-naphthyl) anisole (B) To a solution of 2-cyano-S- (1-naphthyl) anisole (2.59 g) in dimethylformamide (10 ml) sodium azide (1.3 g) and ammonium chloride (1.1 g) were added. The mixture was boiled for 24 hours, sodium azide (1.3 g) and ammonium chloride (1.1 g) were added, and heating was continued for an additional 48 hours. The mixture was poured into water (100 ml), adjusted to pHIO with ammonium hydroxide, and washed with diethyl ether (4 x 50 ml). The aqueous solution was filtered and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated material was filtered off, dried, suspended in dichloromethane (50 ml) at -70 ° C and treated with boron tribromide (1 ml). The reaction was stirred for 2 hours at -70 ° C and for 2 hours at room temperature. The solution was poured into 25% sodium bicarbonate (100 ml), washed with dichloromethane (2 x 50 ml), and acidified with hydrochloric acid 5N. The obtained precipitate was separated by filtration, and recrystallized from acetonitrile / water to give the title compound (0.15 g), m.p. 258-262Â °. EXAMPLE 62

Acido 4~(2~naftiDsalícílico (a) Foi adicionado terc-butil lítio (.100 ml), a 1,5M em pentano, durante 20 minutos, a uma solução de 2~bromonaftaleno (13,8 g) em tetra-hidrofurano (300 ml) a -78°C sob azoto* A mistura foi agitada durante 90 minutos adicionais a ~78°C após a adição estar concluída e, em seguida, foi transferida para uma solução de borato de tríisopropilo (37,6 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) a -78°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a ~78°C após a transferência estar concluída, extinta com ácido clorídrico 2N, diluída com acetato de etilo (300 ml), a fase orgânica foi lavada com água (2x200 ml), seca (MgSQ^), e o solvente foi removido- A recrístalização do resíduo em acetato de etilo/ /hexano originou ácido-naftilboróníco (6,6 g), p-f. 243-246°C,(A) tert -Butyllithium (.100 ml) was added at 1.5 M in pentane over 20 minutes to a solution of 2-bromonaphthalene (13.8 g) in tetrahydrofuran (300 mL) at -78 ° C under nitrogen. The mixture was stirred an additional 90 minutes at ~ 78 ° C after the addition was complete and then transferred to a solution of triisopropyl borate (37.6 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at ~ 78 ° C after the transfer was complete, quenched with 2N hydrochloric acid, diluted with ethyl acetate (300 ml) The organic phase was washed with water (2 x 200 ml), dried (MgSO4), and the solvent removed. Recrystallization of the residue from ethyl acetate / hexane afforded naphthylboronic acid (6.6 g), mp 243-246 ° C,

J 72 637 22029/45J 72 637 22029/45

-69- como um sólido incolor» (b) 0 acetato de paládio (0,134 g) e lj.l^-bisfdifenilfosfina)fei— roceno (0,443 g) foram aquecidos em conjunto em dimetilformamida (15 ml) a 50°C durante 30 minutos» A solução cor de laranja de ácido 2-naftilborónico (3,76 g), foram adicionados 3-bromoanisole (3,74 g) e tríetilamina (4,0 ml), e a mistura foi aquecida a 100°C durante 4 horas» A mistura arrefecida foi filtrada através de uma almofada de celite, o filtrado foi diluído com acetato de etilo (200 ml) e lavado com água (5x100 ml), seco (MgSO^), e o solvente foi removido» 0 resíduo foi submetido a cromatografia (eluente hexano-hexano a 50%/diclorometano), as fracçoes apropriadas foram combinadas, o solvente removido, e o resíduo re-cristalizado num pequeno volume de etanol para originar 3-(2-naf-til)anisole (2,21 g), p»f» 78-79°C» (c) 0 ácido 2-metoxí-4-(2-naftil)benzóico (0,78 g), isolado como um sólido cor de camurça clara, p»f» 126-128°C, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 59(c) a partir de 3-(2~naftil)-anisole (1,17 g). (d) 0 composto do título (0,3 g), isolado como um sólido incolor, p»f» 253-254°C, após recristalização em etanol, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 59(d) a partir de ácido 2-meto-xi-4-(2~naftil)benzóico (0,5 g)» EXEMPLO 63As a colorless solid. (B) Palladium acetate (0.134 g) and 1,1â € ²-bisphiphenylphosphine) phenorcene (0.443 g) were heated together in dimethylformamide (15 ml) at 50Â ° C for 30 minutes. The orange solution of 2-naphthylboronic acid (3.76 g) was added 3-bromoanisole (3.74 g) and triethylamine (4.0 ml), and the mixture was heated at 100 ° C for 4 hours. The cooled mixture was filtered through a pad of celite, the filtrate was diluted with ethyl acetate (200 ml) and washed with water (5 x 100 ml), dried (MgSO 4), and the solvent removed. Chromatography (eluent 50% hexane-hexane / dichloromethane), the appropriate fractions were combined, the solvent removed, and the residue recrystallised from a small volume of ethanol to give 3- (2-naphthyl) anisole (2 , 21 g), mp 78-79 ° C. (C) 2-Methoxy-4- (2-naphthyl) benzoic acid (0.78 g), isolated as a pale chamois solid, mp 126-128 ° C was prepared according to with the procedure of Example 59 (c) from 3- (2-naphthyl) anisole (1.17 g). (d) The title compound (0.3 g), isolated as a colorless solid, mp 253-254øC, after recrystallization from ethanol, was prepared according to the procedure of Example 59 (d) from of 2-methoxy-4- (2-naphthyl) benzoic acid (0.5 g). EXAMPLE 63

Sal.....de sódio de 2-hidroxi-4-(2-naftil)feníIfosfonato de.....etílp (a) 0 2-hidroxi-4-(2-naftil)feníIfosfonato de dietilo (1,4 g), isolado como um óleo amarelo claro após cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente hexano/diclorometano 1:1), foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 60(a) a partir de 3-(2--naftil)anisole (2,3 g); 5(DMS0-d6) l,26(t,6H), 4,06(m,4H), 7,32(dd,1H ) , 7,37(m,lH), 7,54-7,59(m,2H ) , 7,66(dd,lH), 7,81(dd,lH), 7,94-8,06(m,3H) e 8,23(s,lH), (b) A partir de 2-hídroxi-4-(2-naftil)fenilfosfonato de dietilo 72 637 22029/45 70Diethyl 2-hydroxy-4- (2-naphthyl) phenylphosphonate sodium salt (a) Diethyl 2-hydroxy-4- (2-naphthyl) phenylphosphonate g), isolated as a light yellow oil after column chromatography (silica gel, eluent hexane / dichloromethane 1: 1), was prepared according to the procedure of Example 60 (a) from 3- (2-naphthyl ) anisole (2.3 g); (DMSO-d 6) 1.26 (t, 6H), 4.06 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.54-7.59 ( m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.94-8.06 (m, 3H) and 8.23 (s, 1H). of diethyl 2-hydroxy-4- (2-naphthyl) phenylphosphonate 72 637 22029/45 70

