JPH05509296A - Phenol and pyridinol derivatives for pharmaceutical use - Google Patents

Phenol and pyridinol derivatives for pharmaceutical use

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JPH05509296A
JPH05509296A JP3509311A JP50931191A JPH05509296A JP H05509296 A JPH05509296 A JP H05509296A JP 3509311 A JP3509311 A JP 3509311A JP 50931191 A JP50931191 A JP 50931191A JP H05509296 A JPH05509296 A JP H05509296A
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JP
Japan
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naphthyl
oxo
compound
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dihydro
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JP3509311A
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Japanese (ja)
Inventor
マーリー，ケニス・ジョン
ポーター，ロドリック・アラン
プレイン，ハンター・ダグラス
ウォリントン，ブライアン・ハーバート
Original Assignee
スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用のフェノールおよびビリジノール誘導体本発明は縮合アリール誘導体、そ の製造方法、その製造における中間体、薬剤としてのその使用および該化合物を 含有する医薬組成物に関する。[Detailed description of the invention] Phenol and Viridinol Derivatives for Pharmaceutical Use The present invention relates to fused aryl derivatives, methods for producing, intermediates in its production, its use as a drug and the compound. The present invention relates to a pharmaceutical composition containing the present invention.

本発明の化合物は、環状ＡＭＰ＝依存性依存性タンパク−キナーゼ−ＰｒＫ）の 作動剤であり（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏ ｌ。The compounds of the present invention are capable of inhibiting cyclic AMP (dependent protein-kinase-PrK). agonist (Journal of Biological Chemistry (J, Bio l.

Ｃｈｅｍ、）、１９８９．２旦４．８４４３−８４４６参照）、このような作動 剤が有益であると考えられるそのような症状の治療に有用である。該化合物は、 抗増殖活性、抗凝集活性、コレステロール低下活性、平滑筋弛緩活性、抗アレル ギー活性または抗炎症活性を有すると思われる。該化合物は、癌、乾癖、アテロ ーム性動脈硬化症、血栓症、喘息および気管支炎のような慢性可逆肺疾患、アレ ルギー性喘息、アレルギー性鼻炎およびじんま疹のようなアレルギー性疾患また は感応性腸症候群のような腸運動性障害の治療に有用であると思われる。Chem, ), February 1989, 4.8443-8446), such operation It is useful in the treatment of such conditions for which agents are considered beneficial. The compound is Anti-proliferative activity, anti-aggregation activity, cholesterol-lowering activity, smooth muscle relaxing activity, anti-allergy It appears to have anti-inflammatory or anti-inflammatory activity. The compound is effective against cancer, psoriasis, and atherosclerosis. chronic reversible pulmonary diseases such as arteriosclerosis, thrombosis, asthma and bronchitis, Allergic diseases such as allergic asthma, allergic rhinitis and hives or may be useful in the treatment of intestinal motility disorders such as sensitive bowel syndrome.

したがって、本発明は、式（１）： ［式中、ＡはＮまたはＣＨ。Therefore, the present invention provides formula (1): [Wherein A is N or CH.

ＲｅはＯＨまたはそのバイオ先駆体、 Ｒ’はＡ’Ｃ０２Ｈ，Ｐ（ＸＸＯＨＸＯＲ”）、５０２Ｈ，５ＯｓＨまタハ５− −ｒトラゾリルまたはそのバイオ先駆体、 ＡＯは単結合、ＣＨ２、ＣＨＦ５ＣＦｔ、ＣＲ”（ＯＲ４）、ＣＯ＊たはＣ（Ｏ Ｒ５）−（ＯＲ６）、 Ｒ２はフェニル、０３−、シクロアルキル、Ｃ３−、シクロアルキルＣｌ−４ア ルキルまたは所望によりＣ１−４アルコキノによって置換されていてもよいＣＩ −Ｉｔアルキル、Ｒ３はＨ１メチルまたはエチル、 Ｒ４はＨまたはＣｌ−３アルキル、 Ｒ５およびＲ６は、各々、Ｃ１−３アルキル、または−緒になって１．２−エタ ンジイル基マたは１．３−プロパンジイル基を形成し、Ｘは○またはＳｌおよび Ａｒは、所望により４−位にてヒドロキシまたはＣｌ−６アルコキンによって置 換されていてもよい１−ナフチル、所望により１−位にてヒドロキシまたはＣ１ −６アルコキンによって置換されていてもよい２−ナフチル、３−フエナントリ ル、９−フェナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフチニ ルまたは２−ベンゾフラニルを意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。Re is OH or its bioprecursor; R' is A'C02H, P (XXOHXOR"), 502H, 5OsH Matah 5- -rtrazolyl or its bioprecursor, AO is a single bond, CH2, CHF5CFt, CR” (OR4), CO* or C(O R5)-(OR6), R2 is phenyl, 03-, cycloalkyl, C3-, cycloalkylCl-4a CI optionally substituted by alkyl or C1-4 alkokino -It alkyl, R3 is H1 methyl or ethyl, R4 is H or Cl-3 alkyl, R5 and R6 are each C1-3 alkyl, or together are 1,2-ethyl 1,3-propanediyl group or 1,3-propanediyl group, and X is ○ or Sl and Ar is optionally substituted by hydroxy or Cl-6 alkokene at the 4-position. 1-naphthyl optionally substituted with hydroxy or C1 at the 1-position 2-naphthyl, 3-phenantri optionally substituted by -6 alcoquine 9-phenanthryl, 2-quinolinyl, 4-quinolinyl, 3-thianaftinyl or 2-benzofuranyl The present invention provides a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ＲＯおよびＲ１基のバイオ先駆体は、イン・ビポにてＲＯおよびＲ１基に変える ことのできる、その誘導体である。Bioprecursors of RO and R1 groups are converted to RO and R1 groups in vitro. It is a derivative thereof that can be used.

Ｒ０基の適当なバイオ先駆体はＯＲ７であり、ここでＲ７はＣ１−４アルカノイ ル（例えば、アセチル）、アリールＣ０−４アルカメイル（例えば、ベンゾイル のようなフェニルＣ１−４フルカツイル）、アリールスルホニル（例えば、所望 により置換されていてもよいフェニルスルホニルまたはトルエンスルホニル）ま たはＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）である。ＡがＮ である場合、Ｒ７はさらにＣト。アルキル、アリールＣ１−４アルキル（例えば 、ベンジルのようなフェニルＣｌ−４アルキル Ｒ１がＡ’Ｃ○２Ｈである場合、適当なバイオ先駆体はＡ０Ｃ○２Ｒ８であり、 ここでＲ８はエステル形成基である。A suitable bioprecursor of the R0 group is OR7, where R7 is a C1-4 alkanoyl (e.g. acetyl), arylC0-4 alkamyl (e.g. benzoyl) phenylC1-4furcatuyl), arylsulfonyl (such as phenylsulfonyl or toluenesulfonyl) optionally substituted with or C1-4 alkylsulfonyl (eg methylsulfonyl). A is N If so, R7 is further C. Alkyl, aryl C1-4 alkyl (e.g. , phenylCl-4 alkyl such as benzyl When R1 is A'C○2H, a suitable bioprecursor is A0C○2R8; Here, R8 is an ester-forming group.

Ｒ’−ｂ＜ＰぐＸＸＯＨ）（ＯＲ２）テアル場合、適当ｆ；／＜イオ先駆体はＰ （ＸＸＯＲ２）２であり、ここでＸおよびＲ２は前記と同じであるか、またはＰ （ＸＸＯＲ２）（ＯＲ）であり、ここでＲは〇−保護基である。適当な〇−保護 基は、ピノくロリルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピ／＜Ｏイ ルオキシカルボニルオキツメチルを包含する。If R'-b<PgXXOH) (OR2) theal, appropriate f; (XXOR2)2, where X and R2 are the same as above, or P (XXOR2)(OR), where R is a 0-protecting group. Appropriate 〇-protection The groups include pinocloryloxymethyl, propionyloxymethyl and pi/<Oi oxycarbonyloxymethyl.

Ｒ１が５−テトラゾリルである場合、適当なバイオ先駆体はそのＮ−保護誘導体 である。適当なＮ−保護基は、ピバロリルオキシメチル、プロピオニルオキシメ チルおよびピバロイルオキシカルボニルオキシメチルを包含する。When R1 is 5-tetrazolyl, suitable bioprecursors are its N-protected derivatives. It is. Suitable N-protecting groups include pivalolyloxymethyl, propionyloxymethyl, Includes methyl and pivaloyloxycarbonyloxymethyl.

また、ＲＯおよびＲ１のバイオ先駆体は、Ｒ１およびＲＯが互いに結合した場合 に形成されるものであり、Ｒ　ｌ　＋　Ｒ　ＯがＡＩＣＯ２またはＡ２０ＣＨ２ ０のような環状構造を形成し、ここで６ ＡＩはＣＨ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、Ｃ○またはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ａ２は Ｐ（Ｘ）ＯＲ２ｔたｌ；ｉｃＲ３（ＣＯ２Ｒ’）、オヨヒＲ２ないしＲ６、Ｒ８ およびＸは前記と同じである。In addition, the bioprecursor of RO and R1 is is formed, and R l + R O is AICO2 or A20CH2 0, where 6 AI is CH2, CR3 (OR4), C○ or C (OR5) (OR6), A2 is P(X)OR2t; icR3(CO2R'), Oyohi R2 to R6, R8 and X are the same as above.

適当には、ＲｏはヒドロキシまたはＯＲ７で、好ましくはヒドロキシである。Suitably Ro is hydroxy or OR7, preferably hydroxy.

適当ニハ、ＲＩはＡ０Ｃ○２ＨまたはＡ’ＣＯｚＲ’Ｔある。The appropriate Niha and RI are A0C○2H or A'COzR'T.

適当には、Ｒ１はＰ（Ｘ）（ＯＨＸ○Ｒ１）またはＰ（ＸＸＯＲ２）２である。Suitably R1 is P(X)(OHX○R1) or P(XXOR2)2.

適当には、Ｒ１はＳＯ２Ｆ，ＳＯ２Ｆまたは５−テトラゾリルである。Suitably R1 is SO2F, SO2F or 5-tetrazolyl.

適当には、Ｒ１およびＲＯは、ＲＩ　ＲＯがＡ’Ｃ○２であるように一緒に結合 している。Suitably, R1 and RO are joined together such that RIRO is A'C○2 are doing.

適当には、Ｒ１およびＲＯは、ＲＩ　ＲＯがＡ２０ＣＨ２０であるように一緒に 結合している。Suitably R1 and RO are taken together such that RIRO is A20CH20 are combined.

アルキルなる語は、直鎖と分岐鎖のアルキルの両方を意味する。The term alkyl refers to both straight and branched chain alkyl.

適当には　Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、 ２−メトキシエチル、フェニル、シクロプロビル、シクロブチル、シクロペンチ ルまたはシクロプロピルメチルである。Suitably R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 2-methoxyethyl, phenyl, cycloprobyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclopropylmethyl.

適当には、Ｒ３はＨ１メチルまたはエチル、好ましくは、Ｈまたはメチルである 。Suitably R3 is H1 methyl or ethyl, preferably H or methyl .

適当には、Ｒ４はＨ１メチル、エチルまたはプロピル、好ましくは。Ｈまたはメ チルである。Suitably R4 is H1 methyl, ethyl or propyl, preferably. H or mail It's chill.

適当には、Ｒ５およびＲ６は、独立して、メチル、エチルまたはプロピル、好ま しくは、それらが−緒になって１，２−エタンジイル基を形成する。Suitably R5 and R6 are independently methyl, ethyl or propyl, preferably Alternatively, they together form a 1,2-ethanediyl group.

好ましくは、ＸはＯである。Preferably, X is O.

適当には、Ｒ８は、所望により、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ア ルキル、例えば、２−ヒドロキシエチルまたはアリールＣ１−４アルキル（例え ば、ベンジルのようなフェニルＣ２−４アルキル）である。Suitably, R8 is C1-4 atom, optionally substituted with hydroxy. alkyl, e.g. 2-hydroxyethyl or arylC1-4 alkyl (e.g. For example, phenyl (C2-4 alkyl) such as benzyl.

適当には、Ａｒは、所望により４−位にてヒドロキシまたはＣ２−６アルコキシ で置換されていてもよい１−ナフチルである。適当には、Ａｒは、所望により１ −位にてヒドロキシまたはＣ１−６アルコキンで置換されていてもよい２−ナフ チルである。Ｃ＋−Ｓアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ トキンまたはペンチルオキシを包含する。Suitably Ar is optionally hydroxy or C2-6 alkoxy at the 4-position. 1-naphthyl which may be substituted with Suitably Ar is optionally 1 2-naph optionally substituted with hydroxy or C1-6 alkokyne at -position It's chill. Examples of C+-S alkoxy are methoxy, ethoxy, propoxy, but Includes pentyloxy or pentyloxy.

適当には、Ａｒは３−フエナントリルまたは９−フエナントリルである。Suitably Ar is 3-phenanthryl or 9-phenanthryl.

適当には、Ａｒは２−キノリニルまたは４−キノリニルである。Suitably Ar is 2-quinolinyl or 4-quinolinyl.

適当には、−Ａｒは２−ベンゾフラニルまた３−チアナフチニルである。Suitably -Ar is 2-benzofuranyl or 3-thianaphthynyl.

本発明の特定の化合物は。Particular compounds of the invention are:

６−（２−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン 、６−（１−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オ ン、６−（２−ベンゾフラニル）−３−（５−テトラゾリル）−ピリジン−２（ ＬＨ）−オン、 ６−（９−フエナントリル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン、 ６−（３−フェナントリル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン、 ６−（２−キノリニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オ ン、６−［１−（４−メトキン）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジ ン−２（ＩＨ）−オン、 ３−カルボキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン、３−カル ボキシ−６−（１−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、エチル［６−（２ −ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］［６−（２−ナ フチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコスルホン酸、 ホスホナート、 ｎ−ブチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ ジル］ホスホナート、 ｎ−ヘキシル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビ リジルコホスホナート、 フェニル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジ ルコホスホナート、 エチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジル コホスホナート、 ｎ−ブチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリ ジルコホスホナート、 ｎ−ヘキシル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピ リジル］ホスホナート、 エチル［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビ リジルコホスホナート、 エチル２−ヒドロキシ−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロ−３−ピリジルコプロピオナート、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ピリジルコプロピオン酸、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコ酢酸、 ２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリジルコ酢酸、 ２−プロポキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコ酢酸、 エチル２−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロ−３−ビリジルコアセタート、 −ビリジルコホスホナート、 ３−（５−テトラゾリル）−６−（３−チアナフチニル）ピリジン−２（ＬＨ） −第２−オキソ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコ酢酸、 エチル２−オキソ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロ−３−ビリジルコアセタート、 ［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコ酢酸 、［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコ酢 酸、７−アザ−６−（１−ナフチル）ベンゾフラン−２−オン、４−エトキノ− ４−オキソ−１，３，４−ジオキシホスホノ［５，６−ｂ］−７−（１−ナフチ ル）ピリジン、 エチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル コホスホノチオアート、 ３−メトキンカルボニル−６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン、 エチル２−メトキン−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ピリジル］プロピオナート、３−（５−テトラゾリル）−６−［２− （１−プロピルオキシ）ナフチルコピリジン−２（ＩＨ）−オン、 ６−［２−（１−ペンチルオキシ）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリ ジン−２（ＩＨ）−オン、 ［６−（９−フエナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジル コ酢酸、 ２−ヒドロキシエチル２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ピリジル］−１，３−ジオキソラン−２−カルボキンラード、２−［ ６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］−１， ３−ジオキソラン−２−カルボン酸、ｎ−ブチル［６−（９−フエナントリル） −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ン、 ６−（４−キノリニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オ ン、６−［１−（４−ヒドロキシ）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリ ジン−２（ＩＨ）−オン、 ２−メトキンエチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリジルコホスホナート、 ｎ−プロピル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビ リジルコホスホナート、 ｎ−プロピルｌ：６−（９−フエナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコホスホナート、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（９−フエナントリル）−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロ−３−ビリジルコ酢酸、 エチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ビリジルコアセタート、 エチル２−メトキン−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ビリジルコアセタート、 ２−ニドキン−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリジルコ酢酸、 ３−カルボキン−６−（９−フェナントリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン、６ −［１−（４−プロポキン）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン− ２（ＩＨ）−オン、 エチル２−ヒドロキシ−［６−（９−フエナントリル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ビリジルコアセタート、２−オキソ−２−［６−（２−ナフチル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコ酢酸、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコ酢酸、 ｎ−ブチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ビリジルコアセタート、［６−（２−ナフチル）−２−オキソ− １，２−ジヒドロ−３−ピリジルコスルフィン酸、 エチル２，２−ジフルオロ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−３−ビリジルコアセタート、２．２−ジフルオロ−２−［６−（２ −ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコ酢酸、 ４−（１−ナフチル）サリチル酸、 エチル２−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）フェニルホスホナート、５−〔２ −ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）フェニルコテトラゾール、４−（２−ナフ チル）サリチル酸、 エチル２−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）フェニルホスホナート、ｎ−ブチ ル２−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）フェニルホスホナート、エチル２−ヒ ドロキシ−４−（９−フエナントリル）フェニルホスホナート、エチル４−（１ −ナフチル）サリチラート、６−（１−ナフチル）−３−［５−（２−ピバロイ ルオキシメチル）テトラゾリルコピリジン−２（ＩＨ）−オン、および エチルピバロイルオキシメチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ピリジルコホスホナート、およびその医薬上許容される塩を包含 する。6-(2-naphthyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(LH)-one , 6-(1-naphthyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(LH)-o 6-(2-benzofuranyl)-3-(5-tetrazolyl)-pyridine-2( LH)-on, 6-(9-phenanthryl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(IH) -on, 6-(3-phenanthryl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(IH) -on, 6-(2-quinolinyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-o 6-[1-(4-methquin)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyridi -2(IH)-one, 3-carboxy-6-(2-naphthyl)pyridin-2(LH)-one, 3-carboxy-6-(2-naphthyl)pyridin-2(LH)-one, Boxy-6-(1-naphthyl)pyridin-2(IH)-one, ethyl[6-(2 -naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl][6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] phthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcosulfonic acid, phosphonate, n-Butyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyri Jill] phosphonate, n-hexyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bi lysylcophosphonate, Phenyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridi lucophosphonate, Ethyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-biridyl cophosphonate, n-Butyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bily zircophosphonate, n-hexyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pi [lysyl] phosphonate, Ethyl [6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bi lysylcophosphonate, Ethyl 2-hydroxy-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihyde rho-3-pyridylcopropionate, 2-Hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcopropionic acid, 2-Hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcoacetic acid, 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro- 3-pyridylcoacetic acid, 2-propoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcoacetic acid, Ethyl 2-hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-di hydro-3-pyridyl coacetate, - biridyl cophosphonate, 3-(5-tetrazolyl)-6-(3-thianaphthynyl)pyridine-2(LH) -2-oxo-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcoacetic acid, Ethyl 2-oxo-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihyde rho-3-pyridylcoacetate, [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcoacetic acid , [6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylco vinegar acid, 7-aza-6-(1-naphthyl)benzofuran-2-one, 4-ethoquino- 4-oxo-1,3,4-dioxyphosphono[5,6-b]-7-(1-naphthi ) pyridine, Ethyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl Cophosphonothioate, 3-methquinecarbonyl-6-(2-naphthyl)pyridin-2(LH)-one, Ethyl 2-methquine-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydryl Dro-3-pyridyl]propionate, 3-(5-tetrazolyl)-6-[2- (1-propyloxy)naphthylcopyridin-2(IH)-one, 6-[2-(1-pentyloxy)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(IH)-one, [6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bilidyl coacetic acid, 2-Hydroxyethyl 2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydrogen Doro-3-pyridyl]-1,3-dioxolane-2-carboquinrad, 2-[ 6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]-1, 3-dioxolane-2-carboxylic acid, n-butyl[6-(9-phenanthryl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-one, 6-(4-quinolinyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-o 6-[1-(4-hydroxy)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(IH)-one, 2-Methoquinethyl [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro- 3-pyridylcophosphonate, n-propyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bi lysylcophosphonate, n-Propyl: 6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcophosphonate, 2-Hydroxy-2-[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-di hydro-3-pyridylcoacetic acid, Ethyl 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydryl Dro-3-pyridylcoacetate, Ethyl 2-methquine-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydryl Dro-3-pyridylcoacetate, 2-Nidoquin-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro- 3-pyridylcoacetic acid, 3-carboxin-6-(9-phenanthryl)pyridin-2(LH)-one, 6 -[1-(4-propoquine)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyridine- 2(IH)-on, Ethyl 2-hydroxy-[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2- Dihydro-3-biridyl coacetate, 2-oxo-2-[6-(2-naphthyl) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcoacetic acid, 2-Hydroxy-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcoacetic acid, n-Butyl 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2- Dihydro-3-biridyl coacetate, [6-(2-naphthyl)-2-oxo- 1,2-dihydro-3-pyridylcosulfinic acid, Ethyl 2,2-difluoro-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2 -dihydro-3-biridyl coacetate, 2,2-difluoro-2-[6-(2 -naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcoacetic acid, 4-(1-naphthyl)salicylic acid, Ethyl 2-hydroxy-4-(1-naphthyl)phenylphosphonate, 5-[2 -Hydroxy-4-(1-naphthyl)phenylcotetrazole, 4-(2-naphthyl) salicylic acid, Ethyl 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)phenylphosphonate, n-butylene 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)phenylphosphonate, ethyl 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)phenylphosphonate, Droxy-4-(9-phenanthryl)phenylphosphonate, ethyl 4-(1 -naphthyl) salicylate, 6-(1-naphthyl)-3-[5-(2-pivaloy) (IH)-tetrazolylkopyridin-2(IH)-one, and Ethylpivaloyloxymethyl [6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2- Including dihydro-3-pyridylcophosphonate, and pharmaceutically acceptable salts thereof do.

本発明は、すべての互変異性体および光学異性体形の式（１）の化合物を含む。The present invention includes compounds of formula (1) in all tautomeric and optical isomeric forms.

特に、ＡがＮで、Ｒｏがヒドロキシである場合、該化合物は、そのケト互変体形 にて存在しうる・ Ｒ１がＡＯｃＯｚＨ，Ｐ（ＸＸＯＨＸＯＲ”）、ｓｏｗＨ，５ＯｘＨまたは５− テトラゾールであるか、またはＲＯがヒドロキシである式（１）の化合物は、ア ルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウムのような金属イオン、またはア ンモニウムイオンと、医薬上許容しつる塩基付加塩を形成しうる。In particular, when A is N and Ro is hydroxy, the compound is in its ketotautomeric form. It can exist in R1 is AOcOzH, P(XXOHXOR"), sowH, 5OxH or 5- Compounds of formula (1) which are tetrazole or where RO is hydroxy are Alkali metals, e.g. metal ions such as sodium or potassium, or Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with ammonium ions.

ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（１）の化合物またはその医薬上許容される 塩を用いるには、通常、該化合物を標準的製薬手段に従って医薬組成物のように 処方する。Compounds of formula (1) or pharmaceutically acceptable thereof for the treatment of humans and other mammals To use a salt, the compound is usually prepared as a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical procedures. Prescribe.

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、指示された疾病の治療用の 標準的方法にて、例えば、経口内、舌下的、非経口内、経皮的、直腸内、吸入ま たはバッカル投与を介して投与してもよい。The compounds of formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts are useful for the treatment of indicated diseases. In a standard manner, for example, orally, sublingually, parenterally, transdermally, rectally, by inhalation or It may also be administered via buccal administration.

経口的またはバッカル投与を介して服用した場合に活性である式（１）の化合物 およびその医薬上許容される塩は、適宜、液体、シロップ、錠剤、カプセルおよ びロゼンジのような投与形に処方することができる。経口液体処方は、一般に、 フレーバー剤または着色剤と一緒に液体担体、例えば、エタノール、グリセリン または水中、該化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形で ある場合、固体処方の製造に通常用いるいずれの医薬担体も用いることができる 。Compounds of formula (1) that are active when taken orally or via buccal administration and its pharmaceutically acceptable salts, as appropriate, in liquids, syrups, tablets, capsules and It can be formulated into dosage forms such as lozenges. Oral liquid formulations generally include: A liquid carrier, e.g. ethanol, glycerin, together with a flavoring or coloring agent. or a suspension or solution of the compound or salt in water. The composition is in tablet form In some cases, any pharmaceutical carrier commonly used in the manufacture of solid formulations can be used. .

このような担体の例は、澱粉、セルロース、ラクトース、シュークロースおよび ステアリン酸マグネシウムを包含する。該組成物がカプセル形である場合、例え ば、ハードゼラチンカプセル殻において前記の担体を用いる、従来のいずれかの カプセル化が適当である。該組成物がソフトゼラチン殻のカプセル形である場合 、分散液または懸濁液を製造するのに通常用いるいずれの医薬担体、例えば、水 性ガム、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ソフトゼラチンカプセル 殻に配合することができる。Examples of such carriers are starch, cellulose, lactose, sucrose and Includes magnesium stearate. If the composition is in capsule form, e.g. For example, any conventional method using the above-mentioned carrier in a hard gelatin capsule shell Encapsulation is appropriate. when the composition is in capsule form with a soft gelatin shell; , any of the pharmaceutical carriers commonly used for preparing dispersions or suspensions, such as water. soft gelatin capsules, which may be gums, cellulose, silicates or oils It can be added to the shell.

典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容される油または可溶化剤 、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、２−ピ ロリドン、シクロデキストリン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、 滅菌の水性または非水性担体中の、該化合物または塩の溶液または懸濁液からな る。Typical parenteral compositions optionally include a parenterally acceptable oil or solubilizing agent. , for example, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, 2-pyrrolidone, May contain lolidone, cyclodextrin, peanut oil or sesame oil, A solution or suspension of the compound or salt in a sterile aqueous or non-aqueous carrier. Ru.

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（１）の化合物 またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマ ーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスまたは脂肪ま たはその合成類似体とからなる。A typical suppository formulation contains a compound of formula (1) that is active when administered in this manner. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a binder and/or lubricant, such as a polymer. – glycols, gelatin, cocoa butter or other low melting vegetable waxes or fats. or its synthetic analogues.

典型的な経皮処方は、従来の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟 膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、パンチまた は膜の形態である。Typical transdermal formulations include traditional aqueous or non-aqueous vehicles, e.g. creams, soft consisting of salves, lotions or pastes, or medicated plasters, punches or is in the form of a membrane.

典型的な吸入用処方は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメ タンのような従来の噴射剤を用いるエアロゾル形にて投与することができる溶液 、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または吸入用粉末形である。Typical inhalation formulations include dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane. Solutions that can be administered in aerosol form using conventional propellants such as , in the form of a suspension or emulsion, or in powder form for inhalation.

好ましくは、該組成物は、患者が自分自身で単一用量を投与してもよいように、 単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル投与量である。Preferably, the composition is such that the patient may administer a single dose himself/herself. Unit dosage forms, such as tablets, capsules or metered aerosol doses.

経口投与用の各投与単位は、遊離酸に換算して、適当には、０．００１ｍｇ／ｋ ｇ−３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００５ｍｇ／ｋｇ−１５ｍｇ／ｋｇを、 非経口投与用の各投与単位は、適当には、０．００１ｍｇ／ｋ　ｇ〜１０ｍｇ／ ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。Each dosage unit for oral administration suitably contains 0.001 mg/k in terms of free acid. g-30mg/kg, preferably 0.005mg/kg-15mg/kg, Each dosage unit for parenteral administration suitably contains between 0.001 mg/kg and 10 mg/kg. kg of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

経口投与用の一日の投与量リジンは、遊離酸に換算して、適当には、約０００１ ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される 塩からなる。非経口投与用の一日の投与量リジンは、遊離酸に換算して、適当に は、約０００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約領００５ｍｇ／ｋｇ〜 １０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩からなる。The daily dosage of lysine for oral administration, in terms of free acid, is suitably about 0001 mg/kg to 120 mg/kg of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable thereof Consists of salt. The daily dosage of lysine for parenteral administration, in terms of free acid, is as follows: is about 0001 mg/kg to 40 mg/kg, for example, about 005 mg/kg to It consists of 10 mg/kg of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

活性成分を、必要な時に、例えば、−引こ１〜８回または注入により投与しても よい。本発明の組成物は、ＣＡ−ＰｒＫの作動剤であり、このような作動が有益 であると考えられる症状の治療に有用である。このような症状は経口内、舌下的 、局所的、直腸内、非経口内または吸入による投与により治療することができる 。The active ingredient may be administered as needed, e.g. by 1 to 8 injections or by injection. good. The compositions of the present invention are CA-PrK agonists, and such agonism is beneficial. It is useful in treating symptoms thought to be. These symptoms can be administered orally or sublingually. can be treated by administration topically, rectally, parenterally or by inhalation. .

吸入による投与の場合、用量は弁により調整され、必要な時に投与され、成人の 場合、有利には、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩が０１〜５０ ｍｇの範囲にある。For administration by inhalation, the dose is adjusted by a valve and administered when needed, and is suitable for adults. If the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the mg range.

本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物と一緒に、例えば、組み合わせて、 同時にまたは逐次的に共同投与してもよい。有利には、本発明の化合物と他の活 性化合物または化合物類を単一の医薬組成物に処方する。式（１）の化合物と一 緒に医薬組成物に配合してもよい化合物の例は、交感神経興奮性アミン、例えば 、イソプレナリン（ｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ）　、イソエタリン（ｉｓｏｅｔ ｈａｒｉｎｅ）　、スルブタモール（ｓｕｌｂｕｔａｍｏｌ）　、フェニレフリ ン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）およびエフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ） 　、またはキサンチン誘導体、例えば、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎ ｅ）およびアミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）のような気管支拡張 剤、抗アレルギー剤、例えば、ジナトリウムクロモグリケート、ヒスタミンＨ１ −拮抗剤、ＤＮＡの合成を抑制するかまたは不活性化するような癌の治療に用い る薬、例えば、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）　、フロウラシ ル（ｆｌｏｕｒａｃｉｌ）　、’ｙスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）　、アク チノマインンＤ　（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ　Ｄ）　、抗−アテローム性動脈硬 化剤、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤のようなコレステロール降下剤 、胆汁酸金属イオン封鎖剤、乾癖の治療薬、例えば、レチノイド、アントラリン （ａｎｔｈｒａｌｉｎ）　、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、非ステロ イド系の抗炎症剤、例えば、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）　、抗血栓剤、例え ば、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）またはフィブリン溶解剤であ る。The compounds of the invention may be used together with other pharmaceutically active compounds, e.g. in combination. Co-administration may be performed simultaneously or sequentially. Advantageously, compounds of the invention and other active formulating the compound or compounds into a single pharmaceutical composition. A compound of formula (1) and one Examples of compounds that may also be incorporated into the pharmaceutical composition include sympathomimetic amines, e.g. , isoprenaline, isoetaline harine), sulbutamol, phenylephri phenylephrine and ephedrine , or xanthine derivatives, such as theophylline e) and bronchodilators such as aminophylline. agents, antiallergic agents, such as disodium cromoglycate, histamine H1 - antagonists, used in the treatment of cancer that inhibit or inactivate DNA synthesis; drugs such as methotrexate, florasci flouracil, cisplatin, ac Tinomain D (actinomycin D), anti-atherosclerosis cholesterol-lowering agents, such as HMGCoA reductase inhibitors; , bile acid sequestrants, drugs for treating psoriasis, such as retinoids, anthralin (anthralin), anti-inflammatory agents, such as corticosteroids, nonsteroids Ide-type anti-inflammatory drugs, such as aspirin, antithrombotic drugs, etc. For example, dipyridamole or a fibrinolytic agent. Ru.

もう一つ別の態様において、本発明は、次の：ａ）ＡがＮで、Ｒ１がＣ０２Ｈま たはＣ０２Ｒδであって、ここでＲ８が前記と同じである化合物の場合、式（２ ） ％式％（２） ［式中、Ｙは置換可能な基、Ａｒは前記と同じ］で示される化合物を、式（３） ： Ｒ８０２ＣＣＨ２ＣＯＮＨ，（３） ［式中、Ｒ８は前記と同じ］ で示される化合物を反応させ、その後、所望により、ＣＯ２Ｒ’をＣ０２Ｈに変 えるか、または ｂ）Ｒ１がＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（４）・［式中、ＡはＮまたはＣＨ ，Ｒ’はシアノ、Ａｒは前記と同じ〕で示される化合物を加水分解するか、また はｃ）Ｒ’がＡＯＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ”である化合物であッテ、ｉ）　 Ａ’が単結合である場合、 強塩基の存在下、式（５）： ［式中、Ｒ１０はメチル、Ａ、ｒおよびＡは前記と同じ］で示される化合物を、 二酸化炭素と反応させ、式（６）：０式中、Ｒ”はカルボキン、Ａｒ５Ａおよび Ｒｌｏは前記と同じ］で示される化合物を形成し、その後、所望により、Ｒ’Ｏ Ｈ（ここで、Ｒ８は前記と同じ）と反応させ、 ｉｉ）　Ａ’がＣＲ３（ＯＲ４）である場合、強塩基の存在下、前記の式（５） の化合物を、式（７）Ｒ’Ｃ０Ｃ０！Ｒ＠　（７） ［式中、Ｒ３およびＲａは前記と同じコで示される化合物と反応させ、式（６） の化合物（ここで、Ｒ”はＣＲ３（ＣＨ）−ＣＯ２Ｒ８であり、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ ”、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を形成させ、その後、所望により、Ｃ１−３ア ルキル化剤と反応させて、対応する化合物（ここで、Ｒ”はＣＲ３（○Ｃ１−３ アルキル）ＣＯｔＲ”である）を形成させ、１ｉｉ）　ＡＯがＣＯである場合、 強塩基の存在下、前記の式（５）の化合物を、式（８）：Ｒ’０２ＣＣＯ２Ｒａ 　（８） ［式中、Ｒ８は前記と同じ］ で示される化合物と反応させ、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＯＣＯ２ Ｒ８であり、Ｒ８、ＲＩＧ、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を形成させ、ｉｖ）　 Ａ’がＣＨ（ＣＨ）である場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣ０Ｃ０ ２Ｒ’、Ｒ８、ＲＩＯｌＡおよびＡｒは前記と同じ）を、還元剤と反応させて、 対応する化合物（ここで、Ｒ１’はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ８である）を形成させ るか、またはｖ）　Ａ’がＣＨ２である場合、 式（６）の化合物（、：、：で、Ｒ”はＣ０Ｃ０２Ｈ＊たはＣ０ＣＯｚＲ”Ｔあ ’）、Ｒａ。In another aspect, the invention provides the following: a) A is N and R1 is C02H or or C02Rδ, where R8 is the same as above, the formula (2 ) % formula % (2) [In the formula, Y is a substitutable group, Ar is the same as above] A compound represented by the formula (3) : R802CCH2CONH, (3) [In the formula, R8 is the same as above] The compound represented by is reacted, and then, if desired, CO2R' is changed to C02H. or b) In the case of a compound in which R1 is CO2H, formula (4) [wherein A is N or CH , R' is cyano, Ar is the same as above], or c) is a compound where R' is AOCO2H or AOCO2R'', i) If A' is a single bond, In the presence of a strong base, formula (5): A compound represented by [wherein R10 is methyl, A, r and A are the same as above], Reacted with carbon dioxide, formula (6):0 where R'' is carboquine, Ar5A and Rlo is the same as above], and then, if desired, R'O React with H (where R8 is the same as above), ii) When A' is CR3 (OR4), in the presence of a strong base, the above formula (5) A compound of formula (7) R'C0C0! R @ (7) [In the formula, R3 and Ra are reacted with the same compound as above, and the formula (6) compound (where R'' is CR3(CH)-CO2R8, R3, R8, R ”, A and Ar are the same as above), and then, if desired, C1-3 a The corresponding compound (where R'' is CR3 (○C1-3 1ii) When AO is CO, In the presence of a strong base, the compound of formula (5) is converted to formula (8): R'02CCO2Ra (8) [In the formula, R8 is the same as above] The compound of formula (6) (where R11 is COCO2 R8, R8, RIG, A and Ar are the same as above), and iv) When A' is CH (CH), the compound of formula (6) (where R11 is C0C0 2R', R8, RIOlA and Ar are the same as above) with a reducing agent, to form the corresponding compound (where R1' is CH(OH)CO2R8) or v) If A' is CH2, In the compound of formula (6) (, :, :, R" is C0C02H* or C0COzR"T '), Ra.

