PT97308A - Processo para a preparacao de 1,2,4-trifluorobenzeno e 1-cloro-3,4-difluorobenzeno - Google Patents

Description

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8umàri do Inventa \l

Este invento refers-ss a um processo para a preparação de i 5254— trif luorobenzeno e 1—cloro—3?4~dif luorofaenzsno s a tetra-fluoroborato de 2?4-difluorofeni1-1-diazóniD e tetra—fluo-roborato de I-flucv~o-4-clcv~Qfap.il—2-”tiiazéniQ? que s-So intermediários novos nesta preparação» Os produtos finais 1,2,4-trifluoro-benzeno e 1—cloro—3?4—difluorobenzeno são intermediários químicos antibacterianos de quinolona como os úteis pa 1* a a preparação de revei ados nas Patentes dos 4 861 779» A síntese de 1,, 2 *4—trif luorobenzeno referida (B- Scbiemanf Journal F» PraktChemi-s,-, í4Θ, 97—116 <1934)) é muito lonqa e tem um rendimento total muito baixo. Esta síntese começa com a nitração de 1s4—difluorobenzeno9 um material inicial relativamente caro, seguido por redução, diazatizaçSo na presença de ácido tetra-fluorobórico e decomposição térmica do sai resultante a 15Θ°C para se obter o desejado 1?2?4—trifluorobenzenc o rendimento total de 2»8%= No processo do presente preparado 1 ?2;i4-trifluorobenzeno, com o rendimento total de 60%, a partir de 2,4-difluoroanilina, um material in: te caro e disponível comercialmente» . do sa í rss ul- uor obenz eno COffl ϊπ te inve n to, sá í to tal d A *v *-‘J /u .ai relat i vem en-

H referida de í-claro-,·:. 5 4-d i f1uorobenzena Irf indmeyer de 3,4-difluor oan i 1 ina (Na NO.-, jL. na material i n i c ial, 3j4-di f 1 u. o r o a π i 1 i n a n S o fít fácil de preparar e portanto não é um material inicial relativa-mente barato» No processo do presente invento, é preparado i—cloro—3,4—difluorobenzeno, com o rendimento total de 27%, a partir de í,4—dicloro—Ξ—nitrobenzsno, . um material inicial barato e disponível comercialmente» um muito ΐ ϊ ?

G. ij K Finger e C = W=. KruseJ = Am. a SuC e /JD 5 6* í 1 v5é>) referem— nitro pelos gru se à substit .pos fluoro. uiçao dos grupos -3Oilitf. t X d D: s cloro Η»P« Doyle, e W = J = BrykerJ = Orq « Chem =. 44, 1572-1: C197V) referem-se à síntese de sais de tetra-fluoroborato de arenodiazónid a partir de aniinss aroíRáticasj nitrito de butilo terciária e eterato "ifiuoreta de boro.

Resumo do Invento i tr3. Ui!! pr*i.J5—fcfssbí-O pcU* 3. ΐδ preparação ide 1 .,2=.4-trifluorobenzeno e l—eloro—3?4-difluorobersze— na compreendendo a reacçãa de 254-difluoraaniiina ou 5—claro-2-~íluoroanilina com nitrito de alquilo C_, a C, na presença de 1 õ compleKo eterato de trifluoreto de boro ou com um nitrito de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso na presença de ácido tetra-fluorobérico e aquecimento do sal de diazónio resultante para se obter 1,2,4-trifluorobenseno ou J.-cIaro~354-difluoroben-zeno. anterior e 0 presente invento refere-se também a tetra-fluoroborato de 2 3 4-dif luorofen.il — 1—diazónio e a tetra-f luoroborato de 1-fluoro-4~clorofenil-2—diazónio? que são os sais de diazónio formados no processo anterior e ao processo para a suai preparação atras descri ta * ?

