PT95877B - Processo para a preparacao de novos derivados soluveis e nao toxicos de macrolidos polienicos basicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MAYOLY-SPINDLER e MICHEL SEMAN
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS SOLÚVEIS E NÃO TÕXICOS DE MACRÔLIDOS POLIÉNICOS BÃSICOS E DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados solúveis e não tóxicos de macrólidos poliénicos básicos, e particularmente de novos 1-amino-l-desoxicetoses, e de composições farmacêuticas que os contêm.
Os macrólidos poliénicos constituem uma classe de antibióticos antifúngicos que apresentam um largo espectro de acção sobre fungos e leveduras patogênicas para o homem. Isto é, particularmente verdade para a Anfotericina B (AmB), antifúngico de acção fungistãtica e fungicida de largo espectro : Candida albicans, Coccidioides immitis, Sporotrichum, Cryptococcus neoformans, Histoplasma, Blastomices, Rhizopus orizae, Aspergillus niger, etc.. São ainda apesar da introdução dos imidazóis, o medicamento mais eficaz para um bom número de afecções.
AmB possui além disso propriedades imunomoduladoras no murganho e em certa medida no homem. Reforça igualmente a acção r2de um certo número de medicamentos anti-cancerosos.
Contudo, pela sua natureza macrocíclica e pelo seu carácter anfotérico, o AmB que corresponde ã fórmula geral
é pouco solúvel em água e tende a produzir micelas em solução aquosa. Alem disso, a toxicidade do AmB em relação às células animais e em particular às células renais, linfócitos e eritrócitos, impõe importantes precausões de utilização em clínica. É em particular o caso para o tratamento das micoses profundas e sintêmicas que devem ser tratadas mediante administração intravenosa.
Estas considerações levaram numerosos investigadores a procurar derivados não tóxicos e mais solúveis. Preparou-se, assim, um grande número de derivados modificados quer ao nível da função ácido na posição C16, quer ao nível da função amina primária na posição C3'. Cita-se particularmente os trabalhos de:
.-3BRUZZESE e colab., J. Pbarm. Sei (1975), 64, 462 : esterificação do grupo carboxilo;
FALKOWSKI e colab., patente de invenção alemã NQ. 3013631 : amidificação do grupo carboxilo;
WRIGHT Patente de invenção norte-americana Νθ. 4 272 525 : esterificação do grupo carboxilo e substituição da amina em C3' por aminoácidos;
SCHAFFNER e BOROWSKI, Antib. &Chemo. (1961), II, 724 : acetilação da amina;
SIPOS e KESELSKI Patente de invenção norte-americana NQ.
235 993: substituição do grupo amino por um grupo benzilo;
KULBAKH e colab. Patente de invenção norte-americana NQ.
007 166: formação de um complexo N-metil-D-glucamina-macrólido;
FALKOWSKI e colab. Patente de invenção norte-americana NQ.
195 172, patente de invenção britânica NQ. 1 387 187: glicolisação do grupo amina.
Tentou-se igualmente aumentar a solubilidade da Anfotericina B mediante adição de agentes tensio-activos ou pela formação de sais (Patente de invenção Europeia NQ. 31722). Infelizmente, todas estas tentativas levaram a derivados instáveis em solução ou a derivados que perderam as suas propriedades antibióticas.
A presente invenção tem, por consequência, por objectivo a obtenção de novos derivados de macrólidos poliénicos básicos e particularmente do AmB que respondem melhor ãs necessidades da
4... ν· 'WU, prática que os derivados anteriormente conhecidos, pelo facto de serem solúveis, pouco ou nada tóxicos, pelo facto de conservarem o carácter anfotérico do AmB e pelo facto de serem estáveis em meio aquoso. Sabe-se há já muito tempo (Amadori, 1925) que, em meio ácido, as glicosilaminas se transformam em 1-amino-l-desoxi-cetoses. Os mesmos compostos podem ser obtidos directamente a partir de uma ose e de uma amina na presença de um catalisador apropriado, de acordo com o esquema reaccional B :
Esquema B
N-fenil-D-glicosilamina
1-anilino-l-desoxi-D-frutose
Este arranjo é dito de Amadori e está descrito mais particularmente em Adv. Carbohydr. Chem. (1955), 10, 169. Na sua procura de derivados originais solúveis e pouco tóxicos, que conservem a sua estabilidade em solução aquosa, os inventores verificaram que, quando da condensação de um açúcar sobre a função amina primária da micosamina do macrólido, (que foi tentada e realizada por diferentes investigadores), a natureza
-5, *5® do açúcar condensado desempenhava um papel essencial sobre a solubilidade e a estabilidade dos derivados obtidos. Se os diferentes açúcares utilizados forem teoricamente todos capazes de formar uma glicosilamina com o AmB, parece que as propriedades de solubilidade, a estabilidade e as propriedades biológicas dependiam da aptidão da glicosilamina assim formada para efectuar um rearranjo da Amadori.
A presente invenção tem por objectivo novos derivados de macrólidos poliénicos básicos, caracterizados pelo facto de comportarem um macrólido poliénico básico N-substituído por um grupo 1-amino-l-desoxi-cetose, ele próprio substituído.
No sentido da presente invenção entende-se por grupo 1-amino-l-desoxi-cetose qualquer grupo resultante da condensação de um açúcar redutor, eventualmente substituído, sobre uma função amina, e apresentando uma funcionalidade beta-amino-cetona característica.
De acordo com um modo de realização preferido dos derivados de acordo com a presente invenção, estes correspondem à fórmula' geral
/>6na qual :
R^ representa a parte macroeíeliea de um macrólido poliénico e
R2 representa :
- uma estrutura correspondendo â fórmula geral
na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, triclorometilo, butilo terc., propilo, benzilo, fenilo, ou fenilo substituído por um ou vários grupos metoxi, nitro ou fosfato, ou então Rg e R^ representam elos de cadeia de um grupo cicloalquilo, ou então, uma estrutura de fórmula geral
OH
7na qual R^ e Rg representam grupos alquilo, arilo ou acilo, ou então, uma estrutura correspondendo à fórmula geral
na qual R? representa um grupo electroatractor, tal como um grupo carboxilo, éster, acilo, amida, nitrilo, tri-halogenometilo, ou um grupo heterocíclico, e Rg representa um grupo hidroxi, amina ou tiol, ou então, uma estrutura de fórmula geral
·*.
na qual Rg, R-^θ, R^, representam grupos alquilo, acilo ou arilo e R^ representa um grupo hodroxi, amina ou alcoxi, ou então,
- um di-holosido.
De um modo vantajoso, as 1-amino-l-desoxi-cetoses de acordo com a presente invenção, contrariamente às glicosilaminas descritas na técnica anterior citada antes que se hidrolisam rapidamente em ãgua, são estáveis em meio aquoso neutro ou ácido e apresentam.
propriedades de solubilização ou de dispersão em água muito satisfatórias, as propriedades biológicas da glicosilamina inicial, e uma citotoxicidadereduzida em relação â da glicosil inicial
Os compostos de acordo com a presente invenção podem obter-se sob a forma de sais mistos cuja natureza depende do catalisador escolhido para o rearranjo, ou da realização, consecutiva ao dito rearranjo, de uma etapa de deslocamento, por um outro sal, do sal misto obtido.
De acordo com um modo de realização preferido as 1-amino-l-desoxi-cetoses de acordo com a presente invenção encontram-se
-9sob a forma de sais do ácido de Brónsted utilizado para o rearranj o.
De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa deste modo de realização, as 1-amino-l-desoxi-cetoses encontram-se sob a forma de sais mistos de oxalato e de amónio.
De acordo com um outro modo de realização preferido do objectivo de acordo com a presente invenção, as 1-amino-l-desoxi-cetoses encontram-se sob a forma de sais de N-metil-glucamina.
A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação dos derivados de macrólidos poliénicos básicos de acordo com a presente invenção, caracterizado pelo facto de no decurso de uma primeira etapa, se obter uma glicosilamina mediante condensação da função amina do macrólido sobre o carbono anomérico de um açúcar redutor, e pelo facto de, durante uma segunda etapa, se rearranjar a glicosilamina obtida, em meio ãcido anidro, para se obter uma 1-amino-l-desoxi-cetose apresentando uma funcionalidade beta-amino-cetona característica e pelo facto de se separar, no decurso de uma terceira etapa, a 1-amino-l-desoxi-cetose obtida do meio reaccional.
De acordo com um outro modo de realização do processo de acordo com a presente invenção, a etapa de condensação realiza-se
abrigo da luz, sob atmosfera inerte e no seio de um dissolvente anidro, e a uma temperatura compreendida entre 35°C e 50°C.
De acordo ainda com um outro modo de realizaçao do processo segundo a presente invenção, a etapa de rearranjo é induzida pela adição de um catalisador escolhido no grupo que compreende os ácidos de Bronsted, tais como, por exemplo, o ácido oxálico ou o ácido acético, e os catalisadores ditos com metileno activo, tais como, por exemplo, o malonato de etilo ou a pentano-2,4-diona.
De acordo com uma modalidade preferida deste modo de realização, a separaçao do derivado obtido efectua-se mediante adição de uma solução aquosa de sulfato de amónio.
De acordo com uma outra modalidade preferida deste modo de realização, pode-se deslocar, com vantagem, o sal misto obtido com um outro sal. Suspende-se o sal misto em metanol e adiciona-se depois volume a volume uma solução aquosa contendo 1 a 3 equivalentes de ácido ou de base. A adição de 3 volumes de butanol permite, em seguida, eliminar a ãgua azeotropicamente e recuperar o composto sob a forma cristalina.
A presente invenção tem igualmente por objectivo novos medicamentos, caracterizados pelo facto de conterem, como ingrediente activo, pelo menos um dos derivados de macrólidos de acordo
Além das disposições anteriores, a presente invenção compreende outras disposições, que sobressairão do complemento da descrição que se segue.
com a presente invenção.
Deve entender-se, contudo, que estes exemplos de preparação, ensaios e estudos farmacológicos são dados unicamente a título ilustrativo do objectivo da presente invenção, não constituindo, por conseguinte, de maneira alguma, uma limitação.
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE NACRÕLIDOS DE FÕSMULA GERAL
I DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO.
EXEMPLO 1:
Fórmula IV :
Preparação de um sal misto de oxalato e de amónio de l-amino-l-desoxi-4,6-0-metil-benzilideno-D-frutosil-AmB_(AmB4QG) l-amino-l-desoxi-4,6-0-metil-benzilideno-D- fruto sil-AmB
-12i ,%S
Ao abrigo da luz, sob atmosfera inerte e em condições estritamente anidras, suspende-se o AmB em dimetilformamida (anidra, destilada recentemente). Sob agitação magnética, adicionam-se 1,5 equivalentes de 4,6-0-metil-benzilideno-D-glucopiranose, de uma só vez. Leva-se a temperatura da mistura reaccional a 38°C e deixa-se sob agitação durante um período compreendido entre 3 horas e 12 horas. Logo que a solução esteja perfeitamente límpida, adiciona-se o catalisador (um equivalente se se tratar de um ácido de Brõnsted, tal como o ácido oxálico, 10X do volume para um catalisador com metileno activo) e aquece-se durante 24 horas. Arrefece-se então a mistura reaccional e precipita-se o l-amino-l-desoxi-4,6-0-metil-benzilideno-D-frutosil-AmB mediante adição, sob agitação gota a gota, de uma solução a 10% de sulfato de amónio em ãgua. A precipitação termina deixando a suspensão durante 2 horas a 4°C. Recupera-se então um composto cristalino amarelo claro [após centrifugação e eliminação do sobrenadante, que se lava 2 vezes com ãgua (ou uma mistura de acetona/ãgua) para eliminar o excesso de carbohidrato inicial e qualquer vestígio de dissolvente].
EXEMPLO 2: Preparação do sal de N-metil-glucamina de 1-amino-l-desoxi-4,6-0-metil-benzilideno-D-frutosil-AmB (AmB40F).
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função carboxílica deste derivado suspendendo o composto final do exemplo 1 em
metanol· e mediante adição de 2 equivalentes de uma base poli-hidroxilada (N-metilglucamina) dissolvida em um volume de água equivalente ao do metanol. A mistura reaccional torna-se rapidamente límpida e adicionam-se então 3 volumes de um azeotropo (n-butanol). Evapora-se sob pressão reduzida até â eliminação do metanol e da ãgua. 0 derivado recristaliza-se lentamente no butanol residual e deixa-se a suspensão a 4^C. Recupera-se o composto após centrifugação, lava-se 2 vezes com butanol e depois duas vezes com éter. Seca-se finalmente o derivado sob vazio intenso.
EXEMPLO 3:
Fórmula V
Preparaçao do sal misto de oxalato e de amónio de l-amino-l-desoxi-4,6-dimetoxi-frutosil-AniB (AmB42G) l-amino-l-desoxi-4,6-dimetoxi-frutosil-AmB
OH
OH
processo utilizado para a preparação deste sal ê semelhante ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de o carbo-hidrato ligado ao macrólido ser a 4,6-di-O-metil-D-glucopiranose.
EXEMPLO 4: Preparação do sal de N-metil-glucamina de 1-amino-l-desoxi-4,6-dimetoxi-frutosil-AmB (AmB42F)
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função ácido deste derivado mediante suspensão do composto final do exemplo 3 em metanol de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 5: Preparação do sal misto de oxalato e de amónio de l-desoxi-l-amino-4,ô-O-benzilideno-D-frutosil-AmB (AmB20G)
Fórmula VI : l-desoxi-l-amino-4,6-0-benzilideno-D-frutosil-AmB.
.¾ processo utilizado para a preparação deste sal é semelhante ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de o carbo-hidrato ligado ao macrólido ser a 4,6-0-benzilideno-D-glucopiranose.
EXEMPLO 6: Preparação de sais de N-metil-glucamina de 1-desoxi-l-amino-4,6-0-benzilideno-D-frutosil-AmB (AmB20F)
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função ácido deste derivado mediante suspensão do composto final do Exemplo 5 em metanol de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 7;
Preparação de sais mistos de oxalato e de amónio de l-desoxi-l-amino-4,6-0-etilideno-D-frutosil-AmB (AmB22G)
Fórmula VII : l-desoxi-l-amino-4,6-0-etilideno-D-frutosil-AmB.
H
processo utilizado para a preparação deste sal é semelhante ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de o carbo-hidrato ligado ao macrólido ser a 4,6-0-etilideno-D-glucopiranose.
EXEMPLO 8: Preparação do sal de N-metil-glucamina de 1-desoxi-1-amino-4,6-0-etilideno-D-frutosil-AmB_(AmB22F)
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função ácido deste derivado mediante suspensão do composto final do Exemplo 7 em metanol de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 9: Preparação de sais mistos de oxalatos e de amónio de 6-desoxi-6-N-acetil-l-desoxi-l-amino-frutosil-AmB(AmB23G)
Formula VII : 6-desoxi-6-N-acetil-l-desoxi-l-amino-frutosil-AmB
HO
--17Ο processo utilizado para a preparação deste sal é semelhante ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de o carbo-hidrato ligado ao macrólido ser a 6-desoxi-6-N-acetil-D-glucopiranose.
EXEMPLO 10: Preparação de saís de N-metil-glucamina de 6-desoxi-6-N-acetil-l-desoxi-l-amino-frutasil-AmB (AmB23F)
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função ácido deste derivado mediante suspensão do composto final do Exemplo 9 em metanol e depois de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 11:
Preparação de sais mistos de oxalato e de amónio de 1-amino-desoxi-D-arabino-glucuronil-AmB mediante condensação da D-glucurono-6,3-lactona com o AmB (AmB17G)
Fórmula IX :
1-amino-des oxi-D-arab ino-glucuroni1-AmB
OH
-180 processo utilizado para a preparação deste sal é semelhante ao descrito no Exemplo 1 com a excepção do carbo-hidrato ligado ao macrólido ser a D-glucurono-6,3-lactona.
EXEMPLO 12; Preparação de sais de N-metil-glucamina de 1-amino-desoxi-D-arabino-glucuronil-AmB mediante condensação da D-glucorono-6,3-lactona com o AmB (AmB17F)
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função ãcido deste derivado mediante suspensão do composto final do Exemplo 11 em metanol e depois de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 13;
Preparação de sais mistos de oxalato e de amónio de 1-amino-l-desoxi-D-arabino-glucuronamidil-AniB (AmB12G)
Fórmula X : 1-amino-1-des oxi-D-arab ino-glucuronamidi1-AmB
OH
/33 processo utilizado para a preparação deste sal é semelhante ao descrito no Exemplo 1 com a excepção do carbo-hidrato ligado ao macrolido ser a glucuronamida.
EXEMPLO 14: Preparação de sais de N-metil-glucamina de 1-amino-1-desoxi-D-arabino-glucuronamidil-AniB (AmB12F)
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função ácido deste derivado mediante suspensão do composto final do Exemplo 13 em metanol e depois de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 15:
Fórmula XX ;
Preparação de sais mistos de oxalato e de amónio da 1, 3-di-amino-l,3-di-desoxi-D-arabino-glucuronamidil-AmB (AmB50G)
1,3-di-amino-l,3-di-desoxi-D-arabino-glucurona midil-AmB
OH
-20O processo utilizado para a preparação deste sal é semelhante ao processo utilizado no Exemplo 1 com a excepção do carbo-hidrato ligado ao macrólido ser a 3-amino-3-desoxi-D-glucurono-6,3-lactoma.
EXEMPLO 16; Preparação de sais de N-metil-glucamina de 1,3-di- amino-1,3-di-desoxi-D-arabino-glucuronil-AmB (AxnB50F)
Prepara-se o sal de N-metil-glucamina da função ácido deste derivado mediante suspensão do composto final do Exemplo 15 em metanol e depois de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 17: Preparação de sais mistos de oxalato e de amónio de 1-8ΐαίτιο-1-άθ5θχί-Ρ-ΗΓΗΒ1ηο-^1ησηΓοηί1-ΑπιΒ (AmB17G) mediante condensação do ácido glucurónico com o AmB.
processo utilizado para a preparação deste sal é semelhante ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de o carbo-hidrato ligado ao macrólido ser o ácido D-glucurónico. O composto obtido é idêntico ao do Exemplo 11.
-21RESUMO DE ESTUDOS MICROBIOLÓGICOS E TOXICOLÓGICOS REALIZADOS PARA DEMONSTRAR AS PROPRIEDADES TERAPÊUTICAS DOS DERIVADOS DO AmB DE FÓRMULA GERAL I.
A) ESTUDOS MICROBIOLÓGICOS
A.l: Estudo da eficácia antibiótica em meio líquido de derivados do AmB sobre diferentes leveduras.
A eficácia antibiótica foi testada de acordo com o método de inibição do crescimento em meio líquido (caldo Sabouraud) na presença de diferentes concentrações dos derivados estudados.
Fez-se crescer uma suspensão de leveduras no caldo de modo 2 a obter-se cerca de 1.10 celulas/ml.
Semearam-se os tubos contendo as diferentes concentrações de substância antifúngica com uma mesma quantidade de células de leveduras e foram depois incubados a 28°C com agitação durante 18 horas. Para cada concentração de substância antifúngica preparam-se dois tubos idênticos.
Determina-se a inibição do crescimento fúngico de acordo com as diferentes concentrações para cada molécula mediante espectrofotometria a 620 nm e expressa-se em percentagem em relação a uma testemunha sem antifúngico.
-22ti .χ* >
A.2: Estudo da eficácia antibiótica em meio gelosado de derivados da Anfotericina B sobre Aspergillus.
A actividade antibiótica foi testada de acordo com a técnica de difusão em meio gelosado (gelose Sabouraud).
A eficácia de cada molécula foi determinada pelo tamanho da zona de inibição do crescimento em torno de um disco de papel WHATMAN 3M embebido pela substância antibiótica com uma determinada concentração.
Preparou-se uma suspensão de esporos de Aspergillus em caldo e semeou-se 0,2 ml desta suspensão na superfície do meio gelosado solidificado de modo a obter-se uma capa homogénea de crescimento. Uma vez efectuado o estendimento depositam-se os discos de papel WHATMAN 3M (diâmetro : 1 cm) sobre a superfície da gelose e embebem-se depois com 0,1 ml de substância antibiótica de diferentes concentrações.
As doses que inibem 502 do crescimento das espécies S. cerevisiae), C. neoformans, ”P. orbicular”, C. albicans,
C. albicans B 2630 e as doses que dão uma zona de inibição do crescimento das espécies A. flavus e A. fumigatus, de 1 cm em torno de um disco depositado sobre um meio de cultura sólido, determinadas nestes dois casos com os derivados 12, 17, 20, 22 e 23 das séries G e F, estão representadas nos Quadros 1 e 1 bis a
ο seguir. Estes quadros mostram que os derivados de AmB preparados pelo processo de acordo com a presente invenção conservam, por conseguinte, as propriedades antibióticas da molécula de onde provêm, o AmB.
QUADRO 1
ACTIVIDADE ANTIFÚNGICA IN VITRO DOS DERIVADOS DO AmB SOBRE
DIFERENTES ESFfiCIES DE FUNGOS : COMPARAÇÃO DOS SAIS SOBRE
QS DIFERENTES DERIVADOS DO AmB
CI 50 em Molaridade*
| DERIVADOS | Saccharomyces cerevisiae | Cryptoccocus neoformans | Pytirosporum orbiculare |
| FUNGIZONA++ | N.D. | 5.10-8 | 1,5 10-8 |
| AmB° | 5,4.10-7 | 8.10-8 | < IO8 |
| Série F | 6,5.10-8 | 9,6.10-8 | |
| AmB 12 | 1,1.10-6 | ||
| AmB 17 | 1,4.10-6 | 1,5.10-7 | 9.108 |
| AmB 20 | 1,1.10-6 | 4,5.10-8 | 1.10-7 |
| AmB 22 | 1,6.10-6 | 2,5.10-7 | 1,8.10-7 |
| AmB 23 | 1,6.10-6 | 1,5.10-7 | 7,6.10-8 |
| Série G | 8.10-8 | ||
| AmB 12 | 6,2.10-7 | N.D. | |
| AmB 17 | 8,6.10-7 | 6.10-8 | N.D. |
| AmB 20 | 1.10-6 | 6.10-8 | N.D. |
| AmB 22 | 1,2.10-6 | 1,2.10-7 | N.D. |
| AmB 23 | 1.10-6 | 1,7-10-7 | N.D. |
2.4QUADRO lbis
ACTIVIDADE ANTIFÚNGICA IN VITRO DOS DERIVADOS DO AmB SOBRE
DIFERENTES ESPÉCIES DE FUNGOS : COMPARAÇÃO DOS SAIS SOBRE
OS DIFERENTES DERIVADOS DO AmB
CI 50 em Molaridade*
| Derivados | Candida albicans' | Candida albicans B 2630 | ** Aspergillus flavus | ** Aspergillus fumigatus |
| FUNGIZÓNA | 1,9.IO-8 | 8.10“® | N.D. | N.D. |
| AmB’ | 8.10”® | 3,5.10-7 | 5.10-5 | 5.10-5 |
| Série F AmB 12 | 9.10“® | 2,4.10-7 | 3.10-4 | 8.10”5 |
| AmB 17 | 1,3.10-7 | N.D. | 2.10-4 | 2.10-4 |
| Amb 20 | 8,5.10”® | 1,5.10-7 | 1,5.10-4 | 2.10-4 |
| AmB 22 | 5,6.10“7 | N.D. | 1,5.10-4 | 5.10”4 |
| AmB 23 | 4.10”7 | N.D. | 6.10“4 | 2.104 |
| Série G AmB 12 | 1.10“7 | N.D. | 9.10-5 | 1.10“4 |
| AmB 17 | 1,2.10-7 | N.D. | 9.10-5 | 3,5.10-5 |
| AmB 20 | 1.10’7 | N.D. | 6.10-4 | 1,3.10-4 |
| AmB 22 | 9.10“® | N.D. | 9.10-5 | 1.10”4 |
| AmB 23 | 1 10“7 | N.D. | 5.10-4 | 9.10-5 |
Quadro 1 e lbis
Série F : Catálise pelo ácido oxálico, sal de NMG
Série G : Catálise pelo ácido oxálico, sal misto de amónio e de oxalato (*) CI 50 = concentração que inibe 50^ do crescimento dos germes (°) AmB dissolvido em uma solução glicosada a 57, (**) concentração que dã uma inibição do crescimento de 1 cm em torno de um disco em meio sólido (++) marca depositada.
^-25B) ESTUDOS TOXICOLÓGICOS
As propriedades tóxicas dos derivados de acordo com a presente invenção foram estudadas sobre glóbulos vermelhos humanos e murinos assim como sobre células linfóides do sangue periférico, da medula óssea, do Timo no Homem, sobre os linfócitos T e B esféricos do murganho e sobre duas linhas tumorais XG3 (murganho), Daudi (Homem).
Β. 1: Estudo da toxicidade sobre os glóbulos vermelhos.
Todas as soluções dos derivados do AmB de acordo com a presente invenção são preparadas extemporaneamente mediante diluição de 4 mg das moléculas em 100 de solução de glucose a 5% e depois, após 15 minutos ao abrigo da luz, adicionam-se 100 yx,l de água destilada estéril e completa-se com uma solução de glicose a 5% para se obter soluções-maes a 4 mg/ml. Para estudar comparativamente os efeitos do AmB, diluem-se 4 mg de FUNGIZONA em 1 ml de glucose a 5%.
As células preparam-se mediante deposição de 1 ml de sangue periférico colhido e diluído a meio sobre um Ficoll-hypaque para eliminar os linfõcitos, depois mediante centrifugação durante 20 minutos a 2000 rpm. Recupera-se o sedimento de glóbulos vermelhos, lava-se uma vez com cloreto de sódio a 0,9% depois duas vezes com cloreto de potássio 150 mM Tris HC1 0,5 mM, pH 7,4.
Faz-se depois uma suspensão a 1,25% em uma solução KC1 150 mM, Tris HCl 0,5 mM, pH 7,4 e distribuem-se 150 yttl por alvéolos assim como 50 Λ1 de cada uma das diluições de derivados mais um alvéolo testemunha (solução de glicose a 5%).
Incubam-se então as células durante 1 hora e 30 minutos a 37°C em estufa húmida.
Para determinar a lise celular, doseia-se a hemoglobina mediante colheita de 100 yí£L de sobrenadante em cada um dos alvéolos e mediante diluição em 1 ml de ãgua destilada.
Calcula-se a concentração em hemoglobina mediante determinação da densidade óptica a 540 mm e tendo em conta a absorção dos derivados da Anfotericina B.
A DL^q que ê a dose que lisa 50% das hemãceas (obtém-se uma testemunha de lise de 100% com ãgua destilada, obtém-se uma testemunha de lise de 0% com uma solução de glicose a 5%).
B.2: Estudo da toxicidade sobre as células nucleadas.
As soluções de derivados da Anfotericina B de acordo com a presente invenção preparam-se do mesmo modo que as mencionadas no paragrafo B.l.
27Preparam-se as células mediante deposição de 20 ml de sangue diluído a 1/2 com cloreto de sódio 0,9%, sobre 10 ml de Ficoll-hypaque e mediante centrifugação durante 30 minutos a 2000 rpm.
Recupera-se o anel de células e lava-se duas vezes com tampão
PBS contendo 5% de soro fetal de vitela.
Preparam-se as células mediante suspensão de 1,14.10 células/ml em. RPMI 1640 contendo 2,5% de soro fetal de vitela e distribuição de 150 por alvéolos. Adicionam-se 50 y£Cl de cada diluição dos derivados assim como uma testemunha (solução de glicose a 5%).
Imcubam-se em seguida as células durante 1 hora e 30 minutos em uma estufa húmida com 5% de CC^, a 37°C ou à temperatura ambiente.
Para determinar a toxicidade dos derivados de acordo com a presente invenção, faz-se uma contagem celular na presença de azul de triptano e calcula-se a DL 50 ( concentração de derivado que leva a uma mortalidade de 50%) em relação â testemunha (solução de glicose a 5%) para cada concentração de cada derivado.
Os quadros 2, 2 bis e 3, 3 bis a seguir mostram que os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são muito menos tóxicos do que a Anfoterícina B para as
-28células humanas, podendo isto variar de um derivado para outro. 0 quadro 4 representa um estudo comparativo in vitro da toxicidade do AmB, do derivado não rearranjado e do mesmo derivado rearranjado utilizando diferentes catalisadores.
Em conclusão, estes estudos mostram que os derivados obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção conservam as propriedades antibióticas AmB e que a sua toxicidade se perdeu totalmente ou diminuiu consideravelmente.
QUADRO 2
TOXICIDADE IN VITRO DOS DERIVADOS DO AmB SOBRE DIFERENTES
CÉLULAS DE MURGANHOS ; COMPARAÇÃO DOS SAIS SOBRE OS
DIFERENTES DERIVADOS DO AmB
DL 50 em Molaridade
| DERIVADOS | GLÓBULOS VERMELHOS | CÉLULAS T DE GANG.+ | CÉLULAS B DE GANG.+ |
| FUNGIZONA++ | β.10-6 | 1,5.10-6 | 2.IO’6 |
| SERIE F | |||
| AmB 12 | 2.IO-5 | 1.10’5 | 1.10’5 |
| AmB 17 | 3.10’5 | 2.10’5 | 1,5.10-4 |
| AmB 20 | 1,2.10-4 | 1.10’4 | 1.10-4 |
| AmB 22 | 9.10’5 | \ 2.10-5 | 2.10-5 |
| AmB 23 | 1,2.10-5 | N.D. | N.D. |
| SERIE G | |||
| AmB 12 | 2.10’5 | N.D. | N.D. |
| AmB 17 | 1.10’5 | N.D. | N.D. |
| AmB 20 | 4.IO’6 | N.D. | N.D. |
| AmB 22 | 1.105 | N.D. | N.D. |
| AmB 23 | 4.10-6 | N.D. | N.D. |
QUADRO 2bis
TOXICIDADE IN VITRO DOS DERIVADOS DO AmB SOBRE DIFERENTES
CÉLULAS DE MURGANHOS ; COMPARAÇÃO DOS SAIS SOBRE OS
DIFERENTES DERIVADOS DQ AmB.
Dl 50 em Molaridade
| DERIVADOS · | TIMOCITOS | X 63** |
| FUNGIZONA++ | 2.10“® | 4.10“5 |
| SERIE F AmB 12 | 4.10® | > 1.10’3 |
| AmB 17 | 8.10® | > 1.10’3 |
| AmB 20 | 8.10® | > 1.10-3 |
| AmB 22 | 3,5.10® | > 1.10“3 |
| AmB 23 | 3.10“® | > 1.10“3 |
| SERIE G | ||
| AmB 12 | 5.10“® | 5.104 |
| AmB 17 | 5.10“® | l,5.10“4 |
| AmB 20 | 4.10“® | 1,5.10-4 |
| AmB 22 | 5.10“® | 4.104 |
| AmB 23 | 2,5.10“® | 5.104 |
SÉRIE F : catálise pelo ácido oxálico, sal de NMG
SÉRIE G : catálise pelo ácido oxálico, sal misto de amónio e de oxalato (+) gang : ganglios para-aórticos e inguinais (**) x 63 . limfoma B murino (++) marca depositada / -30/*
QUADRO 3
TOXICIDADE IN VITRO DOS DERIVADOS DO AmB SOBRE DIFERENTES
CÉLULAS HUMANAS : COMPARAÇÃO DOS SAIS DOS DIFERENTES
DERIVADOS DO AmB
DL 50 em Molaridade
| DERIVADOS | PBL | GLÓBULOS VERMELHOS | MEDULA ÕSSEA |
| FUNGIZONA++ | 3,5.10-5 | 3.10-5 | 2.10-4 |
| SERIE E | |||
| AmB 12 | > 1.103 | 1.10-4 | > 1.10-3 |
| AmB 17 | > 1.10-3 | 2.10-4 | > 1.10-3 |
| AmB 20 | > 1.10-3 | 2.10-4 | 1.10-3 |
| AmB 22 | > 1.10-3 | 1.10-4 | 1.10-3 |
| AmB 23 | 8.10-5 | 5.10-5 | N.D. |
| SERIE G | |||
| AmB 12 | 4,5.10-5 | 3.10-5 | N.D. |
| AmB 17 | 1.10-5 | 5.IO-5 | N.D. |
| AmB 20 | 3.10-5 | 8.10-5 | N.D. |
| AmB 22 | 3.10-5 | 5.10-5 | N.D. |
| AmB 23 | 8.1Q-6 | 1.1Q-5 | N.D. |
/
33QUADRO 3BIS
TOXICIDADE IN VITRO DOS DERIVADOS DO AmB SOBRE DIFERENTES
CÉLULAS HUMANAS : COMPARAÇÃO DOS SAIS DOS DIFERENTES
DERIVADOS DO AmB
DL 50 em Molaridade
| DERIVADOS | TIMOCITOS | DAUDI** |
| FDNGIZONA ++ | 6.105 | 2.105 |
| SERIE F | ||
| AmB 12 | > 3.IO”4 | > 1.103 |
| AmB 17 | > 3-104 | > 1.103 |
| AmB 20 | > 3.10-4 | > 1.103 |
| AmB 22 | > 3.104 | > 1.103 |
| AmB 23 | N.D. | > 1.103 |
| SERIE G | ||
| AmB 12 | N.D. | > 3.10-4 |
| AmB 17 | N.D. | 3.10-4 |
| AmB 20 | N.D. | 5.104 |
| AmB 22 | N.D. | 7.104 |
| AmB 23 | N.D. | 3.IO4 |
SÉRIE F : catálise pelo ácido oxálico, sal· de NMG
SÉRIE G : catálise pelo ácido oxálico, sal misto de amónio e de oxalato (**) DAUDI : limfoma B humano (++) marca depositada
32QUADRO 4
TOXICIDADE IN VITRO DO DERIVADO AmB SOBRE OS PBLs HUMANOS
COMPARAÇÃO DE DIFERENTES CATALISADORES
| DERIVADO | DL 50 |
| FUNGIZONA ++ | 3í5.10'5 |
| ~ J San catalise sal de NMG | 8.10“5 |
| Malonato dietílico ‘ sal de NMG | > 1.10“3 |
| ácido oxãlico sal de NMG | > 1.10'3 |
| ácido acético sal de NMG | 2.10-4 |
(a) derivado não rearranjado (b) catalisador utilizado para o rearranjamento (++) marca depositada
-33'X™ 'Λ
C) ESTUDO DA ESTRUTURA E DA ESTABILIDADE DOS DERIVADOS DE
ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO:
C.l. Estudo analítico da estrutura C.l.a Espectro U.V.