Ｒ”、ＡおよびＡ、ｒは前記と同じ）を、適当な還元剤と反応させて、対応する 化合物（ここで、Ｒ１１はＣＨ２Ｃ０，Ｈである）を形成させるか、またはｖｉ ）　Ａ’がＣ（ＯＨＸＯＲ２）である場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ”は Ｃ０Ｃ０２Ｒ’であり、Ｒ８、Ｒｌｏ、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を、Ｃｌ− ３アルコール、１，２−エタンジオールまたは１．３−プロパンジオールと反応 させ、対応する化合物（ここで、Ｒ”はＣ（ＯＲ５）（ＯＲ’）ＣＯ２Ｒ８であ る）を形成させ、 ｖｉｉ）　Ａ’がＣＦ２である場合、 式（６）の化合物（ここで、Ｒ”ＩｔＣＯＣＯｚＲ’であり、Ｒ８、ＲＩＧ、Ａ およびＡｒは前記と同じ）を、フッ素化剤と反応させて、対応する化合物（ここ で、Ｒ”はＣＦ２ＣＯ２Ｒ８である）を形成させるか、またはｖｉｉｉ）　Ａ　 ’がＣＨＦである場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＨ（ＣＨ）ＣＯ ２Ｒ８であり、Ｒ８、ＲＩ　Ｇ、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を、フッ素化剤と 反応させて、対応する化合物（ここで、Ｒ１１はＣ０Ｃ０２Ｒ’である）を形成 させ、その後、所望により、 ＯＲ”基をＣＨに変え、 ＡＯＣ○２Ｒ４基をＡ’Ｃ０２Ｈに変えるか、またはｄ）Ｒ１がＣＨ２Ｃ○２Ｈ である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ９はアセチルであり、Ａｒ およびＡは前記と同じ）を、対応する化合物（ここで、Ｒ９はＣＨ２Ｃ○２Ｈで ある）に変えるか、またはｅ）Ｒ’がＰ（０）（ＯＨＸＯＲ２）である化合物の 場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ９はｐ（ｏＸＯＲ２）２であり、Ｒ２、Ａ およびＡｒは前記と同じ）を加水分解するか：または ｆ）Ｒ１がＰ（ＳＸ○ＨＸ○Ｒ２）である化合物の場合、式（４）の化合物（こ こで、Ｒ９はＰ（○ＸＮＨＲ１２Ｘ○Ｒ２）であり、Ｒ１２がフェニルまたはＣ １−４アルキルである）を、対応する化合物（ここで、Ｒ９はＰ（ＳＸ○ＨＸＯ Ｒ２）である）に変えるか；または ｇ）　Ｒ’がＳＯ３Ｆである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（５）の 化合物を、塩化スルフリルまたはその均等物と反応させ、所望により、Ｑ　ＲＩ 　Ｇ基をＣＨに変えるか、または ｈ）Ｒ１がＳＯ２Ｆである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（５）の化 合物を、二酸化硫黄と反応させ、所望により、ＯＲ”基をＯＨに変えるか：また はｉ）Ｒ’が５−テトラゾリルである化合物の場合、Ｒ９がシアノである式（４ ）の化合物またはＲ１１がシアノである式（６）の化合物を、アンド塩と反応さ せるか。R'', A and A, r are the same as above) with an appropriate reducing agent to produce the corresponding (where R11 is CH2C0,H) or vi ) If A' is C(OHXOR2), the compound of formula (6) (where R" is C0C02R', R8, Rlo, A and Ar are the same as above), Cl- Reacts with 3-alcohol, 1,2-ethanediol or 1,3-propanediol and the corresponding compound (where R'' is C(OR5)(OR')CO2R8 form), vii) If A' is CF2, The compound of formula (6) (where R"ItCOCOzR', R8, RIG, A and Ar are the same as above) with a fluorinating agent to form the corresponding compound (where and R'' is CF2CO2R8) or viii) A ' is CHF, the compound of formula (6) (where R11 is CH(CH)CO 2R8, R8, RI G, A and Ar are the same as above) as a fluorinating agent. react to form the corresponding compound (where R11 is C0C02R') and then, if desired, OR" group changed to CH, AOC○2R4 group is changed to A'C02H, or d) R1 is CH2C○2H In the case of a compound of formula (4) (where R9 is acetyl and Ar and A are the same as above), and the corresponding compound (where R9 is CH2C○2H) or e) of a compound in which R' is P(0)(OHXOR2). , the compound of formula (4) (where R9 is p(oXOR2)2 and R2, A and Ar are the same as above): or f) In the case of a compound in which R1 is P(SX○HX○R2), the compound of formula (4) (this Here, R9 is P(○XNHR12X○R2), and R12 is phenyl or C 1-4 alkyl) to the corresponding compound (where R9 is P(SX○HXO R2); or g) In the case of a compound where R' is SO3F, in the presence of a strong base, the above formula (5) The compound is reacted with sulfuryl chloride or its equivalent, optionally QRI Change the G group to CH, or h) In the case of a compound where R1 is SO2F, in the presence of a strong base, the above formula (5) is converted to The compound is reacted with sulfur dioxide, optionally converting the OR'' group to OH: or i) In the case of a compound in which R' is 5-tetrazolyl, the formula (4 ) or a compound of formula (6) in which R11 is cyano is reacted with an and salt. Can I do it?

または ｊ）Ｒ’が式（１）の化合物の記載と同じである化合物の場合、パラジウム触媒 の存在下、式（９戸 ［式中、Ｒ１およびＡは前記と同じ、Ｒｏは前記のＲＯまたはＯＲＩ　Ｏであり 、Ｌ’は脱離基を意味するコ で示される化合物を、式（１０） ％式％（１０） ［式中、Ａｒは前記と同じ］ で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、ＯＲＩ　Ｏ基をＯＨに変え、 その後、所望により： Ｒｏおよび／またはＲ１のバイオ先駆体を形成させ、医薬上許容される塩を形成 させることからなる、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を製造す る方法を提供するものである。or j) In the case of a compound in which R' is the same as described for the compound of formula (1), a palladium catalyst In the presence of [In the formula, R1 and A are the same as above, Ro is the above RO or ORI O, , L' is a leaving group The compound represented by formula (10) % formula % (10) [In the formula, Ar is the same as above] and then, if necessary, change the ORI O group to OH, Then, if desired: Forming bioprecursors of Ro and/or R1 to form pharmaceutically acceptable salts A process for producing a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising: This method provides a method for

適当には、式（２）の化合物のＹはヒドロキシまたはその誘導体であり、例えば 、Ｙはシリルオキシ、酸残基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルオキシ）またはエ ーテル残基（例えば、メトキシまたはエトキシ）のような保護ヒドロキシである 。また、Ｙは第二級アミン基、例えば、ジメチルアミノのようなジー０１−６ア ルキルアミノまたはピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノのような環状アミ ノ基である。好ましくは、Ｙはヒドロキシまたはジメチルアミノである。Suitably, Y in the compound of formula (2) is hydroxy or a derivative thereof, e.g. , Y is silyloxy, an acid residue (e.g. C1-6 alkanoyloxy) or an ester - is a protected hydroxy such as a ter residue (e.g. methoxy or ethoxy) . Further, Y is a secondary amine group, for example, a di-01-6 atom group such as dimethylamino. Cyclic amino acids such as lucylamino or piperidino, pyrrolidino or morpholino It is a radical. Preferably Y is hydroxy or dimethylamino.

適当には、Ｙがヒドロキシである式（２）の化合物のアルカリ金属（例えば、ナ トリウム）塩を、温和なアルカリ性水性条件下、例えば、水中、ピペリジンおよ び氷酢酸の存在下、高温、例えば、３０−２００℃、好ましくは、反応混合物の 還流温度にて式（３）の化合物で処理する。Suitably, the compound of formula (2) in which Y is hydroxy is alkali metal (e.g. thorium) salt under mild alkaline aqueous conditions, e.g. of the reaction mixture at an elevated temperature, e.g. 30-200°C, preferably in the presence of glacial acetic acid. Treat with a compound of formula (3) at reflux temperature.

別法として、Ｙが第二級アミノ基、例えば、ジメチルアミノである式（２）の化 合物を、ジメチルホルムアミド、Ｃ１−４アルカノールまたはピリジンのような 適当な溶媒中、高温、例えば、３０−２００℃、好ましくは、反応混合物の還流 温度にて、所望により、ピリジンまたはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナ トリウムメトキシドのような塩基の存在下、式（３）の化合物で処理する。Alternatively, a compound of formula (2) wherein Y is a secondary amino group, e.g. dimethylamino Compounds such as dimethylformamide, C1-4 alkanols or pyridine in a suitable solvent at an elevated temperature, e.g. 30-200°C, preferably at reflux of the reaction mixture. optionally pyridine or an alkali metal alkoxide, e.g. Treatment with a compound of formula (3) in the presence of a base such as thorium methoxide.

適当には、Ｒ１がＣ０２Ｒ’である式（１）の化合物を、塩酸または水酸化ナト リウムのような水性酸または塩基の存在下、Ｒ１がＣ０２Ｈの対応する化合物に 加水分解することができる。Suitably, a compound of formula (1) in which R1 is C02R' is treated with hydrochloric acid or sodium hydroxide. In the presence of an aqueous acid or base such as Can be hydrolyzed.

Ｒ９がシアノである式（４）の化合物を、適当には、高温、例えば、反応混合物 の還流温度にて、水性水酸化カリウムとの、または酢酸と水性臭化水素酸の混合 物との反応により、Ｒ１がＣＯ，Ｈである式（１）の化合物に加水分解すること ができる。A compound of formula (4) in which R9 is cyano is suitably added to the reaction mixture at an elevated temperature, e.g. Mixture of aqueous potassium hydroxide or acetic acid with aqueous hydrobromic acid at a reflux temperature of Hydrolysis to a compound of formula (1) in which R1 is CO or H by reaction with a compound Can be done.

適当には、式（５）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは ジメトキシエタンのような有機溶媒中、冷却（−１００℃〜０℃）しながら、強 塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはＣ１−４アルキルリチウム と反応させてそのアニオンを形成させる。該強塩基は、系内で、例えば、Ｃｌ− ４アルキルリチウム、例えば、メチルリチウムを、つづいてジイソプロピルアミ ンを添加することにより形成させてもよい。Suitably, the compound of formula (5) is combined with tetrahydrofuran, diethyl ether or In an organic solvent such as dimethoxyethane, with cooling (-100°C to 0°C), Bases, such as lithium diisopropylamide or C1-4 alkyl lithium react with to form its anion. The strong base can be used in the system, for example, Cl- 4-alkyl lithium, e.g. methyl lithium, followed by diisopropyl amine. It may also be formed by adding chlorine.

式（５）の化合物のアニオンを、適当には、テトラヒドロフラン、ジエチルエー テルまたはジメトキシエタンのような有機溶媒中、冷却（−１００°Ｃ〜０℃） しながら、二酸化炭素、式（７）の化合物または式（８）の化合物と反応させ、 Ｒ１＋が、各々、カルボキシ、ＣＲ３（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ８またはＣＯＣＯ２Ｒ８ である式（６）の化合物を形成させる。式（ア）の適当な化合物は、エチルピル バートまたはエチルグリオキシラードまたはその均等物であり、式（８）の適当 な化合物はジエチルオキサラートである。The anion of the compound of formula (5) is suitably tetrahydrofuran or diethyl ether. Cooling (-100°C to 0°C) in an organic solvent such as ester or dimethoxyethane. while reacting with carbon dioxide, a compound of formula (7) or a compound of formula (8), R1+ is each carboxy, CR3(OH)CO2R8 or COCO2R8 A compound of formula (6) is formed. A suitable compound of formula (a) is ethylpyr or ethylglyoxilade or its equivalent, as appropriate for formula (8). An example of such a compound is diethyl oxalate.

Ｒ”がＣＲ３（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ８である式（６）の化合物を、適当には、ジメチ ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、水素化ナトリ ウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下、高温（例えば、３０−８０℃ ）または、好ましくは、室温にて、ヨードメタン、ヨードプロパンまたは硫酸ジ メチルのようなＣ１−、アルキル化剤と反応させ、Ｒ”がＣＲ”（ＯＣ＋−ｓア ルキル）ＣＯ２Ｒ８の対応する化合物を形成させる。塩基として水酸化カリウム を用いる場合、ＣＯ２Ｒ４基を、直接、カルボキンに変えてもよい。A compound of formula (6) in which R'' is CR3(OH)CO2R8 is suitably dimethylated. sodium hydride in organic solvents such as diformamide or dimethyl sulfoxide. at high temperatures (e.g. 30-80°C) in the presence of a base such as potassium or potassium hydroxide. ) or, preferably at room temperature, iodomethane, iodopropane or disulfuric acid. C1-, such as methyl, is reacted with an alkylating agent, so that R" is CR" (OC+-s a to form the corresponding compound of CO2R8. Potassium hydroxide as base When using , the CO2R4 group may be changed directly to carboxyne.

Ｒ”がＣ０ＣＯｔＲ’である式（６）の化合物を、適当には、ジクロロメタン、 Ｃｌ−４アルコール、例えば、エタノールまたは酢酸、またはその混合物のよう な有機溶媒中、室温または高温（例えば、３０〜８０’Ｃ）にて、または冷却（ 例えば、０〜５℃）しながら、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチ ルアルミニウムのような還元剤と反応させ、Ｒ１１がＣＨ（ＯＨ）ＣＣＯ２Ｒ’ の対応する化合物を形成させる。The compound of formula (6) in which R'' is COCOtR' is suitably dichloromethane, Cl-4 alcohols, such as ethanol or acetic acid, or mixtures thereof in an organic solvent at room temperature or elevated temperature (e.g. 30-80'C) or cooled ( For example, sodium borohydride or diisobutyl hydride React with a reducing agent such as aluminum, and R11 becomes CH(OH)CCO2R’ to form the corresponding compound.

Ｒ目がＣｏｃｏ２ＨまたはＣＯＣＯ２Ｒ８である式（６）の化合物を、適当には 、室温または高温（例えば、４０〜１００℃）で、溶媒の不在下の塩酸中、また はエタノール、酢酸またはジオキサンと塩化水素気体のような溶媒中、亜鉛アマ ルガムのような還元剤と反応させ、Ｒ”がＣＨ，ＣＯ２Ｈの対応する化合物を形 成させる。これらの反応条件下、ＣＯ２Ｒ８基をヒドロキシに変える。A compound of formula (6) in which R is Coco2H or COCO2R8, suitably , in hydrochloric acid in the absence of a solvent at room temperature or elevated temperature (e.g. 40-100°C); zinc atom in a solvent such as ethanol, acetic acid or dioxane and hydrogen chloride gas. R” forms the corresponding compound of CH, CO2H. make it happen Under these reaction conditions, the CO2R8 group is converted to hydroxy.

Ｒ”がＣｏｃｏ、Ｒ８である式（６）の化合物を、適当には、室温または高温で 、パラトルエンスルホン酸、濃硫酸または無水塩酸のような酸触媒の存在下、Ｃ Ｉ〜３アルコール、１，２−エタンジオールまたは１，３−プロパンジオールと 反応させ、Ｒ”がＣ（ＯＲ’ＸＯＲ’）ＣＯ２Ｒ”の対応する化合物を形成させ る。A compound of formula (6) in which R'' is Coco, R8, suitably at room temperature or elevated temperature. , in the presence of an acid catalyst such as para-toluenesulfonic acid, concentrated sulfuric acid or anhydrous hydrochloric acid, C I~3 alcohol, 1,2-ethanediol or 1,3-propanediol react to form the corresponding compound where R'' is C(OR'XOR')CO2R'' Ru.

Ｒ”がＣＯＣＯ２Ｒ８またはＣＯＣＯ２Ｒ’である式（６）の化合物を、適当に は、室温または高温（例えば、３０〜６０℃）で、ハロ炭化水素またはエーテル グライムまたはＴＨＦのような有機溶媒中、ジエチルアミノ硫黄トリプルオリド のようなフッ素化剤と反応させ、Ｒ１′が、各々、ＣＦ２ＣＯ２Ｒ８またはＣＨ Ｆ−ＣＯ２Ｒ８の対応する化合物を形成させる。A compound of formula (6) in which R'' is COCO2R8 or COCO2R', as appropriate is a halohydrocarbon or ether at room temperature or elevated temperature (e.g. 30-60°C). Diethylaminosulfur triple olide in an organic solvent such as glyme or THF and R1' is CF2CO2R8 or CH The corresponding compound of F-CO2R8 is formed.

ＯＲＩ　Ｏがメトキンである式（６）の化合物を、適当には、高温（例えば、３ ０〜８０℃）または、好ましくは、室温にて、アセトニトリルまたはハロ炭化水 素、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような有機溶媒中、ヨウ化ナ トリウムおよびクロロトリメチルシランとの反応により、０ＲＩＯがヒドロキシ の対応する化合物に変えることができる。この方法は、エーテル形成基のＲ８が 該反応条件下では加水分解されないため、Ｒ１がＡ’Ｃ○２Ｒ’である式（１） の化合物を製造するのに特に適している。他の方法は、ジメチルホルムアミドの ような有機溶媒中、高温、例えば、４０〜１２０℃でナトリウムチオメトキシド を用いる。この方法の条件は、Ｒ１がＡ’Ｃ○２Ｈである式（１）の化合物の製 造に適している。The compound of formula (6) in which ORI O is Metquin is suitably heated at a high temperature (e.g. 3 0-80°C) or preferably at room temperature, acetonitrile or halohydrocarbon For example, sodium iodide in an organic solvent such as dichloromethane or chloroform. By reaction with thorium and chlorotrimethylsilane, 0RIO becomes hydroxy can be converted into the corresponding compound. In this method, R8 of the ether forming group is Since it is not hydrolyzed under the reaction conditions, the formula (1) in which R1 is A'C○2R' It is particularly suitable for preparing compounds of Another method is dimethylformamide Sodium thiomethoxide at elevated temperature, e.g. 40-120°C, in an organic solvent such as Use. The conditions of this method are for the production of a compound of formula (1) in which R1 is A'C○2H. suitable for construction.

Ｒ’ｌがＡＯＣＯ２Ｒ”である式（６）の化合物を、適当には、室温または高温 （例えば、４０〜１２０℃）で、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような水性 塩基と反応させることにより、Ｒ目がＡＯＣ○２Ｈの対応する化合物に変えるこ とができる。この方法は、ＯＲ”基が加水分解されないため、Ｒｏがメトキシで ある式（１）の化合物の製造に特に適している。もう一つ別の加水分解法は、高 温（例えば、４０〜１２０℃）で、濃塩酸のような水性酸を用い、それにより、 Ｒｏがヒドロキシであり、Ｒ１がＡ０Ｃ○２Ｈである式（１）の化合物を直接製 造する。The compound of formula (6) in which R'l is AOCO2R'' is suitably heated at room temperature or at an elevated temperature. (e.g. 40-120°C) and an aqueous solution such as sodium or potassium hydroxide. By reacting with a base, R eyes can be changed to the corresponding compound of AOC○2H. I can do it. In this method, Ro is methoxy because the OR” group is not hydrolyzed. It is particularly suitable for the preparation of certain compounds of formula (1). Another hydrolysis method is using an aqueous acid such as concentrated hydrochloric acid at a temperature (e.g. 40-120°C), thereby Direct production of the compound of formula (1) in which Ro is hydroxy and R1 is A0C○2H Build.

適当には、Ｒ９がアセチルである式（４）の化合物を、高温、５０〜２００℃で 硫黄およびモルホリンと反応させ、つづいて、高温、好ましくは、反応混合物の 還流温度にて、水酸化ナトリウムのような水性塩基を用いて加水分解することに より、Ｒ９がＣＨ２Ｃ○２Ｈの対応する化合物に変える。Suitably, a compound of formula (4) in which R9 is acetyl is heated at an elevated temperature of 50 to 200°C. reaction with sulfur and morpholine, followed by elevated temperature, preferably heating of the reaction mixture. By hydrolysis using an aqueous base such as sodium hydroxide at reflux temperature Therefore, R9 is changed to a corresponding compound in which CH2C○2H.

適当には、Ｒ９がＰ（○）（ＯＲ２）２である式（４）の化合物を、所望により 、Ｃ１−４アルコールのような補助溶媒中、高温（例えば、４０〜１００℃）に て、好ましくは、反応混合物の還流温度にて、水酸化ナトリウムのような水性塩 基と反応させることにより加水分解する。Suitably, a compound of formula (4) in which R9 is P(○)(OR2)2 is optionally , in a co-solvent such as C1-4 alcohol at high temperature (e.g. 40-100°C). an aqueous salt such as sodium hydroxide, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. It is hydrolyzed by reacting with groups.

適当には、Ｒ９がＰ（○ＸＮＨＲ１２）（ＯＲ２）である式（４）の化合物を、 ジメトキシエタンのような有機溶媒中、室温または高温、例えば、４０〜１００ ℃にて、水素化ナトリウムのような強塩基と反応させ、つづいて二硫化炭素と反 応させることにより、Ｒ９がＰ（ＳＸ○ＨＸ○Ｒ２）の対応する化合物に変える 。Suitably, a compound of formula (4) in which R9 is P(○XNHR12)(OR2), in an organic solvent such as dimethoxyethane at room temperature or at elevated temperature, e.g. ℃ with a strong base such as sodium hydride, followed by reaction with carbon disulfide. By reacting, R9 changes to the corresponding compound of P(SX○HX○R2) .

適当には、前記の製造した式（５）の化合物のアニオンを、テトラヒドロフラン のような有機溶媒中、冷却（−１００℃〜０℃）しながら、塩化スルフリルある いはその均等物または二酸化硫黄と反応させ、水性後処理を行った後、Ｒ１１が 、各々、ＳＯ２ＦまたはＳＯ２Ｆであり、ＯＲ”がメトキシである式（６）の化 合物を形成させ、それを、所望により、前記のように０ＲＩＯがヒドロキシの対 応する化合物に変えることができる。Suitably, the anion of the compound of formula (5) prepared above is added to tetrahydrofuran. sulfuryl chloride with cooling (-100 °C to 0 °C) in an organic solvent such as or its equivalent or sulfur dioxide and after aqueous work-up, R11 is , respectively, are SO2F or SO2F, and the formula (6) in which OR" is methoxy 0RIO is a hydroxy pair as described above. can be converted into a corresponding compound.

Ｒ９がシアノである式（４）の化合物を、適当には、ジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはテトラヒドロフランのよう な有機溶媒中、高温、例えば、４０〜２００℃にて、好ましくは、反応混合物の 還流温度にて、アンモニウム、ナトリウム、カリウムまたはアルミニウムアンド のようなアシド塩と反応させる。The compound of formula (4) in which R9 is cyano is suitably treated with dimethylformamide, dimethylformamide, such as methyl sulfoxide, N-methylpyrrolidinone or tetrahydrofuran Preferably, the reaction mixture is Ammonium, sodium, potassium or aluminum and React with an acid salt such as

適当には、式（９）の化合物を、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トル エン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはその混合物のような有機溶媒中、 高温（例えば、３０〜１５０°Ｃ）、好ましくは、混合物の還流温度にて、１〜 ５０モル％、好ましくは、２〜１０モル％のパラジウム触媒およびトリエチルア ミン、炭酸水素ナトリウムまたは水性炭酸ナトリウムのような塩基、および所望 により、塩化リチウムの存在下、式（１０）の化合物と反応させる。適当には、 Ｌｌはハロ、例えば、ヨード、ブロモまたはクロロまたはトリフルオロメチルス ルホネートである。その後、ＯＲ”基を、式（６）の化合物に前記されているよ うにヒドロキシに変えることができる。使用可能なパラジウム触媒の例は、以下 のものを包含する テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［ＰＰ１１３コ、）　 、 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムンクロリド（Ｐｄ［ＰＰｈ３Ｌｃ１ □）、 ［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウムジクロリド（Ｐ ｄ（ｄ　ｐ　ｐ　ｂ）Ｃ１２）、 ［１，３−ビス−（ジフェニルホスフィン）プロパン］パラジウムジクロリド（ Ｐｄ（ｄ　ｐＩ）　］））Ｃ１２）、［１，２−ビス−（ジフェニルホスフィン ）エタン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄ　ｐｐｅ）Ｃ１ｚ）、 ビス（トリー〇−トリルホスフィン）パラジウムジアセテートまたはジクロリド （Ｐｄ（ｔｏｔｐＸ○Ａｃ）２またはＰｄ（ｔ　ｏ　ｔ　ｐ）Ｃ１２、または］ 、］１゛−ビスジフェニルホスフィン）フェロジノパラジウムジアセテートまた はジクロリド （Ｐｄ［ｄ　ｐ　ｐ　ｆ　］（ＯＡ、ｃ）２またはＰｄ［ｄ　ｐ　ｐ　ｆコＣｔ ｚ）所望により、Ｒ１がＡ’Ｃ０２Ｈである式（１）の化合物を、Ｒ８が前記と 同じである化合物Ｒ’ＯＨと反応させることにより、Ｒ１がＡ’Ｃ○２Ｒ８の対 応する化合物に変えることができる。Suitably, the compound of formula (9) is dissolved in dimethylformamide, acetonitrile, toluene, etc. in organic solvents such as ene, tetrahydrofuran, ethanol or mixtures thereof, at an elevated temperature (e.g. 30-150°C), preferably at the reflux temperature of the mixture, from 1 to 50 mol%, preferably 2 to 10 mol% of palladium catalyst and triethyl acetate a base such as sodium bicarbonate or aqueous sodium carbonate, and as desired. to react with the compound of formula (10) in the presence of lithium chloride. Appropriately, Ll is halo, for example iodo, bromo or chloro or trifluoromethyls It is luphonate. The OR'' group is then added to the compound of formula (6) as described above. Sea urchin can be converted to hydroxy. Examples of palladium catalysts that can be used are: include those of Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (Pd[PP113,) , Bis(triphenylphosphine)palladium chloride (Pd[PPh3Lc1 □), [1,4-bis-(diphenylphosphine)butane]palladium dichloride (P d(dppb)C12), [1,3-bis-(diphenylphosphine)propane]palladium dichloride ( Pd(dpI)]))C12), [1,2-bis-(diphenylphosphine) ) ethane] palladium dichloride (Pd(dppe)C1z), Bis(tri-tolylphosphine)palladium diacetate or dichloride (Pd(totpX○Ac)2 or Pd(totp)C12, or] ,]1゛-bisdiphenylphosphine)ferrodinopalladium diacetate or is dichloride (Pd[dpppf](OA,c)2 or Pd[dpppfCt z) Optionally, the compound of formula (1) in which R1 is A'C02H, R8 is as above By reacting with the same compound R'OH, R1 becomes the pair of A'C○2R8. can be converted into a corresponding compound.

ＲｏがＣＨである式（１）の化合物を、Ｒ７が前記と同じであり、Ｌ２がハロ、 例えば、ブロモ、クロロ、ヨードのような脱離基であるＲ　７　Ｌ　ｘと反応さ せることにより、Ｒｅが○Ｒ７の対応する化合物に変えることができる。A compound of formula (1) in which Ro is CH, R7 is the same as above, L2 is halo, For example, it reacts with R7Lx, which is a leaving group such as bromo, chloro, or iodo. can be converted to a corresponding compound in which Re is ○R7.

所望により、Ｒ１がＰ（ＸＸ○Ｒ２Ｘ０Ｈ）である式（１）の化合物を、標準法 にて適当な〇−保護剤と反応させることにより、Ｒ１がＰ（ＸＸ○Ｒ２Ｘ０Ｒ） の対応する化合物に変えることができる。例えば、該化合物を、ビバロリルオキ シメチルクロリドと反応さぜることができる。Optionally, compounds of formula (1) in which R1 is P(XX○R2X0H) can be prepared by standard methods. By reacting with an appropriate 〇-protecting agent, R1 becomes P(XX○R2X0R) can be converted into the corresponding compound. For example, if the compound is Can be reacted with dimethyl chloride.

Ｒ１が５−テトラゾールである式（１）の化合物を、標準法にて適当なＮ−保護 剤と、例えば、ピバロリルオキシメチルクロリドと反応させることができる。Compounds of formula (1) in which R1 is 5-tetrazole are subjected to appropriate N-protection using standard methods. for example, pivalolyloxymethyl chloride.

ＲＩ　ＲＯがＡ’ＣＯ２である式（１）の化合物は、適当には、Ｒ１がＡ’Ｃ○ ２Ｈであり、ＲＯがＣＨである式（１）の化合物を無水酢酸のような脱水剤と一 緒に、高温、例えば、４０〜２００℃にて、好ましくは、反応混合物の還流温度 にて加熱することにより製造する。The compound of formula (1) in which RI　RO is A'CO2, suitably, R1 is A'C○ 2H and RO is CH is combined with a dehydrating agent such as acetic anhydride. At the same time, at an elevated temperature, e.g. 40-200°C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. Manufactured by heating.

ＲＩ　ＲＯがＡ２０ＣＨ２０である式（１）の化合物は、適当には、Ｒ１がＡ２ ０Ｈであり、ＲＯがＯＨである式（１）の化合物を、ジメチルホルムアミドのよ うな有機溶媒中、炭酸銀の存在下、高温、例えば、４０〜１２０℃にて、ショー トまたはジブロモメタンのようなジハロメタンと反応させることにより製造する 。The compound of formula (1) in which RIRO is A20CH20, suitably, R1 is A2 0H and RO is OH, a compound of formula (1), such as dimethylformamide, is In the presence of silver carbonate in an organic solvent such as produced by reacting with a dihalomethane such as dibromomethane or dibromomethane .

Ｙがヒドロキシである式（２）の化合物は、適当には、塩基性条件下、式（１１ ）　： ％式％（１１） ［式中、Ａｒは前記と同じ］ で示される化合物を、式　ＨＣＯＬ　（ここで、Ｌは脱離基である）で示される 化合物と反応させることにより製造することができる。The compound of formula (2) in which Y is hydroxy is suitably prepared under basic conditions by the compound of formula (11 ): % formula % (11) [In the formula, Ar is the same as above] A compound represented by the formula HCOL (where L is a leaving group) It can be produced by reacting with a compound.

適当には、Ｌはエトキシまたはメトキシである。有利には、ジエチルエーテルの ような適当な有機溶媒中、式（１１）の化合物および式：ＨＣＯＬの化合物の溶 液を、室温にて、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドの ような適当な塩基で処理する。得られた反応混合物を、好ましくは、水で抽出し 、ついで、Ｙがヒドロキシである式（２）の化合物のアルカリ金属塩を含有する 水性抽出液を、前記の式（３）の化合物で処理する。Suitably L is ethoxy or methoxy. Advantageously, diethyl ether A solution of a compound of formula (11) and a compound of formula: HCOL in a suitable organic solvent such as The solution is diluted with an alkali metal alkoxide, e.g. sodium methoxide, at room temperature. Treat with a suitable base such as The resulting reaction mixture is preferably extracted with water. , then containing an alkali metal salt of a compound of formula (2) in which Y is hydroxy The aqueous extract is treated with a compound of formula (3) as described above.

Ｙが第二級アミノ基（例えば、ジメチルアミノ）である式（２）の化合物は、適 当には、式（１１）の化合物を、式：ＨＣ（○Ｒ”）２Ｙ　［式中、ＲＩはＣ１ −４アルキルおよびＹは第二級アミノ基を意味するコ　（例えば、ＨＣ（○Ｒｂ ）２ＹはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルまたはジエチルアセクールであ る）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。Compounds of formula (2) in which Y is a secondary amino group (e.g. dimethylamino) are suitable Specifically, the compound of formula (11) has the formula: HC(○R")2Y [where RI is C1 -4 alkyl and Y represent secondary amino groups (for example, HC(○Rb )2Y is N,N-dimethylformamide dimethyl or diethylacecool It can be produced by reacting with the compound shown in

式（５）の化合物は、適当には、Ｒ９が水素である式（４）の化合物を、高温、 例えば、４０〜１２０℃にてジメチルホルムアミドまたはトリメチルホスフィト 中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような○−メチル化剤と、また はトルエンまたはクロロホルム中、ヨードメタンおよび炭酸銀と反応させること により製造する。The compound of formula (5) is suitably a compound of formula (4) in which R9 is hydrogen at a high temperature, For example, dimethylformamide or trimethylphosphite at 40-120°C. Inside, ○-methylating agent such as dimethylformamide dimethyl acetal and also is reacted with iodomethane and silver carbonate in toluene or chloroform. Manufactured by

ＡがＮであり、Ｒ９がシアン、アセチルまたは水素である式（４）の化合物は、 適当には、前記の式（２）の化合物を、式（２）と式（３）の化合物の反応と同 様の方法にて、式（１２） ％式％（１２） ［式中、ＲＩ３は、各々、シアノ、アセチルまたは水素を意味する］で示される 化合物と反応させることにより製造する。また、Ｒ９が水素である式（４）の化 合物は、Ｒ９がシアノである式（４）の化合物を、高温、例えば、５０〜２００ ℃にてオルトリン酸と反応させることにより製造することができる。さらに、Ｒ Ｑがアセチルである式（４）の化合物は、Ｒ９がシアノである式（４）の化合物 をメチルリチウムと反応させ、つづいて、例えば、水性塩化アンモニウムで水性 後処理して製造することができる。The compound of formula (4) where A is N and R9 is cyan, acetyl or hydrogen, Suitably, the compound of formula (2) above is reacted in the same way as the reaction of compounds of formula (2) and formula (3). Using the method of % formula % (12) [In the formula, RI3 means cyano, acetyl or hydrogen, respectively] Manufactured by reacting with a compound. In addition, the formula (4) in which R9 is hydrogen The compound is prepared by heating a compound of formula (4) in which R9 is cyano at a high temperature, e.g. It can be produced by reacting with orthophosphoric acid at ℃. Furthermore, R A compound of formula (4) where Q is acetyl is a compound of formula (4) where R9 is cyano is reacted with methyllithium, followed by aqueous treatment with e.g. aqueous ammonium chloride. It can be manufactured by post-processing.