DescriçSo Detalhada do Invento 0 processo do presente invento pode- ser representado como se segues

X=C1 ou F

W'

De acordo com este invento fas-se reagir 2,4-difluaro-anilina ou 5-cIoro-2--fluoroanilinacom nitrito de alquilo C1 a Cã na presença de complexa eterato de trifluoreto de boro ou com um nitrito de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso na presença de ácido tetra-fluorobórico, Os nitritos adequados sSo o nitrito de isoamilo e o nitrito de sódio» Faz—se reagir» de preferência um dos materiais iniciais com nitrito de butilo terciário na presença de complexo eterato de trifluoreto de boro» A temperatura da reacçla pade estar entre cerca de -20°C e +20°C? mas de preferfncia a -5°C« 0 solvente deve ser um solvente inerte» Os solventes adequados são os solventes clorados <por exemplo, cloreto de metileno e clorofórmio), solventes etéreos (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropíiico, monoglime e diglime) e solventes aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno clorobenzeno), mas o solvente preferido para esta reacção é ϊ ϊ

rmica do sal de tetr •a-f luord bora to de iperaturas da gama de cerca de 150 *C até .emperatura preferida de cerca 195*0 —trifluorobenzeno s de cerca de 185 *C

QX-32C3I iXD para. a yrsparaçao os í ?-para a preparação de i-cloro—354—difluorobenzeno. Podem ser usados para esta reacção solventes com o ponto de ebulição elevado tais como decano, mas é preferido conduzir a decomposição íf iterxo- Μ rermxc Γ0Β não são- críticas. por exempl o, as pressões podem estar na Q&tTfS. d & cerca de ®«5 a tá cerca de 2 atmosferass mas é preferido realizar as reacções ã pressão amb iente íi=Ss cerca ds 1 atmosfe- ft 5—cloro—2~fluoroanilina usada para preparar 1—cloro— -3s4-difluorobenzeno é obtida como apresentado no esquema reac-cional que se seque;

Cl F F <Y\ Λ f"0· fV! V V V Cl Cl T Cl n<S. -p 1 £ xor e tos de m? er o i)\S. 1 hor so 1 v usadc h i me t .il f o 4—c í o t "O*" 1 -fluar 0™*i : f g g an i lina r í~ otn 1j4-dicloro-2-nitrobenseno é aquecido com fluoreto de potássio em sulfoiano. A temperatura para esta reacçlo encontra—se entre 14® s 220°ϋ,, mas de preferincia a reacção é realizada a 185°C, Também podem ser usados outros fluoretos de metal tais como NaF e CsFs e apesar do sulfolano ser o meibor solvente para esta transforma— ç So s t arn bém pod em dimetilacetamida» 0 4—c:loro-i-fluoro—nitrobenzeno resultante é sobre carbono em

dimetoμi etano como solvente e na presença de hidrogénio. Também pode ser usado o catalisador paládio sobre carbono e níquel en tes que podem ser usados para esta reacção iol vente pol ar tal como acetato de 0*CX i. o s ácido metanol ou álcool isopropí1ico. Esta reacção i-rsus ! eΓ'β'ηcit de 1 & 3. 3Θ0Θ cida . à pressão de ta.se „ a utilizando S“. w~ sssnça de pode ser realizada sob uma pressão sob uma press-lo de 1® a 3Θ0Θ psi, mas de preferência a 5® psi, ou. pode ser real atmosférica usando hidrogenaçSes de A11ernativamente , esta zinco ou estanho em meio cloreto de amónio. ode s í*». V •w i usado 1s 2.4- ~ t rif1uoro ben zeno par •a prepara r o a n t x b i ò t i c o I 3 do na Patente dos Estados Unid zeno ou l-clorD“-3í;4“ quinolona danofloxa-- oa Hmênca 4 7/9) como delineado no esquema reaccional seguinte;