(0,64 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 60(b), o composto do título (0,35 g), isolado como um sólido incolor, p-f- 297~299°C, após recristalização em água, EXEMPLO.....64 sai de sódio de 2~hidroxi-&quot;4-(2-naftil)fenilfosfonato de.....n-butilo (a) 0 2-hidroxi~4-(2~naftil)fenilfosfonato de di-n-butilo (0,85 g), isolado como um óleo incolor após cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente bexano/diclorometano 3::2), foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 60(a) a partir de 3-(2--naftil)anisole (1,49 g) e clorofosfato de di-n-butilo; Ó(DMS0-d6) 0,88(t,ÓH), 1,32-1,41(m,4H), 1,55-1,63(m,4H), 3,92~4,09(m,4H), 7,31-7,42(m,2H), 7,53~7,60(m,2H) , 7,65(dd,lH), 7,81(dd,lH), 7,94-8,07(m,3H) e 8,22(s,lH)- (b) A partir de 2-hidroxi-4-(2-naftil)fenilfosfonato de di-n-bu- tilo (0,83 g) foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 60(b), o composto do título (0,35 g), isolado como um sólido incolor, p-f- escurece acima de 250°C, após recristalização em água- õ(DMS0-d6) 0,79(t,3H), l,19~l,31(m,2H), l,38-l,48(m,2H), 3,57-3,68(m,2H), 7,16(dd,lH), 7,25(dd,lH), 7,48-7,61(m,3H), 7,85(dd,lH), 7,92-8,07(m,3H) e 8,24(s,lH)- IXf.MP.L0.....6.5(0.64 g), the title compound (0.35 g), isolated as a colorless solid, was prepared according to the procedure of Example 60 (b), mp 297-299 ° C, after recrystallization from water EXAMPLE 64 2-hydroxy-4- (2-naphthyl) phenylphosphonate sodium salt (a) 2-Hydroxy-4- (2-naphthyl) di-n-butyl phenylphosphonate (0.85 g), isolated as a colorless oil after column chromatography (silica gel, eluent bexane / dichloromethane 3: 2), was prepared according to the procedure of Example 60 (a). ) from 3- (2-naphthyl) anisole (1.49 g) and di-n-butyl chlorophosphate; Δ (DMSO-d 6) 0.88 (t, 3H), 1.32-1.41 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 4H), 3.92-4.09 , 4H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H) 94-8.07 (m, 3H) and 8.22 (s, 1H) - (b) From di-n-butyl 2-hydroxy-4- (2-naphthyl) phenylphosphonate (0.83 g), the title compound (0.35 g), isolated as a colorless solid, was prepared according to the procedure of Example 60 (b), mp = over 250 ° C, after recrystallization from water DMSO-d 6) 0.79 (t, 3H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 2H ), 7.16 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.48-7.61 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 7.92-8.07 ( m, 3H) and 8.24 (s, 1H) -XI.MP.L0 ..... 6.5

Sal de.,,,sódio,.,.de ^,r.hid, r αχ,4-, L9-.fena.Qtr, i,,l.l |,en..il.fgs,f onato de.....et.ilo (a) 0 ácido 9-fenantril boróriico, um sólido incolor, p„f„ &gt;300°C após recristalização em acetato de etilo, foi preparado, de acoí— do com o processo do Exemplo 62(a), a partir de 9-bromofenantre-Sodium salt of N, N-dimethylamino, N, N-dimethylformamide, N, N-diisopropylcarboxamide (a) 9-Phenanthryl boronic acid, a colorless solid, mp 300 ° C after recrystallization from ethyl acetate was prepared in accordance with the procedure of Example 62 (a). ), from 9-bromophenanthren-

(b) A uma solução de 3-metoxifenol (2,48 g) e diisopropiletilamina (3,23 g) em diclorometano (40 ml), foi adicionada feniltriflu-orometano-sulfonimida (7,14 g), numa porção- A mistura reaccíonal foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite, lavada com água (2x50 ml), solução de cloreto de amónio saturada (50 ml) 71 72 637 22029/45 e solução de cloreto de sódio saturada (50 ml), seca (MgSG4), e o solvente foi removido para originar trifluorometano-sulfonato de 3-metoxifenilo (4,3 g) como um óleo incolor; õ(C0Cl3) 3,81(s,3H), 7,02-7,ll(m,3H) e 7,50(t,1H) - (c) 0 trifluorometano-sulfonato de 3-metoxifenilo (1,2 g), ácido 9- -fenantril borónico (1,33 g), cloreto de lítio (0,46 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio[0] (0,22 g) numa mistura de etanol (22 ml), tolueno (54 ml) e carbonato de sódio aquoso (2M, 7 ml), foram aquecidos em conjunto a 95°C durante 2 horas» A mistura foi filtrada através de celite, a fase orgânica foi separada, seca (MgSO^) e o solvente foi removido» A cromatografia ern coluna (gel de sílica, eluente éter de petróleo/diclorometano) originou 3-(9-fenantril)anisole (1,01 g), p.f. 95-96°C após recristalização em etanol, como um óleo incolor; S(CDClj) 3,86(s,3H), 6,94~7,14(m,3H), 7,33~7,74(m,6H), 7,82~7,99(m,2H) e 8,57-8,78“ (m,2H)» (d) A uma solução de 3-(9-fenantríl)anisole (0,945 g) em dícloro-metano (10 ml) a ™78°C foi adicionado tribrometo de boro (1,5 g)» A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 1 hora, e a 0°C durante 2 horas» Após extinção com água, a fase orgânica foi lavada com água (2x20 ml), seca (HgSO^), filtrada, e o solvente foi removido para originar 3-(9-fenantril)fenol (0,9 g) como um óleo incolor; (d) 6(CDC13) 4,97(s,lH), 6,93(dd,lH), 7,00~7,24(m,3H), 7,38(t, 1H ) , 7,50-7,69(m,4H ) , 7,87-7,95(m,2H ) , 8,72(d,lH) e 8,77(d,lH). (e) Uma solução de 3-(9-fenantril)fenol (0,85 g), dietilfosfito (0,48 g) e trietilamina (0,353 g) em tetracloreto de carbono (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite» A mistura reaccional foi lavada com ácido clorídrico 2N (1x20 ml), solução de hidróxido de sódio 2N (3x20 ml) e água (1x20 ml), seca (MgSO^), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar 3-(9~fenantril)fenilfosfato de dietilo (0,91 g) como um óleo incolor; õ(C0Cl3) l,37(t,6H), 4,19~4,3l(m,4H), 7,21-7,71-(m,9H), 7,89(d,2H), 8,71(d,lH) e 8,78(d,lH)»(b) To a solution of 3-methoxyphenol (2.48 g) and diisopropylethylamine (3.23 g) in dichloromethane (40 ml) was added phenyltrifluoromethane sulfonimide (7.14 g) in one portion. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, washed with water (2 x 50 ml), saturated ammonium chloride solution (50 ml) and brine (50 ml), dried (MgSO4 ), and the solvent was removed to give 3-methoxyphenyl trifluoromethanesulfonate (4.3 g) as a colorless oil; Î'(C0Cl3) 3.81 (s, 3H), 7.02-7.11 (m, 3H) and 7.50 (t, 1H) - (c) 3-Methoxyphenyl trifluoromethanesulfonate g), 9-phenanthryl boronic acid (1.33 g), lithium chloride (0.46 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] (0.22 g) in a mixture of ethanol (22 ml), toluene (54 ml) and aqueous sodium carbonate (2M, 7 ml) were heated together at 95Â ° C for 2 hours. The mixture was filtered through celite, the organic phase separated, dried (MgSO4), and the solvent Chromatography (silica gel, petroleum ether / dichloromethane eluent) afforded 3- (9-phenanthryl) anisole (1.01 g), mp 95-96 ° C after recrystallization from ethanol as a colorless oil ; (CDCl3) 3.86 (s, 3H), 6.94-7.14 (m, 3H), 7.33-7.74 (m, 6H), 7.82-7.99 (m, 2H ) and 8.57-8.78 (m, 2H). To a solution of 3- (9-phenanthryl) anisole (0.945 g) in dichloromethane (10 ml) at -78 ° C was added (1.5 g). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and at 0 ° C for 2 hours. After quenching with water, the organic phase was washed with water (2 x 20 ml), dried (HgSO 4), filtered, and the solvent removed to give 3- (9-phenanthryl) phenol (0.9 g) as a colorless oil; (d, 6H), 7.00-7.24 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.50 (d, -7.69 (m, 4H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.72 (d, 1H) and 8.77 (d, 1H). (e) A solution of 3- (9-phenanthryl) phenol (0.85 g), diethylphosphite (0.48 g) and triethylamine (0.353 g) in carbon tetrachloride (20 ml) was stirred at ambient temperature for The reaction mixture was washed with 2N hydrochloric acid (1x20ml), 2N sodium hydroxide solution (3x20ml) and water (1x20ml), dried (MgSO4), and the solvent was removed under reduced pressure to give 3- - (9-phenanthryl) phenylphosphate (0.91 g) as a colorless oil; (m, 4H), 7.21-7.71 (m, 9H), 7.89 (d, 2H), 8.6 , 71 (d, 1H), and 8.78 (d, 1H).

J 72 637 22029/45 72·J 72 637 22029/45 72 ·

(f) Uma solução de 3-(9-fenantril)fenilfosfonato de díetilo (0,9 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionada a diisopropilamida de lítío preparada a partir de diisopropilamina (0,40 g) e ri~bu~ til-lítio (2M em hexano, 2 ml), em tetra-hidrof urano (5 rnl) a -78°C. A mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos a ~78°C, e durante 1 hora a 0°C, durante a qual se formou um precipitado incolor- A mistura reaccional foi extinta com solução de cloreto de amónio sarturada, diluída com éter dietílico (50 ml), lavada com água (2x30 rnl), a fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida- A cro-matografia em coluna (gel de sílica, eluente acetato de etilo a 5%/hexano-acetato de etilo a 25%/hexano) e a recristalização em acetato de etilo/hexano originaram 2-hidroxi~4-(9-fenantril)fenil fosfonato de dietilo (0,5 g)„ p-f- 143-146°C, como um sólido incolor; õ(DMS0-d6) l,30(t,6H), 4,01-4,19(m,4H), 7,04-7,16(m,2H), 7.. 59-7,90(m,7H) , 8,07(dd,lH), 8,88(d,lH) e 8,98(d,lH). (g) 0 composto do título (0,055 g), isolado como um sólido cor de camurça clara, p-f- &gt;300°Q, após recrístalização em água, foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 60(b), a partir de 2-hidroxi-4-(9-fenantril)fenilfosfonato de dietilo (0,67 g); ó(DMS0-d6) l,08(t,3H), 3,66(m,2H), 6,77(dd,lH), 6,86(dt,lH), 7.. 48(dd,lH) , 7,57~7,77(m,5H) , 7,92(d,lH), 8,04(dd,lH), 8,87(d,lH) e 8,93(d,lH)- KX1.MPL0.....66 4„r„(„lzNafti,lJ.s.âl.lsilâS2....á®.....etilo(f) A solution of diethyl 3- (9-phenanthryl) phenylphosphonate (0.9 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added to lithium diisopropylamide prepared from diisopropylamine (0.40 g) butyllithium (2M in hexane, 2 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred for 20 minutes at ~ 78 ° C and for 1 hour at 0 ° C during which a colorless precipitate formed. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution, diluted with diethyl ether ( 50 ml), washed with water (2 x 30 ml), the organic phase was dried (MgSO4), filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. Column chromatography (silica gel, eluent 5% hexane / ethyl acetate / hexane) and recrystallization from ethyl acetate / hexane gave diethyl 2-hydroxy-4- (9-phenanthryl) phenylphosphonate (0.5 g), mp 143-146 ° C, as a colorless solid; δ (DMSO-d 6) 1.30 (t, 6H), 4.01-4.19 (m, 4H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7. 59-7.90 ( m, 7H), 8.07 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H) and 8.98 (d, 1H). (g) The title compound (0.055 g), isolated as a light-colored chamois solid, mp 300Â ° C, after recrystallization from water, was prepared according to the procedure of Example 60 (b) to from diethyl 2-hydroxy-4- (9-phenanthryl) phenylphosphonate (0.67 g); (DMSO-d 6) 1.08 (t, 3H), 3.66 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 7.48 (dd, 1H (D, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), and 8.93 (d, 1H) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Urna solução de ácido 4-(l-naftil)salicílico (3,29 g) em etol absoluto (50 ml) foi saturada com cloreto de hidrogénio, e colocada ao refluxo durante 5 horas- 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o óleo residual foi dissolvido em éter dietílico, lavado com água (2x50 ml), solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada (50 ml) e solução de cloreto de amónio saturada (50 ml), seca (MgS04), e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 óleo obtido foi recristalizado em hexano e, em seguida, em etanol aquoso para originar o composto do título (0,35 g), p-f- 64-66°C, como um sólido incolor.A solution of 4- (1-naphthyl) salicylic acid (3.29 g) in absolute ethanol (50 ml) was saturated with hydrogen chloride and refluxed for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the oil (50 ml), brine (50 ml), dried (MgSO4), and the solvent was removed under reduced pressure reduced. The obtained oil was recrystallized from hexane and then, in aqueous ethanol to give the title compound (0.35 g), m.p. 64-66Â ° C, as a colorless solid.