ＡがＮまたはＣＨであり、Ｒ９がシアノまたはアセチルでありて、Ａｒが前記と 同じである式（４）の化合物は、適当には、Ｒ”がシアノまたはアセチルであり 、Ａｒ、ＡおよびＲ”が前記と同じである式（６）の化合物を、溶媒の不在下ま たはアセトニトリルまたはクロロホルムのような有機溶媒中、高温（例えば、４ ０〜１００℃）または室温にて、ヨウ化ナトリウム／クロロトリメチル７ランの ような脱メチル化剤と反応させることにより製造することができる。A is N or CH, R9 is cyano or acetyl, and Ar is as defined above. Compounds of formula (4) which are the same suitably include R'' being cyano or acetyl. , Ar, A and R'' are the same as above in the absence of a solvent. or in an organic solvent such as acetonitrile or chloroform at high temperature (e.g. 0-100°C) or at room temperature, sodium iodide/chlorotrimethyl 7 runs It can be produced by reacting with a demethylating agent such as

ＡがＣＨであり、Ａｒが１−ナフチルである式（５）の化合物は、Ａｒが３，４ −ジヒドロ−１−ナフチルであり、ＡおよびＲＩＧが前記と同じである式（５） の化合物を、硫黄のような酸化剤と、高温、例えば、１００〜２５０℃にて、溶 媒の不在下またはジグライムまたはトリグライムのような有機溶媒の存在下にて 反応させることにより製造することができる。The compound of formula (5) in which A is CH and Ar is 1-naphthyl is a compound in which Ar is 3,4 -dihydro-1-naphthyl, and A and RIG are the same as above, formula (5) is dissolved in an oxidizing agent such as sulfur at a high temperature, e.g. 100-250°C. In the absence of a medium or in the presence of an organic solvent such as diglyme or triglyme It can be produced by reaction.

Ａｒが３．４−ジヒドロ−１−ナフチルであり、ＡおよびＲ”が前記と同じであ る式（５）の化合物は、式（１３） ［式中、Ｌ３はハロ、ＡおよびＲ”は前記と同じコで示される化合物から製造す るグリニヤール試薬を、１−テトラロンと反応させ、得られた生成物を、例えば 、無水酢酸と一緒に加熱することにより脱水することで製造することができる。Ar is 3,4-dihydro-1-naphthyl, and A and R'' are the same as above. The compound of formula (5) is represented by formula (13) [In the formula, L3 is halo, A and R'' are manufactured from the same compound as above. A Grignard reagent of 1-tetralone is reacted with the resulting product, e.g. , can be produced by dehydration by heating with acetic anhydride.

適当にはＬ３はブロモまたはクロロであり、式（１３）の化合物を、テトラヒド ロフランまたはジエチルエーテルのような有機溶媒中、マグネシウムと、つづい て、室温または高温、例えば、４０〜１００℃、好ましくは、反応混合物の還流 温度にて１−テトラロンと反応させる。Suitably L3 is bromo or chloro, and the compound of formula (13) is Magnesium in an organic solvent such as lofuran or diethyl ether, followed by at room temperature or at an elevated temperature, e.g. 40-100°C, preferably at reflux of the reaction mixture. React with 1-tetralone at temperature.

式（５）の化合物は、適当には、パラジウム触媒の存在下、式（１３）の化合物 （ここで、Ｌ３はハロまたはトリフルオロメチルスルホネート、ＡｒおよびＲＩ Ｇは前記と同じ）を、式（９）と式（１０）の化合物の反応と同様の方法にて、 式（１０）の化合物で処理することにより製造する。The compound of formula (5) is suitably combined with the compound of formula (13) in the presence of a palladium catalyst. (where L3 is halo or trifluoromethylsulfonate, Ar and RI G is the same as above) in the same manner as the reaction of the compounds of formula (9) and formula (10), It is produced by treatment with a compound of formula (10).

Ｒ”がシアノである式（６）の化合物は、適当には、Ａｒ、ＡおよびＲ”が前記 と同じである式（５）の化合物のアニオンを、ジメチルホルムアミドと冷却（例 えば、−８０〜１０℃）しながら反応させ、つづいて室温および水性後処理する ことにより製造する。得られたＲＩ＋がカルボキンアルデヒドである式（６）の 化合物を、エタノールまたはメタノールのような適当な溶媒中、高温、例えば、 ４０〜１００℃、好ましくは、反応混合物の還流温度にて、ヒドロキシルアミン 塩酸塩および酢酸ナトリウムで処理し、つづいて、得られた生成物を、例えば、 無水酢酸と一緒に加熱することにより脱水する。Compounds of formula (6) in which R'' is cyano, suitably include Ar, A and R'' as defined above. The anion of the compound of formula (5), which is the same as -80 to 10°C), followed by room temperature and aqueous work-up. Manufactured by of formula (6) in which the obtained RI+ is carboquinaldehyde Compounds are prepared in a suitable solvent such as ethanol or methanol at elevated temperatures, e.g. Hydroxylamine at 40-100°C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. Treatment with hydrochloride and sodium acetate followed by treatment of the resulting product with e.g. Dehydrate by heating with acetic anhydride.

Ｒ”がシアノまたはアセチルである式（６）の化合物は、適当には、パラジウム 触媒の存在下、式（１４）： ［式中、Ｒ１’はシアンまたはアセチル、Ｒｌ　ｏおよびＬｌは前記と同じコで 示される化合物を、前記の式（１０）の化合物と、式（９）と式（１０）の化合 物の反応に類似する方法にて反応させることにより製造する。Compounds of formula (6) in which R'' is cyano or acetyl are suitably palladium In the presence of a catalyst, formula (14): [In the formula, R1' is cyan or acetyl, Rl o and Ll are the same as above. The compound shown above is the compound of formula (10) and the compounds of formula (9) and formula (10). It is produced by reacting in a manner similar to that of other substances.

Ｒ９がＰ（ＯＸＯＲ２）ｚである式（４）の化合物は、ＲＩＯがＰ（ＯＸＯＲ２ ）２である式（５）の化合物を、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却 （例えば、−１００〜０℃）しながら、リチウムジイソプロピルアミドのような 強塩基で処理することにより製造することができる。In the compound of formula (4) where R9 is P(OXOR2)z, RIO is P(OXOR2) ) 2 is cooled in an organic solvent such as tetrahydrofuran. (e.g. -100 to 0°C), such as lithium diisopropylamide It can be produced by treatment with a strong base.

ＲＩＯがＰ（ＯＸＯＲ”）２である式（５）の化合物は、適当には、Ｒ９が水素 である式（４）の化合物を、式（１５）： ＺＰ（○）（ＯＲ２）２　（１５） ［式中、Ｚは脱離基、Ｒ２は前記と同じ］で示される化合物と、ジイソプロピル エチルアミンのような塩基で処理することにより製造する。適当には、Ｚはハロ 、例えば、クロロまたはブロモである。Compounds of formula (5) in which RIO is P(OXOR'')2 suitably have R9 as hydrogen. A compound of formula (4) which is, formula (15): ZP (○) (OR2) 2 (15) A compound represented by [wherein Z is a leaving group and R2 is the same as above] and diisopropyl Prepared by treatment with a base such as ethylamine. Suitably, Z is halo , for example chloro or bromo.

Ｒ”がＰ（○）（ＯＲ２）２である式（５）の化合物はまた、Ｒ９が水素である 式（４）の化合物を、トリエチルアミンのようなアミン塩基および四塩化炭素の 存在下、式（１６）・ ％式％（１６） ［式中、Ｒ２は前記と同じ］ で示される化合物で処理することにより製造することができる。Compounds of formula (5) in which R'' is P(○)(OR2)2 are also compounds in which R9 is hydrogen. The compound of formula (4) is prepared by adding an amine base such as triethylamine and carbon tetrachloride. In the presence of formula (16) % formula % (16) [In the formula, R2 is the same as above] It can be produced by treatment with a compound represented by:

また、Ｒ９がＰ（○）（ＯＲ２）２である式（４）の化合物は、適当には、Ｒ９ が水素である式（４）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩 基の存在下、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却（例えば、−１００ 〜０℃）しながら、式（１５）の化合物で処理し、Ｒ”がＰ（○）（ＯＲ２）２ である式（５）の中間化合物を単離することなく製造する。Further, the compound of formula (4) in which R9 is P(○)(OR2)2, suitably has R9 The compound of formula (4) in which is hydrogen is treated with a strong salt such as lithium diisopropylamide. cooled (e.g. -100 ~0°C) with the compound of formula (15), R'' is P(○)(OR2)2 The intermediate compound of formula (5) is prepared without isolation.

Ｒｅが水素である式（４）の化合物は、適当には、前記の式（５）の化合物を脱 メチル化することにより製造する。適当には、式（５）の化合物を、ジクロロメ タンまたはトルエンのような有機溶媒中、冷却（例えば、−８０〜１０℃）しな から三臭化ホウ素で処理し、つづいて室温および水性後処理に付す。The compound of formula (4) in which Re is hydrogen may be suitably removed from the compound of formula (5) above. Produced by methylation. Suitably, the compound of formula (5) is in an organic solvent such as ethanol or toluene without cooling (e.g. -80 to 10°C). and boron tribromide followed by room temperature and aqueous work-up.

ＲＧがＰ（ｏ）（ＮＨＲＩ２）（ＯＲ２）である式（４）の化合物は、Ｒ９がＰ （Ｑ）（ｏＨ）（ＯＲ２）である式（４）の化合物を、ピリジンのような有機溶 媒中、室温にてまたは冷却（例えば、−１０〜５℃）しながら、四塩化炭素、ト リフェニルホスフィンおよびアニリンまたはＣ１−４アルキルアミンと反応させ ることにより製造することができる。また、Ｒ９がＰ（○）（○ＨＸ○Ｒっであ る式（４）の化合物を、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような有機溶 媒中、室温にて、ジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリルと反応させ、つづ いて、アニリンまたは０１−４アルキルアミンと、好ましくは、冷却（−１０〜 ５℃）しながら反応させることができる。The compound of formula (4) in which RG is P(o)(NHRI2)(OR2), R9 is P The compound of formula (4), which is (Q)(oH)(OR2), is dissolved in an organic solvent such as pyridine. Carbon tetrachloride, trichloride, etc. React with liphenylphosphine and aniline or C1-4 alkylamine It can be manufactured by Also, R9 is P(○)(○HX○R A compound of formula (4) is added to a halohydrocarbon, for example an organic solvent such as dichloromethane. React with dimethylformamide and oxalyl chloride in a medium at room temperature, followed by aniline or 01-4 alkylamine and preferably cooled (-10 to 5°C).

式（１０）の化合物は、適当には、式（１７）：Ａｒ−Ｌ’　（１７） ［式中、Ｒ４はブロモまたはヨード、Ａｒは前記と同じ］で示される化合物から 形成した有機リチウムまたはグリニヤール試薬を、ジエチルエーテルまたはテト ラヒドロフランのような有機溶媒中、トリメチル、トリイソプロピルまたはトリ ーｎ−ブチルポレートのようなトリーＣｌ−４アルキルボレートと、冷却（例え ば、−８０〜１０℃）しながら反応させることにより製造する。The compound of formula (10) is suitably represented by formula (17): Ar-L' (17) From a compound represented by [wherein R4 is bromo or iodo, and Ar is the same as above] The formed organolithium or Grignard reagent is dissolved in diethyl ether or tetyl ether. trimethyl, triisopropyl or trimethyl in organic solvents such as hydrofuran. - TriCl-4 alkylborate such as n-butylporate and cooling (e.g. (e.g., -80 to 10°C).

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、標準法、例えば、式（１） の化合物の溶液を塩基溶液と反応させることにより製造してもよい。Pharmaceutically acceptable base addition salts of compounds of formula (1) can be prepared by standard methods, e.g. may be prepared by reacting a solution of the compound with a base solution.

次の生物学的試験方法、データおよび実施例は、本発明を説明するのに供する。The following biological test methods, data and examples serve to illustrate the invention.

環状−ＡＭＰ蛋白質キナーゼ（ｃＡ−ＰｒＫ）作動剤活性タイプＩＩのｃＡ−Ｐ ｒＫをウソの心筋より調製した。筋ホモジネートの上澄液３ｍｌ　（組織１ｇに 付き、ｌＱｍＭ　リン酸カリウム、１ｍＭ　ＥＤＴＡ）を、均質化緩衝液で平衡 にしたＤＥＡＥ−セルロースカラムに加え、該タイプＩＩのｃＡ−ＰｒＫを３５ ０ｍＭ塩化ナトリウム含有の均質化緩衝液で溶出した（ランネルス（Ｒａｎｎｅ ｌｓ）ら、１９８３．　メソッズ・イン・エンザイモロジ−（Ｍｅｔｈｏｃｌｓ タイプＩＩのｃＡ−ＰｒＫを、［３２ｐ］−アデノノン　トリホスファートおよ びマランチドのような適当なペプチド基質と一緒に３０℃にて５分間インキュベ ートすることにより、該酵素をホスホトランスフェラーゼ活性について検定した （マレンチック（Ｍａｌｅｎｃｉｋ）ら、１９８３．アナリテイカル・／くイオ ケミストリー（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）　、１３２．３４−４０）、 該反応を塩酸を添加することで終え、該反応混合物をホスホセルロース紙上にス ポットすることにより、［３２ｐ］−ホスホペプチドを定量した。１０％ホスホ トランスフェラーゼ活性を得るのに必要な化合物の濃度をＥＣ，。（μＭ）とし て示す。実施例１−３２．３４−３６．３８−４６．４９−５１．５３−５４． ５６．５８−６１および６３−６５の化合物は、０．０４−１００μＭの範囲に てＥＣ，、値を有した。Cyclic-AMP protein kinase (cA-PrK) agonist activity type II cA-P rK was prepared from bovine myocardium. 3ml supernatant of muscle homogenate (per 1g tissue) Equilibrate 1QmM potassium phosphate, 1mM EDTA) with homogenization buffer. The type II cA-PrK was added to the DEAE-cellulose column prepared at 35% Elution was carried out with homogenization buffer containing 0mM sodium chloride (Ranne ls) et al., 1983. Methods in Enzymology Type II cA-PrK was treated with [32p]-adenonone triphosphate and Incubate for 5 minutes at 30°C with a suitable peptide substrate such as bimarantide. The enzyme was assayed for phosphotransferase activity by (Malencik et al., 1983. Chemistry (Anal, Biochem, ), 132.34-40), The reaction was terminated by adding hydrochloric acid and the reaction mixture was smeared onto phosphocellulose paper. [32p]-phosphopeptide was quantified by potting. 10% phosphor EC, the concentration of compound required to obtain transferase activity. (μM) Shown. Example 1-32.34-36.38-46.49-51.53-54. Compounds 56.58-61 and 63-65 ranged from 0.04-100 μM. It had a value of EC,.

血小板凝集の抑制 ヒト血小板に富む血漿を、新たに摂取した血液から分離しく酸／シトレート／デ キストロース中）、１００μＭのアセチルサリチル酸で１５分間３７°Ｃにて処 理した。ついで、単一の遠心分離工程後、洗浄した血小板￥濁液をヘベス（Ｈｅ ｐｅｓ）−等強含塩水緩衝液中に調製し、１．５ｘｌＯ’細胞／ｍｌの濃度に調 整した。この懸濁液のアリコートを化合物と一緒に３７℃にて５分間ブレインキ ュベートし、ついで１０ｇＭのＵ４６６１９で攻撃した。２分後の凝集度を対照 の割合として表し、得られた結果をＩＣ５゜（血小板凝集の５０％抑制を引き起 こす濃度、μＭ）として示す。実施例１−１６．２０．２７−３０．３３−３６ ．３８−４５．５１．５６．５９−６１．６３−６４および６６の化合物は、２ −１９２ｇＭの範囲にてＩＣ５゜値を有した。Suppression of platelet aggregation Human platelet-rich plasma is separated from freshly ingested blood by acid/citrate/depletion. xistrose), treated with 100 μM acetylsalicylic acid for 15 min at 37°C. I understood. After a single centrifugation step, the washed platelet suspension was then transferred to Heves. pes) - prepared in isotonic saline buffer and adjusted to a concentration of 1.5xlO' cells/ml. I arranged it. An aliquot of this suspension was incubated with the compound for 5 min at 37°C. cells and then challenged with 10 gM of U46619. Contrast the degree of aggregation after 2 minutes The results obtained are expressed as a percentage of IC5° (causing 50% inhibition of platelet aggregation). Strain concentration, μM). Example 1-16.20.27-30.33-36 ．． Compounds 38-45.51.56.59-61.63-64 and 66 are 2 It had an IC5° value in the range of -192 gM.

抗−増殖活性 試験化合物をジメチルスルホキッドに溶かし、１０％ウシ胎児血清を含有するＤ ＭＥＭ　（ダルベツコの修飾イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’　ｓ　Ｍｏｄｉ ｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’　ｓＭｅｃｌｉｕｍ）　）で１：１０．０００に希釈し 、検定に用いる１２５．２５．５０および１０ｏμＭを得た。３種のｆ：ｌ−結 ［Ｂ胞株（ＳＷ−６２０，５Ｗ−９４８およびＨＴ−２９）からなる指示細胞を 、ＤＭＥＭ培地Ｑ、１ｍｌ中１＝１０００細胞の細胞密度で、９６個のウェルプ レートに置いた。細胞を３７℃および１０％ＣＯ２雰囲気下で４日間インキュベ ートした。５日目に、テトラゾリウム試薬（５０ｇｇ／２５０μｍ全培地容量） を１６〜２０時間加えた。不溶性ホルマザンをジメチルスルホキシド１５０μｍ に溶かし、ＩＢＭコンピューターとインターフェースしたミクロ培養プレート読 取り装置を用い、５６０　ｎｍで吸光度を測定した。Anti-proliferative activity The test compound was dissolved in dimethyl sulfokid and D containing 10% fetal bovine serum. MEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) Dilute to 1:10.000 with Eagle's Meclium). , 125.25.50 and 10oμM were obtained for the assay. Three types of f:l-binding [Indicator cells consisting of B cell lines (SW-620, 5W-948 and HT-29) were , 96 wells at a cell density of 1 = 1000 cells in 1 ml of DMEM medium Q. I put it on the rate. Incubate cells for 4 days at 37°C and 10% CO2 atmosphere. I started. On day 5, tetrazolium reagent (50 gg/250 μm total medium volume) was added for 16-20 hours. Insoluble formazan in dimethyl sulfoxide 150 μm microculture plate reader interfaced with an IBM computer. Absorbance was measured at 560 nm using a spectrometer.

細胞株増殖および抑制を、３つの試料の平均吸光度単位から平均バックグラウン ド吸光度を減じることで表す。ＩＣｓ。値（５０％増殖抑制を示す濃度）を用量 応答曲線から決定した。（カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、）　、 ４８．　５８９−６０１．１９８８）。細胞株５Ｗ−６２０において、実施例４ ．５．２８および６１の化合物は、１７−８２μＭの範囲にてＩＣ５゜値を有し た。細胞株５Ｗ−９４８において、実施例３．４および２８の化合物は、１８− ４６μＭの範囲にてＩＣ５ｏ値を有した。細胞株ＨＴ−２９において、実施例４ および５の化合物は、各々、９５および３１μＭのＩＣ，。値を有した。Cell line growth and inhibition was determined from the average absorbance units of the three samples to the average background. It is expressed by subtracting the absorbance. ICs. Dose value (concentration showing 50% growth inhibition) Determined from the response curve. (Cancer Research), 48. 589-601.1988). In cell line 5W-620, Example 4 ．． Compounds 5.28 and 61 have IC5 values in the range 17-82 μM. Ta. In cell line 5W-948, the compounds of Examples 3.4 and 28 were 18- It had an IC5o value in the range of 46 μM. In cell line HT-29, Example 4 and 5, ICs of 95 and 31 μM, respectively. It had value.

モルモット結腸における自発的収縮の抑制単離したモルモット結腸のセグメント （２ｃｍ）を、クレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液含有の標憔的器官浴中に、２ｇの張 力で吊した。該組織をチャート記録計上に発展張力を記録し、表示することが可 能な等種変換器に自由端で接続した。オンラインのコンピューター検索および分 析を用い、自発的収縮に対する試験化合物の効果を定量した。抑制応答を連続的 な投与前および投与後の読みにおける自発的収縮の最大抑制％として算定した。Suppression of spontaneous contractions in the guinea pig colon Isolated guinea pig colon segments (2 cm) were placed in a standard organ bath containing 2 g of Krebs solution. I hung it by force. It is possible to record and display the developing tension of the tissue on a chart recorder. The free end was connected to a capable homogeneous converter. online computer search and minutes The effect of test compounds on spontaneous contraction was determined using analysis. Continuous inhibition response It was calculated as the maximum percent inhibition of spontaneous contractions in the pre-dose and post-dose readings.

自発的収縮の５０％抑制をもたらす化合物の濃度をＥＣ６゜（μＭ）として付与 する。実施例１．２．４．１１．１２．１７．２０．２７−３１．３５．３６． ４２．４７．５１．５９−６１．６３および６４の化合物は、１．５−２１０ｇ Ｍの範囲にてＥＣ，ｏ値を有した。Concentration of compound resulting in 50% inhibition of spontaneous contraction is given as EC6° (μM) do. Examples 1.2.4.11.12.17.20.27-31.35.36. 42.47.51.59-61.63 and 64 compounds are 1.5-210g It had an EC, o value in the range of M.

気管支拡張−イン・ビボ ダンキン・ハートレイ系（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ　５ｔｒａｉｎ）の雄 のモルモット（５００−６００ｇ）をサガタール（Ｓａｇａｔａｌ）　（ベンド パルビタール・ナトリウム）（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。伝統的なコンゼソ トーロスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）法の修飾形（ジャーナル・オ ン・フデーマシューティカル・メッソズ（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｍｅｔｈｏｄｓ）　 、１３．　３０９−３１５．　１９８５）を用いて気道抵抗を測定した。Ｕ４６ ６１９　（９，１１−メタンエポキシ−ＰＧＨｚ）を２５ナノモル／分の速度に て静脈内に注入し、これにより安定した気管支収縮状態を得る（基礎気道抵抗よ り約１２０％増加）。試験化合物を静脈内ポーラス注射により投与し、その後の 気管支収縮のピーク抑制を記録した。Bronchodilator - in vivo Dunkin Hartley 5 train male of guinea pigs (500-600g) in Sagatal (Bend) The animals were anesthetized with parbital sodium (60 mg/kg). traditional conzeso A modified version of the Konzett-Rossler method (Journal O. Pharmaceutical Pharmaceutical Methods (J, Pharm, Methods) , 13.　309-315. Airway resistance was measured using (1985). U46 619 (9,11-methaneepoxy-PGHz) at a rate of 25 nanomoles/min is injected intravenously to achieve a stable bronchoconstriction state (below the basal airway resistance). (approximately 120% increase). Test compounds were administered by intravenous porous injection, followed by Peak inhibition of bronchoconstriction was recorded.

実施例１．２および１４の化合物を１０マイクロモル／ｋｇで投与すると、該化 合物は１０−３５％の範囲にてＵ４６６１９誘発の気管支収縮を減少させた。When the compounds of Examples 1.2 and 14 were administered at 10 micromol/kg, the The compounds reduced U46619-induced bronchoconstriction in the range of 10-35%.

気管支拡張−イン・ビトロ 気管をモルモットから摘出し、結合組織を取り除いた後、ストリップ（０，８１ ，２ｃｍ）に螺旋状に切断した。該ストリップを、クレブス溶液含有の標準的器 官浴中に１ｇの張力で吊した。該組織を、チャー１・記録計上に発展張力を記録 し、表示する等種変換器に自由端で接続した。該螺旋体は、カルバコールを温浴 に添加（最終濃度、１μＭ）することにより収縮し、安定した張力を発生した。Bronchodilator - in vitro After removing the trachea from the guinea pig and removing the connective tissue, a strip (0,81 , 2 cm). Place the strip in a standard container containing Krebs solution. It was suspended in a public bath with a tension of 1 g. Record the developed tension of the tissue on Char 1 recorder. and connected at the free end to the homogeneous transducer to be displayed. The helix is bathed in carbachol (final concentration, 1 μM) caused contraction and generated stable tension.

ついで、試験化合物を累積的方法にて温浴に加え、ナトリウム・ニトロプルシド を加えること（最終濃度、１００μＭ）で実験を終えた。カルバコール誘発の持 続収縮に対する試験化合物の異なる濃度の弛緩作用を、ナトリウム・ニトロプル シドで得られる弛緩の割合として表した。５０％弛緩を付与する試験化合物の濃 度をＥＣ，、とじて示す。The test compound is then added to the bath in a cumulative manner and sodium nitroprusside The experiment was terminated by adding (final concentration, 100 μM). carbachol-induced The relaxing effect of different concentrations of the test compound on contractions was determined using sodium nitropurine. It was expressed as the percentage of relaxation obtained with CID. Concentration of test compound that imparts 50% relaxation The degree is shown as EC,.

実施例７．３４．３５．５１．５８．６１および６８の化合物は、１９〜１０３ μＭの範囲にてＥＣ５ｏ値を有した。実施例１．２．９．１１．１７．２９．３ ０．４２．４５．５８および６４は、１００μＭの濃度で、２２〜４２％の範囲 にて弛緩を付与した。Compounds of Examples 7.34.35.51.58.61 and 68 are 19-103 It had an EC5o value in the μM range. Example 1.2.9.11.17.29.3 0.42.45.58 and 64 ranged from 22 to 42% at a concentration of 100 μM Relaxation was applied.

実施例１ ６−（２−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン （ａ）２−アセトナフトン（１７ｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセ タール（１２，５ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に合し、２４時 間煮沸した。深赤色溶液を室温に冷却し、シアノアセトアミド（８，４ｇ）およ びナトリウムメトキシド（１０，８ｇ）を加え、この混合物をさらに９０分間煮 沸した。室温に冷却後、該反応混合物を、酢酸（３０ｍｌ）を含有する水（３０ ０ｍｌ）中に注いだ。形成した固体生成物を濾過により分離し、水で十分に洗浄 し、エタノールから再結晶して３−シアノ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２ （ＩＨ）−オン（１２，６ｇ）を得た：融点２９０−２９２℃。Example 1 6-(2-naphthyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(LH)-one (a) 2-acetonaphthone (17g) and dimethylformamide dimethylacetic acid Tar (12.5 g) was combined in dimethylformamide (100 ml) and heated for 24 hours. It was boiled for a while. The deep red solution was cooled to room temperature and added with cyanoacetamide (8.4 g) and Sodium methoxide (10.8 g) was added and the mixture was boiled for a further 90 minutes. It boiled. After cooling to room temperature, the reaction mixture was dissolved in water (30 ml) containing acetic acid (30 ml). 0 ml). The solid product formed is separated by filtration and washed thoroughly with water. and recrystallized from ethanol to give 3-cyano-6-(2-naphthyl)pyridine-2. (IH)-one (12,6 g) was obtained: mp 290-292°C.

（ｂ）ジメチルホルムアミド中、３−ノアノー６−（２−ナフチル）ピリジン− ２（ＩＨ）−オン（０，９８ｇ）、ナトリウムアジド（０，２９ｇ）および塩化 アンモニウム（０，２３ｇ）を、１８時間１２０℃に加温し、室温に冷却し、酢 酸（５ｍｌ）含有の水（１５０ｍｌ）中に注いだ。得られた固体を濾過により分 離し、水で十分に洗浄し、ジメチルホルムアミド／エタノールから再結晶して標 記化合物（０，５１ｇ）を得た。融点２９８−３０１℃。(b) 3-Noano6-(2-naphthyl)pyridine- in dimethylformamide 2(IH)-one (0,98 g), sodium azide (0,29 g) and chloride Ammonium (0.23 g) was heated to 120 °C for 18 hours, cooled to room temperature, and Poured into water (150ml) containing acid (5ml). The obtained solid is separated by filtration. Separate, wash thoroughly with water, and recrystallize from dimethylformamide/ethanol to obtain the standard. The following compound (0.51 g) was obtained. Melting point 298-301°C.

ツメチルホルムアミドは、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンにより有利に置き換 えることができる。2-methylformamide is advantageously replaced by N-methylpyrrolidin-2-one You can get it.

（ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、１−アセトナフトン（１７ｇ）から、３ −シアノー６−（１−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（７，１１ｇ）を 製造した：融点２６４−２６６℃（エタノールから再結晶）。(a) From 1-acetonaphthone (17 g) following the method of Example 1(a), 3 -cyano-6-(1-naphthyl)pyridin-2(IH)-one (7.11 g) Prepared: mp 264-266°C (recrystallized from ethanol).

（ｂ）実施例１（ｂ）の方法に従って、３−シアノ−６−（１−ナフチル）ピリ ジン−２（ＩＨ）−オン（３，６９ｇ）から、標記化合物（０，９ｇ）を製造し た：融点２８８−２８９℃（ジメチルホルムアミドから再結晶）。(b) 3-cyano-6-(1-naphthyl)pyri according to the method of Example 1(b) The title compound (0.9 g) was prepared from zin-2(IH)-one (3.69 g). Melting point: 288-289°C (recrystallized from dimethylformamide).

実施例３ ６−（２−ベンゾフラニル）−３−（５−テトラゾリル）−ピリジン−２（ＩＨ ）−オ乞 （ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、２−アセチルベンゾフラン（８ｇ）から 、６−（２−ベンゾフラニル）−３−シアノピリジン−２（ＬＨ）−オン（３， ３６ｇ）を製造した。融点〉３３０８Ｃ（ジメチルホルムアミドから再結晶）。Example 3 6-(2-Benzofuranyl)-3-(5-tetrazolyl)-pyridine-2(IH ) - O-beggar (a) From 2-acetylbenzofuran (8 g) according to the method of Example 1(a) , 6-(2-benzofuranyl)-3-cyanopyridin-2(LH)-one (3, 36g) was produced. Melting point>3308C (recrystallized from dimethylformamide).

δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０２　（ｄ、ＩＨ）　、７．３９　（ｔ、ＩＨ）　、 ７．４８　（ｔ。δ (DMSO-d6) 7.02 (d, IH), 7.39 (t, IH), 7.48 (t.

ＬＨ）　、７．６９　（ｄ、ＩＨ）　、７．８０　（ｄ、ＩＨ）　、７．９８　 （ｓ、ＬＨ）および８．２３　（ｄ、ＬＨ）。LH), 7.69 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.98 (s, LH) and 8.23 (d, LH).

（ｂ）実施例１（ｂ）の方法に従って、６−（２−ベンゾフラニル）−３−シア ノピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，３６ｇ）から、標記化合物（１，３４ｇ） を製造した：　８点２４８−２５０°Ｃ（ジメチルホルムアミドから再結晶）。(b) 6-(2-Benzofuranyl)-3-cya according to the method of Example 1(b) From nopyridin-2(IH)-one (2,36 g), the title compound (1,34 g) were prepared: 8 points at 248-250°C (recrystallized from dimethylformamide).

δ（ＤＭＳＯｄｓ）　７．１７　（ｄ、ＩＨ）　、７，２８　７．５３　（ｍ、 ２Ｈ）　、７７２　（ｄ、ＩＨ）　、７．８１　（ｄ、ＩＨ）　、７．９８　（ ｓ、ＬＨ）および８．５３（ｄ。δ (DMSOds) 7.17 (d, IH), 7,28 7.53 (m, 2H), 772 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.98 ( s, LH) and 8.53 (d.

６−（９−フェナントリル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン（ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、９−アセチルフェナントレン（２ ９７４ｇ）から、３−シアノ−６−（９−フェナントリル）ピリジン−２（ＩＨ ）−オン（３１，９３ｇ）を製造した。融点３０５−３０６℃（ジメチルホルム アミドから再結晶）。6-(9-phenanthryl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(IH) -one (a) Following the method of Example 1(a), 9-acetylphenanthrene (2 974 g), 3-cyano-6-(9-phenanthryl)pyridine-2 (IH )-one (31,93 g) was prepared. Melting point 305-306℃ (dimethylform recrystallized from amide).

（ｂ）実施例１（ｂ）の方法に従って、３−シアノ−６−（９−フエナントリル ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１ｇ）から、標記化合物（０，６７ｇ）を製造 した、融点２９８°Ｃ（ジメチルホルムアミド／水から再結晶）：δ（ＤＭＳＯ ｄａ）　６．７８　（ｄ、ＬＨ）　、７，６９　７．８８　（ｍ、４Ｈ）　、７ ９３　（ｄ、ＬＨ）　、８．０６−８．１７　（ｍ、２Ｈ）　、８．．５９　（ ｄ、ＩＨ）　、８．９２（ｄ、ＩＨ）および８．９９　（ｄ、ＩＨ）。(b) 3-cyano-6-(9-phenanthryl) according to the method of Example 1(b) ) The title compound (0.67 g) was produced from pyridin-2(IH)-one (1 g). melting point 298°C (recrystallized from dimethylformamide/water): δ (DMSO da) 6.78 (d, LH), 7,69 7.88 (m, 4H), 7 93 (d, LH), 8.06-8.17 (m, 2H), 8. ．． 59 ( d, IH), 8.92 (d, IH) and 8.99 (d, IH).

実施例５ ６−（３−フェナントリル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン（ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、３−アセチルフェナントレン（２ ５ｇ）から、３−ノアノー６−（３−フェナントリル）ピリジン−２（ＩＨ）− オン（１８６ｇ）を製造した。融点２４０°Ｃ（分解）（ジメチルホルムアミド ／水から再結晶）。Example 5 6-(3-phenanthryl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(IH) -one (a) Following the method of Example 1(a), 3-acetylphenanthrene (2 5g) to 3-noano6-(3-phenanthryl)pyridine-2(IH)- (186 g) was produced. Melting point 240°C (decomposition) (dimethylformamide / recrystallized from water).

δ（ＤＭＳＯｄａ）７．０８　（ｄ、ＬＨ）　、７，６８　８．１５　（ｍ、７ Ｈ）　、８゜２７　（ｄ、ＩＨ）　、９．０５　（ｄ、ＩＨ）　、９．３５　（ ｓ、ＩＨ）および１２９５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。δ (DMSOda) 7.08 (d, LH), 7,68 8.15 (m, 7 H), 8゜27 (d, IH), 9.05 (d, IH), 9.35 ( s, IH) and 1295 (br　s, IH).

（ｂ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−シアノ−６−（３−フエナントリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１ ｇ）から、標記化合物（０，５８ｇ）を製造した：融点２９４℃（分解）（ジメ チルホルムアミド／水から再結晶）。(b) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. and 3-cyano-6-(3-phenanthryl)pyridin-2(IH)-one (1 g), the title compound (0.58 g) was prepared: melting point 294°C (decomposition) (dimethyl (recrystallized from chillformamide/water).

δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　７．２０　（ｄ、ＩＨ）　、７．６４−８．１７　（ｍ 、７Ｈ）　、８５６　（ｄ、　ＬＨ）　、９．０８　（ｄ、　ＩＨ）および９． ３９　（ｓ、　ＩＨ）（ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、２−アセチルキノ リン（０゜６３ｇ）（ワイ・ヤマモトおよびエイ・ヤナギ（Ｙ　、　’１’　３ ｍａｍｏｔｏおよびＡ、　Ｙａｎａｇｉ）　、ケム・ファーム・プル（ＣｈｅＩ Ｉｌ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）　、１９８２．　２０．　２００３）から、３ −・ノアノー６−（２−キノリニル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（０，３５ｇ ）を製造した。融点２８２−２８４°Ｃ（エタノールから再結晶）。δ (DMSO-d,) 7.20 (d, IH), 7.64-8.17 (m , 7H), 856 (d, LH), 9.08 (d, IH) and 9. 39 (s, IH) (a) 2-acetylquino according to the method of Example 1(a) Lin (0゜63g) (Y. Yamamoto and E. Yanagi (Y, '1' 3) mamoto and A, Yanagi), Chem Farm Pull (CheI Il, Pharm, Bull, ), 1982. 20. 2003), 3 -・noano6-(2-quinolinyl)pyridin-2(LH)-one (0.35g ) was manufactured. Melting point 282-284°C (recrystallized from ethanol).

（ｂ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−シアノ−６−（２−キノリニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，３ ｇ）から、標記化合物（０，０６ｇ）を製造した：融点２９１−２９２℃（分解 ）（ｎ−ブタノールから再結晶）。(b) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. and 3-cyano-6-(2-quinolinyl)pyridin-2(IH)-one (0,3 g), the title compound (0.06 g) was prepared: melting point 291-292 °C (decomposition ) (recrystallized from n-butanol).

δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）７．５９　（ｄ、ＩＨ）　、７．７３　（ｄｔ、ＩＨ）　 、７．８９　（ｄｔ。δ (DMSO-da) 7.59 (d, IH), 7.73 (dt, IH) , 7.89 (dt.

ＩＨ）　、８．０９　（ｄ、ＩＨ）　、８．２３　（ｄ、ＬＨ）　、８．３６　 （ｄ、ＩＨ）および８．６３　（ｄ、ＩＨ）。IH), 8.09 (d, IH), 8.23 (d, LH), 8.36 (d, IH) and 8.63 (d, IH).

（ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、４−メトキシ−１−アセトナフトン（１ ５ｇ）（イー・エイ・ディクソン、エイ・フィッシャーおよびエフ・ピー・ロビ ンソン（Ｅ、　Ａ、　Ｄｉｘｏｎ、　Ａ、　ＦｉｓｃｈｅｒおよびＦ、　ｐ、　 ＲＯｂｉｎｓｏｎ）　、カナディアン・ジャーナル−オン・ケミストリー（Ｃａ ｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、１９８１．　５９．　２６２９）から、３−シアノ−６ −［１−（４−メトキシ）ナフチルコピリジン−２（ＬＨ）−オン（１６，１ｇ ）を製造した；融点２５９−２６０℃（ｎ−ブタノールから再結晶）。(a) 4-Methoxy-1-acetonaphthone (1 5g) (E.A. Dixon, A. Fisher and F.P. Robi) (E, A, Dixon, A, Fischer and F, p, R.O. Robinson), Canadian Journal-on Chemistry (Ca. N. J. Chem.), 1981. 59. 2629), 3-cyano-6 -[1-(4-methoxy)naphthylcopyridin-2(LH)-one (16,1 g ) was prepared; melting point 259-260°C (recrystallized from n-butanol).

（ｂ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−ンアノー６−［１−（４−メトキシ）ナフチルコピリジン−２（ＬＨ） −オン（０，５５ｇ）から、標記化合物（０，３５ｇ）を得た。融点３０８−３ １０℃（分解）（ｎ−ブタノールから再結晶）；δ（ＤＭＳ○−ｄａ）　４．０ ５　（ｓ、３Ｈ）　、６．６３　（ｄ、ＬＨ）　、７．１０　（ｄ。(b) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. 3-anor 6-[1-(4-methoxy)naphthylcopyridine-2 (LH) The title compound (0.35 g) was obtained from -one (0.55 g). Melting point 308-3 10℃ (decomposition) (recrystallized from n-butanol); δ (DMS○-da) 4.0 5 (s, 3H), 6.63 (d, LH), 7.10 (d.

ＬＨ）　、７．５７−７．６６　（ｍ、３Ｈ）　、７．８８−７．９５　（ｍ、 ＬＨ）　、８．２４−８．３０　（ｍ、　ＩＨ）および８．３３　（ｄ、ＩＨ） 。LH), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.88-7.95 (m, LH), 8.24-8.30 (m, IH) and 8.33 (d, IH) .

３−ンアノー６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１０ｇ）を、 酢酸（２５０ｍｌ）と６０％臭化水素酸（２５０ｍｌ）の混合物中にて４時間還 流した。冷却した反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿した生成物を濾 過により分離し、水で十分に洗浄した。ジメチルホルムアミド／エタノールから 再結晶し、標記化合物（７，９ｇ）を得た：融点３１９−３２０℃。3-anor-6-(2-naphthyl)pyridin-2(IH)-one (10 g), Reflux for 4 hours in a mixture of acetic acid (250 ml) and 60% hydrobromic acid (250 ml). It flowed. The cooled reaction mixture was poured into water (500 ml) and the precipitated product was filtered. It was separated by filtration and thoroughly washed with water. From dimethylformamide/ethanol Recrystallization gave the title compound (7.9 g), mp 319-320°C.

標記化合物（０，６ｇ）；融点２７７−２７９℃（エタノールから再結晶）を、 実施例８の方法を用いて、３−ンアノー６−（１−ナフチル）ピリジン−２（Ｉ Ｈ）−オン（１ｇ）から製造した。The title compound (0.6 g); melting point 277-279°C (recrystallized from ethanol), Using the method of Example 8, 3-anano-6-(1-naphthyl)pyridine-2(I Prepared from H)-one (1 g).

エチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル ］ホ（ａ）３−シアノ−６−（２−ナフチル）ピリジ：／−２（ＬＨ）−オン（ ４０，９ｇ）および９０％オルトホスホン酸（３００ｍｌ）の混合物を６時間１ ８０℃に加熱した。この冷却反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、灰白色固 体として６−（２−ナフチル）−ピリジン−２（ＬＨ）−オン（３０，８ｇ）が 沈殿し、それをエタノールから再結晶した：融点２５３−２５５℃。Ethyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl ]Ho(a)3-cyano-6-(2-naphthyl)pyridi:/-2(LH)-one( 40.9 g) and 90% orthophosphonic acid (300 ml) for 6 hours. Heated to 80°C. The cooled reaction mixture was poured into water (500 ml) and an off-white solid formed. 6-(2-naphthyl)-pyridin-2(LH)-one (30.8g) as body A precipitate formed and it was recrystallized from ethanol: mp 253-255°C.

（ｂ）リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中、ジイソプロピルアミン２゜ ５３ｇと２．０Ｍｎ−ブチルリチウム１２．５ｍｌとから製造）を、窒素雰囲気 下、−７８℃のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、６−（２−ナフチル）ピリ ジン−２（ＩＨ）−オン（５，５ｇ）の懸濁液に５分間に加えた。添加終了後、 該反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、−７８℃に再冷却し、ジエチルクロロ ホスファート（４，３ｇ）で処理した。０℃に再加温した後、３０分間撹拌し、 −７８℃に再冷却し、さらにリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中、ジイ ソプロピルアミン２．５３ｇと２．０Ｍｎ−ブチルリチウム１２．５ｍｌとから 製造）を加え、該反応混合物を、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）でクエンチする前に、− ７８℃にて９０分間および０℃にて３０分間撹拌した。減圧下にてテトラヒドロ フランを除去し、水相をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有 機抽出液を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ て（ＭｇＳＯ３）濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィ ー（シリカゲル、酢酸エチル−５％エタノール／酢酸エチル溶出液）に付し、酢 酸エチルから再結晶後、ジエチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（１，８ｇ）を得た：融点１４８−１ ５１℃。(b) Lithium diisopropylamide (diisopropylamine 2° in hexane) 53 g and 12.5 ml of 2.0M n-butyllithium) in a nitrogen atmosphere. Below, 6-(2-naphthyl)pyri in tetrahydrofuran (30 ml) at -78°C. Added to a suspension of Zin-2(IH)-one (5.5 g) over 5 minutes. After addition, The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, recooled to -78°C and diluted with diethyl chloro. Treated with phosphate (4.3 g). After rewarming to 0°C, stir for 30 minutes, Recool to -78°C and add lithium diisopropylamide (diisopropylamide in hexane). From 2.53g of sopropylamine and 12.5ml of 2.0M n-butyllithium preparation) and the reaction mixture was quenched with 2N hydrochloric acid (50 ml). Stirred at 78°C for 90 minutes and at 0°C for 30 minutes. Tetrahydro under reduced pressure The furan was removed and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (3X100ml) and the combined contents The machine extract was washed with water (100 ml) and brine (100 ml) and dried. (MgSO3) and the solvent was removed under reduced pressure. Chromatography of the residue - (silica gel, ethyl acetate - 5% ethanol/ethyl acetate eluent), and vinegar After recrystallization from ethyl acid, diethyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2 -dihydro-3-pyridylcophosphonate (1,8 g) was obtained: melting point 148-1 51℃.

（Ｃ）ジエチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３− ビリジルコホスホナート（１，０ｇ）および水酸化ナトリウム（１，２ｇ）を− 緒１：１２時間水／エタノール（２０ｍｌ　ｌ・１）中にて煮沸した。減圧下に て溶媒を除去し、残渣を水に溶かし、０℃に冷却し、濃塩酸をｐＨ１まで加えた 。沈殿物を濾過により分離し、エタノールから再結晶して標記化合物（０，５４ ｇ）を得た。融点２４２−２４４℃。(C) Diethyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3- Biridyl cophosphonate (1,0 g) and sodium hydroxide (1,2 g) - Sample 1: Boiled in water/ethanol (20 ml 1) for 12 hours. under reduced pressure The solvent was removed and the residue was dissolved in water, cooled to 0°C and concentrated hydrochloric acid was added until pH 1. . The precipitate was separated by filtration and recrystallized from ethanol to give the title compound (0,54 g) was obtained. Melting point 242-244°C.

（ａ）シーｎ−ブチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコホスホナート（２ｇ）を、実施例１０（ｂ）の方法に従って、 ６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（２，２ｇ）およびジ−ｎ− ブチルクロロホスファ−）（２，２ｇ）より製造した。(a) C-n-butyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridyl cophosphonate (2 g) according to the method of Example 10(b). 6-(2-naphthyl)pyridin-2(LH)-one (2,2 g) and di-n- Butyl chlorophosphatide (2.2 g).

δ（ＤＭＳ○−ｄｏ）　０．８８　（ｔ、６Ｈ）　、１，３０　１．４４　（ｍ 、４Ｈ）　、１５５−１．６６　（ｍ、４Ｈ）　、４．０４　（ｑ、４Ｈ）　、 ６．９０　（ｄｄ、ＬＨ）　、７５９−７．６７　（ｍ、　２Ｈ）　、７．８９ −８．０６　（ｍ、　５Ｈ）および８．４７　（ｓ。δ (DMS○-do) 0.88 (t, 6H), 1,30 1.44 (m , 4H), 155-1.66 (m, 4H), 4.04 (q, 4H), 6.90 (dd, LH), 759-7.67 (m, 2H), 7.89 -8.06 (m, 5H) and 8.47 (s.

ＩＨ） （ｂ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、シーｎ−ブチル［６−（２−ナフチル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（２ｇ）から 、標記化合物（０，１２ｇ）を製造した。融点２１６−２１８℃（濃塩酸でｐＨ １に調整した水より再結晶）。IH) (b) Sheen-n-butyl [6-(2-naphthyl)] according to the method of Example 10(c) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (2 g) , the title compound (0.12 g) was produced. Melting point 216-218℃ (pH with concentrated hydrochloric acid) (Recrystallized from water adjusted to 1).

（ａ）ジ−ｎ−ベキノルｒ６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロ−３−ビリジルコホスホナート（１ｇ）を、実施例１０（ｂ）の方法に従って 、６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，２ｇ）およびジー１ −１−ヘキシルクロロホスファート（２５ｇ）から製造した（ピー・コリン、エ フ・エム・ンヨーンズ、ノー・マツクガイガンおよびピー・エイ・リレイ（Ｂ、 　Ｃｏ１１ｎ、ＮＭ、　Ｊｏｎｅｓ、Ｃ，ＭｃＧｕｉｇａｎおよびＰ、　Ａ、　 ＲｊＬｅｙ）　、ヌクレイツク・アンッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ ｄｓ　Ｒｅｓ、）　、１９８９．　１７．　７１９５）　；δ（ＣＤＣ１３）０ ．７９　（ｔ、６Ｈ）　、１．１３　（ｍ、１２Ｈ）、１．４７　（ｍ、　４Ｈ ）、３、８９−４．０９　（ｍ、４Ｈ）　、６．７８　（ｄｄ、ＩＨ）　、７． ５６　（ｍ、２Ｈ）、７．８６−８．００　（ｍ、３Ｈ）　、８．１７　（ｍ、 ＬＨ）　、８．２４　（ｄｄ、ＩＨ）、８．５３　（ｓ、ＩＨ）および１３．１ ５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）（ｂ）実施例１０（Ｃ）の方法に従って、ジ−ｎ−ヘキ シル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコ ホスホナート（１ｇ）から、標記化合物（０，３３ｇ）を製造した；融点１７５ −１７８℃（エタノールから再結晶）。(a) Di-n-bequinol r6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihyde Rho-3-pyridyl cophosphonate (1 g) was added according to the method of Example 10(b). , 6-(2-naphthyl)pyridin-2(IH)-one (2,2g) and di-1 - prepared from 1-hexyl chlorophosphate (25 g) (P. F.M.Nyoons, No.Matsukugaigan and P.A.Relay (B, Co11n, NM, Jones, C, McGuigan and P, A. RjLey), Nucleic Un's Research (Nucleic Ac1 ds Res, ), 1989. 17. 7195);δ(CDC13)0 ．． 79 (t, 6H), 1.13 (m, 12H), 1.47 (m, 4H ), 3, 89-4.09 (m, 4H), 6.78 (dd, IH), 7. 56 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 3H), 8.17 (m, LH), 8.24 (dd, IH), 8.53 (s, IH) and 13.1 5 (brs, IH) (b) Following the method of Example 10(C), di-n-hex Sil[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylco From the phosphonate (1 g) the title compound (0.33 g) was prepared; melting point 175 -178°C (recrystallized from ethanol).

（ａ）ジフェニル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ ＝ピリジル］ホスホナーｈ　（１，１ｇ）　：融点２００−２０１°Ｃ（エタノ ールから再結晶）を、実施例１０（ｂ）の方法に従って、６−（２−ナフチル） ピリジン−２（ＬＨ）−オン（１，１ｇ）およびンフェニルクロロホスファート （１，３４ｇ）から製造した。(a) Diphenyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 =pyridyl]phosphoner h (1,1g): melting point 200-201°C (ethano 6-(2-naphthyl) according to the method of Example 10(b) Pyridin-2(LH)-one (1,1g) and nphenylchlorophosphate (1.34 g).

（ｂ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジフェニル［６−（２−ナフチル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナートから、標記化合物 （０２７ｇ）を製造した。融点２３６℃（エタノールから再結晶）。(b) Diphenyl[6-(2-naphthyl)- From 2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate, the title compound (027g) was produced. Melting point 236°C (recrystallized from ethanol).

（ａ）６−（１−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（４１，８ｇ）　；融 点２１９−２２０’Ｃ（ｓｅｃ−ブタノールから再結晶）を、実施例１０（ａ） の方法に従って、３−ンアノー６−（１−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オ ン（５０ｇ）から製造した。(a) 6-(1-naphthyl)pyridin-2(IH)-one (41.8g); Point 219-220'C (recrystallized from sec-butanol) was prepared from Example 10(a) 3-anano-6-(1-naphthyl)pyridin-2(LH)-o (50 g).

（ｂ）ノエチル［６−Ｏ−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビ リジルコホスホナート（５，５５ｇ）；融点２２０−２２２℃（エタノール／水 から再結晶）を、実施例１０（ｂ）の方法に従フて、６−（１−ナフチル）ピリ ジン−２（ＬＨ）−オン（５，５ｇ）およびジエチルクロロホスファート（４， ３ｇ）から製造した。(b) Noethyl[6-O-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bi Lysyl cophosphonate (5,55 g); melting point 220-222°C (ethanol/water (recrystallized from Zin-2(LH)-one (5,5 g) and diethyl chlorophosphate (4, 3g).

（ｃ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジエチル［６−（１−ナフチル）−２ −オキソ−１，２−ジヒドロー３−ピリジル］ホスホナート（１ｇ）から、標記 化合物（０，２８ｇ）を製造した：融点２５７−２５８℃（エタノールから再結 晶）。(c) Diethyl [6-(1-naphthyl)-2 From -oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonate (1 g), the title The compound (0.28 g) was prepared: melting point 257-258 °C (recrystallized from ethanol). Akira).

実施例１５ ｎ−ブチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリ ジルコホスホナート （ａ）ジ−ｎ−ブチル［６〜（ｌ−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ピリノル］ホスホナー）　（１，４５ｇ）：融点１６１−１６３℃（エタ ノールから再結晶）を、実施例１０（ｂ）の方法に従って、６−（１−ナフチル ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，２１ｇ）およびジーｎ−プチルクロロホス ファート（２，２８ｇ）から製造した。Example 15 n-Butyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bily Zircophosphonate (a) Di-n-butyl [6-(l-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro] -3-pyrinol]phosphoner) (1,45g): melting point 161-163℃ (ethyl recrystallized from 6-(1-naphthyl) according to the method of Example 10(b). ) Pyridin-2(IH)-one (2,21 g) and di-n-butylchlorophos Manufactured from Fart (2.28g).

（ｂ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジ−ｎ−ブチル［６−（１−ナフチル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（１，４５ｇ ）から、標記化合物（０，５５ｇ）を製造した：融点２０２−２０４℃（エタノ ールから再結晶）。(b) Di-n-butyl [6-(1-naphthyl)] according to the method of Example 10(c) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (1,45 g ), the title compound (0.55 g) was prepared: melting point 202-204°C (ethanol (recrystallized from crystal).

実施例１６ ｎ−ヘキシル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビ リジルコホスホナート （ａ）ジ−ｎ−ヘキシル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロ−３−ビリジルコホスホナート（２，１ｇ）を、実施例１０（ｂ）の方法に従 って、６−（１−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（２，２１ｇ）および ジー１”ｌ−へキンルクロロホスファート（２，８４ｇ）から製造し、油として 単離した。Example 16 n-hexyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bi lysylcophosphonate (a) Di-n-hexyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihyde Rho-3-pyridyl cophosphonate (2,1 g) was added according to the method of Example 10(b). 6-(1-naphthyl)pyridin-2(LH)-one (2,21 g) and Produced from l-hequinyl chlorophosphate (2,84 g) as an oil. isolated.

δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　０．８５　（ｔ、６Ｈ）　、１．２１−１．４５　（ｍ 、１２Ｈ）　、１メチルホルムアミドジメチルアセクール（１０，７１ｇ）を− 緒に、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、１２０°Ｃにて４時間加熱した。δ (DMSO-da) 0.85 (t, 6H), 1.21-1.45 (m , 12H), 1 methylformamide dimethyl acecool (10,71 g) - The mixture was then heated in dimethylformamide (50 ml) at 120°C for 4 hours.

褐色溶液を室温に冷５７−１．７１　（ｍ、４Ｈ）　、４．０４　（ｍ、４Ｈ） 　、６．４５　（ｍ、ＩＨ）　、７．５３−８．１１　（ｍ、　８Ｈ）および１ １．４２　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。Cool the brown solution to room temperature 57-1.71 (m, 4H), 4.04 (m, 4H) , 6.45 (m, IH), 7.53-8.11 (m, 8H) and 1 1.42 (brs, IH).

（ｂ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジーｎ−へキシル［６−（１−ナフチ ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（１，２ｇ ）から、標記化合物（０，３５ｇ）を製造した：融点１８９−１９２℃（エタノ ールから再結晶）。(b) Di-n-hexyl [6-(1-naphthyl)] according to the method of Example 10(c) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (1,2g ) was prepared from the title compound (0.35 g): melting point 189-192°C (ethanol (recrystallized from crystal).

実施例１７ エチル［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビ リジルコホスホナート （ａ）６−（９−フエナントリル）ピリジン−２（１）（）−オフ（５，９８ｇ ）；融点２７８−２８０℃（ｎ−ブタノールから再結晶）を、実施例１０（ａ） の方法に従って、３−シアノ−６−（９−フェナントリル）ピリジン−２（ＩＨ ）−オン（８ｇ）から製造した。Example 17 Ethyl [6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-bi lysylcophosphonate (a) 6-(9-phenanthryl)pyridine-2(1)()-off (5,98g ); melting point 278-280°C (recrystallized from n-butanol), Example 10(a) 3-cyano-6-(9-phenanthryl)pyridine-2 (IH )-one (8 g).

（ｂ）ジエチル［６−（９〜フエナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ ー３−ピリジル］ホスホナ−１−（２，４６ｇ）を、実施例１０（ｂ）の方法に 従って、６−（９−フエナントリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（３ｇ）から 製造した：δ（ＤＭＳＯｄｏ）１．２９　（ｔ、６Ｈ）　、４．０５　４．２１ 　（ｍ、４Ｈ）　、６゜５２　（ｍ、ＬＨ）　、７．６５−８．１３　（ｍ、８ Ｈ）　、８．９３　（ｔ、２Ｈ）および１２．３　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）。(b) Diethyl[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridyl]phosphoner-1- (2,46 g) in the method of Example 10(b). Therefore, from 6-(9-phenanthryl)pyridin-2(IH)-one (3 g) Manufactured: δ (DMSOdo) 1.29 (t, 6H), 4.05 4.21 (m, 4H), 6゜52 (m, LH), 7.65-8.13 (m, 8 H), 8.93 (t, 2H) and 12.3 (brs, LH).

（Ｃ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジエチル［６−（９−フェナントリル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（２，４６ｇ ）から、標記化合物（１，０５ｇ）を製造した：融点２５３−２５５℃（ｎ−ブ タノールから再結晶）。(C) Diethyl[6-(9-phenanthryl) according to the method of Example 10(c) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (2,46 g ), the title compound (1,05 g) was prepared: melting point 253-255°C (n-butyl recrystallized from tanol).

実施例１８ エチル２〜ヒドロキシ−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロー３−ピリジル］プロピオナート （ａ）６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１７，６ｇ）および ジ−ピリジルコプロピオン酸 （ａ）エタノール／２Ｎ水酸化ナトリウム（１，１，８ｍ１）中、エチル２却し 、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（６Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。Example 18 Ethyl 2-hydroxy-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihyde rho-3-pyridyl propionate (a) 6-(2-naphthyl)pyridin-2(IH)-one (17,6 g) and Di-pyridylcopropionic acid (a) Dissolve ethyl 2 in ethanol/2N sodium hydroxide (1,1,8ml) , diluted with ethyl acetate (300ml) and washed with water (6X100ml).

溶媒除去後の残渣をカラムクロマトグラフィー（ンリカゲル、ヘキサン−２０％ ジクロコメタン／ヘキサン溶出液）に付して２−メトキシ−６−（２−ナフチル ）ピリジン（１２，４ｇ）を得、それをエタノールから再結晶した。融点９１℃ 。The residue after solvent removal was subjected to column chromatography (Nrica gel, hexane-20% dichlorocomethane/hexane eluent) to give 2-methoxy-6-(2-naphthyl ) Pyridine (12.4 g) was obtained which was recrystallized from ethanol. Melting point 91℃ .

−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ピリジルコプ ロピオナートの溶液を２０分間煮沸した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を水（ ５０ｍｌ）に溶かし、酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性化 し、ジクロロメタン（５Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水（２Ｘ５０ ｍｌ）エチル２−オキソ−［２−メトキン−６−（２−ナフチル）−３−ビリジ ルコアセタートの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）で３０分間に わたって少しずつ処理した。さらに３０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロ メタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（３Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ○、 ）させて溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ ％ヘキサン／ジクロロメタン溶出液）に付し、エチル２−ヒドロキシ−［２−メ トキシ−６−（２−ナフチル）−３−ビリジルコアセタート（５３０ｍｇ）を得 た；融点８９−９０℃。-Hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3-pyridylcopyl The solution of lopionate was boiled for 20 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in water ( 50 ml), washed with ethyl acetate (2 x 30 ml) and acidified with 2N hydrochloric acid. and extracted with dichloromethane (5×50 ml). The combined extracts were diluted with water (2X50 ml) Ethyl 2-oxo-[2-methquine-6-(2-naphthyl)-3-pyridi A solution of lucoacetate was diluted with sodium borohydride (200 mg) for 30 minutes. I processed it little by little. After stirring for an additional 30 minutes, the reaction mixture was dichloromethane. Diluted with methane (50ml), washed with water (3X30ml) and dried (MgS○, ) to remove the solvent. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, 20 % hexane/dichloromethane eluent) and ethyl 2-hydroxy-[2-methane Toxy-6-(2-naphthyl)-3-biridylcoacetate (530 mg) was obtained. Melting point: 89-90°C.

（ｃ）エタノール／２Ｎ水酸化ナトリウム（１・１．８ｍ１）中、エチル２−ヒ ドロキシ−［２−メトキシ−６−（２−ナフチル）−３−ビリジルコアセタート （５３０ｍｇ）の溶液を２４時間撹拌し、さらに２時間煮沸した。溶媒を除去し 、残渣を水（５０ｍ　ｌ　）に溶かし、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（４ｘ 　５　Ｑｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水（２Ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳ０４）させ、溶媒を除去し、２−ヒドロキシ−［２−メトキシ−［６ −（２−ナフチル）−３−ビリジルコ酢酸（４８０ｍｇ）を得た。融点１６４− １６５℃。(c) Ethyl 2-hydroxide in ethanol/2N sodium hydroxide (1.1.8ml) Droxy-[2-methoxy-6-(2-naphthyl)-3-biridylcoacetate (530 mg) was stirred for 24 hours and boiled for an additional 2 hours. remove the solvent , the residue was dissolved in water (50ml), acidified with 2N hydrochloric acid and diluted with ethyl acetate (4x 5 Qml). The combined extracts were washed with water (2 x 250 ml) and dried. Dry (MgSO4), remove solvent and give 2-hydroxy-[2-methoxy-[6 -(2-naphthyl)-3-pyridylcoacetic acid (480 mg) was obtained. Melting point 164- 165℃.

（ｄ）２−ヒドロキシ−［２−メトキン−６−（２−ナフチル）−３−ビリジル コ酢酸（０，４６ｇ）およびナトリウムチオメトキシド（０，５ｇ）を−緒に、 ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、１００℃にて３時間加熱した。この混合物 を冷却しく水浴）、水（５ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ４に調竪した。沈殿固 体を濾過により分離し、洗浄しく２　Ｘ　１０ｍ　ｌの２Ｎ塩酸、４Ｘ１５ｍｌ の水および２Ｘ２０ｍｌのジエチルエーテル）、エタノールから再結晶して標記 化合物（０２３ｇ）を得た：融点２３９−２４０°Ｃ０実施例２１ ２−メトキン−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリジルコ酢酸 （ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、エチル２−ヒドロキシ−２−［６− （２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ビリジルコアセタートの溶液に、水素化 ナトリウム（０，１５ｇ、油の５０％）を加えた。気体の放出が止んだ時に、ヨ ードメタン（０，５７ｇ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、水で注意してク エンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（６Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥させて（Ｍ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル、５０％ヘキサン／ジクロロメタン溶出液）に付し、対応するメチル エステルを３０％含有するエチル２−メトキン−２−［６−（２−ナフチル）− ２−メトキシ−３−ビリジルコアセタート（０，１３ｇ）を得た；δ（ＤＭＳＯ ｄｓ）１．１８　（ｔ、３Ｈ）　、３．４０　（ｓ、３Ｈ）　、４．０９　（ｓ 。(d) 2-hydroxy-[2-methquin-6-(2-naphthyl)-3-biridyl coacetic acid (0.46 g) and sodium thiomethoxide (0.5 g) together; The mixture was heated in dimethylformamide (5 ml) at 100° C. for 3 hours. this mixture The mixture was cooled in a water bath), water (5 ml) was added, and the pH was adjusted to 4 with 2N hydrochloric acid. precipitation solid Separate the body by filtration and wash with 2×10 ml of 2N hydrochloric acid, 4×15 ml of water and 2×20 ml of diethyl ether), recrystallized from ethanol to give the title Compound (023g) was obtained: melting point 239-240°C0 Example 21 2-methquine-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro- 3-pyridylcoacetic acid (a) Ethyl 2-hydroxy-2-[6- A solution of (2-naphthyl)-2-methoxy-3-biridyl coacetate was hydrogenated. Sodium (0.15 g, 50% of oil) was added. When the gas emission stops, domethane (0.57 g) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours and carefully quenched with water. Quench, dilute with ethyl acetate (50 ml), wash with water (6 x 50 ml) and dry. Dry (M2SO4) and remove solvent. The residue was subjected to column chromatography ( silica gel, 50% hexane/dichloromethane eluent) and the corresponding methyl Ethyl 2-methquine-2-[6-(2-naphthyl)- containing 30% ester 2-Methoxy-3-biridyl coacetate (0.13 g) was obtained; δ (DMSO ds) 1.18 (t, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.09 (s .

３Ｈ）　、４．１４　（ｑ、２Ｈ）　、５．０６　（ｓ、ＩＨ）　、７．５２　 （ｍ、２Ｈ）　、７７８　（ｍ、２Ｈ）　、７．９２−８．０９　（ｍ、　３Ｈ ）　、８．３６　（ｄ、　ＬＨ）および８６６　（ｓ、ＩＨ）（エチルエステル の場合）。3H), 4.14 (q, 2H), 5.06 (s, IH), 7.52 (m, 2H), 778 (m, 2H), 7.92-8.09 (m, 3H ), 8.36 (d, LH) and 866 (s, IH) (ethyl ester in the case of).

（ｂ）エチル２−メトキシ−２−Ｃ６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３− ビリジルコアセタート（０，１３ｇ）を、実施例２０（ｃ）の方法を用いて加水 分解し、２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ビリ ジルコ酢酸（０，１２ｇ）を得た。(b) Ethyl 2-methoxy-2-C6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3- Viridyl coacetate (0.13 g) was hydrated using the method of Example 20(c). Decomposes to form 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3-bily Zircoacetic acid (0.12 g) was obtained.

δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）３．３６　（ｓ、３Ｈ）　、４．０６　（ｓ、３Ｈ）　、 ７．５６　（ｍ。δ(DMSO-ds) 3.36 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.56 (m.

２Ｈ）　、７．７９　（ｍ、２Ｈ）　、７．９２−８．０７　（ｍ、３Ｈ）　、 ８．２８　（ｄｄ。2H), 7.79 (m, 2H), 7.92-8.07 (m, 3H), 8.28 (dd.

ＬＨ）および８．６７　（ｓ、ＩＨ）。LH) and 8.67 (s, IH).

（Ｃ）実施例１８（ｃ）の方法に従って、アセトニトリル中、２−メトキシ−２ −［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ビリジルコ酢酸（０，１２ｇ） をヨウ化ナトリウム（１，４２ｇ）およびクロロトリメチルシラン（１，３ｍ１ ）で処理し、エタノールから再結晶した後、標記化合物（０，０７ｇ）を得た： 融点２１９−２２０℃（分解）。(C) 2-methoxy-2 in acetonitrile according to the method of Example 18(c) -[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3-pyridylcoacetic acid (0,12g) of sodium iodide (1.42 g) and chlorotrimethylsilane (1.3 ml ) and recrystallization from ethanol, the title compound (0.07 g) was obtained: Melting point 219-220°C (decomposition).

（ａ）ジメチルスルホキシド中、水酸化カリウム（０，４５ｇ、ぺ１ノツト状に 粉砕）の懸濁液を５分間撹拌した。ついで、エチル２−ヒドロキシ−［６−（２ −ナフチル）−２−メトキシ−３−ビリジルコアセタート（０，６７４ｇ）を、 つづいて３分後、ヨードプロパン（０，５１ｇ）を加えた。撹拌を１６時間続け 、水（１ｍｌ）を加え、撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（ ５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、水（６Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、ジクロロメタン−１５％エタノール／ジクロロメタン溶出液）に 付し、２−プロポキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキン−３−ビリ ジルコ酢酸（０２７ｇ）を得た：δ（ＤＭＳＯ−ａａ）　０．８７　（ｔ、３Ｈ ）　、１．４７−１．６５（ｍ、２Ｈ）　、３．３２−３．６１　（ｍ、２Ｈ） 　、４．０５　（ｓ、３Ｈ）　、５．０１（ｓ、ＩＨ）　、７．５１−７．５９ 　（ｍ、２Ｈ）　、７．７８　（２Ｈ，ＡＢＱ）　、７．９０−８．０５　（ｍ 、３Ｈ）　、８．２７　（ｄｄ、ＩＨ）および８．６５　（ｓ、　ＬＨ）。(a) Potassium hydroxide (0.45 g, pelleted in dimethyl sulfoxide) The suspension of pulverized powder was stirred for 5 minutes. Then, ethyl 2-hydroxy-[6-(2 -naphthyl)-2-methoxy-3-biridyl coacetate (0,674 g), Subsequently, after 3 minutes, iodopropane (0.51 g) was added. Continue stirring for 16 hours , water (1 ml) was added and stirring continued for a further 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate ( 50 ml), acidified with 2N hydrochloric acid, washed with water (6 x 50 ml) and dried. (MgS　O4) and the solvent was removed. Column chromatography of the residue (Silica gel, dichloromethane-15% ethanol/dichloromethane eluent) 2-propoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-methquin-3-bily Zircoacetic acid (027 g) was obtained: δ (DMSO-aa) 0.87 (t, 3H ), 1.47-1.65 (m, 2H), 3.32-3.61 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H), 5.01 (s, IH), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.78 (2H, ABQ), 7.90-8.05 (m , 3H), 8.27 (dd, IH) and 8.65 (s, LH).

（ｂ）実施例１８（ｃ）の方法に従うて、アセトニトリル（５ｍｌ）中、２−プ ロポキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ビリジルコ酢酸（ 領２５ｇ）をヨウ化ナトリウム（１，５ｇ）およびクロロトリメチルシラン（１ ，０８ｇ）で処理し、エタノールから再結晶した後、標記化合物（０，０８５ｇ ）を得た：融点１．１８−１１９℃（軟化）：δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　０．８９ 　（ｔ、３Ｈ）　、１，５０　１．６３　（ｍ、２Ｈ）　、３３３−３．６４　 （ｍ、２Ｈ）　、４．９７　（ｓ、ＩＨ）　、６．８０　（ｄ、ＩＨ）　、７． ５５−７．６５　（ｍ、３Ｈ）　、７．８６　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．９４−８ ．０４　（ｍ、３Ｈ）、８．３８　（ｓ、ＩＨ）および１２．４７　（ｂｒ　ｓ 、ＩＨ）。(b) 2-propylene in acetonitrile (5 ml) according to the method of Example 18(c). Ropoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3-pyridylcoacetic acid ( 25 g of sodium iodide (1.5 g) and chlorotrimethylsilane (1.5 g) ,08g) and recrystallized from ethanol, the title compound (0,085g ) was obtained: melting point 1.18-119°C (softening): δ (DMSO-da) 0.89 (t, 3H), 1,50 1.63 (m, 2H), 333-3.64 (m, 2H), 4.97 (s, IH), 6.80 (d, IH), 7. 55-7.65 (m, 3H), 7.86 (dd, IH), 7.94-8 ．． 04 (m, 3H), 8.38 (s, IH) and 12.47 (br s , IH).

実施例１８（Ｃ）の方法に従って、アセトニトリル（１０ｍｌ）中、エチル２− ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ビリジルコアセ タート（０゜３３７　ｇ）を、ヨウ化ナトリウム（１，５４ｇ）およびクロロト リメチルシラン（１，０８ｇ）で処理し、エタノールから再結晶後、標記化合物 （０，２３ｇ）を得た。融点１６７−１６８℃。Ethyl 2- in acetonitrile (10 ml) according to the method of Example 18(C) Hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3-pyridylcoacetate Tartate (0°337 g) was mixed with sodium iodide (1.54 g) and chlorotate. After treatment with remethylsilane (1.08 g) and recrystallization from ethanol, the title compound (0.23g) was obtained. Melting point 167-168°C.

（ａ）実施例１８（ｂ）の方法に従って、２−メトキシ−６−（２−ナフチル） ピリジン（１，８８ｇ）を塩化スルフリル（２，７ｇ）と反応させた。２−メト キシ−６−（２−ナフチル）ピリジンのアニオンの塩化スルフリルへの添加が完 了した後、その反応混合物を、−７８°Ｃにてさらに１０分間撹拌し、２Ｎ塩酸 でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（＋０ｍ１）で洗浄し、 乾燥させて（ＭｇＳＯ３）、溶媒を除去した。残渣を、エタノール／２Ｎ水酸化 ナトリウム（２，１，１８ｍ１）中、室温にて１６時間撹拌し、２時間煮沸した 。２Ｎ塩酸で酸性化して固体を得、それを濾過により分離し、酢酸エチル（２Ｘ ２０ｍｌ）で洗浄し、エタノール／水から再結晶し、［６−（２−ナフチル）− ２−メトキノ−３−ピリジルコスルホン酸（０，３５ｇ）を得た：δ（ＤＭＳＯ −ｄａ）４．０６　（ｓ、３Ｈ）　、７．５６　（ｍ、２Ｈ）　、７．７０　（ ｄ。(a) 2-methoxy-6-(2-naphthyl) according to the method of Example 18(b) Pyridine (1.88 g) was reacted with sulfuryl chloride (2.7 g). 2-Metho The addition of the xy-6-(2-naphthyl)pyridine anion to sulfuryl chloride is complete. After completion of the reaction, the reaction mixture was stirred for an additional 10 minutes at -78°C and treated with 2N hydrochloric acid. , diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water (+0 ml), Dry (MgSO3) and remove solvent. The residue was ethanol/2N hydroxide Stirred in sodium (2,1,18ml) at room temperature for 16 hours and boiled for 2 hours. . Acidification with 2N hydrochloric acid gave a solid, which was separated by filtration and purified with ethyl acetate (2X 20 ml) and recrystallized from ethanol/water to give [6-(2-naphthyl)- 2-Methoquino-3-pyridylcosulfonic acid (0,35 g) was obtained: δ (DMSO -da) 4.06 (s, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.70 ( d.

ＩＨ）　、７．９１−８．０９　（ｍ、４Ｈ）　、８．２７　（ｄｄ、ＬＨ）お よび８．６８（ｓ、ＬＨ）。IH), 7.91-8.09 (m, 4H), 8.27 (dd, LH) and 8.68 (s, LH).

（ｂ）［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ピリジルコスルホン酸（領 ３１４ｇ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、ナトリウムチオメトキシド （０，４ｇ）と−緒に１００℃にて３時間加熱した。水（５ｍｌ）を、つづいて ２Ｎ塩酸をｐＨ１まで加え、混合物を濾過し、水を減圧下にて除去し、再度濾過 した残りのジメチルホルムアミドを水（１０ｍｌ）で希釈し、０℃に３０日間冷 却した。標記化合物（０，０８ｇ）を濾過によって分離した：融点〉３２５℃； δ（ＤＭＳＯｄ６）７．１７　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）　、７．５８　（ｍ、２Ｈ） 　、７．８８−８、０５　（ｍ、　５　Ｈ）および８．４９　（ｓ、　ＩＨ）。(b) [6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3-pyridylcosulfonic acid 314 g) of sodium thiomethoxide in dimethylformamide (3 ml). (0.4g) and heated at 100°C for 3 hours. Add water (5 ml), followed by Add 2N hydrochloric acid to pH 1, filter the mixture, remove water under reduced pressure and filter again. The remaining dimethylformamide was diluted with water (10 ml) and cooled to 0°C for 30 days. Rejected. The title compound (0.08 g) was isolated by filtration: melting point > 325°C; δ (DMSOd6) 7.17 (br s, LH), 7.58 (m, 2H) , 7.88-8, 05 (m, 5 H) and 8.49 (s, IH).

２−オキソ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２〜ジヒドロ−３ −ピリジル］酢酸 （ａ）実施例１８（ａ）の方法に従って、６−は−ナフチル）ピリジン−２（Ｉ Ｈ）−オン（１７，６４ｇ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１９ ０４ｇ）で処理し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ヘキサン／ ジクロロメタン溶出液）および酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶に付した後、 ２−メトキシ−６−は−ナフチル）ピリジン（６，８１ｇ）を得た。融点５６− ５８℃。2-oxo-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridyl]acetic acid (a) Following the method of Example 18(a), 6-naphthyl)pyridine-2(I H)-one (17,64 g) was dissolved in dimethylformamide dimethyl acetal (19 04g) and column chromatography (silica gel, 80% hexane/ dichloromethane eluent) and recrystallization from ethyl acetate/hexane. 2-Methoxy-6-naphthyl)pyridine (6.81 g) was obtained. Melting point 56- 58℃.

または、６−（１−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（４，４１ｇ）およ び亜リン酸トリメチル（２０ｍｌ）の混合物を１８０℃（油浴温度）にて４０分 間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（ ５ｘｌｏｏｍ＋）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　、溶媒を減圧下に て除去した。Alternatively, 6-(1-naphthyl)pyridin-2(LH)-one (4,41 g) and A mixture of trimethyl biphosphite (20 ml) was heated at 180°C (oil bath temperature) for 40 minutes. It was heated for a while. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 ml) and diluted with water ( Wash with 5xroom+), dry (MgSO<), and remove the solvent under reduced pressure. It was removed.

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１へキサン／ジクロロメタ ン溶出液）に付し、２−メトキシ−６−（１−ナフチル）ピリジンを得た。The residue was purified by column chromatography (silica gel, 1:1 hexane/dichloromethane). 2-methoxy-6-(1-naphthyl)pyridine was obtained.

（ｂ）実施例１８（ｂ）の方法に従って、２−メトキシ−６−（１−ナフチル） ピリジン（０，７ｇ）をシュウ酸ジエチルと反応させた。後処理およびカラムク ロマトグラフィー（８０％ヘキサン／ジクロロメタン）に付し、酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶した後、エチル２−オキソ−［２−メトキノ−６−（１−ナフ チル）−３−ピリジルコアセタート（０，６８ｇ）を得た：融点７０−７２℃。(b) 2-methoxy-6-(1-naphthyl) according to the method of Example 18(b) Pyridine (0.7 g) was reacted with diethyl oxalate. Post-processing and columnar chromatography (80% hexane/dichloromethane) and ethyl acetate/hexane. After recrystallization from xane, ethyl 2-oxo-[2-methoquino-6-(1-naph Thiru)-3-pyridyl coacetate (0,68 g) was obtained: mp 70-72°C.

（Ｃ）濃塩酸（４ｍｌ）中、エチル２−オキソ−［２−メトキシ−６−（１−ナ フチル）−３−ピリジルコアセタート（０，４ｇ）の溶液を１．１１００Ｃに４ ０分間加熱した。冷却後、沈殿固体を濾過により分離し、水で洗浄して標記化合 物（０，２１ｇ）を得た：融点２２８−２３０℃。(C) Ethyl 2-oxo-[2-methoxy-6-(1-na) in concentrated hydrochloric acid (4 ml) phthyl)-3-pyridyl coacetate (0.4 g) at 1.1100C. Heated for 0 minutes. After cooling, the precipitated solid was separated by filtration and washed with water to yield the title compound. (0.21 g) was obtained: melting point 228-230°C.

実施例２６ エチル２−オキソ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロセタート（０，６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２，７ｇ）の混合物を一緒に 、クロロトリメチルシラン（２，３ｍ１）中、還流温度にて２４時間加熱した。Example 26 Ethyl 2-oxo-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihyde A mixture of rosetate (0,6 g) and sodium iodide (2,7 g) together , in chlorotrimethylsilane (2.3 ml) at reflux temperature for 24 hours.

反応混合物を２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）でクエンチし、１時間撹拌して濾過した。残 渣を水（２Ｎ２０ｍｌ）およびエタノール（２Ｎ５ｍｌ）で洗浄し、アセトンか ら再結晶して標記化合物（０，２ｇ）を得た：融点１８２−１８６℃。The reaction mixture was quenched with 2N hydrochloric acid (10ml), stirred for 1 hour and filtered. Residue The residue was washed with water (20 ml of 2N) and ethanol (5 ml of 2N), and washed with acetone. The title compound (0.2 g) was obtained by recrystallization from 182-186°C.

実施例２７ ［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］酢酸 （ａ）窒素下、−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、３−シアノ− ６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（１７ｇ）の懸濁液に、メチ ルリチウム（１００ｍｌ、ジエチルエーテル中にて１．４Ｍ）を３０分間にわた って加えた。−７８℃にてさらに２０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に加温 し、撹拌を９０分間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を、つづい て２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を注意して加えることで、反応物をクエンチした。有 機溶媒を減圧下で除去し、黄色固体を濾過により分離し、３−アセチル−６−（ ２−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１７，４１ｇ）を得、それをさら にアセトニトリル／水から再結晶することで精製した。融点２２６−２３０℃。Example 27 [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid (a) 3-cyano- in tetrahydrofuran (100 ml) at -78°C under nitrogen To a suspension of 6-(2-naphthyl)pyridin-2(LH)-one (17 g), methyl lithium (100 ml, 1.4 M in diethyl ether) over 30 minutes. I added. After stirring for an additional 20 min at -78°C, the reaction mixture was warmed to 0°C. and stirring continued for 90 minutes. Add saturated ammonium chloride aqueous solution (5 ml) The reaction was quenched by carefully adding 2N hydrochloric acid (100ml). Yes The organic solvent was removed under reduced pressure and the yellow solid was separated by filtration and 3-acetyl-6-( 2-naphthyl)pyridin-2(IH)-one (17,41 g) was obtained and further It was purified by recrystallization from acetonitrile/water. Melting point 226-230°C.

または （ｂ）ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２ｇ）含有のジメチルホル ムアミド（１０ｍｌ）中、２−アセトナフトン（１７，０ｇ）の溶液を、還流温 度にて４時間加熱し、室温に冷却してジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中に注い だ。沈殿物を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して３−ジメ チルアミノ−１−（２−ナフチル）プロブ−２〜エン−１−オン１８．７５ｇを 得た：融点１１０−１１２℃。or (b) Dimethylformamide containing dimethylacetal (12g) A solution of 2-acetonaphthone (17.0 g) in Muamide (10 ml) was heated to reflux temperature. Heat for 4 hours at room temperature, cool to room temperature and pour into diethyl ether (250 ml). is. The precipitate was separated by filtration, washed with diethyl ether and air-dried to give 3-dimethane. 18.75 g of thylamino-1-(2-naphthyl)prob-2-en-1-one Obtained: melting point 110-112°C.

ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、３−ジメチルアミノ−１−（２−ナフチ ル）プロブ−２−エン−１−オン（５，７３ｇ）、アセトアセトアミド（２６ｇ ）およびナトリウムメトキシド（２，８１ｇ）の混合物を８時間煮沸し、ＩＮ水 酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２Ｎ１００ｍｌ）お よびジエチルエーテル（３Ｎ１００ｍｌ）で洗浄した。溶液を濃塩酸で酸性化し 、濾過し、残渣を水で洗浄し、乾燥させて３−アセチル−６−（２−ナフチル） ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，３７ｇ）を得た。3-dimethylamino-1-(2-naphthi) in dimethylformamide (50 ml) ) Prob-2-en-1-one (5,73g), acetoacetamide (26g ) and sodium methoxide (2,81 g) were boiled for 8 hours and diluted with IN water. Pour into sodium oxide solution (500 ml) and add ethyl acetate (2N 100 ml). and diethyl ether (100 ml of 3N). Acidify the solution with concentrated hydrochloric acid , filter, wash the residue with water and dry to give 3-acetyl-6-(2-naphthyl). Pyridin-2(IH)-one (1.37 g) was obtained.

（Ｃ）３−アセチル〜６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１３ ｇ）、硫黄（０，２３ｇ）およびモルホリン（０，６４ｍ１）の混合物を、油浴 で１５０°Ｃにて５時間加熱した。暗色半固体を水（１００ｍｌ）に懸濁させ、 水酸化ナトリウム（２ｇ）を加え、この混合物を３０分間煮沸した。濾過後、溶 液を酢酸でｐＨ５に調整し、沈殿生成物を濾過により分離し、水で洗浄して標記 化合物（０，４７ｇ）を得た。融点２８０−２８５℃。(C) 3-acetyl~6-(2-naphthyl)pyridin-2(IH)-one (13 g), sulfur (0,23 g) and morpholine (0,64 ml) in an oil bath. The mixture was heated at 150°C for 5 hours. The dark semi-solid was suspended in water (100ml), Sodium hydroxide (2g) was added and the mixture was boiled for 30 minutes. After filtration, dissolve The solution was adjusted to pH 5 with acetic acid and the precipitated product was separated by filtration, washed with water and labeled A compound (0.47 g) was obtained. Melting point 280-285°C.

実施例２８ ［６−（１−＋メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］酢酸 （ａ）実施例２７（ａ）の方法に従って、３−アセチル−６−（１−ナフチル） ピリジン−２（１０）−オン（１０８ｇ）；融点２３９−２４０℃（エタノール から再結晶）を、３〜ノアノー６−（１−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オ ン（１２３ｇ）から製造した。Example 28 [6-(1-+methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid (a) 3-acetyl-6-(1-naphthyl) according to the method of Example 27(a) Pyridin-2(10)-one (108g); melting point 239-240°C (ethanol recrystallized from 3-no-no-6-(1-naphthyl)pyridine-2(LH)- (123g).

（ｂ）モルホ夏ノン（４ｍｌ）中、３−アセチル−６−（１−ナフチル）ピリジ ン−２（ＩＨ）−オン（６，０ｇ）の懸濁液に、硫黄（１，５ｇ）を加え、この 混合物を４時間煮沸し、室温にて一夜放置した。得られた黒色混合物を２Ｎ７に 酸化ナトリウム（７５ｍｌ）中で４時間煮沸し、水（１，００ｍ１）で希釈し、 脱色チャコールで処理して濾過した。二酸化炭素をｐＨ７まで加え、再濾過し、 最終的に酢酸でｐＨ５に調整し、沈殿生成物を濾過し、アセトニトリル／水から 再結晶して標記化合物（２，１７ｇ）を得た７融点２０３−２０７℃。(b) 3-acetyl-6-(1-naphthyl)pyridine in morphonanone (4 ml) Sulfur (1.5 g) was added to a suspension of ion-2(IH)-one (6.0 g); The mixture was boiled for 4 hours and left overnight at room temperature. Add the resulting black mixture to 2N7 Boiled in sodium oxide (75 ml) for 4 hours, diluted with water (1,00 ml), Treated with decolorizing charcoal and filtered. Add carbon dioxide to pH 7, refilter, Finally the pH was adjusted to 5 with acetic acid and the precipitated product was filtered and washed from acetonitrile/water. Recrystallization gave the title compound (2.17 g), mp 203-207°C.

実施例２９ ７−アザ−６−（１−ナフチル）ベンゾフラン−２−オン［６−（１−ナフチル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］酢酸（１、５６ｇ）を、無 水酢酸（２０ｍ　ｌ　）中、清澄溶液が得られるまで者沸した。Example 29 7-Aza-6-(1-naphthyl)benzofuran-2-one [6-(1-naphthyl) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid (1,56 g) was It was boiled in aqueous acetic acid (20ml) until a clear solution was obtained.

該溶液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルに溶かし、５％炭酸水素ナトリウ ム溶液（３Ｎ５０ｍｌ）　、水（５０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ ｍｌ）で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯｉ）。溶媒を除去して赤色固体を得、そ れを連続的にヘキサンで１６時間抽出した。該ヘキサンを小容量にまで濃縮し、 標記化合物（０，８８ｇ）を得た。融点１５０−１５３℃。The solution was evaporated to dryness and the residue was dissolved in diethyl ether and diluted with 5% sodium bicarbonate. ammonium chloride solution (3N 50ml), water (50ml), saturated ammonium chloride solution (50ml) ml) and dried (MgSOi). Removal of the solvent gave a red solid; This was continuously extracted with hexane for 16 hours. concentrating the hexane to a small volume; The title compound (0.88 g) was obtained. Melting point 150-153°C.

実施例３０ ４−エトキシ−４−オキソ−１，３，４−ジオキシホスホノ［５，６−ｂ］−７ −（１−ナフチル）ピリジン ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中、エチルＥ６−（１−ナフチル）−２−オキ ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホナート（０，６６ｇ）、炭酸銀（ １゜４ｇ）およびショートメタン（０，８ｇ）の混合物を、暗室中、１００℃に て２４時間加熱した。さらに炭酸銀（０，７ｇ）およびンヨードメタン（０，４ ｇ）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ ）で希釈し、濾過し、濾液を水（６Ｎ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ ３）、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ ロメタン溶出液）に付し、適当なフラクションを合し、溶媒を除去し、エタノー ルから２回再結晶した後、標記化合物（０，１ｇ）を得た。融点１４０−１４２ ℃。Example 30 4-Ethoxy-4-oxo-1,3,4-dioxyphosphono[5,6-b]-7 -(1-naphthyl)pyridine Ethyl E6-(1-naphthyl)-2-oxo in dimethylformamide (4 ml) So-1,2-dihydro-3-pyridyl)phosphonate (0,66 g), silver carbonate ( A mixture of 1°4g) and short methane (0.8g) was heated to 100°C in the dark. and heated for 24 hours. Furthermore, silver carbonate (0,7 g) and nyodomethane (0,4 g) was added and heating continued for a further 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50ml ), filter, wash the filtrate with water (50 ml of 6N) and dry (MgSO 3), the solvent was removed. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, dichloromethane). romethane eluent), combine the appropriate fractions, remove the solvent, and remove the ethanol. The title compound (0.1 g) was obtained after two recrystallizations from the same solution. Melting point 140-142 ℃.

実施例３１ エチルＣ６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル コホスホノチオエート （ａ）窒素下、４０℃のピリジン（５ｍｌ）中、エチルＣ６−（１−ナフチル） ＝２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホナート（０，６６ｇ） 、四塩化炭素（１，５４ｇ）およびアニリン（０，９３ｇ）の溶液に、トリエチ ルホスフィン（０，９４ｇ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、さらに四 塩化炭素（０，７７ｇ）およびトリエチルホスフィン（０，４７ｇ）を加え、撹 拌をさらに４８時間続けた。酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２Ｎ ５０ｍｌ）、水（４×５０ｍ１）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　、溶 媒を除去して固体（０１８ｇ）を得た。合した水相をジクロロメタン（４Ｎ５０ ｍｌ）で抽出し、合したジクロロメタン抽出液を水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル相から得た固体 と合し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン溶出液）に付 し、適当なフラクションを合し、溶媒を除去し、残渣をエタノールから２回再結 晶して〇−エチルーＮ−フェニル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−３−ビリジルコホスホノアミダート（０，１３ｇ＞を得た：融点２ ５８−２６０℃。Example 31 Ethyl C6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl Cophosphonothioate (a) Ethyl C6-(1-naphthyl) in pyridine (5 ml) at 40°C under nitrogen. =2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)phosphonate (0,66 g) , triethyl chloride (1.54 g) and aniline (0.93 g) Ruphosphine (0.94 g) was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours and then for an additional 4 hours. Add carbon chloride (0.77 g) and triethylphosphine (0.47 g) and stir. Stirring was continued for an additional 48 hours. Dilute with ethyl acetate (50 ml) and add 2N hydrochloric acid (2N 50 ml), washed with water (4 x 50 ml), dried (MgS Removal of the medium gave a solid (018 g). The combined aqueous phases were dichloromethane (4N50 ml) and the combined dichloromethane extracts were washed with water (2×50 ml); Dry (MgSO4) and remove solvent. The residue was a solid obtained from the ethyl acetate phase. and subjected to column chromatography (silica gel, dichloromethane eluent). The appropriate fractions were combined, the solvent was removed, and the residue was reconstituted twice from ethanol. Crystallized to give 〇-ethyl-N-phenyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2 -dihydro-3-pyridylcophosphonoamidate (0,13 g> was obtained: melting point 2 58-260℃.

または （ｂ）ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、エチル［６−（１−ナフチル）−２−オ キソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホナート（１，６５ｇ）の懸濁液 に、ジメチルホルムアミド（０，０５ｍ１）を、つづいて塩化オキサリル（２， ５ｍ１）を加えた。気体の放出が止んだ際に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタ ン（２０ｍ　ｌ　）に再度溶かし、冷却しく水浴）、アニリン（０，９ｇ）を、 つづいてトリエチルアミン（１，２ｇ）を加えた。０℃にて２時間撹拌した後、 反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｘ５０ｍｌ） および水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した 。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン−５％エタノール／ジクロロメタ ン溶出液）に付し、適当なフラクションを合し、溶媒を除去し、残渣をエタノー ルから２回再結晶して０−エチル−Ｎ−フェニル［６−（１−ナフチル）−２− オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホノアミダート（０，４ｇ）を 得た。or (b) In dichloromethane (15 ml), ethyl [6-(1-naphthyl)-2-o Suspension of xo-1,2-dihydro-3-pyridylcophosphonate (1,65 g) Then dimethylformamide (0.05ml) was added, followed by oxalyl chloride (2.0ml). 5 ml) was added. When gas evolution has stopped, remove the solvent and dissolve the residue in dichloromethane. (20ml) and cooled in water bath), aniline (0.9g), Subsequently, triethylamine (1.2 g) was added. After stirring at 0°C for 2 hours, The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50ml) and 2N hydrochloric acid (2x50ml). and water (2X50ml), dried (MgSO4) and removed the solvent. . The residue was chromatographed (dichloromethane-5% ethanol/dichloromethane). The appropriate fractions were combined, the solvent was removed, and the residue was purified with ethanol. 0-ethyl-N-phenyl[6-(1-naphthyl)-2- Oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcophosphonoamidate (0.4g) Obtained.

（ｃ）〇−エチルーＮ−フェニル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホノアミダー）（０，４ｇ）を、ジメトキシエ タン中、水素化ナトリウム（０，２ｇ、ヘキサンで洗浄した５０％／油）の懸濁 液に５分間にわたって少しずつ加えた。この混合物を室温にて１時間および５０ ℃にて１５分間撹拌し、冷却しく水浴）、二硫化炭素（０，７６ｇ’ｌを加えた 。該混合物を室温にて１４日間放置し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸（２Ｘ３ ０ｍｌ）および水（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を 除去した。合した水性洗浄液を集め、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し 、合した抽出液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　、溶 媒を除去し、残渣を酢酸エチル可溶性物質と合した。合した有機物質をエタノー ルから２回再結晶し、標記化合物（０，０９ｇ）を得た：融点２００−２０２℃ 。(c)〇-Ethyl-N-phenyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2 -dihydro-3-pyridyl]phosphonoamide) (0.4 g) suspension of sodium hydride (0.2 g, 50%/oil washed with hexane) in Add to the solution little by little over 5 minutes. This mixture was heated for 1 hour and 50 minutes at room temperature. Stir for 15 minutes at . The mixture was left at room temperature for 14 days, diluted with ethyl acetate and treated with 2N hydrochloric acid (2X3 0 ml) and water (2X30 ml), dried (MgSO4) and removed the solvent. Removed. The combined aqueous washings were collected and extracted with dichloromethane (3X50ml). The combined extracts were washed with water (50 ml), dried (MgS　O4), and the solution The medium was removed and the residue was combined with ethyl acetate soluble material. The combined organic matter is converted into ethanol. The title compound (0.09 g) was obtained by recrystallizing twice from 200° C., melting point 200-202°C .

３−カルボキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２（１）−オン（１ｇ）を塩 化チオニル（１００ｍｌ）に加え、混合物を４時間煮沸した。過剰の塩化チオニ ルを減圧にて除去し、固形赤色残渣をメタノール（５０ｍｌ）中にて一夜撹拌し た。3-carboxy-6-(2-naphthyl)pyridin-2(1)-one (1 g) as salt Thionyl dihydride (100ml) was added and the mixture was boiled for 4 hours. excess thioni chloride The solid red residue was stirred in methanol (50 ml) overnight. Ta.

沈澱固体を濾過により分離し、メタノールから再結晶し、標記化合物（０，５５ ｇ）を得た。融点２２３−２２６℃。The precipitated solid was separated by filtration and recrystallized from methanol to give the title compound (0,55 g) was obtained. Melting point 223-226°C.

（ａ）エチル２−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３ −ビリジル］プロビオナー）（０，９ｇ）を、実施例２Ｈａ）の方法に従って、 水素化ナトリウム（０，１５ｇ、５０％／油）およびヨードメタン（０，５６ｇ ）で処理した。カラムクロマトグラフィ＝（シリカゲル、２０％ヘキサン／ジク ロロメタン溶出液）により精製し、２５モル％のメチル２−メトキシ−２−［６ −（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコプロピオ ナートを含有する、淡黄色油としてのエチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナ フチル）−２−メトキシ−３−ピリジルコブロピオナーｈ（０，７６ｇ）を得た 。(a) Ethyl 2-hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3 -Biridyl] Probioner) (0.9 g) according to the method of Example 2Ha) Sodium hydride (0,15 g, 50%/oil) and iodomethane (0,56 g ) was processed. Column chromatography = (silica gel, 20% hexane/dichloromethane) 25 mol% methyl 2-methoxy-2-[6 -(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcopropio Ethyl 2-methoxy-2-[6-(2-nat) as a pale yellow oil containing phthyl)-2-methoxy-3-pyridyl cobropioner h (0.76 g) was obtained. .

δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　１．１５　（ｔ、３Ｈ）　、１．６１　（ｓ、３Ｈ）　 、３．２５　（ｓ。δ (DMSO-ds) 1.15 (t, 3H), 1.61 (s, 3H) , 3.25 (s.

３Ｈ）　、３．９９　（ｓ、３Ｈ）　、４．１５　（ｍ、２Ｈ）　、７．５４− ７．５８　（ｍ、２Ｈ）　、７．７８　（ｄ、ＩＨ）　、７．９３−８．０８　 （ｍ、４Ｈ）　、８．２６　（ｄ、ＩＨ）および８．６６　（ｓ、ＩＨ）　（エ チルエステルの場合）。3H), 3.99 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 7.54- 7.58 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 7.93-8.08 (m, 4H), 8.26 (d, IH) and 8.66 (s, IH) (E (for methyl esters).

（ｂ）エチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３− ビリジルコプロピオナート（０，７５ｇ）を、実施例１８（ｃ）の方法に従って 、ヨウ化ナトリウム（１，５４ｇ）およびクロロトリメチルンラン（１，０８ｇ ）で処理し、エタノールから再結晶した後、２５モル％のメチル２−メトキシ− ２−［６−（２−ナフチル）−２−メトキシ−３−ビリジルコプロピオナートを 含有する標記化合物（０，４２ｇ）を得た。融点１４１−１４５℃（軟化）、１ ６６−１６９℃（融解）。(b) Ethyl 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3- Biridyl copropionate (0.75 g) was added according to the method of Example 18(c). , sodium iodide (1,54g) and chlorotrimethylanran (1,08g) ) and recrystallized from ethanol, 25 mol% of methyl 2-methoxy- 2-[6-(2-naphthyl)-2-methoxy-3-pyridyl copropionate The title compound containing (0.42 g) was obtained. Melting point 141-145°C (softening), 1 66-169°C (melting).

δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　１．１５　（ｔ、３Ｈ）　、１．５６　（ｓ、３Ｈ）　 、３．２５　（ｓ。δ (DMSO-d,) 1.15 (t, 3H), 1.56 (s, 3H) , 3.25 (s.

３Ｈ）　、４．０９　（Ｑ、２Ｈ）　、６．７７　（ｄ、ＩＨ）　、７．５７− ７．６０　（ｍ、２Ｈ）　、７．６７　（ｄ、　ＬＨ）　、７．８２−８．０３ 　（ｍ、４Ｈ）　、８．３６　（ｓ、　ＩＨ）および１１．９８　（ｂｒ　ｓ、 ＩＨ）（エチルエステル）。3H), 4.09 (Q, 2H), 6.77 (d, IH), 7.57- 7.60 (m, 2H), 7.67 (d, LH), 7.82-8.03 (m, 4H), 8.36 (s, IH) and 11.98 (br s, IH) (ethyl ester).

実施例３４ ３−（５−テトラゾリル）−６−［２−（１−プロピルオキシ）ナフチル］ピリ ジン−２（ＩＨ）−オン （ａ）１−ヒドロキシ−２−アセトナフトン（９，３ｇ）、１−ヨードプロパン （１７ｇ）および炭酸カリウム（６，９ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ ）中に合し、１２０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸 エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（６Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）溶媒を除去し、褐色油として１−プロピルオキシ−２−アセト ナフトン（１，０，９ｇ）を得た。Example 34 3-(5-tetrazolyl)-6-[2-(1-propyloxy)naphthyl]pyri Zin-2(IH)-one (a) 1-hydroxy-2-acetonaphthone (9.3g), 1-iodopropane (17 g) and potassium carbonate (6.9 g) in dimethylformamide (40 ml). ) and heated at 120°C for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with acetic acid. Diluted with ethyl (200ml), washed with water (6X100ml), dried ( Mg　O4) Solvent was removed and 1-propyloxy-2-acetate was obtained as a brown oil. Naphthone (1.0.9 g) was obtained.

δ（ＤＭＳＯ−６６）１．０７　（ｔ、３Ｈ）　、１．８９　（ｍ、２Ｈ）　、 ２．７０　（ｓ。δ (DMSO-66) 1.07 (t, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.70 (s.

３Ｈ）　、３．９６　（ｔ、２Ｈ）　、７．６２−７．６９　（ｍ、３Ｈ）　、 ７．７５　（ｄ、　ＬＨ）　、７．９７　（ｍ、　ＬＨ）および８．１９　（ｍ 、　ＬＨ）。3H), 3.96 (t, 2H), 7.62-7.69 (m, 3H), 7.75 (d, LH), 7.97 (m, LH) and 8.19 (m , LH).

（ｂ）１−プロピルオキシ−２−アセトナフトン（１０，９ｇ）およびジメチル ホルムアミドジメチルアセタール（６，５５ｇ）をジメチルホルムアミド中に合 し、１３０℃にて１８時間加熱した。この深赤色溶液を室温に冷却し、シアノア セトアミド（４，２ｇ）を加え、該溶液を３６時間煮沸した。冷却した反応混合 物を、酢酸（５ｍｌ）含有の水（２００ｍ　ｌ　）中に注ぎ、３０分間撹拌し、 ついでエタノール（１００ｍｌ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。沈澱物 を濾過により分離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン −１０％エタノール／ノクロロメタン）により精製し、エタノールから再結晶し た後、３−ンアノー６−［２−（１−プロピルオキシ）ナフチル］−ピリジン− ２（ＩＨ）−オン（０，９８ｇ）を得た；融点２２０−２２３℃。(b) 1-propyloxy-2-acetonaphthone (10,9 g) and dimethyl Formamide dimethyl acetal (6.55 g) was combined in dimethyl formamide. and heated at 130°C for 18 hours. This deep red solution was cooled to room temperature and cyanochloride was added. Cetamide (4.2 g) was added and the solution was boiled for 36 hours. cooled reaction mixture The mixture was poured into water (200 ml) containing acetic acid (5 ml) and stirred for 30 minutes. Ethanol (100ml) was then added and stirring continued for a further 30 minutes. sediment Separate by filtration and column chromatography (silica gel, dichloromethane) -10% ethanol/nochloromethane) and recrystallized from ethanol. After that, 3-anor-6-[2-(1-propyloxy)naphthyl]-pyridine- 2(IH)-one (0.98 g) was obtained; melting point 220-223°C.

（Ｃ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−シアノ−６−［２−（１−プロピルオキシ）ナフチルコピリジン−２（ ＩＨ）−オン（０，６ｇ）から、標記化合物（０，２７ｇ）を製造した；融点２ ６９℃（分解）（ｎ−ブタノールから再結晶）： δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）Ｏ１９３（ｔ、３Ｈ）　、１．６６−１．７４　（ｍ、２ Ｈ）　、３゜７９　（ｔ、２Ｈ）　、６．８１　（ｄ、ＬＨ）　、７．６２　（ ｄ、ＬＨ）　、７．６５−７．６９　（ｍ、２Ｈ）　、７．８５　（ｃｌ、、Ｉ Ｈ）　、８．０１−８．０５　（ｍ、ＬＨ）　、８．２０−８．２４　（ｍ、　 ＬＨ）および８．５７　（ｄ、　ＩＨ）。(C) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. and 3-cyano-6-[2-(1-propyloxy)naphthylcopyridine-2( The title compound (0.27 g) was prepared from IH)-one (0.6 g); melting point 2 69°C (decomposition) (recrystallized from n-butanol): δ (DMSO-d,) O193 (t, 3H), 1.66-1.74 (m, 2 H), 3°79 (t, 2H), 6.81 (d, LH), 7.62 ( d, LH), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.85 (cl,, I H), 8.01-8.05 (m, LH), 8.20-8.24 (m, LH) and 8.57 (d, IH).

（ａ）実施例３４（ａ）の方法に従って、１−ペンチルオキシ−２−アセトナフ トン（１１，５ｇ）を、油として、１−ヒドロキシ−２−アセトナフトン（９， ３ｇ）、ヨウ化ｎ−ペンチル（９，９ｇ）および炭酸カリウム（６，９ｇ’）か ら製造した。δ（ＣＤＣＩｇ）　０．９７　（ｔ、３Ｈ）　、１，３６　１．５ ９　（ｍ、４Ｈ）　、１．８８−２．０１　（ｍ、２Ｈ）　、２．７６　（ｓ、 ３Ｈ）　、４．０２　（ｔ、２Ｈ）　、７．５３−７．７２　（ｍ、４Ｈ）　、 ７．８３　（ｍ、ＩＨ）および８．２０　（ｍ、　ＩＨ）。(a) 1-pentyloxy-2-acetonaph according to the method of Example 34(a) (11,5 g) of 1-hydroxy-2-acetonaphthone (9,5 g) as an oil. 3g), n-pentyl iodide (9,9g) and potassium carbonate (6,9g') Manufactured by δ (CDCIg) 0.97 (t, 3H), 1,36 1.5 9 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 4.02 (t, 2H), 7.53-7.72 (m, 4H), 7.83 (m, IH) and 8.20 (m, IH).

（ｂ）実施例１（ａ）の方法に従って、３−シアノ−６−［２−（１−ペンチル オキシ）ナフチルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，４１ｇ）；融点１４１− １４３℃（エタノールから再結晶）を、１−ペンチルオキシ−２−アセトナフト ン（１０，２４ｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５，２４ｇ） 、ノアノアセトアミド（３，３６ｇ）およびナトリウムメトキンド（４，３２ｇ ）から製造した。(b) 3-cyano-6-[2-(1-pentyl) according to the method of Example 1(a) oxy)naphthylcopyridin-2(IH)-one (1,41 g); melting point 141- 143°C (recrystallized from ethanol), 1-pentyloxy-2-acetonaphtho (10.24 g), dimethylformamide dimethyl acetal (5.24 g) , noanoacetamide (3,36g) and sodium metquinde (4,32g) ).

（Ｃ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−シアノ−６−１２−（ペンチルオキシ）ナフチルコピリジン−２（ＩＨ ）−オン（０，９９ｇ）から、標記化合物（０，５７ｇ）を製造した：融点２０ ９−２１２℃（エタノールから再結晶）。(C) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. and 3-cyano-6-12-(pentyloxy)naphthylcopyridine-2 (IH )-one (0,99 g) the title compound (0,57 g) was prepared: mp 20 9-212°C (recrystallized from ethanol).

実施例３６ ［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル ］酢！ （ａ）実施例２７（ａ）の方法に従って、３−アセチル−６−（９−フエナント リノリピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，６３ｇ）：融点２３９−２４２℃（エ タノールから再結晶）を、３−シアノ−６−（９−フェナントリル）ピリジン− ２（ＩＨ）−オン（２，９６ｇ）およびメチルリチウム（１３ｍｌ、１．５Ｍ／ ジエチルエーテル）から製造した。Example 36 [6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl ]vinegar! (a) 3-acetyl-6-(9-phenanthate) according to the method of Example 27(a) Linolipyridin-2(IH)-one (1,63g): melting point 239-242°C (E 3-cyano-6-(9-phenanthryl)pyridine- 2(IH)-one (2,96 g) and methyllithium (13 ml, 1.5 M/ (diethyl ether).

（ｂ）実施例２７（ｃ）の方法に従うて、３−アセチル−６−（９−フエナント リル）ピリジン−２（１）（）−オン（１，５ｇ）、硫黄（０，１８ｇ）および モルポリン（４ｍｌ）から、標記化合物（０，１６ｇ）を製造した。融点３０１ ℃（エタノールから再結晶）。(b) 3-acetyl-6-(9-phenanthate) according to the method of Example 27(c) lylu)pyridin-2(1)()-one (1,5 g), sulfur (0,18 g) and The title compound (0.16 g) was prepared from Morpoline (4 ml). Melting point 301 °C (recrystallized from ethanol).

ロー３−ピリジル：ｌ−１，３−ジオキソラン−２−カルボキシラードエチル２ −オキソ−［２−メトキシ−６−（２−ナフチル）−３−ピリジルコアセタート （１，０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０，１ｇ）を−緒に、ｌ。Rho-3-pyridyl: l-1,3-dioxolane-2-carboxylade ethyl 2 -Oxo-[2-methoxy-6-(2-naphthyl)-3-pyridylcoacetate (1.0 g) and p-toluenesulfonic acid (0.1 g) together.

２−エタンジオール（４ｍｌ）中、１２０℃にて６時間加熱した。この清澄溶液 を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（５Ｘ　５０ｍ　ｌ　）で洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ３）、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ジクロロメタン−６％エタノール／ジクロロメタン溶出液）に 付し、適当なフラクシヨンを合し、溶媒を除去した。エタノールから再結晶し、 標記化合物（０，２４ｇ）を得た；融点２１２−２１５℃。The mixture was heated at 120° C. for 6 hours in 2-ethanediol (4 ml). This clear solution Diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with water (5X 50 ml), and dried. The mixture was evaporated (MgSO3) and the solvent was removed under reduced pressure. Column chromatography of the residue - (silica gel, dichloromethane - 6% ethanol/dichloromethane eluent) The appropriate fractions were combined and the solvent was removed. Recrystallized from ethanol, The title compound (0.24 g) was obtained; melting point 212-215°C.

実施例３８ ２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］ −１゜３−ジオキソラン−２−カルボン酸ナトリウム塩エタノール（２５ｍｌ） 中、２−ヒドロキシエチル２−４６−（２−ナフチル）＝２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ピリジル］−１，３−ジオキソラン−２−カルボキシラード（０ ，３ｇ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）を室温にて加えた。２ 時間後、沈澱固体を濾過により分離し、残渣をエタノール（３Ｘ１０ｍｌ）で洗 浄し、標記化合物（０，２７ｇ）を得た：融点〉３１５℃。Example 38 2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] -1゜3-dioxolane-2-carboxylic acid sodium salt ethanol (25ml) Among them, 2-hydroxyethyl 2-46-(2-naphthyl) = 2-oxo-1,2- dihydro-3-pyridyl]-1,3-dioxolane-2-carboxilade (0 , 3g) at room temperature was added 2N sodium hydroxide solution (3ml). 2 After time, the precipitated solid was separated by filtration and the residue was washed with ethanol (3 x 10 ml). The title compound (0.27 g) was obtained: melting point>315°C.

δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　３．９８　４．１９　（ｍ、　４Ｈ）　、６．８３　（ ｄ、　ＩＨ）　、７゜６４　（ｍ、２Ｈ）　、７．７８　（ｄ、ＩＨ）　、７． ８８　（ｄ、ＩＨ）　、７．９８−８．１０（ｍ、３Ｈ）および８．３７　（ｓ 、ＬＨ）。δ (DMSO-da) 3.98 4.19 (m, 4H), 6.83 ( d, IH), 7°64 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 7. 88 (d, IH), 7.98-8.10 (m, 3H) and 8.37 (s , LH).

実施例３９ ｎ−ブチル［６−（９−フエナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ −ビリジルコホスホナート （ａ）実施例１０（ｂ）の記載に従って、ジ−ｎ−ブチル［６−（９−フェナン トリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（０， ３８ｇ）を、６−（９−フェナントリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（３ｇ） およびジーｎ−プチルクロロホスファート（２，８ｇ）から製造した：δ（ＤＭ ＳＯ−ｄｄ）０．９１　（ｔ、６Ｈ）　、１．１７−１．４７　（ｍ、４Ｈ）　 、１゜５７−１．６７　（ｍ、４Ｈ）　、４．０７　（ｑ、４Ｈ）　、６．５４ 　（ｍ、ＬＨ）　、７．６７−８．１６　（ｍ、　８Ｈ）および８．８９−８． ９９　（ｍ、　２Ｈ）。Example 39 n-Butyl[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 - biridyl cophosphonate (a) Di-n-butyl [6-(9-phenan) as described in Example 10(b) tolyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (0, 38g), 6-(9-phenanthryl)pyridin-2(LH)-one (3g) and di-n-butyl chlorophosphate (2,8 g): δ(DM SO-dd) 0.91 (t, 6H), 1.17-1.47 (m, 4H) , 1゜57-1.67 (m, 4H), 4.07 (q, 4H), 6.54 (m, LH), 7.67-8.16 (m, 8H) and 8.89-8. 99 (m, 2H).

（ｂ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジ−ｎ−ブチル［６−（９−フェナン トリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（０， ３８ｇ）から、標記化合物（０，１３ｇ）を得た：融点２２３−２２５℃（エタ ノールから再結晶）。(b) Di-n-butyl[6-(9-phenanyl) according to the method of Example 10(c) tolyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (0, 38g), the title compound (0.13g) was obtained: melting point 223-225°C (ethyl recrystallized from nol).

実施例４０ ３−（５−テトラゾリル）−６−（３−チアナフチニル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン＜ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、３−アセチルチアナフテン（５ｇ ）から、３−ジアン−６−（３−チアナフチニル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン （５，６４ｇ）を製造した：融点３０２−３０３℃（エタノールから再結晶）。Example 40 3-(5-tetrazolyl)-6-(3-thianaphthynyl)pyridine-2(IH) -one<a) 3-acetylthianaphthene (5g ), 3-dian-6-(3-thianaphthynyl)pyridin-2(LH)-one (5.64 g) was prepared: melting point 302-303°C (recrystallized from ethanol).

（ｂ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−ジアン−６−（３−チアナフチニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０ ，９２ｇ）から、標記化合物（０，８８ｇ）を製造した。融点３６０℃（分解） （ｎ−ブタノールから再結晶）。(b) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. and 3-dian-6-(3-thianaphthynyl)pyridin-2(IH)-one (0 , 92 g), the title compound (0.88 g) was prepared from the following. Melting point 360℃ (decomposition) (Recrystallized from n-butanol).

（ａ）実施例１（ａ）の方法に従って、４−アセチルキノリン（１，０２ｇ）（ ワイ・ヤマモトおよびエイ・ヤナギ（Ｙ、　ＹａｍａｍｏｔｏおよびＡ、　Ｙａ ｎａｇｉ）　、ケム・ファーム・プル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）　 、１９８２．　３０．　２００３）から、３−ジアン〜６−（４−キノリニル） ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，８ｇ）を製造した。融点３１８−３２０℃（ ｎ−ブタノールから再結晶）。(a) 4-acetylquinoline (1,02 g) ( Y, Yamamoto and A, Ya nagi), Chem, Pharm, Bull , 1982. 30. 2003), 3-dian-6-(4-quinolinyl) Pyridin-2(IH)-one (0.8 g) was prepared. Melting point 318-320℃ ( recrystallized from n-butanol).

（ｂ）実施例１（ｂ）の方法に従って、３−シアノ−６−（４−キノリニル）ピ リジン−２（ＩＨ）−オン（０４９ｇ）から、標記化合物（０，４ｇ）ヲ製造し た３ｍ点２５２−２５４°Ｃ（ｎ−ブタノールから再結晶）。(b) 3-cyano-6-(4-quinolinyl)pi The title compound (0.4 g) was prepared from lysin-2(IH)-one (049 g). 3m point 252-254°C (recrystallized from n-butanol).

（ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、３−ジアン〜６−［１−（４−メト キシ）ナフチルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，１ｇ）およびナトリウムチ オメトキンド（０，５ｇ）の溶液を、１３０℃にて５時間加熱した。該溶液を室 温まで冷却し、２Ｎ塩酸で酸性化し、窒素でパージして過剰のメタンチオールを 除去した。沈澱した黄色固体を濾過により分離し、３−ジアン−６−［１−（４ −ヒドロキシ）ナフチルコピリジン−２（ＬＨ）−オン（０，６２ｇ）を得た。(a) 3-dian to 6-[1-(4-meth) in dimethylformamide (5 ml) xy) naphthylcopyridin-2(IH)-one (1,1 g) and sodium chloride A solution of Ometkind (0.5 g) was heated at 130° C. for 5 hours. Pour the solution into the chamber Cool to room temperature, acidify with 2N hydrochloric acid, and purge with nitrogen to remove excess methanethiol. Removed. The precipitated yellow solid was separated by filtration and 3-dian-6-[1-(4 -Hydroxy)naphthylcopyridin-2(LH)-one (0.62 g) was obtained.

融点２９７−３００℃（分解）（エタノールから再結晶）。Melting point 297-300°C (decomposed) (recrystallized from ethanol).

（ｂ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−ジアン−６−［１−（４−ヒドロキシ）ナフチルコピリジン−２（ＩＨ ）−オン（０，５２ｇ）から、標記化合物（０，３３ｇ）を製造した：融点３１ ３−３１５℃（分解）（エタノールから再結晶）。(b) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. and 3-dian-6-[1-(4-hydroxy)naphthylcopyridine-2 (IH )-one (0.52 g) the title compound (0.33 g) was prepared: mp 31 3-315°C (decomposed) (recrystallized from ethanol).

実施例４３ ２−メトキシエチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−′）ヒドロ −３−ビリジルコホスホナート ａ）０℃のジエチルエーテル（３０ｍｌ）中、塩化ホスホリル（５，９ｍ１）の 溶液に、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中、トリエチルアミン（１３ｍｌ）およ び２−メトキンエタノール（９，８ｍ１）の溶液を３０分間にわたって加えた。Example 43 2-Methoxyethyl [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-')hydro -3-Biridyl cophosphonate a) of phosphoryl chloride (5.9 ml) in diethyl ether (30 ml) at 0°C. The solution was added with triethylamine (13 ml) and diethyl ether (30 ml). A solution of ethanol and 2-methquine (9.8 ml) was added over 30 minutes.

この混合物を室温にて一夜撹拌し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、油としてジ ー２−（メトキンエチル）クロロホスファート（１３，７ｇ）を得、それをさら に精製することなく用いた。The mixture was stirred at room temperature overnight, filtered, the solvent removed under reduced pressure and diluted as an oil. -2-(methquinethyl)chlorophosphate (13.7 g) was obtained and further It was used without further purification.

δ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）　３．４１　（ｓ、６Ｈ）　、３．５９−３．７２　（ｍ 、４Ｈ）および４、３２　（ｍ、　４Ｈ）。δ (DMSO-dd) 3.41 (s, 6H), 3.59-3.72 (m , 4H) and 4,32 (m, 4H).

ｂ）実施例１０（ｂ）の方法に従って、ジー（２−メトキシエチル）［６−（２ −ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（ １，３ｇ）を、６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（２，２ｇ） およびジー（２−メトキシエチル）クロロホスファート（２，３ｇ）から製造し た。b) Di(2-methoxyethyl)[6-(2 -naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate ( 1,3 g), 6-(2-naphthyl)pyridin-2(LH)-one (2,2 g) and di(2-methoxyethyl)chlorophosphate (2.3g). Ta.

δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　３．２３　（ｓ、６Ｈ）　、３．３６　（ｔ、４Ｈ）　 、４．０４　４１６　（ｍ、４Ｈ）　、６．７３　（ｄｄ、ＬＨ）　、７．５３ −７．６４　（ｍ、２Ｈ）　、７゜８４−８．１３　（ｍ、４Ｈ）　、８．２０ 　（ｄｄ、ＩＨ）および８．４４　（ｓ、ＩＨ）。δ (DMSO-da) 3.23 (s, 6H), 3.36 (t, 4H) , 4.04 416 (m, 4H), 6.73 (dd, LH), 7.53 -7.64 (m, 2H), 7°84-8.13 (m, 4H), 8.20 (dd, IH) and 8.44 (s, IH).

Ｃ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジー（２−メトキシエチル）［６−（２ −ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（ １３ｇ）から、標記化合物（０，１６ｇ）を製造した。融点２２０−２２１℃。C) Di(2-methoxyethyl)[6-(2 -naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate ( 13g), the title compound (0.16g) was produced. Melting point 220-221°C.

実施例４４ ｎ−プロピル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−′）ヒドロ＝３− ピリジルコホスホナート （ａ）実施例１０（ｂ）の方法に従って、ジ−ｎ−プロピル［６−（２−ナフチ ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（１，５ｇ ）；融点１３０−１３３℃を、６−（２−ナフチル）ピリジン−２（ＬＨ）−オ ン（２゜２ｇ）およびジ−ｎ−プロピルクロロホスファ−ト（２，２３ｇ）から 製造した。Example 44 n-propyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-')hydro=3- Pyridylcophosphonate (a) Di-n-propyl[6-(2-naphthi) according to the method of Example 10(b) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (1,5 g ); melting point 130-133°C, 6-(2-naphthyl)pyridin-2(LH)-o (2.2 g) and di-n-propylchlorophosphate (2.23 g). Manufactured.

（ｂ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジ−ｎ−プロピル［６−（２−ナフチ ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（１，５ｇ ）から、２Ｎ塩酸で水溶液からナトリウム塩を沈澱させた後、標記化合物（０９ ２ｇ）を製造した：融点２３８−２３９℃。(b) Di-n-propyl[6-(2-naphthi) according to the method of Example 10(c) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (1,5 g ), the title compound (09 2g) was prepared: melting point 238-239°C.

実施例４５ ｎ−プロピル［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリジルコホスホナート （ａ）実施例１０（ｂ）の方法に従って、ジ−ｎ−プロピル［６−（９−フェナ ントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（０ ，６６ｇ）：融点１９８℃（エタノールから再結晶）を、６−（９−フェナント リル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，０８ｇ）およびジ−ｎ−プロピルクロ ロホスファ−ト（１，ＯＯｇ）から製造した。Example 45 n-propyl[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro- 3-pyridylcophosphonate (a) Di-n-propyl[6-(9-phenate) according to the method of Example 10(b) ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (0 , 66g): melting point 198°C (recrystallized from ethanol), 6-(9-phenanthate) pyridin-2(IH)-one (1,08 g) and di-n-propylchloro Produced from lophosphate (1,00g).

（ｂ）実施例１０（ｃ）の方法に従って、ジ−ｎ−プロピル［６−（９−フエナ ントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコホスホナート（１ ，０４ｇ）から、標記化合物（０，１９ｇ）を製造した。融点２４４−２４７℃ （ｎ−プロパツールから再結晶）。(b) Di-n-propyl[6-(9-fena) according to the method of Example 10(c) ethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl cophosphonate (1 ,04g), the title compound (0.19g) was produced. Melting point 244-247℃ (Recrystallized from n-propertool).

実施例４６ ２−ヒドロキシ−２−［６−（９−フエナントリル）−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロ−３−ビリジルコ酢酸 （ａ）実施例１８（ａ）の方法に従って、２−メトキシ−６−（９−フエナント リル）ピリジン（３ｇ）：融点１０５−１０６℃を、６−（９−フェナントリル ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１０ｇ）から製造した。Example 46 2-Hydroxy-2-[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-di Hydro-3-pyridylcoacetic acid (a) 2-Methoxy-6-(9-phenanthate) according to the method of Example 18(a) 6-(9-phenanthryl) pyridine (3g): melting point 105-106°C ) Prepared from pyridin-2(IH)-one (10 g).

（ｂ）実施例２０（ａ）の方法に従って、エチル２−オキソ−［２−メトキシ− ６−（９−フェナントリル）−３−ピリジルコアセタート（２，５ｇ）を、２− メトキシ−６−（９−フェナントリル）ピリジン（２，９ｇ）から製造し、油と して単離した； δ（ＣＤＣ１３）１．４４　（ｔ、３Ｈ）　、４．０６　（ｓ、３Ｈ）　、４． ４６　（Ｑ、２Ｈ）、７．４０　（ｄ、ＩＨ）　、７．５６−７．７１　（ｍ、 ４Ｈ）　、７．９１　（ｓ、　ＬＨ）　、７゜９２　（ｄ、ＩＨ）、８．２２　 （ｄ、ＩＨ）　、８．３５　（ｄ、ＩＨ）、８．７１　（ｄ、ＩＨ）および８． ７７　（ｄ、　ＬＨ）。(b) Ethyl 2-oxo-[2-methoxy- 6-(9-phenanthryl)-3-pyridyl coacetate (2.5 g) was added to 2- Prepared from methoxy-6-(9-phenanthryl)pyridine (2.9g) and combined with oil. isolated by; δ (CDC13) 1.44 (t, 3H), 4.06 (s, 3H), 4. 46 (Q, 2H), 7.40 (d, IH), 7.56-7.71 (m, 4H), 7.91 (s, LH), 7°92 (d, IH), 8.22 (d, IH), 8.35 (d, IH), 8.71 (d, IH) and 8. 77 (d, LH).

（Ｃ）実施例２０（ｂ）の方法に従って、エチル２−ヒドロキシ−［２−メトキ シ−６−（９−フエナントリル）−３−ピリジルコアセタート（１，５ｇ）を、 エチル２−オキソ−［２−メトキシ−６−（９−フェナントリル）−３−ピリジ ルコアセタート（２，５ｇ）より製造した：δ（ＣＤＣＩｓ）１．２９　（ｔ、 ３Ｈ）　、３．６８　（ｄ、ＩＨ）　、４．０２　（ｓ、３Ｈ）、４．３０　（ Ｑ、２Ｈ）　、５．３３　（ｄ、ＩＨ）　、７．２６　（ｄ、ＩＨ）　、７．５ ４−７゜７４　（ｍ、４Ｈ）　、７．８７　（ｓ、ＬＨ）　、７．９３　（ｄｄ 、ＩＨ）　、８．２４　（ｄ。(C) Ethyl 2-hydroxy-[2-methoxy] according to the method of Example 20(b) C-6-(9-phenanthryl)-3-pyridylcoacetate (1.5 g), Ethyl 2-oxo-[2-methoxy-6-(9-phenanthryl)-3-pyridi Produced from lucoacetate (2.5 g): δ (CDCIs) 1.29 (t, 3H), 3.68 (d, IH), 4.02 (s, 3H), 4.30 ( Q, 2H), 5.33 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.5 4-7゜74 (m, 4H), 7.87 (s, LH), 7.93 (dd , IH), 8.24 (d.

ＩＨ）　、８．７１　（ｄ、ＬＨ）および８．’７７　（ｄ、　ＩＨ）。IH), 8.71 (d, LH) and 8. '77 (d, IH).

（ｄ）実施例２０（ｃ）の方法に従って、２−ビトロキジ−２−［２−メトキン −６−（９−フェナントリル）−３−ビリジルコ酢酸（０，３７ｇ）を、エチル ２−ヒドロキシ−〔２−メトキシ−６−（９−フェナントリル）−３−ピリジル コアセタート（０，５０ｇ）より製造した：δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．９１　（ ｓ、３Ｈ）　、５．２９　（ｓ、ＬＨ）　、７．３７　（ｄ。(d) 2-Vitrokidi-2-[2-methquine according to the method of Example 20(c) -6-(9-phenanthryl)-3-pyridylcoacetic acid (0.37 g) was added to ethyl 2-Hydroxy-[2-methoxy-6-(9-phenanthryl)-3-pyridyl Produced from coacetate (0.50 g): δ(d6-DMSO) 3.91 ( s, 3H), 5.29 (s, LH), 7.37 (d.

ＬＨ）　、７．６０−７．８１　（ｍ、４Ｈ）　、７．９２　（ｄ、ＩＨ）　、 ７．９８　（ｓ、ＩＨ）　、　８．０６　（ｄ、ＩＨ）　、８．２０　（ｄ、Ｉ Ｈ）　、８．８８　（ｄ、ＩＨ）および８゜９４（ｄ、ＩＨ） （ｅ）実施例１８（ｃ）の方法に従って、２−ヒドロキシ−２−［２−メトキシ −６−（９−フエナントリル）−３−ビリジルコ酢酸（０，３７ｇ）から、標記 化合物（０，０５ｇ）を製造した。融点２０６℃（分解）（２Ｎ塩酸で母体溶液 よ３−ビリジルコ酢酸（０，４９ｇ）を製造し、カラムクロマトグラフィー（シ リカゲル、ジクロロメタン−１０％エタノール／ジクロロメタン）後に油として 単離した。LH), 7.60-7.81 (m, 4H), 7.92 (d, IH), 7.98 (s, IH), 8.06 (d, IH), 8.20 (d, I H), 8.88 (d, IH) and 8°94 (d, IH) (e) 2-hydroxy-2-[2-methoxy according to the method of Example 18(c) From -6-(9-phenanthryl)-3-pyridylcoacetic acid (0.37 g), the title The compound (0.05 g) was prepared. Melting point: 206°C (decomposed) (base solution with 2N hydrochloric acid) 3-Biridylcoacetic acid (0.49 g) was prepared and subjected to column chromatography (silica). Lycagel, dichloromethane - 10% ethanol/dichloromethane) then as oil isolated.

（ｂ）実施例１８（ｃ）の方法に従って、２−エトキシ−［２−メトキシ−６− （２−ナフチル）−３−ビリジルコ酢酸（０，４７ｇ）から、標記化合物を製造 し、ナトリウム塩として単離した（０．３２ｇ）：融点３００−３１０℃（分解 ）（水性エタノールから再結晶）； δ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　１．０３　（ｔ、３Ｈ）　、３．２４−３．４５　（ｍ 、２Ｈ）　、４゜４７　（ｓ、ＬＨ）　、６．７６　（ｄ、ＬＨ）　、７．２５ −８．０８　（ｍ、７Ｈ）および８゜３９（ｓ、ＬＨ）。(b) 2-ethoxy-[2-methoxy-6- The title compound was prepared from (2-naphthyl)-3-pyridylcoacetic acid (0.47 g). and isolated as the sodium salt (0.32 g): mp 300-310°C (decomposed). ) (recrystallized from aqueous ethanol); δ (d, -DMSO) 1.03 (t, 3H), 3.24-3.45 (m , 2H), 4°47 (s, LH), 6.76 (d, LH), 7.25 -8.08 (m, 7H) and 8°39 (s, LH).

実施例５０ ３−カルボキシ−６−（９−フエナントリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン実施 例８の方法に従って、３−シアノ−６−（９−フエナントリル）ピリジン−２（ ＬＨ）−オン（２ｇ）から、標記化合物（０，３ｇ）を製造した：融点＞３００ ℃（エタノール／ジエチルエーテルから再結晶）；δ（ｄａ　ＤＭＳ　Ｏ）　６ ．９２　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）　、７．６９　７．９３　（ｒｎ、　５Ｈ）　、８゜ ０９　（ｓ、ＩＨ）　、８．１１　（ｄ、ＩＨ）　、８．５２　（ｄ、ＬＨ）　 、８．９５　（ｄ、ＩＨ）および９．００　（ｄ、ＬＨ）。Example 50 3-Carboxy-6-(9-phenanthryl)pyridin-2(LH)-one implementation Following the method of Example 8, 3-cyano-6-(9-phenanthryl)pyridine-2( From LH)-one (2 g) the title compound (0.3 g) was prepared: mp >300 °C (recrystallized from ethanol/diethyl ether); δ (da DMS O) 6 ．． 92 (d, IH), 7.69 7.93 (rn, 5H), 8° 09 (s, IH), 8.11 (d, IH), 8.52 (d, LH) , 8.95 (d, IH) and 9.00 (d, LH).

実施例５１ ６−［１−（４−プロポキン）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン −２（ＩＨ）−オン （ａ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（６０％分散液／ 油、０．３６％）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−ソアノ ー６−［１−（４−ヒドロキシ）ナフチルコピリジン−２（ＬＨ）−オン（０， ９０ｇ）を１０分間にわたって加えた。気体の放出が止むまで、反応混合物を撹 拌し、ヨードプロパン（０，３５ｍ１）を加え、撹拌を４０分間続けた。この混 合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、沈殿生成物を濾過により分離し、３−シアノ− ６−［１−（４−プロポキシ）ナフチルコピリジン−２（ＬＨ）−オン（０，６ ３ｇ）を得た；融点２４９℃（エタノールから再結晶）。Example 51 6-[1-(4-propoquine)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyridine -2(IH)-one (a) Sodium hydride (60% dispersion/ oil, 0.36%) in dimethylformamide (5 ml). -6-[1-(4-hydroxy)naphthylcopyridin-2(LH)-one (0, 90g) was added over 10 minutes. Stir the reaction mixture until gas evolution stops. Stir and add iodopropane (0.35 ml) and continue stirring for 40 minutes. This mixture The mixture was diluted with water (30 ml) and the precipitated product was separated by filtration and 3-cyano- 6-[1-(4-propoxy)naphthylcopyridin-2(LH)-one (0,6 3 g); melting point 249°C (recrystallized from ethanol).

（ｂ）溶媒としてＮ−メチルピロリジノンを用い、実施例１（ｂ）の方法に従っ て、３−シアノ−６−［１−（４−プロポキシ）ナフチルコピリジン−２（ＩＨ ）−オン（０，４４ｇ）から、６−［１−（４−プロポキシ）ナフチル］−３− （５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，４６ｇ）を製造した： 融点２８６−２８７℃（ｎ−ブタノールから再結晶）。(b) Following the method of Example 1(b) using N-methylpyrrolidinone as the solvent. and 3-cyano-6-[1-(4-propoxy)naphthylcopyridine-2 (IH )-one (0.44 g) to 6-[1-(4-propoxy)naphthyl]-3- (5-Tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (0,46 g) was prepared: Melting point 286-287°C (recrystallized from n-butanol).

実施例５２ エチル２−ヒドロキシ−［６−（９−フエナントリル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ビリジルコアセタート 実施例１８（ｃ）の方法に従って、エチル２−ヒドロキシ−［２−メトキシ−６ −（９−フェナントリル）−３−ビリジルコアセタート（０，７４ｇ）から、標 記化合物（０，３５ｇ）を製造した：融点１７０−１７２℃（エタノールから再 結晶）。Example 52 Ethyl 2-hydroxy-[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2- Dihydro-3-biridyl coacetate Following the method of Example 18(c), ethyl 2-hydroxy-[2-methoxy-6 From -(9-phenanthryl)-3-biridyl coacetate (0.74 g), the standard The following compound (0.35 g) was prepared: melting point 170-172°C (recycled from ethanol). crystal).

実施例５３ ２−オキソ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ −ビリジルコ酢酸 実施例２５（ｃ）の方法に従って、エチル２−オキソ−［２−メトキシ−６−（ ２−ナフチル）−３−ビリジルコアセタート（０，２ｇ）から、標記化合物（０ ，１７ｇ）（基礎溶液より２Ｎ塩酸で沈殿したもの）を製造した；融点２３７． ５℃（分解）： δ（ｄａ　ＤＭＳＯ）７．００　（ｄ、ＩＨ）　、７，５８　７．７２　（ｍ、 ２Ｈ）　、７゜８８−８．１３　（ｍ、４Ｈ）　、８．２５　（ｄ、ＬＨ）　、 ８．５２　（ｓ、ＩＨ）および１２、８２　（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）。Example 53 2-oxo-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridylcoacetic acid Following the method of Example 25(c), ethyl 2-oxo-[2-methoxy-6-( From 2-naphthyl)-3-biridyl coacetate (0.2 g), the title compound (0 , 17 g) (precipitated from the base solution with 2N hydrochloric acid); melting point 237. 5℃ (decomposition): δ (da DMSO) 7.00 (d, IH), 7,58 7.72 (m, 2H), 7°88-8.13 (m, 4H), 8.25 (d, LH), 8.52 (s, IH) and 12,82 (br, s, LH).

実施例５４ ２−ヒドロキシ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコ酢酸 実施例１８（ｃ）の方法に従って、２−ヒドロキシ−［２−（１−ナフチル）− ３−ビリジルコ酢酸から、標記化合物（０，６３ｇ）を製造した。融点１９８− １９９℃（分解）（酢酸エチルから再結晶）。Example 54 2-Hydroxy-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcoacetic acid Following the method of Example 18(c), 2-hydroxy-[2-(1-naphthyl)- The title compound (0.63 g) was prepared from 3-pyridylcoacetic acid. Melting point 198- 199°C (decomposed) (recrystallized from ethyl acetate).

δ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　５．１３　（ｓ、ＬＨ）　、５．８３　（ｂｒ、ｓ、Ｉ Ｈ）　、６．４３（ｄ、ＬＨ）　、７．５３−７．６８　（ｍ、５Ｈ）　、７． ７７−７．８３　（ｍ、ＩＨ）および７．９４−８．０５　（ｍ、　２Ｈ）。δ (d, -DMSO) 5.13 (s, LH), 5.83 (br, s, I H), 6.43 (d, LH), 7.53-7.68 (m, 5H), 7. 77-7.83 (m, IH) and 7.94-8.05 (m, 2H).

実施例５５ ｎ−ブチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ビリジルコアセタート （ａ）ヨードエタンの代わりにヨードブタン（０，５５ｇ）を用い、実施例４８ （ｄ）の方法に従って、ｎ−ブチル２−メトキノ−２−［６−（２−ナフチル） −２−メトキノ−３−ビリジルコアセタート（０，９ｇ）を、２−メトキシ−［ ６−（２−ナフチル）−２−メトキン−３−ビリジルコ酢酸（０，９６ｇ）より 製造し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ヘキサン／ジクロロメ タン溶出液）に付した後に油として単離した。Example 55 n-Butyl 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2- Dihydro-3-biridyl coacetate (a) Using iodobutane (0.55 g) instead of iodoethane, Example 48 According to method (d), n-butyl 2-methoquino-2-[6-(2-naphthyl) -2-methoxy-[ From 6-(2-naphthyl)-2-methquin-3-pyridylcoacetic acid (0.96 g) Column chromatography (silica gel, 50% hexane/dichloromethane) It was isolated as an oil after being subjected to a tungsten eluate).

δ（ＣＤＣ１３）０．８８　（ｔ、３Ｈ）　、１．２２　１．３７　（ｍ、２Ｈ ）　、１．５４−１．６５　（ｍ、２Ｈ）　、３．４７　（ｓ、３Ｈ）　、４． １４　（ｓ、３Ｈ）　、４．１７　（ｔ。δ (CDC13) 0.88 (t, 3H), 1.22 1.37 (m, 2H ), 1.54-1.65 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4. 14 (s, 3H), 4.17 (t.

２Ｈ）　、５．１３　（ｓ、ＩＨ）　、７．４８−７．５５　（ｍ、３Ｈ）　、 ７．７８−７．９６　（ｍ、　４Ｈ）　、８　コ−９（ｄｄ、ＩＨ）および８． ５２　（ｓ、ＩＨ）。2H), 5.13 (s, IH), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.78-7.96 (m, 4H), 8 Co-9 (dd, IH) and 8. 52 (s, IH).

（ｂ）実施例１８（ｃ）の方法に従って、ｎ−ブチル２−メトキシ−［６−（２ −ナフチノい−２−メトキシ−３−ビリジルコアセタート（０，８５ｇ）から、 標記化合物（０，６３ｇ）を製造した７融点１１６−１１７℃（酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶）。(b) Following the method of Example 18(c), n-butyl 2-methoxy-[6-(2 - from naphthino-2-methoxy-3-biridyl coacetate (0.85 g), The title compound (0.63 g) was prepared from recrystallized from xane).

実施例５６ ［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコスル フィン酸ナトリウム塩 （ａ）ピルビン酸エチルの代わりに、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の二酸 化硫黄の飽和溶液を用いてアニオンをクエンチし、実施例１８（ｂ）の方法に従 つて、２−メトキン−６−（２−ナフチル）ピリジン（１，１８ｇ）から［６− （２−ナフチル）−２−メトキン−３−ピリジルロスルフィン酸（０，５３ｇ） を製造した。Example 56 [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcosul finic acid sodium salt (a) Diacid in tetrahydrofuran (10 ml) instead of ethyl pyruvate Quench the anion using a saturated solution of sulfur and proceed according to the method of Example 18(b). Then, from 2-methquine-6-(2-naphthyl)pyridine (1.18 g), [6- (2-Naphthyl)-2-methquin-3-pyridylrosulfinic acid (0,53g) was manufactured.

δ（ｄａ　ＤＭＳＯ）　４．１４　（ｓ、　３Ｈ）　、７．５６−７、６０　（ ｍ、　２Ｈ）　、７９０−８．１８　（ｍ、５Ｈ）　、８．１７　（ｄ、ＩＨ） 　、８．３１　（ｄｄ、１ｆＨ）および８．７４　（ｓ、　ＩＨ） （ｂ）実施例２１（ｄ）の方法に従って、［６−（２−ナフチル）−２−メトキ ン−３−ピリジルコスルフィン酸（０，５ｇ）から［６−（２−ナフチル）−２ −オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルロスルフィン酸（０，３３ｇ）を製 造した。δ (da DMSO) 4.14 (s, 3H), 7.56-7, 60 ( m, 2H), 790-8.18 (m, 5H), 8.17 (d, IH) , 8.31 (dd, 1fH) and 8.74 (s, IH) (b) [6-(2-naphthyl)-2-methoxy] according to the method of Example 21(d) -3-pyridylcosulfinic acid (0.5 g) to [6-(2-naphthyl)-2 -Oxo-1,2-dihydro-3-pyridyllosulfinic acid (0.33g) was produced. Built.

［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルロスル フィン酸（０，３３ｇ）を炭酸ナトリウム（０，０５３ｇ）含有の水（５ｍｌ） 中に溶かすことにより、そのナトリウム塩を製造し、その後、減圧下で溶媒を除 去した。[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyllosul Water (5 ml) containing finic acid (0,33 g) and sodium carbonate (0,053 g) Prepare its sodium salt by dissolving it in I left.

残渣を水性エタノールから再結晶し、標記化合物（０，３ｇ）を得た：融点１９ ０℃で泡沫状。The residue was recrystallized from aqueous ethanol to give the title compound (0.3 g): mp 19 Foamy at 0℃.

δ（ｄ６ＤＭＳＯ）　７．４０　７．６２　（ｒｎ、　４Ｈ）　、７．９２　８ ．１４　（ｒｎ、　４Ｈ）および８．５５　（ｓ、ＩＨ）。δ (d6DMSO) 7.40 7.62 (rn, 4H), 7.92 8 ．． 14 (rn, 4H) and 8.55 (s, IH).

実施例５７ エチル２．２−ジフルオロ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−３−ビリジルコアセタート （ａ）三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０，６９ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍ ｌ）中、エチル２−オキソ−［２−メトキシ−６−（２−ナフチル）−３−ビリ ジルコアセタート（１ｇ）の溶液に加え、混合物を室温にて３時間撹拌し、氷（ １００ｇ）上に注いだ。該混合物をさらにジクロロメタン（７０ｍｌ）で希釈し 、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ３）、溶媒を除去した。残渣をカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ジエチルエーテル／石油エーテル溶出液 ）に付し、油としてエチル２．２−ジフルオロ−２−［２−メトキノ−６−（２ −ナフチル）−３−ビリジルコアセタート（０，９３ｇ）を得た。Example 57 Ethyl 2,2-difluoro-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2 -dihydro-3-biridyl coacetate (a) Diethylaminosulfur trifluoride (0.69 g) was added to dichloromethane (30 m l), ethyl 2-oxo-[2-methoxy-6-(2-naphthyl)-3-bily Added to a solution of zircoacetate (1 g), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and placed on ice ( 100g). The mixture was further diluted with dichloromethane (70ml). , the organic phase was separated, dried (MgSO3) and the solvent was removed. Column the residue Chromatography (silica gel, 10% diethyl ether/petroleum ether eluent) ) and ethyl 2,2-difluoro-2-[2-methoquino-6-(2 -Naphthyl)-3-biridyl coacetate (0.93 g) was obtained.

δ（ＣＤＣＩｇ）　１．３３　（ｔ、３Ｈ）　、４．１１　（ｓ、　３Ｈ）　、 ４．３７　（ｑ、　２Ｈ）、７．４５−８．１４　（ｍ、８Ｈ）および８．５３ 　（ｓ、ＩＨ）。δ (CDCIg) 1.33 (t, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.45-8.14 (m, 8H) and 8.53 (s, IH).

（ｂ）実施例１８（ｃ）の方法に従って、エチル２，２−ジフルオロ−［２−メ トキシ−６−（２−ナフチル）−３−ビリジルコアセタート（０，６３ｇ）がら 、標記化合物（０，２０５ｇ）を製造した；融点１９６−１９７℃［カラムクロ マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン溶出液）コ。(b) Ethyl 2,2-difluoro-[2-methyl Toxy-6-(2-naphthyl)-3-biridyl coacetate (0,63g) , the title compound (0,205 g) was produced; melting point 196-197°C [column chromatography]. Matography (silica gel, dichloromethane eluent).

実施例５８ ２．２−ジフルオロ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ビリジルコ酢酸 （ａ）２−オキソ−［２−メトキシ−６−（２−ナフチル）−３−ビリジルコ酢 酸（１，３ｇ）を、実施例２０（ｃ）の方法に従ッテ、エチル２−オキソ−［２ −メトキシ−６−（２−ナフチル）−３−ビリジルコアセタート（１，５ｇ）か ら製造した。Example 58 2.2-difluoro-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihy Dro-3-pyridylcoacetic acid (a) 2-oxo-[2-methoxy-6-(2-naphthyl)-3-pyridylco vinegar The acid (1,3 g) was prepared according to the method of Example 20(c), ethyl 2-oxo-[2 -Methoxy-6-(2-naphthyl)-3-biridylcoacetate (1.5g) Manufactured by

δ（ＣＤＣ１３）３．９６　（ｓ、３Ｈ）　、７，２５　７．３９　（ｍ、２Ｈ ）　、７．４７　（ｄ、ＩＨ）　、７．６１−７．８０　（ｍ、３Ｈ）　、７． ９８−８．１０　（ｍ、３Ｈ）および８．３６　（ｓ、ＩＨ）。δ (CDC13) 3.96 (s, 3H), 7,25 7.39 (m, 2H ), 7.47 (d, IH), 7.61-7.80 (m, 3H), 7. 98-8.10 (m, 3H) and 8.36 (s, IH).

（ｂ）ベンジル２−オキソ−［２−メトキシ−６−（２−ナフチル）−３−ビリ ジルコアセタート（１，６ｇ）を、ヨードエタンの代わりに臭化ベンジル（０， ８６ｇ）を用い、実施例４８（ｄ）の方法に従って、２−オキソ−［２−メトキ ン−６＝（２−ナフチル）−３−ビリジルコ酢酸（１，３ｇ）を製造した。(b) Benzyl 2-oxo-[2-methoxy-6-(2-naphthyl)-3-bily Zircoacetate (1,6 g) was replaced with benzyl bromide (0,6 g) in place of iodoethane. 86g) and according to the method of Example 48(d), 2-oxo-[2-methoxy 6-(2-naphthyl)-3-pyridylcoacetic acid (1.3 g) was prepared.

δ（ＣＤＣＩｓ）　３．８７　（ｓ、３Ｈ）　、５．３９　（ｓ、２Ｈ）　、７ ．３７−７．６５（ｍ、８Ｈ）　、７．８３−８．０３　（ｍ、３Ｈ）　、８． １７　（ｄｄ、ＩＨ）　、８．２８（ｄ、ＩＨ）および８．５５　（ｓ、ＩＨ） 。δ (CDCIs) 3.87 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7 ．． 37-7.65 (m, 8H), 7.83-8.03 (m, 3H), 8. 17 (dd, IH), 8.28 (d, IH) and 8.55 (s, IH) .

（ｃ）ベンジル２．２−ジフルオロ−［２−メトキシ−６−（２−ナフチル）− ３−ビリジルコアセタート（１，２ｇ）を、実施例５７（ａ）の方法に従って、 ベンジル２−オキソ−［２−メトキン−６−（２−ナフチル）−３−ビリジルコ アセタート（１゜６ｇ）から製造した。(c) Benzyl 2.2-difluoro-[2-methoxy-6-(2-naphthyl)- 3-Biridyl coacetate (1,2 g) was prepared according to the method of Example 57(a). Benzyl 2-oxo-[2-methquine-6-(2-naphthyl)-3-pyridylco Prepared from acetate (1.6 g).

δ（ＣＤＣＩｇ）３．８７　（ｓ、３Ｈ）　、５．３２　（ｓ、２Ｈ）　、７． ３６　（ｓ、５Ｈ）、７．４９−７．６０　（ｍ、３Ｈ）　、７．８２−７．９ ９　（ｍ、４Ｈ）　、８．１５　（ｄｄ。δ (CDCIg) 3.87 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7. 36 (s, 5H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.82-7.9 9 (m, 4H), 8.15 (dd.

ＩＨ）および８．５１（ｓ、ＩＨ）。IH) and 8.51(s, IH).

（ｄ）ベンジル２．２−ジフルオロ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ −１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコアセタート（０，８ｇ）を、実施例１８（ ｃ）の方法に従って、ベンジル２．２−ジフルオロ−［２−メトキシ−６−（２ −ナフチル）−３−ビリジルコアセタート（１，２ｇ）から製造した。(d) Benzyl 2.2-difluoro-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo -1,2-dihydro-3-biridyl coacetate (0.8 g) was added to Example 18 ( Following method c), benzyl 2,2-difluoro-[2-methoxy-6-(2 -naphthyl)-3-biridyl coacetate (1,2 g).

δ（ＣＤＣ１３）４．９９　（Ｓ、２Ｈ）　、６．８０　（ｄ、ＩＨ）　、７． １８　（ｓ、５Ｈ）、７．５２−７．６４　（ｍ、２Ｈ）　、７．７７−８．１ ２　（ｍ、５Ｈ）および８２６（ｓ、ＬＨ）。δ (CDC13) 4.99 (S, 2H), 6.80 (d, IH), 7. 18 (s, 5H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.77-8.1 2 (m, 5H) and 826 (s, LH).

（ｅ）−ｒ−タノール／ジクｏロメタン（２５ｍＬ　４　：　１）中、ベンジル ２，２−ジフルオロ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ビリジルコアセタート（０，６ｇ）の溶液を、水素下、常圧にて、１ ０％パラジウム／チャコール（０，１ｇ）と−緒に、１５℃にて２時間撹拌した 。反応物を濾過（セライト床）し、減圧下にて溶媒を除去し、残りの油を２Ｎ水 酸化ナトリウムに溶かした。標記化合物（０，２４ｇ）は、該溶液を濃塩酸で酸 性化することにより得た。融点２０８℃（分解）。(e)-benzyl in r-tanol/dichloromethane (25 mL 4:1) 2,2-difluoro-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihy A solution of dolo-3-pyridyl coacetate (0.6 g) was dissolved under hydrogen at normal pressure for 1 Stirred with 0% palladium/charcoal (0.1g) at 15°C for 2 hours. . The reaction was filtered (celite bed), the solvent was removed under reduced pressure, and the remaining oil was washed with 2N water. Dissolved in sodium oxide. The title compound (0.24 g) was obtained by acidifying the solution with concentrated hydrochloric acid. Obtained by sexualization. Melting point: 208°C (decomposed).

δ（ｄ、−ＤＭＳＯ）６．８７　（ｄ、ＩＨ）　、７゜５９−７．６３　（ｍ、 ２Ｈ）　、７゜８４−８．０７　（ｍ、　５Ｈ）および８．４３　（ｓ、ＩＨ） 。δ (d, -DMSO) 6.87 (d, IH), 7°59-7.63 (m, 2H), 7°84-8.07 (m, 5H) and 8.43 (s, IH) .

（ａ）　臭化ｍ−メトキシフェニルマグネシウムを、常法にて、テトラヒドロフ ラン（１８０ｍｌ）中、マグネシウム（２９ｇ）およびｍ−ブロモアニソール（ ２２０ｇ）より製造した。ｍ−ブロモアニソールの添加が完了した後、反応混合 物を３０分間煮沸し、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の１−テトラロン（ １６８，１２ｇ）に加え、さらに１時間煮沸した。ついで無水酢酸（１５０ｍｌ ）を加え、反応混合物を６０℃にて３０分間保持し、水（１００ｍｌ）で処理し 、有機相を分離して乾燥させた。該有機相を蒸発させて３．４−ジヒドロ−１− （３−メトキンフェニル）ナフタレン（１７８ｇ）を得た。沸点１５９−１６２ ℃／Ｑ、３ｍｍＨｇＱ （ｂ）３．４−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）ナフタレン（１７８ｇ ）および硫黄（２７ｇ）の混合物を、気体の放出が止むまで、２５０℃にて加熱 した。真空蒸発により褐色油（沸点１５６−１６０℃１０．４ｍｍＨｇ）を得、 それをヘキサンから再結晶して３−（１−ナフチル）アニソール（１０２ｇ）を 得た１融点４０−４４°Ｃ０ （Ｃ）不活性雰囲気下、−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、３− （１−ナフチル）アニソール（７，０３ｇ）の溶液に、５ｅｃ−ブチルリチウム （３０ｍｌ、１．３Ｍ／シクロヘキサン）を３０分間にわたって加えた。添加が 完了した後、反応混合物をさらに９０分間撹拌し、ついでテトラヒドロフラン（ ５００ｍｌ）中の二酸化炭素固体（２００ｇ）上に注いだ。混合物を室温に加温 し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）および５Ｍ臭化水素酸（１００ｍｌ）で処 理した。有機相を分離し、水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ ４）、溶媒を除去して２−メトキン−４−（１−ナフチル）安息香酸（６，６ｇ ）を得た：融点１５２−１５５°Ｃ０ （ｄ）２−メトキシ−４−（１−ナフチル）安息香酸、氷酢酸（１０Ｑｍ］）お よび４８％臭化水素酸（５００ｍｌ）の混合物を５時間煮沸し、ついで減圧下に て蒸発乾固した。残渣を２０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）に溶かし、濾 過し、２Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。固体生成物を濾過により分離し、アセトニ トリル／水から再結晶し、標記化合物（３，５８ｇ）を得た：融点１８７−１９ ０℃。(a) m-Methoxyphenylmagnesium bromide is added to tetrahydrofuran in a conventional manner. In the run (180 ml), magnesium (29 g) and m-bromoanisole ( 220g). After the m-bromoanisole addition is complete, the reaction mixture The mixture was boiled for 30 minutes and 1-tetralone ( 168.12g) and boiled for an additional hour. Then acetic anhydride (150ml ) was added and the reaction mixture was kept at 60°C for 30 minutes and treated with water (100ml). , the organic phase was separated and dried. The organic phase was evaporated to give 3,4-dihydro-1- (3-methquinphenyl)naphthalene (178 g) was obtained. boiling point 159-162 °C/Q, 3mmHgQ (b) 3,4-dihydro-1-(3-methoxyphenyl)naphthalene (178 g ) and sulfur (27 g) are heated at 250°C until the evolution of gas stops. did. A brown oil (boiling point 156-160°C 10.4 mmHg) was obtained by vacuum evaporation, Recrystallize it from hexane to obtain 3-(1-naphthyl)anisole (102g). Obtained 1 melting point 40-44°C0 (C) 3- in tetrahydrofuran (100 ml) at -78°C under an inert atmosphere. In a solution of (1-naphthyl)anisole (7.03 g), 5ec-butyllithium was added. (30ml, 1.3M/cyclohexane) was added over 30 minutes. The addition After completion, the reaction mixture was stirred for an additional 90 minutes and then diluted with tetrahydrofuran ( Poured onto solid carbon dioxide (200 g) in 500 ml). Warm the mixture to room temperature and treated with diethyl ether (100ml) and 5M hydrobromic acid (100ml). I understood. The organic phase was separated, washed with water (2X100ml), dried (MgSO 4), remove the solvent and obtain 2-methquin-4-(1-naphthyl)benzoic acid (6.6 g ) was obtained: melting point 152-155°C0 (d) 2-methoxy-4-(1-naphthyl)benzoic acid, glacial acetic acid (10Qm) or and 48% hydrobromic acid (500 ml) was boiled for 5 hours and then reduced under reduced pressure. The mixture was evaporated to dryness. Dissolve the residue in 20% sodium hydrogen carbonate (100 ml) and filter. The pH was adjusted to 4 with 2N hydrochloric acid. The solid product was separated by filtration and washed with acetonate. Recrystallization from tolyl/water gave the title compound (3.58 g): mp 187-19. 0℃.

（ａ）−７８℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中、３−（１−ナフチル）アニ ソール（７，０３ｇ）の溶液中、三臭化ホウ素（１ｍｌ）を加え、該混合物を＝ ７８℃にて１時間撹拌し、ついで室温に加温した。飽和酢酸ナトリウム溶液（１ ００ｍｌ）に添加した後、有機相を分離し、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナト リウム溶液（５０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し て乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過した溶液をトリエチルアミン（６，０ｍ１） およびジエチルクロロホスファート（５，８ｍ１）で処理し、室温にて一夜撹拌 した。溶液を水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および飽和 塩化アンモニウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）溶媒を除去し た。(a) 3-(1-naphthyl)anidine in dichloromethane (100 ml) at -78°C. In a solution of Sole (7.03 g), boron tribromide (1 ml) was added and the mixture = Stirred at 78°C for 1 hour, then warmed to room temperature. Saturated sodium acetate solution (1 00 ml), the organic phase was separated, water (50 ml), saturated sodium bicarbonate ammonium chloride solution (50 ml) and saturated ammonium chloride solution (50 ml). and dried (MgSO4). Add triethylamine (6.0ml) to the filtered solution. and diethyl chlorophosphate (5.8 ml) and stirred overnight at room temperature. did. The solution was mixed with water (50 ml), saturated sodium bicarbonate (50 ml) and saturated Wash with ammonium chloride (50 ml) and dry (MgSO4) to remove solvent. Ta.

残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、リチウムジイソプロピルアミ ド（１８ｍｌ、１．５Ｍ／ヘキサン）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合 物に一７８℃にて加えた。該混合物を一７８℃にて１０分間、０℃にて２５分間 撹拌し、酢酸（１ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）でクエン チし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、水（２×５ ０ｍ１）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）溶媒を除去した。得られた無色固 体をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、ジエチル２−ヒドロキシ−４− （１−ナフチル）フェニルホスホナート（４，７６ｇ）を得た：融点１７０−１ ７３℃。Dissolve the residue in tetrahydrofuran (50 ml) and add lithium diisopropyl amide. (18 ml, 1.5 M/hexane) and tetrahydrofuran (50 ml) The mixture was added to the liquid at -78°C. The mixture was heated at -78°C for 10 minutes and at 0°C for 25 minutes. Stir and quench with acetic acid (1 ml) and saturated ammonium chloride solution (25 ml). diluted with diethyl ether (100 ml), separated the organic phase and diluted with water (2 x 5 The solvent was removed by washing (0 ml) and drying (MgSO4). The colorless solid obtained The product was recrystallized from diethyl ether/hexane to yield diethyl 2-hydroxy-4- (1-Naphthyl)phenylphosphonate (4,76 g) was obtained: melting point 170-1 73℃.

（ｂ）ＩＮ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）中、ジエチル２−ヒドロキシ−４−（ １−ナフチル）フェニルホスホナート（２，０ｇ）の懸濁液を４時間煮沸し、室 温に冷却して濾過した。濾液を酢酸でｐＨ５に調整し、沈澱生成物を濾過により 分離し、水で洗浄して標記化合物（１，８４ｇ）を得た。融点１６８−１７０℃ 。(b) Diethyl 2-hydroxy-4-( A suspension of 1-naphthyl)phenylphosphonate (2.0 g) was boiled for 4 hours and Cool to room temperature and filter. The filtrate was adjusted to pH 5 with acetic acid and the precipitated product was removed by filtration. Separation and washing with water gave the title compound (1.84 g). Melting point 168-170℃ .

（ａ）−７８℃のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、３−（１−ナフチル）ア ニソール（７，０４ｇ）の溶液に、５ｅｃ−ブチルリチウム（２５ｍｌ、１，３ Ｍ／フランヘキサン）を加え、つづいて４５分後、ジメチルホルムアミド（２， ６ｍｌ）を加えた。溶液を一７８℃にてさらに１５分間、室温にて３０分間撹拌 した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し 、その有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒 を除去した。得られた残渣をエタノール（５０ｍ　ｌ　）に溶かし、ヒドロキシ ルアミン塩酸塩（２，５ｇ）および飽和酢酸ナトリウム（２５ｍｌ）を加え、混 合物を蒸気浴にて２時間加熱した。冷却後に形成した沈澱物を濾過により分離し 、水で洗浄し、無水酢酸（５０ｍｌ）中にて４時間煮沸した。この溶液を水（２ ００ｍｌ）中に注ぎ、１時間撹拌してジエチルエーテル（４Ｘ１５０ｍｌ）で抽 出した。合した抽出液を水（５０ｍｌ）　、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム（５０ｍ　ｌ　）で洗浄し、乾燥させて（Ｍ ｇＳＯ４）溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、 ２−シアノ−５−（１−ナフチル）アニソール（４，７４ｇ）を得た；融点１０ ０−１０３℃。(a) 3-(1-naphthyl)a in tetrahydrofuran (40 ml) at -78°C. To a solution of Nisole (7,04 g) was added 5ec-butyllithium (25 ml, 1,3 M/furanhexane) was added followed by 45 minutes later dimethylformamide (2, 6 ml) was added. Stir the solution for an additional 15 minutes at -78°C and 30 minutes at room temperature. did. Quench the reaction with saturated ammonium chloride and dilute with diethyl ether. , the organic phase was washed with saturated ammonium chloride and dried (MgSO4) to remove the solvent. was removed. The obtained residue was dissolved in ethanol (50 ml), and hydroxy Add amine hydrochloride (2.5 g) and saturated sodium acetate (25 ml) and mix. The mixture was heated on a steam bath for 2 hours. The precipitate formed after cooling is separated by filtration. , washed with water and boiled in acetic anhydride (50 ml) for 4 hours. Add this solution to water (2 00 ml), stirred for 1 hour and extracted with diethyl ether (4 x 150 ml). I put it out. The combined extracts were mixed with water (50 ml) and 5% sodium hydrogen carbonate solution (50 ml). ml) and saturated ammonium chloride (50 ml), dried (M gSO4) Solvent was removed. The residue was recrystallized from diethyl ether/hexane, Obtained 2-cyano-5-(1-naphthyl)anisole (4.74 g); melting point 10 0-103℃.

（ｂ）ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、２−シアノ−５−（１−ナフチル ）アニソール（２，５９ｇ）の溶液に、ナトリウムアジド（１，３ｇ）および塩 化アンモニウム（１，１ｇ）を加えた。この混合物を２４時間煮沸し、さらにナ トリウムアジド（１，３ｇ）および塩化アンモニウム（１，１ｇ）を加え、加熱 をさらに４８時間続けた。該混合物を、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整し た水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。(b) 2-cyano-5-(1-naphthyl) in dimethylformamide (10 ml) ) In a solution of anisole (2,59 g), sodium azide (1,3 g) and salt Ammonium chloride (1.1 g) was added. Boil this mixture for 24 hours and then Add thorium azide (1.3 g) and ammonium chloride (1.1 g) and heat continued for another 48 hours. The mixture was adjusted to pH 10 with ammonium hydroxide. The mixture was poured into diluted water (100ml) and washed with diethyl ether (4x50ml).

水溶液を濾過し、２Ｎ塩酸で酸性化した。沈澱物質を濾過により分離し、乾燥さ せ、−７０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させて三臭化ホウ素（１ｍｌ ）で処理した。該反応物を一７０℃にて２時間、室温にて２時間撹拌した。この 溶液を２５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２ ×５０ｍ１）で洗浄し、５Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈澱物を濾過により分 離し、アセトニトリル／水から再結晶して標記化合物（０，１５ｇ）を得た。融 点２５（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１００ｍｌ、１．５Ｍ／ペンタン）を 、窒素下、−７８℃のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中、２−プロモカフタ レン（１３，８ｇ）の溶液に２０分間にわたって加えた。添加完了後、混合物を 一７８℃にてさらに９０分間撹拌し、ついで、−７８℃のテトラヒドロフラン（ ５０ｍｌ）中、トリイソプロピルポレート（３７，６ｇ）の溶液中に移した。移 動完了後、該反応混合物を一７８℃にて３０分間撹拌し、２Ｎ塩酸でクエンチし 、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、有機相を水（２Ｘ２００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）溶媒を除去した。この残渣を酢酸エチル／ヘキサン から再結晶し、無色固体として２−ナフチルボロン酸（６，６ｇ）を得た：融点 ２４３−２４６℃。The aqueous solution was filtered and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated material is separated by filtration and dried. suspended in dichloromethane (50 ml) at -70°C, and added with boron tribromide (1 ml). ) was processed. The reaction was stirred at -70°C for 2 hours and at room temperature for 2 hours. this The solution was poured into 25% sodium bicarbonate (100 ml) and dichloromethane (2 x50ml) and acidified with 5N hydrochloric acid. Separate the obtained precipitate by filtration. Separation and recrystallization from acetonitrile/water gave the title compound (0.15 g). Melt Point 25 (a) tert-butyllithium (100ml, 1.5M/pentane) , 2-promocafta in tetrahydrofuran (300 ml) at -78°C under nitrogen. Added to a solution of Ren (13.8 g) over 20 minutes. After the addition is complete, pour the mixture into The mixture was stirred for an additional 90 minutes at -78°C, then -78°C tetrahydrofuran ( 50 ml) of triisopropyl porate (37.6 g). Transfer After completion of the reaction, the reaction mixture was stirred at -78°C for 30 minutes and quenched with 2N hydrochloric acid. , diluted with ethyl acetate (300 ml) and washed the organic phase with water (2 x 200 ml). The solvent was removed by drying (MgSO4). This residue was dissolved in ethyl acetate/hexane. Recrystallization from 2-naphthylboronic acid (6.6 g) was obtained as a colorless solid: melting point 243-246℃.

（ｂ）酢酸パラジウム（０，１３４ｇ）および１，１°−ビス（ジフェニルホス フィノ）フェロセン（０，４４３ｇ）を−緒に、ジメチルホルムアミド（１５ｍ ｌ）中、５０℃にて３０分間加温した。この橙色溶液に、２−ナフチルボロン酸 （３，７６ｇＬ３−ブロモアニソール（３，７４ｇ）およびトリエチルアミン（ ４，０ｍ１）を加え、混合物を１００℃にて４時間加熱した。冷却した混合物を セライト床を介して濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（５ Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）溶媒を除去した。残渣をク ロマトグラフィー（ヘキサン−５０％ヘキサン／ジクロロメタン溶出液）に付し 、適当なフラクションを合し、溶媒を除去し、残渣を小容量のエタノールから再 結晶し、３−（２−ナフチル）アニソール（２，２１ｇ）を得た：融点７８−７ ９℃。(b) Palladium acetate (0,134 g) and 1,1°-bis(diphenylphosph) dimethylformamide (15 m 1) was heated at 50° C. for 30 minutes. Add 2-naphthylboronic acid to this orange solution. (3,76gL3-bromoanisole (3,74g) and triethylamine ( 4.0 ml) was added and the mixture was heated at 100° C. for 4 hours. cooled mixture Filter through a bed of Celite, dilute the filtrate with ethyl acetate (200 ml) and water (5 ml). The solvent was removed by washing with X 100 ml) and drying (MgSO4). Clean the residue. Chromatography (hexane - 50% hexane/dichloromethane eluent) , combine the appropriate fractions, remove the solvent, and reconstitute the residue from a small volume of ethanol. Crystallization gave 3-(2-naphthyl)anisole (2.21 g): mp 78-7. 9℃.

（Ｃ）２−メトキシ−４−（２−ナフチル）安息香酸（０，７８ｇ）を、３−（ ２−ナフチル）アニソール（１，１７ｇ）より、実施例５９（ｃ）の方法に従っ て製造し、淡黄褐色固体として単離した：融点１２６−１２８℃。(C) 2-methoxy-4-(2-naphthyl)benzoic acid (0.78 g) was added to 3-( 2-naphthyl)anisole (1.17 g) according to the method of Example 59(c). It was prepared as a pale tan solid, mp 126-128°C.

（（１）実施例５９（ｄ）の方法に従って、２−メトキシ−４−（２−ナフチル ）安息香酸（０，５ｇ）から、標記化合物（０，３ｇ）を製造し、無色固体とし て単離した。融点２５３−２５４°Ｃ（エタノールから再結晶）。((1) 2-methoxy-4-(2-naphthyl) according to the method of Example 59(d) ) The title compound (0.3 g) was produced from benzoic acid (0.5 g) as a colorless solid. isolated. Melting point 253-254°C (recrystallized from ethanol).

チウム（０，４６ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム ［０］　（０，２２ｇ）を−緒に、９５℃にて２時間加熱した。この混合物をセ ライトを介して濾過し、有機相を分離し、乾燥させて（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）溶媒を 除去した。thium (0,46 g) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium [0] (0.22 g) was heated together at 95°C for 2 hours. Separate this mixture. Filter through light, separate the organic phase and dry (MgS　O4) to remove the solvent. Removed.

カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ジクロロメタン溶出液 ）に付し、無色油として３−（９−フェナントリル）アニソール１．０１ｇを得 た：融点９５−９６℃（エタノールから再結晶）。Column chromatography (silica gel, petroleum ether/dichloromethane eluent) ) to obtain 1.01 g of 3-(9-phenanthryl)anisole as a colorless oil. Melting point: 95-96°C (recrystallized from ethanol).

δ（ＣＤＣ１３）　３゜８６　（ｓ、３Ｈ）　、６．９４−７．１４　（ｍ、３ Ｈ）　、７．３３−７．７４　（ｍ、６Ｈ）　、７．８２−７゜９９（ｍ、２Ｈ ）および８．５７−８．７８（ｍ、２Ｈ）。δ (CDC13) 3°86 (s, 3H), 6.94-7.14 (m, 3 H), 7.33-7.74 (m, 6H), 7.82-7゜99 (m, 2H ) and 8.57-8.78 (m, 2H).

（ｄ）−７８℃のジクロロメタン（１０ｍ］）中、３−（９−フェナントリル） アニソール（０，９４５ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素（１，５ｇ）を加えた。反 応混合物を一７８℃にて１時間、０℃にて２時間撹拌した。水でクエンチした後 、有機相を水（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して溶 媒を除去し、無色油として３−（９−フエナントリル）フェノール（０，９ｇ） を得た。(d) 3-(9-phenanthryl) in dichloromethane (10 m) at -78°C. Boron tribromide (1.5 g) was added to a solution of anisole (0.945 g). anti The reaction mixture was stirred at -78°C for 1 hour and at 0°C for 2 hours. After quenching with water , the organic phase was washed with water (2X20ml), dried (MgSO4), filtered and dissolved. The medium was removed and 3-(9-phenanthryl)phenol (0.9 g) was obtained as a colorless oil. I got it.

δ（ＣＤＣＩｓ）　４．９７　（ｓ、ＩＨ）　、６．９３　（ｄｄ、ＬＨ）　、 ７．００　７．２４（ｍ、３Ｈ）　、７．３８　（ｔ、ＩＨ）　、７．５０−７ ．６９　（ｍ、４Ｈ）　、７．８７−７、９５　（ｍ、　２Ｈ）　、８．７２　 （ｄ、　ＩＨ）および８．７７　（ｄ、　ＬＨ）。δ (CDCIs) 4.97 (s, IH), 6.93 (dd, LH), 7.00 7.24 (m, 3H), 7.38 (t, IH), 7.50-7 ．． 69 (m, 4H), 7.87-7, 95 (m, 2H), 8.72 (d, IH) and 8.77 (d, LH).

（ｅ）四塩化炭素（２０ｍｌ）中、３−（９−フェナントリル）フェノール（０ ゜８５ｇ）、ジエチルホスファイト（０，４８ｇ）およびトリエチルアミン（０ ，３５３ｇ）の溶液を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（ＩＸ２０ ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ２０ｍｌ）および水（ＩＸ２０ｍｌ） で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去して無色油としてジエ チル３−（９−フェナントリル）フェニルホスファ−ｈ（０，９１ｇ）を得た。(e) 3-(9-phenanthryl)phenol (0 85 g), diethyl phosphite (0,48 g) and triethylamine (0 , 353 g) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with 2N hydrochloric acid (IX20 ml), 2N sodium hydroxide solution (3x20ml) and water (IX20ml) Washed with water, dried (MgSO4) and removed solvent under reduced pressure to give die Chil 3-(9-phenanthryl)phenylphospha-h (0.91 g) was obtained.

δ（ＣＤＣ１３）１．３７　（ｔ、６Ｈ）　、４，１９　４．３１　（ｍ、４Ｈ ）　、７．２１−７．７１　（ｍ、９Ｈ）　、７．８９　（ｄ、２Ｈ）　、８． ７１　（ｄ、ＬＨ）および８．７８（ｄ、ＩＨ）。δ (CDC13) 1.37 (t, 6H), 4,19 4.31 (m, 4H ), 7.21-7.71 (m, 9H), 7.89 (d, 2H), 8. 71 (d, LH) and 8.78 (d, IH).

（ｆ）テトラヒドロフラン（５ｍ］）中、ジエチル３−（９−フエナントリル） フェニルホスホナート（０，９ｇ）の溶液を、−７８℃にてテトラヒドロフラン （５ｍｌ）中、リチウムンイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン（０，４ ０ｇ）とｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２Ｍ溶液、２ｍ１）から製造）に加 えた。反応混合物を一７８℃にて２０分間、０℃にて１時間撹拌し、その間に無 色沈澱物が形成した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし 、エチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、橙色相 を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を除去した。カラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン−２５％酢酸エチル／ヘキサン） に付し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、無色固体としてジエチル２−ヒド ロキシ−４−（９−フェナントリル）フェニルホスファー）（０，５ｇ）を得た ：融点１４３−１４６℃。(f) Diethyl 3-(9-phenanthryl) in tetrahydrofuran (5m) A solution of phenylphosphonate (0.9 g) was added to tetrahydrofuran at -78°C. (5 ml), lithium isopropylamide (diisopropylamine (0,4 0g) and n-butyllithium (prepared from 2M solution in hexane, 2ml)). I got it. The reaction mixture was stirred at -78°C for 20 min and at 0°C for 1 h, during which time A colored precipitate formed. Quench the reaction mixture with saturated ammonium chloride solution , diluted with ethyl ether (50 ml) and washed with water (2 x 30 ml), orange hue. was dried (MgSO4) and the solvent was removed under reduced pressure. column chromatograph (silica gel, 5% ethyl acetate/hexane-25% ethyl acetate/hexane) and recrystallized from ethyl acetate/hexane to give diethyl 2-hydride as a colorless solid. (0.5 g) was obtained. : Melting point 143-146°C.

δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）１．３０　（ｔ、６Ｈ）　、４，０１　４．１９　（ｍ、 ４Ｈ）　、７゜０４−７．１６　（ｍ、２Ｈ）　、７．５９−７．９０　（ｍ、 ７Ｈ）　、８．０７　（ｄｄ。δ (DMSO-da) 1.30 (t, 6H), 4,01 4.19 (m, 4H), 7゜04-7.16 (m, 2H), 7.59-7.90 (m, 7H), 8.07 (dd.

ＬＨ）　、８．８８　（ｄ、ＩＨ）および８．９８　（ｄ、　ＩＨ）。LH), 8.88 (d, IH) and 8.98 (d, IH).

（ｇ）実施例６０（ｂ）の方法に従って、ジエチル２−ヒドロキシ−４−（９− フェナントリル）ホスホナート（０，６７ｇ）から、標記化合物（０，０５５ｇ ）を製造し、淡黄褐色固体として単離した：融点〉３００℃（水から再結晶）。(g) Diethyl 2-hydroxy-4-(9- From phenanthryl) phosphonate (0,67 g), the title compound (0,055 g ) was prepared and isolated as a tan solid: melting point >300°C (recrystallized from water).

δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）１．０８　（ｔ、３Ｈ）　、３．６６　（ｍ、２Ｈ）　、 ６．７７　（ｄｄ。δ (DMSO-ds) 1.08 (t, 3H), 3.66 (m, 2H), 6.77 (dd.

ＩＨ）　、６．８６　（ｄｔ、１）（）　、７．４８　（ｄｄ、ＩＨ）　、７． ５７−７．７７　（ｍ。IH), 6.86 (dt, 1) (), 7.48 (dd, IH), 7. 57-7.77 (m.

５Ｈ）　、７．９２　（ｄ、ＩＨ）　、８．０４　（ｄｄ、ＩＨ）　、８．８７ 　（ｄ、ＬＨ）および８．９３　（ｄ、ＬＨ）。5H), 7.92 (d, IH), 8.04 (dd, IH), 8.87 (d, LH) and 8.93 (d, LH).

無水エタノール（５０ｍｌ）中、４−（１−ナフチル）サリチル酸（３，２９ｇ ）の溶液を塩化水素で飽和させ、５時間還流した。減圧下にて溶媒を除去し、残 りの油をジエチルエーテルに溶かし、水（２Ｘ５０ｍｌ）　、飽和炭酸水素ナト リウム（５０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ４）　、減圧下にて溶媒を除去した。得られた油をヘキサンから、 ついで水性エタノールから再結晶し、無色固体として標記化合物（０，３５ｇ） を得た；融点６４−６６℃。4-(1-naphthyl)salicylic acid (3,29 g) in absolute ethanol (50 ml) ) solution was saturated with hydrogen chloride and refluxed for 5 hours. Remove the solvent under reduced pressure and remove the remaining Dissolve the oil in diethyl ether, water (2 x 50 ml) and saturated sodium bicarbonate. ammonium chloride (50 ml) and saturated ammonium chloride (50 ml) and dried. (MgSO4) and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained oil is extracted from hexane, It was then recrystallized from aqueous ethanol to give the title compound (0.35 g) as a colorless solid. obtained; melting point 64-66°C.

６−（１−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン （１゜３９ｇ）、塩化ピバロイルオキシメチル（０，７５ｇ）、炭酸水素ナトリ ウム（０，４２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０，０５ｇ）の混合物をジメチル ホルムアミド（５ｍｌ）中に合し、８０℃にて１６時間加温した。反応混合物を 酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（６ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ ＯＪさせて溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジ クロロメタン−５％ジクロロメタン／エタノール溶出液）に付し、標記化合物（ ０，６ｇ）　を得た。融点１７１−１７２℃（プロパン−２−オールから再結晶 ）。6-(1-naphthyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(LH)-one (1°39g), pivaloyloxymethyl chloride (0.75g), sodium bicarbonate A mixture of sodium iodide (0.42 g) and sodium iodide (0.05 g) was dissolved in dimethyl The mixture was mixed with formamide (5 ml) and heated at 80°C for 16 hours. reaction mixture Dilute with ethyl acetate (50 ml), wash with water (6 x 50 ml) and dry (MgS The solvent was removed by OJ. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, di chloromethane-5% dichloromethane/ethanol eluent) to give the title compound ( 0.6 g) was obtained. Melting point: 171-172°C (recrystallized from propan-2-ol) ).

実施例６７の方法に従って、エチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１゜ ２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホナート（０，６９ｇ）から、標記化合物（ ０，２３ｇ）を製造した：融点１９７−１９８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶）。Following the method of Example 67, ethyl [6-(1-naphthyl)-2-oxo-1° From 2-dihydro-3-pyridylcophosphonate (0.69 g), the title compound ( 0.23 g) was prepared: melting point 197-198 °C (reproduced from ethyl acetate/hexane). crystal).

実施例６９ 経口投与用医薬組成物を、以下の成分を合することにより製造する。Example 69 A pharmaceutical composition for oral administration is prepared by combining the following ingredients.

％ｗ／ｗ ６−（９−フエナントリル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ） −オン　０．５　３．０　７．１４大豆油中、２％ｗ／ｗ太豆レシチン　９０． ４５　８８．２　８４．４１Ｑ 水素化植物性ショートニングおよび蜜蝋　９，０５　８．８　１１１．４５つい で、この処方を各ソフトゼラチンカプセルに充填する。%w/w 6-(9-phenanthryl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(LH) -On 0.5 3.0 7.14 2% w/w fat bean lecithin in soybean oil 90. 45 88.2 84.41Q Hydrogenated vegetable shortening and beeswax 9.05 8.8 111.45 This formulation is then filled into each soft gelatin capsule.

実施例７０ 非経口投与用医薬組成物は、実施例１７の化合物（０，０２ｇ）を加熱しながら ポリエチレングリコール３００　（２５ｍｌ）に溶かすことにより製造する。つ いで、この溶液を注射用水Ｐｈ、Ｅｕｒ、で（１００ｍｌまで）希釈する。つい で、該溶液を領２２ミクロンの膜フィルターを介する濾過により滅菌し、滅菌容 器中にシールする。Example 70 A pharmaceutical composition for parenteral administration was prepared by heating the compound of Example 17 (0.02 g). Manufactured by dissolving in polyethylene glycol 300 (25 ml). One This solution is then diluted (up to 100 ml) with water for injection Ph, Eur. unintentionally The solution was then sterilized by filtration through a 22 micron membrane filter and placed in a sterile container. Seal inside the container.

要　約　書 縮合アリールフェノール／ビリジノール誘導体が薬剤として開示されてしする。Summary book Fused arylphenol/viridinol derivatives are disclosed as pharmaceuticals.

国際調査報告international search report

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）［式中、ＡはＮまたはＣＨ、 Ｒ０はＯＨまたはそのバイオ先駆体、 Ｒ１はＡ０ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｘ）（ＯＨ）（ＯＲ２）、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは ５−テトラゾリルまたはそのバイオ先駆体、 Ａ０は単結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（Ｏ Ｒ５）−（ＯＲ６）、 Ｒ２はフェニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４ア ルキルまたは所望によりＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよいＣ１ −８アルキル、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチル、 Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキル、 Ｒ５およびＲ６は、各々、Ｃ１−３アルキル、または一緒になって１，２−エタ ンジイル基または１，３−プロパンジイル基を形成し、ＸはＯまたはＳ、および Ａｒは、所望により４−位にてヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置 換されていてもよい１−ナフチル、所望により１−位にてヒドロキシまたはＣ１ −６アルコキシによって置換されていてもよい２−ナフチル、３−フェナントリ ル、９−フェナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフテニ ルまたは２−ベンゾフラニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ０がＯＨまたはＯＲ７であり、ここでＲ７がＣ１−４アルキル、アリール Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、アリールスルホニルまたはＣ１−４ アルキルスルホニルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ１がＡ０ＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ８であり、ここでＲ８がエステル形 成基である請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ１がＰ（Ｘ）（ＯＨ）（ＯＲ２）またはＰ（Ｘ）（ＯＲ２）２である請求 項１または２記載の化合物。 ５．Ｒ１が５−テトラゾリル、ＳＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈである請求項１または２ 記載の化合物。 ６．Ｒ１およびＲ０が、Ｒ１−Ｒ０がＡ１ＣＯ２であるように一緒になって連結 し、ここでＡ１がＣＨ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６ ）である請求項１記載の化合物。 ７．Ｒ１およびＲ０が、Ｒ１−Ｒ０がＡ２ＯＣＨ２Ｏであるように一緒になって 連結し、ここでＡ２がＰ（Ｘ）（ＯＲ２）またはＣＲ３（ＣＯ２Ｒ８）であり、 Ｒ８がエステル形成基である請求項１記載の化合物。 ８．Ａｒが、所望により、４−位にてヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによ り置換されていてもよい１−ナフチルである請求項１〜７記載のいずれか１つの 化合物。 ９．Ａｒが、所望により、１−位にてヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによ り置換されていてもよい２−ナフチルである請求項１〜７記載のいずれか１つの 化合物。 １０．Ａｒが３−フェナントリルまたは９−フェナントリルである請求項１〜７ 記載のいずれか１つの化合物。 １１．Ａｒが２−キノリニルまたは４−キノリニルである請求項１〜７記載のい ずれか１つの化合物。 １２．Ａｒが２−ベンゾフラニルまた３−チアナフテニルである請求項１〜７記 載のいずれか１つの化合物。 １３．６−（２−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ） −オン、 ６−（１−ナフチル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン 、６−（２−ベンゾフラニル）−３−（５−テトラゾリル）−ピリジン−２（１ Ｈ）−オン、 ６−（９−フェナントリル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ） −オン、 ６−（３−フェナントリル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ） −オン、 ６−（２−キノリエル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ ン、６−［１−（４−メトキシ）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジ ン−２（１Ｈ）−オン、 ３−カルボキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−カル ボキシ−６−（１−ナフチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、エチル［６−（２ −ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホナート、 ｎ−ブチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ ジル］ホスホナート、 ｎ−ヘキシル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピ リジル］ホスホナート、 フェニル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジ ル］ホスホナート、 エチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル ］ホスホナート、 ｎ−ブチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ ジル］ホスホナート、 ｎ−ヘキシル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピ リジル］ホスホナート、 エチル［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピ リジル］ホスホナート、 エチル２−ヒドロキシ−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロ−３−ピリジル］プロピオナート、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ピリジル］プロピオン酸、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ピリジル］酢酸、 ２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ピリジル］酢酸、 ２−プロポキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ピリジル］酢酸、 エチル２−ヒドロキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロ−３−ピリジル］アセタート、 ［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］スル ホン酸、 ２−オキソ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ −ピリジル］酢酸、 エチル２−オキソ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒド ロ−３−ピリジル］アセタート、 ［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］酢酸 、［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］酢 酸、７−アザ−６−（１−ナフチル）ベンゾフラン−２−オン、４−エトキシ− ４−オキソ−１，３，４−ジオキシホスホノ［５，６−ｂ］−７−（１−ナフチ ル）ピリジン、 エチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル ］ホスホノチオアート、 ３−メトキシカルボニル−６−（２−ナフチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、 エチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ピリジル］プロビオナート、３−（５−テトラゾリル）−６−［２− （１−プロピルオキシ）ナフチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、 ６−［２−（１−ペンチルオキシ）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリ ジン−２（１Ｈ）−オン、 ［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル ］酢酸、 ２−ヒドロキシエチル２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ピリジル］−１，３−ジオキソラン−２−カルボキシラート、２−［ ６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］−１， ３−ジオキソラン−２−カルボン酸、ｎ−ブチル［６−（９−フェナントリル） −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホナート、 ３−（５−テトラゾリル）−６−（３−チアナフテニル）ピリジン−２（１Ｈ） −オン、 ６−（４−キノリニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オ ン、６−［１−（４−ヒドロキシ）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリ ジン−２（１Ｈ）−オン、 ２−メトキシエチル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ピリジル］ホスホナート、 ｎ−プロピル［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピ リジル］ホスホナート、 ｎ−プロピル［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ピリジル］ホスホナート、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロ−３−ピリジル］酢酸、 エチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ピリジル］アセタート、 エチル２−メトキシ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロ−３−ピリジル］アセタート、 ２−エトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ピリジル］酢酸、 ３−カルボキシ−６−（９−フェナントリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６ −［１−（４−プロポキシ）ナフチル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン− ２（１Ｈ）−オン、 エチル２−ヒドロキシ−［６−（９−フェナントリル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ピリジル］アセタート、２−オキソ−２−［６−（２−ナフチル ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］酢酸、 ２−ヒドロキシ−２−［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ピリジル］酢酸、 ｎ−ブチル２−メトキシ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ピリジル］アセタート、［６−（２−ナフチル）−２−オキソ− １，２−ジヒドロ−３−ピリジル］スルフィン酸、 エチル２．２−ジフルオロ−２−［６−（２−ナフチル）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−３−ピリジル］アセタート、２．２−ジフルオロ−２−［６−（２ −ナフチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］酢酸、 ４−（１−ナフチル）サリチル酸、 エチル２−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）フェニルホスホナート、５−［２ −ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）フェニル］テトラゾール、４−（２−ナフ チル）サリチル酸、 エチル２−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）フェニルホスホナート、ｎ−ブチ ル２−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）フェニルホスホナート、エチル２−ヒ ドロキシ−４−（９−フェナントリル）フェニルホスホナート、エチル４−（１ −ナフチル）サリチラート、６−（１−ナフチル）−３−［５−（２−ピバロイ ルオキシメチル）テトラゾリル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、または エチルピバロイルオキシメチル［６−（１−ナフチル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−３−ピリジル］ホスホナート、またはその医薬上許容される塩である 請求項１記載の化合物。 １４．薬剤として用いる請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物。 １５．請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物と医薬上許容される担体とか らなる医薬組成物。 １６．ａ）ＡがＮであり、Ｒ１がＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ８であって、ここでＲ ８がエステル形成基である化合物の場合、式（２）：ＡｒＣＯＣＨ＝ＣＨＹ　（ ２） ［式中、Ｙは置換可能な基、Ａｒは請求項１の記載と同じ］で示される化合物を 、式（３）： Ｒ８Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯＮＨ２　（３） ［式中、Ｒ８は前記と同じ］ で示される化合物を反応させ、その後、所望により、ＣＯ２Ｒ８をＣＯ２Ｈに変 えるか；または ｂ）Ｒ１がＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（４）：▲数式、化学式、表等があ ります▼（４）［式中、ＡはＮまたはＣＨ、Ｒ９はシアノ、およびＡｒは前記と 同じ］で示される化合物を加水分解するか、またはｃ）Ｒ１がＡ０ＣＯ２Ｈまた はＡ０ＣＯ２Ｒ８である化合物であって、ｉ）Ａ０が単結合である場合、 強塩基の存在下、式（５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（５）［式中、Ｒ１０はメチル、ならびにＡ ｒおよびＡは前記と同じ］で示される化合物を二酸化炭素と反応させ、式（６） ：▲数式、化学式、表等があります▼（６）［式中、Ｒ１１はカルボキシ、なら びにＡｒ、ＡおよびＲ１０は前記と同じ］で示される化合物を形成させ、その後 、所望により、Ｒ８ＯＨ（ここで、Ｒ８は前記と同じ）と反応させ、 ｉｉ）Ａ０がＣＲ３（ＯＲ４）である場合、強塩基の存在下、前記の式（５）の 化合物を、式（７）：Ｒ３ＣＯＣＯ２Ｒ８　（７） ［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同じ、およびＲ８は前記と同じ］で示される化 合物と反応させて式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＲ３（ＯＨ）−ＣＯ２ Ｒ８であり、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を形成させ、そ の後、所望により、Ｃ１−３アルキル化剤と反応させて、対応する化合物（ここ で、Ｒ１１はＣＲ３（ＯＣ１−３アルキル）ＣＯ２Ｒ８である）を形成させ、ｉ ｉｉ）Ａ０がＣＯである場合、 強塩基の存在下、前記の式（５）の化合物を、式（８）：Ｒ８Ｏ２ＣＣ２Ｒ８　 （８） ［式中、Ｒ８は前記と同じ］ で示される化合物と反応させて式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＯＣＯ２ Ｒ６であり、Ｒ８、Ｒ１０、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を形成させ、ｉｖ）Ａ ０がＣＨ（ＯＨ）である場合、式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＯＣＯ２ Ｒ８、ならびにＲ８、Ｒ１０、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を還元剤と反応させ て対応する化合物（ここで、Ｒ１１はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ８である）を形成さ せるか、またはｖ）Ａ０がＣＨ２である場合、 式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＯＣＯ２ＨまたはＣＯＣＯ２Ｒ８であり 、Ｒ８、Ｒ１０、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を適当な還元剤と反応させて対応 する化合物（ここで、Ｒ１１はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）を形成させるか、または ｖｉ）Ａ０がＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）である場合、式（６）の化合物（ここで、 Ｒ１１はＣＯＣＯ２Ｒ８であり、Ｒ８、Ｒ１０、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を 、Ｃ１−３アルコール、１，２−エタンジオールまたは１，３−プロパンジオー ルと反応させ、対応する化合物（ここで、Ｒ１１はＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）ＣＯ ２Ｒ８である）を形成させ、 ｖｉｉ）Ａ０がＣＦ２である場合、 式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＯＣＯ２Ｒ８であり、Ｒ８、Ｒ１０、Ａ およびＡｒは前記と同じ）を、フッ素化剤と反応させ、対応する化合物（ここで 、Ｒ１１はＣＦ２ＣＯ２Ｒ８である）を形成させるか、またはｖｉｉｉ）Ａ０が ＣＨＦである場合、 式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ８であり、Ｒ８、Ｒ １０、ＡおよびＡｒは前記と同じ）を、フッ素化剤と反応させ、対応する化合物 （ここで、Ｒ１１はＣＨＦＣＯ２Ｒ８である）を形成させ、その後、所望により 、 ＯＲ１０基をＯＨに変え、 Ａ０ＣＯ２Ｒ８基をＡ０ＣＯ２Ｈに変えるか；またはｄ）Ｒ１がＣＨ２ＣＯ２Ｈ である化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ９はアセチルであり、なら びにＡｒおよびＡは前記と同じ）を、対応する化合物（ここで、Ｒ９はＣＨ２Ｃ Ｏ２Ｈである）に変えるか；またはｅ）Ｒ１がＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２）であ る化合物の場合、式（４）の化合物（ここで、Ｒ９はＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２であ り、Ｒ２は請求項１の記載と同じ、ならびにＡおよびＡｒは前記と同じ）を加水 分解するか；またはｆ）Ｒ１がＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合 、式（４）の化合物（ここで、Ｒ９はＰ（Ｏ）（ＮＨＲ１２）（ＯＲ２）であり 、Ｒ１２がフェニルまたはＣ１−４アルキルである）を、対応する化合物（ここ で、Ｒ９はＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である）に変えるか；または ｇ）Ｒ１がＳＯ３Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（５）の化 合物を、塩化スルフリルまたはその均等物と反応させ、所望により、ＯＲ１０基 をＯＨに変えるか；または ｈ）Ｒ１がＳＯ２Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（５）の化 合物を、二酸化硫黄と反応させ、所望により、ＯＲ１０基をＯＨに変えるか；ま たはｉ）Ｒ１が５−テトラゾリルである化合物の場合、式（４）の化合物（ここ で、Ｒ９はシアノである）または式（６）の化合物（ここで、Ｒ１１はシアノで ある）を、アジド塩と反応させるか；または ｊ）Ｒ１が式（１）の化合物の記載と同じである化合物の場合、パラジウム触媒 の存在下、式（９）： ▲数式、化学式、表等があります▼（９）［式中、Ｒ１およびＡは前記と同じ、 Ｒａは前記のＲ０またはＯＲ１０であり、ならびにＬ１は脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（１０）： ＡｒＢ（ＯＨ）２　（１０） ［式中、Ａｒは前記と同じ］ で示される化合物と反応させ、ついで、要すれは、ＯＲ１０基をＯＨに変え、そ の後、所望により： Ｒ０および／またはＲ１のバイオ先駆体を形成させ、医薬上許容される塩を形成 させることからなる、請求項１記載の式（１）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩の製造方法。 [Claims] 1. Formula (1): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (1) [In the formula, A is N or CH, R0 is OH or its bioprecursor, R1 is A0CO2H, P(X)(OH)(OR2 ), SO2H, SO3H or 5-tetrazolyl or its bioprecursor, A0 is a single bond, CH2, CHF, CF2, CR3(OR4), CO or C(OR5)-(OR6), R2 is phenyl, C3-5 Cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl C1-4a or C1-8 alkyl optionally substituted by C1-4 alkoxy, R3 is H, methyl or ethyl, R4 is H or C1-3 alkyl, R5 and R6 are each C1-3 alkyl, or Together 1,2-eta X is O or S, and Ar is optionally substituted by hydroxy or C1-6 alkoxy in the 4-position. 1-naphthyl optionally substituted with hydroxy or C1-6 alkoxy in the 1-position, 3-phenanthri 9-phenanthryl, 2-quinolinyl, 4-quinolinyl, 3-thianaphtenyl or 2-benzofuranyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. 2. A compound according to claim 1, wherein R0 is OH or OR7, where R7 is C1-4 alkyl, aryl C1-4 alkyl, C1-4 alkanoyl, arylsulfonyl or C1-4 alkylsulfonyl. 3. R1 is A0CO2H or A0CO2R8, where R8 is an ester 3. The compound according to claim 1 or 2, which is a base group. 4. 3. The compound according to claim 1, wherein R1 is P(X)(OH)(OR2) or P(X)(OR2)2. 5. 3. The compound according to claim 1, wherein R1 is 5-tetrazolyl, SO2H or SO3H. 6. 2. A compound according to claim 1, wherein R1 and R0 are linked together such that R1-R0 is A1CO2, where A1 is CH2, CR3(OR4), CO or C(OR5)(OR6). 7. Claim 1 wherein R1 and R0 are linked together such that R1-R0 is A2OCH2O, where A2 is P(X)(OR2) or CR3(CO2R8) and R8 is an ester-forming group. Compounds described. 8. Ar is optionally substituted by hydroxy or C1-6 alkoxy at the 4-position. The compound according to any one of claims 1 to 7, which is 1-naphthyl optionally substituted. 9. Ar is optionally substituted by hydroxy or C1-6 alkoxy at the 1-position. 8. The compound according to claim 1, which is optionally substituted 2-naphthyl. 10. 8. A compound according to claim 1, wherein Ar is 3-phenanthryl or 9-phenanthryl. 11. The method according to claims 1 to 7, wherein Ar is 2-quinolinyl or 4-quinolinyl. Any one compound. 12. Claims 1 to 7, wherein Ar is 2-benzofuranyl or 3-thianaphthenyl. Any one of the compounds listed below. 13.6-(2-naphthyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 6-(1-naphthyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 6-(2-benzofuranyl)-3-(5-tetrazolyl)-pyridin-2(1H)-one, 6-(9-phenanthryl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 6-(3-phenanthryl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 6-(2-quinolyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one 6-[1-(4-methoxy)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyridi ion-2(1H)-one, 3-carboxy-6-(2-naphthyl)pyridin-2(1H)-one, 3-carboxy-6-(2-naphthyl)pyridin-2(1H)-one, Boxy-6-(1-naphthyl)pyridin-2(1H)-one, ethyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonate, n-butyl[6- (2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyri zyl]phosphonate, n-hexyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pi lysyl]phosphonate, phenyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridi ]phosphonate, ethyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonate, n-butyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2- dihydro-3-pyri zyl]phosphonate, n-hexyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pi lysyl]phosphonate, ethyl[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pi lysyl]phosphonate, ethyl 2-hydroxy-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihyde rho-3-pyridyl]propionate, 2-hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]propionic acid, 2-hydroxy-2-[6-( 2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] Acetic acid, 2-propoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, ethyl 2-hydroxy-2-[6-(2-naphthyl)-2 -oxo-1,2-di Hydro-3-pyridyl]acetate, [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]sul Fonic acid, 2-oxo-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, ethyl 2-oxo-2-[6-(1-naphthyl)- 2-oxo-1,2-dihyde rho-3-pyridyl]acetate, [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, [6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2- dihydro-3-pyridyl] vinegar acid, 7-aza-6-(1-naphthyl)benzofuran-2-one, 4-ethoxy-4-oxo-1,3,4-dioxyphosphono[5,6-b]-7-(1-naphthyl) ) pyridine, ethyl [6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonothioate, 3-methoxycarbonyl-6-(2-naphthyl)pyridine-2(1H) -one, ethyl 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydryl Dro-3-pyridyl]probionate, 3-(5-tetrazolyl)-6-[2-(1-propyloxy)naphthyl]pyridin-2(1H)-one, 6-[2-(1-pentyloxy) naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(1H)-one, [6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, 2-hydroxyethyl 2-[6-(2-naphthyl)-2 -oxo-1,2-dihi Doro-3-pyridyl]-1,3-dioxolane-2-carboxylate, 2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]-1,3-dioxolane- 2-Carboxylic acid, n-butyl [6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonate, 3-(5-tetrazolyl)-6-(3-thianaphthenyl)pyridine- 2(1H)-one, 6-(4-quinolinyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one 6-[1-(4-hydroxy)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(1H)-one, 2-methoxyethyl[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonate, n-propyl[6-(2-naphthyl)- 2-oxo-1,2-dihydro-3-pi lysyl]phosphonate, n-propyl[6-(9-phenanthryl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonate, 2-hydroxy-2-[6-(9-phenanthryl)-2-oxo -1,2-di hydro-3-pyridyl]acetic acid, ethyl 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydroxy ethyl 2-methoxy-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetate, Dro-3-pyridyl]acetate, 2-ethoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, 3-carboxy-6-(9-phenanthryl) Pyridin-2(1H)-one, 6-[1-(4-propoxy)naphthyl]-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, Ethyl 2-hydroxy-[6-(9-phenanthryl) )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetate, 2-oxo-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, 2 -Hydroxy-2-[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetic acid, n-butyl 2-methoxy-2-[6-(2-naphthyl)-2- Oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetate, [6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]sulfinic acid, Ethyl 2,2-difluoro-2-[ 6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]acetate, 2,2-difluoro-2-[6-(2-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridyl]acetic acid, 4-(1-naphthyl)salicylic acid, ethyl 2-hydroxy-4-(1-naphthyl)phenylphosphonate, 5-[2-hydroxy-4-(1-naphthyl)phenyl]tetrazole, 4-(2-nuff ethyl) salicylic acid, ethyl 2-hydroxy-4-(2-naphthyl) phenylphosphonate, n-butyl 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)phenylphosphonate, ethyl 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)phenylphosphonate, Droxy-4-(9-phenanthryl)phenylphosphonate, ethyl 4-(1-naphthyl)salicylate, 6-(1-naphthyl)-3-[5-(2-pivaloy) ethylpivaloyloxymethyl[6-(1-naphthyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]phosphonate, or its pharmaceutically acceptable The compound according to claim 1, which is a salt of 14. 14. A compound according to any one of claims 1 to 13 for use as a medicament. 15. A compound according to any one of claims 1 to 13 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising: 16. a) In the case of a compound where A is N and R1 is CO2H or CO2R8, where R8 is an ester-forming group, formula (2): ArCOCH=CHY (2) [wherein Y is substitutable a group, Ar is the same as described in claim 1] is reacted with a compound represented by the formula (3): R8O2CCH2CONH2 (3) [wherein R8 is the same as above], and then, if desired, , converts CO2R8 to CO2H or b) In the case of a compound where R1 is CO2H, formula (4): ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. (4) Hydrolyze the compound represented by [wherein A is N or CH, R9 is cyano, and Ar is the same as above], or c) R1 is A0CO2H or is a compound that is A0CO2R8, i) When A0 is a single bond, in the presence of a strong base, formula (5): , and Ar and A are the same as above] are reacted with carbon dioxide, formula (6): ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (6) [where R11 is carboxy, then and Ar, A and R10 are the same as above], and then optionally reacted with R8OH (wherein R8 is the same as above), ii) When A0 is CR3 (OR4) , in the presence of a strong base, the compound of the formula (5) is converted into a compound represented by the formula (7): R3COCO2R8 (7) [wherein R3 is the same as described in claim 1, and R8 is the same as described above] transformation to form a compound of formula (6) (where R11 is CR3(OH)-CO2 R8, and R3, R8, R10, A and Ar are the same as above), and and then optionally react with a C1-3 alkylating agent to form the corresponding compound, where R11 is CR3(OC1-3 alkyl)CO2R8, and iii) when A0 is CO. In the presence of a strong base, the compound of formula (5) is reacted with a compound of formula (8): R8O2CC2R8 (8) [wherein R8 is the same as above] to form a compound of formula (6). (wherein R11 is COCO2 R6 and R8, R10, A and Ar are the same as above) and iv) when A 0 is CH(OH), the compound of formula (6) (wherein R11 is COCO2 R8, and R8, R10, A and Ar are the same as above) are reacted with a reducing agent to form the corresponding compound (where R11 is CH(OH)CO2R8). or v) when A0 is CH2, reacting a compound of formula (6) (wherein R11 is COCO2H or COCO2R8 and R8, R10, A and Ar are the same as above) with a suitable reducing agent. or vi) when A0 is C(OR5)(OR6), a compound of formula (6) (where R11 is COCO2R8) or vi) when A0 is C(OR5)(OR6), R8, R10, A and Ar are the same as above), C1-3 alcohol, 1,2-ethanediol or 1,3-propanediol vii) when A0 is CF2, the compound of formula (6) (where R11 is C(OR5)(OR6)CO2R8) is reacted with is COCO2R8 and R8, R10, A and Ar are as above) is reacted with a fluorinating agent to form the corresponding compound (where R11 is CF2CO2R8), or viii) A0 is CHF , the compound of formula (6) (where R11 is CH(OH)CO2R8, and R8, R10, A and Ar are the same as above) is reacted with a fluorinating agent to form the corresponding compound ( where R11 is CHFCO2R8) and then optionally changing the OR10 group to OH and the A0CO2R8 group to A0CO2H; or d) for compounds where R1 is CH2CO2H, of formula (4) compound (where R9 is acetyl, then and Ar and A are the same as above) into the corresponding compound, where R9 is CH2C O2H; or e) R1 is P(O)(OH)(OR2). In the case of a compound of formula (4) (where R9 is P(O)(OR2)2), or f) in the case of a compound in which R1 is P(S)(OH)(OR2), the formula ( 4) (wherein R9 is P(O)(NHR12)(OR2) and R12 is phenyl or C1-4 alkyl), the corresponding compound (wherein R9 is P(S)( or g) In the case of a compound where R1 is SO3H, in the presence of a strong base, the above formula (5) is converted into reacting the compound with sulfuryl chloride or its equivalent, optionally converting the OR10 group to OH; or h) in the case of compounds where R1 is SO2H, in the presence of a strong base, the above formula (5) transformation The compound is reacted with sulfur dioxide, optionally converting the OR10 group to OH; or i) in the case of a compound where R1 is 5-tetrazolyl, a compound of formula (4) (wherein R9 is cyano) or a compound of formula (6) (wherein R11 is cyano), or j) For compounds where R1 is the same as described for the compound of formula (1), in the presence of a palladium catalyst, formula (9): ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼( 9) [Wherein R1 and A are the same as above, Ra is R0 or OR10 as above, and L1 means a leaving group] A compound represented by the formula (10): ArB(OH)2 (10) [In the formula, Ar is the same as above] React with a compound represented by the following, and then, if necessary, change the OR10 group to OH, and then A compound of formula (1) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally followed by: forming a bioprecursor of R0 and/or R1 to form a pharmaceutically acceptable salt. A method for producing salt.
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