τ

VII

\—/xlui J !=? J Su u. om c 1 O V~ tr to ob fc er a 3.C efj via pa r a da Γ Q ái eto ác í do segui do eti ,t II3 al 03 Ϊ i-O -3 d for 'ma se d epoi s nona 11 ,= que por sua. vez é tratada, com le>u benzóico III» A aotivação dc* ácido como clor tratamento com o sal de magnésio do ácido (s—ceio éster IV. 0 núcleo de quinolona. VI tratamento do B—ceto éster com ortoformato de trietilo na presença. de anitírido acético e adição de ciclopropilamina e finalmente por adição de base para. se atingir o fecho da anel do composto V para o composto VI. 0 aquecimento do núcleo VI na presença de <SsS)-2-metil-2s,5-diasabicicloC2s251 lhepiana e de uma base amima * do q u ΐ n oí I on a d a η o f 1 oa cin a VII» Ê desc ri ta e na Publicação da Aplicação da Patente Europeia tubli· cada fcfu* i. do F*0V0i~0 i. Co do 1989» 0 uso de compostos da fórmula I como um material inicial para a preparação de antibióticos de auinolona. também é evidente a. nartir da

Aplicação da. Patente tu rape ia Número 342 849 publicada em 't3 de Novembro de 1989»

Us anuo; *r?US Scíltis uB adição :ra tamen to de infecç Tarmaceuncamsnca \ v fc* 1 a d o nas Paten tes e Mo» 4 8ól w OS .táveis SãO Ú f HO Ç. no i espectr -o, ©m par ti- cular no tratamento de estirpes de bactérias gram-positiv; us antibacterianos de quinolona podem ser administrados So£ 5 ílicltc* Hfll g er al será administrado em mistura lO:íí Uns veicu1o f a r m ac § u tico sei eccionado tendo em atenção a via < de administração pretendida e a prática farmacfutica padrão» Por exemplo. . podem ser administrados oral mente ou rua forma de comprimidos contendo sxcipientes ta: quer em mistui como íáííl J. li O DU I actoses c j __ cápsu i a ·=> quer rj com BKcip: Lentos ? ou na f orma de sl ixires DU ;du aqewtes ci r onid tizantes du cor an tes Mo caso de w-

animais, são introduzidos com vantagem na comida do animal ou na áqu.a de beber com uma concentração de 5—5333 ppm,, de preferencia 25-5=30 ppm. Podem ser injectados parenteraimente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente» Paira administração parenteral, são melhor usados na forma de uma solução aquosa esterilizada-, que pode conter outros solutos, por -SD UOH X *“ ca» No c B. S ?„{ de animais. os in tramusc u.l δι rmen te ou subc utai cerca de 3, 1' -5f3 mg/kg/dia • It Cl dados numa di □se diária úni ca i 0 ant .iba.c ter i e.n OS 1 ^•0 j_j i* ι'Ιμ'γ V··· hu m- an os pa ra o Λ- V.I «R bac têr i ' ? quer pDT V X B.S Q admini str ados ar a 1 mente a niv mg/kg/ dia $ c om vantagem ρ • ,~í ‘ ~ A única ou at 75 doses divi did ícgss para tornar a so 1 uç Si compostos podem 301»- S.diTi parenteral, e podem ser j-agem de cerca de 3,1 a 533 ou intavenosa, os níveis de dosagem são de cerca mg/kg/dia, com vantagem para 3,5-50 mg/kg/dia* Embora a adminii tração intramuscular possa ser com uma dose única ou até 3 doses divididas, a administração intravenosa pode incluir um fluxo contínuo. Ocorrerão necessariamente variações dependentes do peso ε da condição do indivíduo a ser tratado e da via particular de administração escolhida como será do conhecimento de qualquer pessoa experiente no domínio» de 3,1-233 a admxnis- até 3 doses

Os exemplos seguintes iiustram o processo do presente invento«

íXEHPLO

Tetra—'fluoroborato de 2,4—difluorofenil—1— diazónio até —15 °C e foi ad i c i on ad o d t 58 g <93 íTiíso 1 ) de nitri to de t-t aquec ida. γ;ϊ T. H -5°C e deaxada com