72 637 22029/45 ~73~ EXEMPLO 67 6~(l~Naftil)~3~r5~(2~pivaloiloximetil)tetrazQlinpiridin-2(lH)&quot; -onaEXAMPLE 67 6- (1-Naphthyl) -3- [5- (2-pivaloyloxymethyl) tetrazolylpyridin-2 (1H) &quot; -one

Uma mistura de 6-(l-naftil)“3-(5-tetrazolil)piridin-2(lH)--ona (1,39 g), cloreto de pivaloiloximetilo (0,75 g), bicarbonato de sódio (0,42 g) e iodeto de sódio (0,05 g), foram combinados em dimetilformamida (5 ml) e aquecidos a 80°C durante 16 horas- A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml), lavada com água (6x50 ml), seca (MgSQ^) e o solvente foi removído-0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente diclorometano-diclorometano a 5%/etanol) para originar o composto do título (0,6 g), p-f. :171-172°C, após r©cristalização em propan-2-ol- EXEMPLO 68A mixture of 6- (1-naphthyl) -3- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one (1.39 g), pivaloyloxymethyl chloride (0.75 g), sodium bicarbonate 42 g) and sodium iodide (0.05 g) were combined in dimethylformamide (5 ml) and heated at 80 ° C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with water ( The residue was subjected to column chromatography (silica gel, eluent 5% dichloromethane / dichloromethane / ethanol) to give the title compound (0.6 g) , Federal Police. : 171-172 ° C, after crystallization from propan-2-ol EXAMPLE 68

Pivaloiloximetiir6-(l-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-PÍridil1fosfo-nato de etilo A partir de [6-(l-naftil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridil]fos-fonato de etilo (0,69 g), foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 67, o composto do título (0,23 g), p.f. 197-198°C, após recristalizaçâo em acetato de etilo/hexano- EXEMPLO.....69Ethyl [1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate From ethyl [6- (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro- -3-pyridyl] phosphonate (0.69 g), the title compound (0.23 g) was prepared according to the procedure of Example 67, mp 197-198 ° C, after recrystallization from ethyl acetate / hexane. EXAMPLE 69

Preparam-se composições farmacêuticas para administração oral por combinação des % p/p 6-(9-fenantril)-3-(5- ~tetrazolil)piridin~2(lH)-ona 0,5 3,0 7,14 2% p/p de lecitina de soja em óleo de soja 90,45 88,2 84,41 (ãordura vegetal hidrogenada e cera de abelha 9,05 8,8 8,45 -74» 22029/45Pharmaceutical compositions for oral administration are prepared by combining 6- (9-phenanthryl) -3- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one 0.5 3.0 7.14 2% w / w of soy lecithin in soybean oil 90.45 88.2 84.41 (hydrogenated vegetable fats and beeswax 9.05 8.8 8.45 -74) 22029/45

As formulações são, em seguida, colocadas dentro de cápsulas de gelatina mole individuais, EXEMPLO.....70The formulations are then placed into individual soft gelatin capsules, EXAMPLE 70

Uma composição farmacêutica para administração parentérica é preparada por dissolução do composto do título do Exemplo 17 (0,02 g) em polietilenoglicol 300 (25 ml) com aquecimento- Esta solução é, de seguida, diluída com água para injecçoes de Ph, Eur» (até 100 ml), A solução é então esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micra e selada em recipientes estéreis.A pharmaceutical composition for parenteral administration is prepared by dissolving the title compound of Example 17 (0.02 g) in polyethylene glycol 300 (25 ml) with heating. This solution is then diluted with water for injections of Ph, Eur. (up to 100 ml). The solution is then sterilized by filtration through a 0.22 micron membrane filter and sealed in sterile containers.

Claims (10)

72 637 22029/43 .....7372 637 22029/43 ..... 73 i - Processo de preparação ds um composto da fórmula CL)2A process for the preparation of a compound of formula CL) 2 Ar na qual A ê N ou CH R° á OH ou um seu bioprscursor, R1 ê A°Ca2Hf PCX)(OH)COR2), SQ2H, SO3H ou S-ietrasolilo cu um seu bioprecursor, Au é uma ligação simples, CH2, CHF, CFa, CR'-;:' C0Rí!'), C0 ou CCOR3) COR6), ê f en i 1, c 1 c l oa 1 qu i 10C3 5, c i c 1 oa 1 qu :i. 3 01)3...551 qu i I oC 1 4, ou alquiloG-i-g opcionalmente substituídos com alcoKiC^^, R° é H, meti lo ou etilo, R4 é H ou aiqui 1qC|.„3, i::o e pfi sgQ cac;a alquiloCi_3 ou em conjunto formam um grupo 1,2“ •--stanodiilG ou um grupo 1, 3-propanodi i lo, X é 0 ou S e Ar é í-rsaftilo opcionalmente substituído na posição 4 com hidroxi ou alcoKiCj-^, 2-naftilo opcionalmente substituído na posição 1 com hidroKi ou alcox3.C3 .....a, 3.....fsnantr j. lo, 9.....Fenantri lo, 2-quino.linilo, 4.....quibolini lo, 3.....t isnaftsni lo ou 2-benzofurani lo; ou de um ssu sal farmaceuticsments aceitável., caracfcsrizado por compreender π a) para compostos em que A ê N s R* á C02H ou CG2Rb em que R-3 é um grupo formador da? éster, a reacção de um composto de fórmula (2)s ArC0CH=CHY (23 com um composto ds fórmula ¢332 Rs0?CGHeC0NH-v. (3) Λ». .1:.. .1... na qual Y á um grupo deslocável s Ar e R^ são definidos como anteriormsnta e sm seguida opcionalmente, a conversão, ds C02Rtí em C02H2 ou b) para compostos sm que R-· é C02H, a hidrólise de um composto ds fórmula (432 (4) 72 637 22029/45 ArAr, wherein A is N or CH 2 R 3 is OH or a bioprcursor thereof, R 1 is C 2 H 5 PC 2 (OH) COR 2), SQ 2 H, SO 3 H or S-heteroaryl wherein a bioprecursor, Au is a single bond, CHâ,ƒ, CFâ,ƒ, CRâ,,â,ƒ), COâ,,O or CCORâ,ƒ) COR6), is in the 1 to 1 carbon atom; C1-4 alkyl, or C1-4 alkyl optionally substituted with C1-4 alkyl, R6 is H, methyl or ethyl, R4 is H or C1-4 alkyl, or a 1,3-propanediol group, X is O or S and Ar is 1-naphthyl optionally substituted at the 4-position with hydroxy or alkoxy-, 2-naphthyl optionally substituted in the 1-position with hydroxy or C1-3 alkoxy. 1-phenylethyl, 2-quinolinyl, 4-quinolinyl, 3-tetrazolyl or 2-benzofuranyl; or an acceptable pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises (a) (a) for compounds wherein A is NR2 R2 or C2 R2 Rb where R3 is a group forming the? ester, the reaction of a compound of formula (2) with a compound of the formula # 332 Rs0 - CGHeC0NH - v (3) Λ1: ... 1 ... in which Y and (b) for compounds wherein R1 is CO2, the hydrolysis of a compound of the formula (432 (4), or a compound of the formula (4): wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined above, 72 637 22029/45 Ar R na qual A é N ou CH e Rv á ciano e Ar é definido comes anterior-mente5 ou. c&gt; para compostos nos quais R·'· é Α^ΟΓ^Η ou A°C02R3 ssí i) A&lt;&gt; &amp; uma ligação simples, a reacçlo na presença de uma base -forte, de um composto de -Fórmula (5) s ^ , Ar (5) na qual R:--“ é meti lo e Ar e A são def inidos &quot;como anteriormente, com diéKido de carbono, para formar um composto de fórmula (6)? ArIn which A is N or CH and R v is cyano and Ar is defined as above or 5. c &gt; for compounds in which R '· é is ΑΟΓΟΓΗΗ or A CCO₂R ssSi (i) A &lt; & a single bond, the reaction in the presence of a strong base, of a compound of Formula (5) in which R 1 is methyl and Ar and A are defined as previously, with carbon dioxide, to form a compound of formula (6); Air R na qual R'··'· é carboxi s Ar, A e R-'-l--! são definidos como anterior-mente e, em seguida, opcionalments, a reacçSo com R^OH, onde R^ ê definido como anteriormente, ii&gt; ft° é CR3COR4) ccsmposto de composto de (7) a reacoão, na presença de uma base forte, de um fórmula C3) , definida como anteriormente, com um fórmula C7&gt; s R3C0C0oR8 na qual R-&gt; e Rí::s sSo definidos como anteriormente, para formar um composto de formula (6), na qual RA ^ é CR-&quot;1 (OH) COpR8 e R-:&gt;, Rtí, R-^% A e Ar são definidos como anteriormente e, em seguida opcionalmente a reacnlo com um agente de alqui laçSoC;] .„3, para formar o composto correspondente no qual R11 é CR3COalqui1Ci-3)COoR8, iii) A° é CD, a reacçSo, na presença de uma base forte, de um composto da fórmula Í5&gt;, definida como anteriormente, com um composto da j 72 637 22029/45In which R 'is a carboxy, Ar, A and R' '' '- the reaction with R 2 OH, where R 2 is defined as above, is defined as above and then optionally, (7) reacting, in the presence of a strong base, a formula (3), as defined above, having a formula of (C7) wherein R- &gt; and R 1 = s are as defined above, to form a compound of formula (6), wherein R 1 is CR 1 -C (O) CO 2 R 8 and R 2, R 3, R 4, A, and Ar are defined as above and then optionally reacted with a C1 -C4 alkylating agent to form the corresponding compound in which R11 is CR3 COalkyl-C1-3 COO R8, iii) A is CD, the reaction, in the presence of a strong base, of a compound of the formula ## STR5 ##, defined as above, with a compound of formula Fórmula (85 s Re02CC02RS (8) na qual R'á é definido coma anterior-mente, para -formar um composto cie formula (65 , na qual R·*·1 é COCOpR® s R^*-5, A e Ar são de-f i-n i dos cQBi ant er i ormente 5 iv) A° á CH(OH), a reacção ds um composto de fórmula (6), na qual R-··*· é C0C02Ra e R^? R·'·5·3, A s Ar são definidos como anieriormente, com um agente redutor.; para formar o composto correspondente no qual R1 A ê CH(0H)C02Re? ou v) A° A CH2, a reacção ds uns composto ds fórmula (65, na qual R-‘-~ é C0C02H ou COCOpR3&quot;· e R®, R·1·'·3, ft e Ar são definidos como antsriormenie, com um agente redutor adequado, para formar o composto corresp&lt;··&gt;ndenta no qual R'··*· é CH2C02H,; ou vi) A° é CíDR5)(0R&quot;), a reacção ds um composto de fórmula (6), na qual R:·^ é C0C02Rs' e Rs, Riy, A e Ar são definidos como anteriormente, com um álcool..... Cj-3, lit2--etanodiol ou %»3-propanodiol, para formar o composto correspondente no qual R·'··1 é 0 (QR=) (0R£:;5 C02R-, vi i 5 A° ê CF2s a reacção de um composto ds -fórmula (6), na qual R·^·1 é C0C02R'::· e Rfcd R-u,. a e Ar são definidos como antsriorments, com um agente ds fluoração, para formar o composto correspondente no qual R·*· é CF2C02R° , cu viii) A° é CHF, a reacnão ds um composto ds fórmula &lt;65, na qual R·-·^· ê CH(í;)H)C02Rs e Rs, Ri0, A s Ar são definidos como anter i. o r mente., com um agente ds fluoração, para formar o composto correspondente no qual R11 é CHFC02R8, e em seguida, opcionaimentes t a conversão do grupo 0R-'-u em OH Ã a conversão do grupo AuC02Rtó em AiJ0G2H;; ou d) para compostos nos quais R··· ê CH2C02H, a conversão de um composto de fórmula (45, na qual Rv é acetilo s Ar s A são definidos cghíO anteriormenta, no composto correspondente,, no qual Rv ê CH2C02Hs ou e) para compostos nos quais Rl ê PCO) (0H5 ÍORk‘), J 72 637 22029/45 -78- * a hidrólise de um composto de fórmula (4), na qual R9 é P(0)(0R2)2 e R2, A e Ar são definidos como anteriormente, ou f) para compostos nos quais R1 é P(S)(OH)(OR2), a conversão de um composto de fórmula (4), na qual R9 é P(0)(NHR12)(OR2) e R12 é fenilo ou alquiloCjL_4, no composto correspondente:, no qual R9 é P(S) (OH) (OR2); ou g) para compostos nos quais R1 é SO^H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (5), definida como anteriormente, com cloreto de sulfuri-lo ou com um seu equivalente químico e, opcionalmente, a conversão do grupo OR-*-^ em OH; ou h) para compostos nos quais R1 é S02H, a reacção, na presença de uma base forte, de um composto de fórmula (5), definida como anteriormente, com diõxido de enxofre e, opcionalmente, a conversão do grupo OR10 em OH; ou i) para compostos nos quais R1 é 5-tetrazolilG, a reacção de um composto de fórmula (4) na qual R9 é ciano, ou de um composto de fórmula (6), na qual R11 é ciano, com um sal de azida; ou j) para compostos nos quais R1 é definido como para os compostos de fórmula (.1), a reacção, na presença de um catalisador de paládio, de um composto de fórmula (9):Wherein R'a is as hereinbefore defined, to form a compound of formula (65, in which R 1 * 1 is COCO p R 5 and R 5 is A and Ar (iv) A is CH (OH), the reaction of a compound of formula (6), in which R 1 is -COCH 2 R a and R 2 R 3 Are as hereinbefore defined with a reducing agent, to form the corresponding compound in which R 1 is CH (OH) CO 2 R 2, or (v) A is CH 2, the reaction of a compound of the formula wherein R 1 'is CO 2 CO 2 H or COCO p R 3' and R 1 ', R 1' ', R 3', and Ar are defined as antiserum with a suitable reducing agent to form the corresponding compound The reaction of a compound of the formula (6), in which R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are as defined above; R 2, R 1, R 1, A and Ar are as defined above, with an alcohol, C--C lit, C--C--C et-C et-C ou-C ou-C para to form the corresponding compound in which R 1 'is a reaction of a compound of formula (6) in which R 1, R 1, R 1, R 2, R 3, R 4, C0OC02R 'and Rfcd Ru ,. and Ar are defined as anions with a fluorinating agent to form the corresponding compound in which R 1 is CF 2 CO 2 R 6, (viii) A is CHF, the reaction of a compound of formula &lt; 65, wherein R And R 2, R 3, A and Ar are as defined above. with a fluorinating agent, to form the corresponding compound in which R 11 is CH 2 CO 2 R 8, and then optionally converting the group R 2 to R 3 is OH to the conversion of the group AuCOO 2 R 1 to A 1 CH 2 CH 2; or d) for compounds in which R 1 is CH 2 CO 2 H, the conversion of a compound of formula (45, in which R 1 is acetyl and Ar s are defined above in the corresponding compound, in which R 2 is CH 2 COOH or ) for compounds in which R 1 is PCO), hydrolyzing a compound of formula (4) in which R 9 is P (O) (O R 2) 2 and R 2 , A and Ar are defined as above, or f) for compounds in which R1 is P (S) (OH) (OR2), the conversion of a compound of formula (4) in which R9 is P (O) (NHR12 ) (OR 2) and R 12 is phenyl or C 1-4 alkyl, in the corresponding compound: in which R 9 is P (S) (OH) (OR 2); or (g) for compounds in which R 1 is SO 2 H, reacts in the presence of a strong base with a compound of formula (5) as defined above with sulfuryl chloride or a chemical equivalent thereof, optionally, conversion of the OR3 group into OH; or h) for compounds in which R 1 is SO 2 H, reacting, in the presence of a strong base, a compound of formula (5) as defined above with sulfur dioxide and optionally converting the group OR 10 to OH; or i) for compounds in which R 1 is 5-tetrazolylG, reacting a compound of formula (4) in which R 9 is cyano, or a compound of formula (6) in which R 11 is cyano, with an azide salt ; or (j) for compounds in which R1 is defined as for the compounds of formula (1), reacting, in the presence of a palladium catalyst, a compound of formula (9): na qual R1 e A são definidos como anteriormente e Ra é R° ou OR10 definidos como anteriormente, e lA é um grupo que se despede, com um composto de fórmula (10): ArB(0H)2 (10) na qual Ar é definido como anteriormente, e, depois, se necessário, a conversão do grupo OR10 em OH, e em seguida, opcionalmente: * a formação de um bioprecursor de R° e/ou R1 72 637 22029/45in which R 1 and A are as defined above and R a is R ° or OR 10 as defined above, and A is a leaving group, with a compound of formula (10): ArB (OH) 2 (10) wherein Ar is defined as above, and then, if necessary, converting the group OR 10 into OH, and then optionally: forming a bioprecursor of R ° and / or R1 72 637 22029/45 t a formação de um sal farmaceuticamente aceitável»the formation of a pharmaceutically acceptable salt 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RÍJ ser OH ou OR^ onde 0R^ é alqui 1003.-4, ar i 1 íalqui IoCj....4) , a 1,canoí 1 e/C3 .,.4, ar i 1 su 1 foni lo ou a 1 qu:i, lCj ..4SM1 -í-oni 1 o»A process as claimed in claim 1, wherein R 1 is OH or OR 2, wherein R 1 is C 1-4 alkyl, aryl, C 1-4 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, 4, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 13, 13, 3 -- Processo ds acordo com a reivindicação í ou 2, caracie-rifada por R*· ser AUC02H ou AuCQ2&amp;b onde Rtí é um grupo formador de éster»A process as claimed in claim 1 or 2, characterized in that R 1a is AUC 2 H or AuC 2 2 b where R 1 'is an ester-forming group 4 - Processo de acordo com a reivindicação i ou 2, caracte- rizadn por R* ser P&lt;5&lt;) Ϊ0Η) (0R,a-í ou P (X) 9»A process according to claim 1 or 2, characterized in that R 1 is P <5>) (0R, a-1 or P (X) 9) 5 - Processo de acordo com a reivindicação í ou 2,; caracie-rizacio por R1 ser 5-tst rszo 1 i Io, SO^H ou SO3H., 6 Processo ds acordo com a reivindicação icaracleriz&amp;do por RÍ e R” estarem ligados em conjunto ds modo que r1-.ru seja A-CO2 onde A~ é CH2, CR3Í0R4&gt;, Cu ou C(0R5)í0R6)»A process as claimed in claim 1 or 2; The compound of claim 1 wherein R1 is 5-tstresidium, SO2 H or SO3 H. The process of claim 1 wherein R1 and R2 are attached together such that R1 is a- CO 2 where A 2 is CH 2, CR 3 R 4 ', Cu or C (O R 5) (R 6) 7 - Processo ds acordo com a reivindicação i, caracterizsdo por Ra s R° estarem ligados em conjunto ds modo que R1-??0 seja A^OCHgO onde Aa;: é PÍH)&lt;0R&quot;~&gt; ou CR°CCQ2R-::9 e R':^ ê um grupo formador de éster.. 8 ..... Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações ds 1 a 7 5 c a r ac ter i z a do ρ o r A r s a r 1 - naf t i 1 oop c i o na 1 msn t s su bs-tituxdo na posição 4 cnm hidroxi ou alcoxiC·; 9 ·· Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações ds :!. a 75 caracferizado por Ar ser 2-naftilo, opciona 1 mente substituído na posição 1 com hidroxi ou alcoxiCi.....The process of claim 1, wherein R 1 and R 2 are joined together so that R 1 -? O is A? OCH 2 O wherein A 1 'is P? H) <0R? or an ester-forming group. A process according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it comprises a compound of formula - naphthenecarbonyl in the 4-position in the 4-position of hydroxy or C1-4 -alkoxy; Method according to any one of claims 1 to 4, to 75, wherein Ar is 2-naphthyl, is optionally substituted at the 1-position by hydroxy or C1-4 alkoxy. 10 - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicanõss ds 1 a 7, caracterizado por Ar ser 3......fenantrilo ou 9-fenantrilo.A process as claimed in any one of claims 1 to 7, wherein Ar is 3-phenanthryl or 9-phenanthryl. 11 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações df= I a 7;; caractsrizado por Ar ssr 2-quinoiini lo ou 4-qui nol ini-1 o.. 12 -· Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaç&amp;as ds 1 a 7 „ caractsr izsdo por Ar ssr 2-benzofurani lo ou 3-tianafts-ni Io, Í3 .....Processo de acordo com a reivindicação i, caractsr :i zado por ss preparars 6- (2-nafii 1) -3-· (5-tstrazol i 1) p i r i di n-2 {1H&gt; -ona é-(1-nafti 1)-3-(5-tstrazoli1)piridin-2C1H)-ona 6-· (2-benzofurani 1).....3- C5.....t et raso 1 i 1) ρ ir idi n-2 &lt; 1H&gt;.....ona 6-&lt;9......fsnant r i1)-3.....(5-tetrazoli 1)piridin.....2(1H)-ona i 72 637 22029/45A process according to any one of claims 1 to 7; A process according to any one of claims 1 to 7 which is characterized by Ar 2-benzofuranyl or 3-thienylsulfonyloxy-2-quinolinecarboxylic acid. A process according to claim 1, which is prepared by the preparation of 6- (2-naphthyl) -3 - [(5-tetrazolyl) pyrimidine- 1H &gt; -one is - (1-naphthyl) -3- (5-tstrazolyl) pyridin-2 (1H) -one 6- (2-benzofuranyl) i 1) ρ ir idi n-2 < 1H &gt; ..... a-6 &lt; 9 &gt; (1) -3- (5-tetrazolyl) pyridin-2 (1H) -one 637 22029/45 é-· í 3.....f©nant r i 1 &gt;.....3-- C 5-t st raxo I i 1) p i r i d i n.....2 (1 !·!) -ona 6- (2-quinol ini 1).....3-· &lt;5-tetrazol i 1 &gt;piritiin-2&lt; iH) --ons ó-C 1 - - í4~metox i&gt; naft i 1 3.....3-&lt;5-tetrasoi illpiri din-2 (1H&gt; -d na 3 .....carboxi-ó- í2-·naft i 1) pir idin-2 (IH) -ona 3-carboxi-é- ( í-naft i 1) piridi n-2 &lt; IH) --ona E6-- C2-nafti 1) -2~oxo~ 1,2~di.....hi dro-3-ρiridi 13fosfonato d© st i lo Cá- &lt;2-naft i 1) -2-oxo-1 2.....di-hi dro-3-ρi r i di I 3fosfonato de n-but i lo ϊ6- (2-naft i 1) -2™gxo- í,, 2-d i -h i drο-3-ρ i r i d i 1 3fosfonata de n-hex i 1 o Cá C2-nafti1)-2 oxo :l,2-di-hiaro-3-pir idi13fosfonato do fsnilo Cè.....Ci-naft i 1) -2-oxo™1,2--di.....hidro-3.....pi r i di 1 3fosfonato de st 1 lo Cá™ (1.....naft :i. 1) -2.....oxo-1,, 2-di.....hidro-3-piridi 13fosfonato d© n-buti lo Cá-(1-naftiI)-2-0ho-l?2-di-hidro-3-ρir1di13fosfonato de n-hexilo [is-(9-fenantri 1).....2-oxg--:!.,2-di-hidro.....3-piridi 13fosfonato ds atilo 2-hidroxi-Eó- (2-naft i 1) -2-oxo--:í, 2-di-hi rjro-3.....pr idi 1 3propionato de st i lo ácido 2-hitíroxi.....2-Π6.....(2-nafti 1)-2.....oxo-i,2-di.....hidro-3-piridi Ilípro- p idnico ácido 2.....hidroxi-2-Cá-í2-nafti1)-2-oxo.....1,2-di-hidro-3-ρiridil3acé tico ácido 2-íuetoxi 2 E6- (2-naft i 1) -2 oxo-í , 2-di hidro-3-pir idi 1 3acético ácido 2-propoxi-2.....Cá-(2-naffi1)-2-oxo-i,2-di-hidro-3-ρiridi13acé tico 2 .....hi dr o x i-2-C6-&lt;2-nafti1)-2-oχα-1,2-di-hi drο-3-ρi r i di13acet ato ds stilo ác i do E 6- i 2-naft i I).....2-oxo- i ,, 2.....d 1.....h i tíro.....3.....p iri d i 1 J su 1 f ô n i co ácido 2—oxo—2—Cá— (1—nafti 1i —2-oxo—12-di-hidro—3—piridi 1 3acético 2-ox0-2-Cá.....(1-nafti l) -2-oxo-12-di-hi drc-3-pir i di 13acetato de et i 1 o âc i do 11' 6- (2-naft i 1) -2-oxo™ i „ 2-d i -h i dr o-3.....p i r i d i 1 3 acét i co ácido Cá-(1-nafti 1)-2-oxo-i2-di-hidro-3-piridi 13acático 7- asa.....á— ( 1-naf t. i 1) bensofuran-2-ona 4 st qx i 4 oxo 3,4 diox ifosfonoi5á-b3-7- (1 -naft i 1) ρ 1 r i di na Cá— i i—naft i 1) -2—oxo—i ,, 2-di-hi dro—3-ρ i r i di 1 3fosfonot ioato d© st i io 3 .....ffistox icarboni1-á-(2-nafti1)piri di n-2(IH)-ona 2— metoxi-2-Eá-(2-naftiI)-2-oxo-1,2-tii-hidro-3-piridi13propionato de at i 1 o 3- (5-tstrasol i I) -6-C2- &lt;i-propi lox 1) naft i l IIpi r i din.....2 &lt; IH) -ona(1) - (3-chloro-2-methoxyphenyl) -1- one 6- (2-quinolin-1-yl) ..... 3 · &lt; 5-tetrazole &lt; / RTI &gt; iH) --ons - (C 1 -) 4-methoxy; (1H-tetrazol-3-yl) carboxy-6- (2-naphthyl) pyridin-2 (1H) -one 3-carboxy-Î ± - (Î ± -naphthyl) pyridin-2 &lt; Yl) -one E6-C2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate diethyl ester 2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate of n-butyl 6- (2-naphthyl) -2-oxo- 3-pyridyl-3-pyridylphosphonate of n-hexyl C 1 -C 2 -naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylate 1-yl) -2-oxo-1,2-dihydro-3,3-pyrimidin-1-ylphosphonate (1 ..... naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylphosphonate di-n-butyl C (- (1-naphthyl) -2-oxo- n-hexyl [is- (9-phenanthiol)] 2-oxo-2-hydroxy-2,3-dihydro-3-pyridylphosphonate 2- hydroxy-EO- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydroxy-3-propynyl-2-propionate 2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylpropane-2-carboxylic acid -2-oxo-2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylacetic acid 2-methoxy-2-6- (2-naphthyl) -2- 2-dih (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylacetic acid hydrochloride 2-propoxy- 2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydropyrid-3-yl boronic acid ethyl ester (6-i-2-naphthyl). 