Os espectros U.V. dos derivados do AmB de acordo com a presente invenção mostram a conservação da estrutura poliénica do AmB.
A figura 1 representa em exemplo o espectro U.V. do AmB 12F
C.l.b RMN do carbono
Os espectros de RMN C dos derivados de acordo com a presente invenção permitem confirmar a sua estrutura amadoriana.
espectro C RMN do AmB 12F e dado em exemplo, figura 2.
C.l.c : HPLC
Os espectros de HPLC em fase inversa do derivado AmB 12 rearranjado e do derivado correspondente não rearranjado são dados em exemplo na figura 3.
-34C.2. Solubilidade dos derivados do AmB de acordo com a presente invenção.
AmB (utilizado como testemunha) ou os derivados obtidos são dissolvidos â temperatura ambiente em uma solução de glicose a 5%, até â saturação.
Nestas condições, o AmB é insolúvel.
derivado AmB 17 é solúvel até uma concentração de 20 mg/ml.
derivado AmB 20 é solúvel até uma concentração de 40 mg/ml.
derivado AmB 12 ê solúvel atê uma concentração de 150 mg/ml.
C.3 : Estabilidade dos derivados do AmB de acordo com a presente invenção
C.3.a. : em solução
A degradação dos derivados de acordo com a presente invenção ao longo do tempo é seguida por HPLC. A figura 4 mostra os resultados obtidos (percentagem do derivado não degradado) para uma solução a 2,5 mg/ml de AmB 20 a :
-354*
Í? Tf
1=3 37C temperatura ambiente
4°C
C.3.b sob
Quando invenção sob vários meses a forma de pó se conservam os derivados de acordo com a presente a forma de pó, estes permanecem estáveis durante
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de derivados de macroli dos poliénicos básicos, comportando um macrólido poliénico básico N-substituído por um grupo 1-amino-l-desoxi-l-cetose, ele próprio substituído, de fórmula geral * <5?>na qual:R^ representa a parte macrocíclica de um macrólido poliénico e R2 representa:- uma estrutura de fórmula geral (a).na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, triclorometilo, butilo terc., propilo, benzilo,' fenilo ou fenilo substituído por um ou vários grupos metoxi, nitro ou fosfato, ou en tão Rg e R^ representam anéis de um grupo cicloalquilo , ou então- uma estrutura de fórmula geral (b) na qual Rg e Rg representam grupos alquilo, arilo ou ff acilo, ou então- uma estrutura de fórmula geral na qual representa um grupo electroatractor, tal como um grupo carboxilo, éster, acilo, amida, nitri· lo, tri-halogenometilo ou um grupo heterocielico e Rg representa um grupo hidroxilo, amina ou tiolo ou então- uma estrutura de fórmula geral na qual Rg, R^g e R-q representam, cada um, um radi· cal alquilo, acilo ou arilo e R^2 representa um gru· po hidroxi, amina ou alcóxi, ou então- um di-holosido, caracterizado pelo facto de efectuar as seguintes etapas na se guinte ordem:a) uma etapa de condensação de um macrólido poliénico e de um açúcar redutor, eventualmente substituído, apto para efectuar um rearranjo de Amadori;.b) uma etapa de indução do rearranjo de Amadori com um catalisador escolhido no grupo constituído pelos ácidos de Brõnsted e os catalisadores com metileno activo;c) uma etapa para a separação.do derivado rearranjado do meio reaccional.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados de-fórmula geral I sob a forma de sais de um ãcido de Brõnsted, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação .de compostos, de fórmula geral I sob a forma de sais mistos de oxalato.de amónio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I sob a forma de sais de N-metil-glucamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.40
- 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de derivados de fórmula geral I, em que o macrolido poliénico é a Anfotericina B, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 5, para a preparação de 1-amino-l-desoxi-D-arabino-glu curonil-AmB de fórmula geral ou do seu sal de N-metil-glucamina, ou do seu sal misto de oxalato de amónio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondenmente substiuídos.
- 7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de 1-amino-l-desoxi-D-arabino-glu coronamidil-AMB de fórmula geral ou do seu sal de N-metil-glucamina, ou do seu sal misto de oxa lato e de amónio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 5, para a preparação de l-desoxi-l-amino-4,6-0-benzilideno-D-frutosil-AMB de fórmula geral ou do seu sal de N-metil-glucamina, ou do seu sal misto de oxa lato e de amónio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de compreender além disso uma etapa para a pre paração do sal de N-metil-glucamina do derivado rearranjado.
- 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterirado pelo facto de o açúcar redutor que sofre o rearranjo ser a D-glucopiranose ou um dos seus derivados.
- 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o açúcar, redutor que sofre o rearranjo ser o ácido {J -D-glucurónico. ou um dos seus derivados.
- 12. - Processo para a preparação de composições farmacêu ticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de. fórmula geral I, preparado pelo pro_ cesso de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, co mo ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
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