Foi dissolvido 1Φ q (77,5 mmol) de 2 ;i 4 - d i f I u. o r oa n i I i n s em 2Θ mi de dimetoxietano e adicionado a uma solução fria <-5°C> de 16,5 q <116,3 mmol) de complexo eterato de trifluoreto de boro em 35 ml de dimetoxietano, durante um perlado de 3β minutas» A misture, foi arrefecida até —15°C e foi adicionado durante um

itilo» A mistura reaccional foi aquecida até ~5°C e deixada com agitação àquela temperatura durante 1 hora, 0 produto foi filtrado e seco em alto vácuo para dar 17,2 g do sal com re»nriiínpntn d<= P.F,=13Θ-135 °C„ EXEMPLO 2

Foi aque eido puro 5 Q i *i cr \ f4u· / ' 5 UÍ mmol robora 3--, _l uQ u •jj ~ ánio como descr i to no ΠΓ 5__A ornpl· com um a ca beç S Qfcf dest xx aç ao a 1 Cí“, o C d .uran do 2 g do tri f luor oben seno por w utfte ΧΓ.Χ X -rd Ç -~l O i H .L d o numa ra •ΓΟ01 Γ a a 0°C, F oi o bti o o um rí X 5 lUíTi uSiáO tre 86-88 °0 a—fluo— quipado eco 3. hi— £ v EHPi 13

t 1 4—c1oro-1—f1uQro-2-ηItrooenseno \l

Foi dissolvido, em 3ΘΦ ml de sul foi ano ίθθ o, (€5,52 mol) de 154"-dicloro~2-nitrDbenzsna e foi adicionado 61 g (13©5 moí) de fluoreto de potássio» A mistura foi aquecida até Í85°C durante 24 horas? depois do qual a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionado 50® ml de água» A cansada aquosa foi então extraída com porções de 10K2&& ml de hexano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com porções de 100 ml de -água e secas» Λ M ev βμΟΓ B.L. ão dos sol venti ss deu prinfifii a 48 g do composto indica :dD em ti tulo, sob a f ο Γί na de l .im óleo (SM dt 5 Γ endimanto), r -Lr 4' Q ois O pod 1 β 5ST ._!___.t.t 0¾¾ UJL A „ J- íí Li w (68 ’-'ϋ „ 2 r, 2 mm de Hg) ma s foi usado como mat er ial in ic i al para o E: xemplo 4, sem purif is --3Ç ao adiciona 1 = EXEMPLO 4 -c 1 oro—2—'f 1 uoroan i 1 ina

Foi dissolvido i® q (07,1 mniol) de 4—cloro—i—fluoro—2— -nítrobenzeno sm 8® ml de 1 pressão de 50 psi n a presença de 1 grama de cata1isador de i % platina em carbono durante 2 4 horas» A mi stu.ra reaccional depois filtrada ε o solvente foi evaporado sob uma atmosfera azoto para se obter 9 g da an i 1 i n a d esej ad -a (9% de rendimento dimetoxietano e hidrogenado è de foi a da

"T e T.Y* ct 'f .L1J. O r O b O ~ a "C O O (ri ΰ C.IDT -1 .

uorof eni 1- -diasónxo

Foi dissolvido, em IS ml de dimetoxietano, 9 g (57,1 mmol) de 5-cloro—2-fluoroanilina e adicionado a uma solução fria (— 5'-!C) de 12,2 g (85,7 mmol) ds complexo eterato de trifluoreto de boro sfli 25 ml de dimetoxietano, durante um período de 3Θ minutas, A mistura, foi arrefecida até -í5*C s foi adicionado durante um período de 3Θ minutos 7,1 g (68,5 mmol) rfe nitrito de t-butilo em 2© ml de dimetoxietano, A mistura rssccional foi aquecida até -5°C e deixada com agiiaçSo àquela temperatura durante 1 hora, 0 produto foi filtrado e seco em a1 ta vácuo para

Udt

11,2 ΰ d O com d rendimento de 8Θ%, i ã-U~ i. 40 !-"C , EXEMPLO 6 1—Cloro·

de 1 — t Iudv cabeça de Foi aquec ido puro 6 g (246 mmol) de o-4~ cloro t en i1-2-d i as 6nio num ha IS dest .ilaçS o a 185 *C durante 1 hora, ! tetra—f1uoroborato equipado com uma i recolhido 2,2 g do cotupos ld moicauQ em recolhido numa ratoeira título por destilação a Θ°C (rendimento de 6Θ