2-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-naphthyl) -2-oxo-12-dihydro-3-pyridazepine-2-oxo-2-oxazepin-1-naphthyl) -2-oxo (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-methyl-12-dihydro-3-pyridylacetate. (1-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridazin-7-acetic acid. (1-naphthyl) piperazin-4-yl] -4-oxo-3,4-dioxophenoxy] -benzyl] -7- (1-naphthyl) (2-naphthyl) pyrimidin-2 (1H) -one 2- (2-naphthyl) pyrrolidin-2-yl) methoxy-2- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylpropionate 3- (5-tetrazolyl) -6- [2- propyloxy) naphthyl] pyrimidin-2-yl] IH) -one 6ΗΙ2.....(1.....psrtfc i lox i) naf ti III.....3- (5.....t et rasai iI)pi r i ;::íin-2 (:í.H3 -ona áoi. do ilé- (9-fenanir 1).....2-oxo-í.. 2-di-hi drο-3-ρ i ritíi I liacéfc ico 2~[16···- &lt;2-naft i I) -2-0xo-1,2-di-hidro~3~pir i di I li-1,3.....dioxoí &amp;no-2.....car- box i1ato de 2~hi droxiet i io ác i do 2- Γ 6.....i 2.....naft i 3.) -2.....o x □· í , 2™ d i - h i d r ο-3-ρ i r i d i 3, li l,, 3.....d í o x o i a no- •••2.....carboxí I ico 116.....(9-fenantr i I) -2-oxo-i f 2.....di-hidro-3~pi r i di 1 lirosfonato de n-hu..... t i 1 a 3™ C5-tstrasai i 1) --6--(3--¾ ianaftsni 1) p ir i din-2 &lt; 1H) -ona 6- (4.....quinai ini 3.3.....3.....(5~tetrasal i 13 piridin.....2 (1H).....ona á-Γ. í- (4-hi drox :l. 3 naf t i 11! -3- (5-tet raso 1 i 3.3 p i r i d 1 n-2 (iH3.....ona th- &lt;2-naft x 1) -2-oxo.....1 s 2.....di-hidro-3-ρ ir i di 1. 3 fossf o na ta d® 2-meta- x i ei: ί I o 116-(2-naft iI)-2-oxo-i 92-di-hidro.....3.....piridi3 3 fossf anato de n-prapiIo 116.....(9—fenantr i 13 -2-oxo-í ,, 2.....d:l.-hidro-3-ρ ir i di I lirosfonato de n-pro- p i 1 o âc ida 2-hidroxi.....2-116.....(9.....fenantr i 13 -2-oxo-í , 2-di-hidra.....3-p i r i di 1 li- acêtico 2-metax i.....2-EI6- (2-naft i 1) -2-oxo-í ,, 2-di-hi dro-3—p i r i di I 3acetato de et i 1 α 2-fnetox Í-2-ÍI6- ( i-naf t i 13 -2.....oxo-í ,, 2-di-hi dro-3-p:i. r i di 3. If acetato de stilo ácido 2-etox i-2.....tô—(2.....nafti13-2.....oxo-i„2.....di-hidrc-3-piridi13acáti- co 3.....car box i -é- (9.....f snant r i 1) p i r i di n-2 C1H3 -orsa 6.....II Ί.....(4-propox:l, 3 nafti 11-3- (5.....tetrazol i 1) piridin-2( ÍH) -ona 2-hi drox i.....116- (9-fenantr i 1) -2-axo-i s 2.....di-hi dro-3-ρi r i di I 3acetato de stilo ác i do 2-OXO-2.....th- (2-naft i 1).....2-oxo-i , 2-di-hi dro-3-ρ i r i di I liacét ico ác i do 2.....h i d r o x i -2- II6- &lt; 1 - na-Ft i 13.....2™α x o.....i 2-d i -h i d r ο-3-ρ :i r i d i 11 ac é..... tico 2-metax i-2.....!I6.....(2.....naft i 1) -2-oxo-i ? 2-di-hidro~3.....pi r i di 1IIacetato de n-fout i I α ác i do E!6- (2.....naft i 13 -2.....οχα-i , 2-di-hi dro-3-ρ i r i di I 3sulfinica 2* 2.....dif luaro-2.....II6- (2-naft i 1) --2-oxo-í s2.....di-hidro-3-ρir idi 1 3acetata de stilo áci do 2,, 2-dif luoro-2-EIè- (2-naft i 13 -2-oxg-Í 5 2-di-hi dro-3-pi ri di 11..... acético £ 72 637 22029/45 ác i do 4-· (1 -naft i 1) saI ic í 1 ico 2-hi drcK i-4- (;!.-naft i I) f sni 1 fosfonato de et i 1 o 5-í2-h i drok i-4-(í-nafti1)foni1Ktetrasols ác :i. do 4- (2-naft i 1) sal ir. í 1 :í.co 2-hidroMi&quot;-4- (2™naft i I) fsni Ifosfonato da st i lo 2-h:U:lroKÍ-4-&lt;2-nâfti Dfen? Ifosfonato de n-huti lo 2-hidraxi-4-&lt;9.....fenantri 1) feniIfosfonato ds et x lo 4- &lt; 1.....naftiDsalici 1 ato ds st:l. 1 o é- ( i-naftl 1) --3---115.....(2-p ivaloi iox imst 11) tstra:;ol i 1 3p i r I din.....2 (1H) - “ísns.; OU pivaloi loximoti 1C6.....&lt; :i.~naft i I).....2-οκο-ΐ, 2-di-hjdro.....3.....pir i rfi 13forfa nato ds stilo, ou um seu sal fa r mac sut i came nt © aceitável,,(Ii) (ii) (iii) (iii) (ii) (ii) (9-phenanyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyrroliecyclo [2,1-a] 2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl-1,3-dioxo-2- 2-hydroxybenzoic acid 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -2-oxo- dihydro-3-pyridyl, 3,1 ', 3', 3 ', 3', 4 ', 7', 9-phenanthr. 2-oxo-1,2,3-dihydro-3-pyridin-1-ylphosphonate (1α, 3β, 5α) - 1 ianaftsni 1) p ir i din-2 < 1H) -one 6- (4-quinolinyl) -3,3 ..... 3 ..... (5-tetrasal-13-pyridin-2 (1H) -one (4-hydroxy-1,3-naphthyl) -3- (5-tetramethyl) -1,3,3-pyrid-1 (2H) -one, 2-naphth- 1-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridazin-2-yl) (2-naphthyl) -2-oxo-9-dihydro-3 H -pyridine-3-nitrophosphate 116 ..... (9-phenanthiol-2- -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyrrolyum n-propoxy-2-hydroxy-2- ... (9) phenanthrene-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl-1-acetic acid 2-meta-2-EI6 (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylacetate, 2-methoxy-2- (6-naphthyl) 2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridazin-3-yl) -acetic acid ethyl ester 2-ethoxy- ... naphthy13-2 ..... oxo-2,3-dihydro-3-pyridylacetic acid 3-carboxamide snant ri 1) piri di n-2 C1 H3 -orange 6 ..... II Ί ..... (4-propoxy: 1,3 naphth-11-3- (5-tetrazol-1-yl) pyridin-2 (1H) -one 2-hydroxysuccinate 116- (9-phenanthryl) -2-oxo- (2-naphthyl) -2-oxo-1,2-dihydroxy-2-oxo-2-oxo- dihydro-2,3-dihydroxy-2-hydroxy-2-6- 1-naphtho [2-aza-2-yl) -2-dihydro-3-pyridyl] acetic acid 2-metaxyl (2-naphthyl) -2-oxo- 2-dihydro-3,3-pyrimidine-4-carboxylic acid N-6- (2-naphthyl) -2- , 2-dihydro-3-pyrrolidin-2-yl, 2-difluoro-2, ..., 6- (2-naphthyl) -2-oxo- (2-naphthyl) -2-oxo-5-2-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid ethyl ester 2-difluoro-2- 3-pyridin-11-yl-acetic acid (1-naphthyl) 2-hydroxy-4- (4-naphthyl) (1-naphthyl) phenoxy] -4-methyl-2-naphthyl) phosphonate. 2-naphthyl-2-naphthyl-2-naphthyl-2-naphthylphosphonate 2-hydroxy-4- &lt; 9 &quot; phenanthrene &lt; / RTI &gt; Phenylphosphonate of 4- [1-naphthyl] 115 ..... (2-pyridyl) oxystyrene-11-carboxylic acid (2-pyridyl) methyl] -2- (1H) -pyrazolo [ 2-dihydro-2-dihydro-3 H-pyrazole or an acetylated macromolecular salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14 -- Processo da preparação ds uma composição farmacSutics;, oar&amp;ctsrisado por comprssndsr s associação de um composto,, preparado ds acordo com qualquer uma das rsivindxcaçSes 1 a :1.3., com um portador farmaceutiosmente aceitável„14. A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, with a pharmaceutically acceptable carrier, 20. MAI 1991 Por SMITH KL.INE &amp; FRENCH LABORATORIES LIMITED -0 AGENTE-: 0FIC x AL..=20. MAI 1991 By SMITH KL.INE &amp; FRENCH LABORATORIES LIMITED -0 AGENT-: 0FIC x AL .. =
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