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   t r i f 1 u o r d bsn -zeno e 1— cloro-334—difluorobenzeno, caracterizado por compreender • f I uoroan i X ina.* a reacção de 2,4—difiuoroanilina au b-clarc respectivamente* com nitrito de alquilo CJ a Cna presença de i Ci vi complexo eterato de trifluoreto de boro ou coei um nitrito de metal alcalino ou de metal alçaiino-terroso na presença de ácido tetra-fluorobórico e o aquecimento do sal de diazónio resultante para se obter 1 5294-t.rifluorobenzeno ou í-cloro~334-difluoroben- 5!©ΠΟ a 2ã* - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por a referida 5—cloro—2—f Iuoroanilina ser prepara d·: pela redução de 4-cloro—1-fluoro-2-nitrobenzeno„ 3â« — Processo de acordo com a reivindicação kl5 carac· terizado por o referida 4-clorD-l-fluora-2-nitrabenzeno sei 1„4~dicIor preparado a partir de c1oro—f1úor. •η i troben asno por per mu 4ã. Processo de acordo com a reivindicação 1, csrsc- terizado por se fazerem reagir as referidas 4-difIuoroanilina ou 5—cloro—2—f1uoroani1ina com nitrito de t—butilo na presença de campisko eterato de trifluoreto as boro» Processo de acorda com a reivindicação 1, carac terizado por se fazer reagir a referida t uru- ; 1uoroani1ina :om nitrito de t-butilo na presença de complexo eterato de trifluoreto de boro» * ' ι »

   ΙΗ· acordo com a reivindicação 2, carac·· terizado por se fazer reagir a referida 5-c 1 oro~2--flu.oroaniIin·: com nitrito de i-fautilo na presença de complexo eterato dc trifluoreto de boro» W 6ã« “ Processo os or se fazer reag 7e= - Processo para a preparação de tetra-fluoroborato de 2,4-difluorofenxl-Í-diazónio e tetra-fluoroborato de i-fluoro- —4— cloro fen x 1 — Li ia zóni o. ua ra.í i ter izado por compreender a r eacçãi de 2,4-d if I uor oan i 1 ina ou Fs~ cl< oro- 2-flua roan ilina. respect 1 vamerr te, CD® um ni tri to de al £3 U.X lo ci 3 Γ 4-.¾ W g na presenç a de c o mplsK* ste r a to de tri fluor eta Lic bo ΓΟ QU. com um n x t rito de metal -ã leal i.· no ou de me tal B. 1 c.e 1 ino :—11 er r QSi ο na presença de ác id o tetr a -fluo· r o faó r i c o» 8ã, - Processo de acordo com a reivindicação 7, carae-tsrizado por a referida 5-cloro-2-fluoroanilina ser preparada pela redução de 4-cloro-l-fluoro-2-nitrobenzeno. 9â« -- Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por o referido 4—cloro—1—fluoro—2—nxtrobenzeno ser preparado a partir de 1,4-dic 1 oro-2-ηitrobenzsn-o por permuta c loro—flúor -_· ©ã - “ Processo de ac or do tu® a .do por se fazer em ; rea .gi r as r ef er id· r-c 0 o -2-fluoro an i 1 in a c om π i tr it, ' O ompl exo etera to de *r ι*- i f 1 uor e to de .lã , - Processo de ac or da CQíã a. ido por £Zí ”1* Jtjj ÇTf P" i-- eag i r a refe 'rida SZ, tr i to de t-buti 1-a na μ ire senç a de *exvxnd xcawão 7, una com nxtr trifluoreto de boro I! «V t

   car I in tri 2^a Processo de d LJ p L_t : se fazer reagi a com nitrito de t-butilo na fluorsto de boro,. Lisboa = 1© de Abri de í 9'9í

   • ?? acordo CQiií r a referida presença de

   a reivindicaçSo 8 5 5—cloro—2—fluaroani-camplexo stersto de

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA