PT90867B

PT90867B - Processo de preparacao de uma rede tri-dimensional interpenetrante de polimero contendo um farmaco

Info

Publication number: PT90867B
Application number: PT9086789A
Authority: PT
Inventors: You Han Bae; Teruo Okano; Sung Wan Kim
Original assignee: Univ Utah Res Found
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1994-12-30
Also published as: EP0347145A2; PT90867A; EP0347145A3; AU624829B2; JPH0285216A; AU3640689A

Description

Antecedentes do invento

Têm sido desenvolvidos muitos modos de preparar e formular fármacos, com o objectivo de facilitar a libertação gradual de um fármaco ao longo do tempo. As formulaçOes convencionais de libertação temporizada” têm tipicamente envolvido pastilhas revestidas que, após a dissolução do revestimento, libertam o conteúdo total de fármaco existente na pastilha. Assim, as concentrações do

11:13:05 fármaco no sangue atingem rapidamente um pico e depois decrescem a uma taxa determinada pela semi-vida metabólica no corpo. A necessidade de dar nova forma a este perfil, eliminando o pico inicial, e assim, quaisquer efeitos secundários resultantes, tóxicos, ou de outra forma indesejáveis, tem conduzido ao desenvolvimento de formulaçOes mais sofisticadas de libertação controlada. Em muitos casos, o padrão de libertação pretendido é de ordem zero, i.e., a taxa de libertação é aproximadamente constante durante a maior parte do período de libertação do fármaco.

Foi demonstrado que a libertação controlada de fármacos pode ser obtida através do uso de uma matriz polimérica funcionando como reservatório de fármaco. Em geral, a taxa de libertação de fármaco Qt (quantidade libertada/tempo) em tais dispositivos é proporcional a

S.£C/1, em que S é a área da superfície activa, i.e., a área através da qual o fármaco passa efectivamente (e pode ser considerada, ou a área da interface entre regióes n3odepletadas e parcialmente depletadas em soluto no dispositivo, ou a área da membrana que controla a taxa de difusão global), é o gradiente de concentração, e 1 é a extensão da difusão do soluto através do dispositivo. Alguns dispositivos com reservatório de fármaco que têm sido desenvolvidos mantêm uma taxa de libertação de fármaco aproximadamente de ordem zero, devido à constância dos parâmetros S, e 1.

Para controlar o perfil de concentração, podem

11:13:05 também ser introduzidas considerações de ordem geométrica. Por exemplo, como discutido por Lee em Proc Int. Sym. Contr, Rei. Bioact, Mater. 10:136 (1983), a libertação de um fármaco pode ser mantida a uma taxa aproximadamente constante se _C/1 aumentar enquanto S diminui, em glóbulos poliméricos carregados de fármaco.

Adicionalmente, a libertação de ordem zero tem sido obtida usando Sistemas de Difusão do Caso II, i.e., em que a difusão de fármaco é muito mais rápida que o relaxamento do polímero ou a sua distensão (Mg/Mco=ktⁿ, em que n=l, é a quantidade total de fármaco libertada no tempo t, e Mco é a quantidade total libertada para um tempo infinito). Tais sistemas sfio descritos, por exemplo, por Lee, supra, e por Korsmeiyer, em Proc. Int. Sym. Contr. Rei. Bioact. Mater. 10:141 (1983).

Barreiras, ou membranas controladoras de taxa de libertação, foram também introduzidas como uma forma de efectuar uma libertação de ordem zero. O conceito de barreira foi introduzido por Cowsar et al., em ACS Svmposium Series 32.:180 ( 1976 ), que revestiram a superfície de um hidrogel contendo fluoreto de sódio com um hidrogel com um conteúdo inferior de água. Kim et al., em J. Mem. Sei. 7.:293 (1980), descreveram dispositivos monolíticos para a libertação controlada de progesterona, compreendendo os dispositivos copolímeros de polimetacrilato de 2hidroxietilo (pMAHE), polimetacrilato de metoxietoxietilo e/ou polimetacrilato de metoxietilo. Os dispositivos foram embebidos numa solução etanólica de dimetacrilato de

11:13:05 etilenoglicol (DMAEG), seguindo-se a exposição a radiação ultravioleta, para criar uma zona reticulada na superfície exterior. Dispositivos cora tais barreiras de superfície podem aproximar-se da libertação de ordem zero guando a taxa de libertação é controlada pela espessura da camada de barreira e pelo seu conteúdo em água.

É agora proposto, através desta patente, o uso de uma rede interpenetrante de polímero para conseguir uma libertação de fármaco de ordem pseudo-zero, i.e., uma taxa de libertação aproximadamente constante durante uma porçáo significativa da fase de libertação. Outros tipos de perfil de libertação de fármaco, guando regueridos, podem também ser proporcionados usando as RIPs agui expostas. Têm sido descritas, na literatura, redes interpenetrantes de polímero, e.g., por K. F. Mueller e S. J.

Polvmer Sei, 27: 4043-4064 (1962), S. C.

Appl. Polymer Sei. 5: 1289 (1977) e L. H. Sperling e D.W. Friedman, J. Polymer Sei. A-2(7); 425 (1969). Como descrito no artigo de Mueller et al., numa RIP, uma matriz préformada de polímero reticulado contém, na realidade, um segundo polímero que penetra através da matriz mas não está covalentemente ligado à mesma. Podem ser preparadas RIPs por síntese simultânea ou sequencial. Na síntese sequencial, um monómero seleccionado é difundido através de uma matriz reticulada pré-formada e, então, polimerizado no interior desta. Na síntese simultânea, a mistura de monómeros, pré-polímeros, polímeros lineares, reticuladores, iniciadores,e semelhantes, para ambas as redes dos componentes, formam um

Heiber, J. Appl. Kim et al., J.

11:13:05 fluido homogéneo. Ambos os componentes sao então simultaneamente polimerizados e/ou reticulados através de reacçOes independentes e nao-interferentes.

Os usos potenciais das RIPs em formulaçOes de fármacos, e na libertação de fármacos em geral, permanecem, era grande parte, por desenvolver. É agora proposto, nesta patente, o uso de RIPs heterogéneas (RIPHTs), i.e., RIPs contendo domínios hidrofílicos e hidrofóbicos, com o fim de proporcionar um dispositivo de libertação controlada de um fármaco, de forma a que o carregamento de fármaco e o perfil global de libertação do mesmo possam ser cuidadosamente controlados.

Exposição do invento

Num aspecto, o invento é uma rede interpenetrante de polímero (RIP), tridimensional, que contém um fármaco, e que compreende uma matriz de um primeiro material polimérico; um segundo material polimérico disperso através da matriz, em que um dos materiais poliméricos é hidrofílico e outro é hidrofóbico; e um fármaco dissolvido ou disperso em um ou ambos os materiais poliméricos. Dependendo das proporçOes relativas dos dois materiais da RIP, o segundo material pode estar presente numa fase co-cont£nua ou em regiões localizadas e descontínuas. No primeiro caso, o segundo material compreenderá necessariamente uma proporção superior da RIP do que no último caso.

Noutro aspecto, o invento é um método para

11:13:05 fabricar uma RIP contendo um fármaco, compreendendo: a polimerizaçao de um primeiro componente para fornecer uma matriz de um primeiro material polimérico; a polimerizaçao de um segundo componente para obter uma RIP possuindo um segundo material polimérico no interior da matriz, em que um dos materiais é hidrofílico e o outro é hidrofóbico; e a incorporação de um fármaco na RIP por imersão numa solução do fármaco. As duas reacçOes de polimerizaçao podem ser efectuadas simultaneamente ou sequencialmente.

O invento é, assim, dirigido a uma RIP completa, controladora da taxa de libertação do fármaco, contendo dois domínios: um primeiro domínio de um primeiro material polimérico, e um segundo domínio de um segundo material polimérico, em que, relativamente ao outro, um dos materiais é hidrofílico e o outro é hidrofóbico. A matriz pode ser formada por polimerizaçao simultânea ou sequencial dos dois materiais. A libertação do fármaco, que é efectuada através de um mecanismo de difusão, é primariamente dependente da permeabilidade do fármaco nos dois materiais, que por sua vez é uma função da solubilidade e difusibilidade do fármaco.

A taxa de libertação do fármaco pode ser cuidadosamente controlada, nao apenas pela selecçao cuidadosa das difusibilidades, Di e D2, do fármaco nos dois materiais poliméricos, e das solubilidades, Sj e S2z do fármaco nos dois materiais, mas também das quantidades relativas do fármaco nos dois domínios, do grau de hidrofobicidade e hidrofilicidade dos dois materiais, e do

11:13:05 solvente usado para o carregamento de fármaco. Assim, o dispositivo oferece grandes possibilidades de flexibilidade e de controlo.

Existem outras vantagens inerentes ao uso de tal RIPHT numa formulação de fármaco, como a seguir se descreve. Em primeiro lugar, o fármaco pode ser carregado em um ou em ambos os domínios, dependendo basicamente do solvente seleccionado para o passo de carregamento de fármaco. Em segundo lugar, pode ser obtida uma libertação de ordem pseudo-zero se um dos domínios actuar como uma camada de barreira para a libertação a partir do outro domínio. Em terceiro lugar, pode retardar-se o efeito de explosão; ou seja, o pico de libertação do fármaco, em algum ponto após a libertação, é gradualmente atingido e mantém-se aproximadamente constante durante um período de tempo prédeterminado. Finalmente, a concepção e fabrico de sistemas de libertação, a partir de tal dispositivo, consiste num simples processo de síntese, facilmente adaptável à produção em série.

Breve descrição dos esquemas

A Figura 1 é um gráfico mostrando a cinética de libertação prevista a partir das RIPs do Caso 1 do presente invento.

A Figura 2 é um gráfico mostrando a cinética de libertação prevista a partir das RIPs do Caso 2 do presente invento.

A Figura 3 é um gráfico mostrando as três fases

11:13:05

S ?

de libertação de fármaco a partir de matrizes de RIPs.

As Figuras 4 e 5 sao gráficos mostrando como variam as três fases de libertação de fármaco, em função do tamanho e da hidrofobicidade dos dois domínios da RIP.

As · Figuras 6 e 7 sSo gráficos mostrando a fracçâo de libertação de hidrocloreto de pseudoefedrina, ao longo do tempo, a partir das RIPs do Exemplo 4.

A Figura 8 mostra a fracçâo de libertação de teofilina a partir da RIPHT do Exemplo 5.

A Figura 9 é um gráfico mostrando a fracçâo de libertação de indometacina, ao longo do tempo, a partir das RIPs do Exemplo 6.

A Figura 10 é um gráfico mostrando a taxa de libertação de indometacina, ao longo do tempo, usando as RIPs do Exemplo 6.

A Figura 11 é um gráfico mostrando a fracçâo de libertação de progesterona, ao longo do tempo, a partir das RIPs do Exemplo 7.

A Figura 12 é um gráfico mostrando a taxa de libertação de progesterona, ao longo do tempo, usando as RIPs do Exemplo 7.

A Figura 13 é um gráfico mostrando a fracçáo de libertação de salicilato de sódio, ao longo do tempo, a partir das RIPs do Exemplo B,

A Figura 14 é um gráfico mostrando a taxa de libertação de salicilato de sódio, ao longo do tempo, usando as RIPs do Exemplo 8.

11:13:05 i

Modos de concretização do invento

Numa forma de realização, um primeiro domínio que representa a matriz ou fase contínua’’ compreende um primeiro material polimérico, enquanto que um segundo domínio representa regiOes localizadas, no interior da matriz, ou uma fase descontínua, e compreende um segundo material polimérico. Um dos materiais poliméricos é hidrofóbico, enquanto que o outro é hidrofílico. A taxa de libertação e o perfil global de libertação do fármaco a partir das RIPs sao, em grande parte, determinados em função de qual dos domínios é hidrofóbico e qual é hidrofílico. Um, dos domínios, ou ambos, podem ser carregados com um fármaco, em forma dissolvida ou dispersa, por imersão do dispositivo numa solução ou dispersão de fármaco.

Numa segunda forma de realização, os dois domínios estáo presentes como fases co-contínuas (e.g., numa RIP compreendendo aproximadamente 50% de poliuretano e 50% de polímero de vinilo).

O termo hidrofílico, como aqui é usado para descrever o primeiro componente da matriz, quer significar relativamente hidrofílico, i.e., hidrofílico relativamente ao segundo componente da matriz. Assim, o primeiro componente tende a ser mais solúvel, ou mais compatível com solventes aquosos, do que o segundo, o componente hidrofóbico. 0 termo hidrofóbico, como aqui é usado para descrever o segundo componente da matriz, é também usado no sentido de relativamente hidrofóbico, i.e., hidrofóbico

11:13:05 apenas relativamente ao primeiro componente da matriz.

Assim, ambos os materiais podem, na realidade, ser hidrofilicos, ou ambos hidrofóbicos, desde que haja uma

diferença	no grau	de	hidrofilicidade entre	os	dois
materiais.	Materiais
	Enquanto	que	os dois componentes	das	RIPs
apresentadas	podem ser	seleccionados a partir de	uma	grande

variedade de materiais, o componente hidrofílico é tipicamente um pré-polímero solúvel em água, com grupos terminais funcionais que podem ser reticulados com agentes reticuladores apropriados, como o óxido de polietileno (OPE); qualquer polímero intumescível com a água, que pode ser, ou não, reticulado, como o pHEMA; ou qualquer copolímero de monómeroa relativamente hidrofóbicos e solúveis em água, que podem ser, ou náo, reticulados.

componente hidrofóbico é tipicamente um pré-polímero insolúvel em água, como o óxido de polipropileno (OPP), óxido de politetrametileno (OPTM) ou poli( E -caprolactona), possuindo grupos terminais funcionais, reticulados com reticuladores apropriados; ou quaisquer polímeros ou copolímeros, intumescíveis, ou nao, com a água, com ou sem um reticulador, como será descrito adiante. Quando é usado um material intumescível com a água como componente hidrofóbico, este é tipicamente, e preferencialmente, menos intumescível do que o material usado como componente hidrofílico.

11:13:05

Em geral, um dos componentes é elástico, enquanto que o outro é plástico. Tipicamente, na forma de realização em que estão presentes regiões localizadas do segundo componente (i.e., em contraste com a forma de realizaçáo em que há duas fases co-contínuas), será a fase contínua a constituída por um material elástico, enquanto que a fase descontínua será normalmente de um material plástico. Por material elástico, é entendido um polímero que pode sofrer elongações relativamente grandes e rapidamente reversíveis. Materiais plásticos incluem aqueles que sao tipicamente mais rígidos e relativamente resistentes à deformação.

As duas formas de realizaçáo seguintes ilustram, de forma não limitativa, RIPs representativas do invento.

Na primeira forma de realizaçáo, o material hidrofílico é um poliuretano, como o OPE, reticulado com, e.g., um triisocianato, enquanto que o material hidrofóbico é o poliestireno (pST), ou o polimetacrilato de butilo (pMAB), reticulado com um agente reticulador adequado, e.g., dimetacrilato de etilenoglicol (DMAEG), divinilbenzeno (incluindo o sistema, opcionalmente, monómeros divinílicos, diacrílicos e dimetacrílicos). Como será exposto mais detalhadamente, a razSo de peso de OPE para pST ou para pMAB pode fazer-se variar, com o fim de alterar a taxa de libertação e o perfil global de libertação, mas tipicamente a raz3o entre o OPE e o pST ou o pMAB está na gama de cerca de 1:9 a 9:1, mais tipicamente na gama de 4:6 a 6:4. Numa forma de realizaçáo preferencial, a fase contínua é de OPE,

11:13:05 enquanto que a fase descontínua é de pST ou pMAB.

Nesta forma de realização, solventes orgânicos e apoiares como o clorofórmio, benzeno, tolueno, cloreto de metileno, clorobenzeno, clorotolueno, metiletilcetona (MEC), compostos aromáticos cíclicos, compostos aromáticos cíclicos halogenados, e ciclohexano, sâo adequados para fazer o carregamento de fármaco nos dois domínios, enquanto que solventes mais polares, como a água, acetona, etanol, metanol, ou suas misturas, sâo adequados para carregar de fármaco, preferencialmente, o domínio de OPE.

Na segunda forma de realizaçáo ilustrativa, o componente hidrofóbico é um poliuretano, como o OPTM, e o componente hidrofílico é o poli(N,N'-dimetilacrilamida) (DMAA_m)-co-estireno, i.e., um copolímero de DMAA_m e de estireno, em que o reticulamento é novamente feito, de preferência, por um triisocianato. Tipicamente, a razSo entre o OPTM e o DMAA_m-co-estireno está na gama de cerca de 1:9 até cerca de 9:1, mais tipicamente na gama de cerca de 4:6 até 6:4. De preferência, a fase contínua é de OPTM e a fase descontínua é de DMAA_m-co-estireno.

De forma geral, os compostos seguintes sao exemplos de agentes reticuladores adequados para os componentes hidrofílico e hidrofóbico:

(1) triisocianatos, e.g.

(a) 1,2,3-propanotriilo tris(3-isocianato)-4-metil-carbanilato (PTIMC) e (b) 1,1,1-tris[N(4'-metil-3'-isocianatofenil)carbamoil-oximetil-]propano (TMIFCOP);

11:13:05 (2) produtos de reacção de diisocianatos, e.g.

(a) produtos de reacção entre a água e os diisocianatos, como o triisocianato de biureto;

(b) produtos de reacção obtidos a partir da trimerização dos diisocianatos, como o isocianurato; e (c) hexanoato de (2-isocianato)etil-(2,6-diisocianato); e (3) trióis usados em conjunção com diisocianatos, e.g., trióis como o trimetilolpropano, trimetilolisobutano, e poli(E -caprolactonatriol), e diisocianatos como o 2,6-.toluenodiisocianato (TDI), 4,4'-difenilmetanodiisocianato (MDX), 1,6-hexametilenodiisocianato (HDI), 2,4-toluenodiisocianato, e ciclohexildiisocianato (CHDI).

No último caso, em que o componente hidrofóbico é um poliuretano de OPTM e o componente hidrofílico é o DMAA_m-co-estireno, os solventes adequados para utilização no carregamento de fármaco sobre os dois domínios incluem o clorofórmio, cloreto de metileno, compostos aromáticos cíclicos, e compostos aromáticos cíclicos halogenados, enquanto que os solventes que carregarão preferencialmente o domínio de poliuretano incluem o heptano, hexano, e alcanos lineares halogenados. Os solventes que carregarão preferencialmente o domínio de ST-DMAA_m incluem a água, metanol, etanol, propanol, e acetona.

A extensão do reticulamento pode ser controlada em qualquer das formas de realização mencionadas. Com um sistema de poliuretano/vinilo, por exemplo, o grau de reticulamento do poliuretano pode fazer-se variar, alterando

11:13:05 o peso molecular do reagente de diol ou diamina, seja ele hidrofílico ou hidrofóbico. Na fase vinílica, o reticulamento pode ser controlado fazendo variar a quantidade de agente reticulador difuncional presente, e.g., dimetacrilato de etilenoglicol.

Deve realçar-se que, em qualquer destas formas de realização, um poliuretano pode servir como o mais hidrofílico ou como o mais hidrofóbico dos dois componentes. Juntamente com o OPE e o OPTM, podem ser preparados outros poliuretanos, que aqui serão úteis, por reacção de uma série de álcoois poli-hídricos , ou aminas poli-primárias ou poli-secundárias, com diisocianatos, como é já conhecido da técnica. Exemplos de álcoois poli-hídricos, poliaminas e diisocianatos adequados podem ser encontrados, por exemplo, na patente norte-americana n» 4.423.099, a qual é aqui incorporada para referência.

Em qualquer dos casos exemplificativos referidos acima, o DMAA_m-co-estireno funciona como o segundo componente polimérico da matriz, e pode representar o mais hidrofílico ou o mais hidrofóbico dos dois componentes. Contudo, o DMAA_m-co-estireno pode ser substituído virtualmente por qualquer polímero que possa ser preparado por polimerização de radicais livres ou por elongação de cadeia, a partir de espécies monoméricas vinílicas ou alílicas. Os monómeros preferidos para a preparação dos polímeros relativamente hidrofílicos, através da homo- ou co-polimerização, são o DMAA_m, N-vinilpirrolidona, N-acriloilpirrolidina, metacrilato de 2-hidroxietilo, assim

11:13:05 como outros acrilatos e metacrilatos de hidroxialquilo, acrilatos e metacrilatos alcóxi, acrilatos e metacrilatos de alcoxialquilo, acrilato e metacrilato de glicerol, aminometacrilatos, ácidos acrílico e metacrílico, acetato de vinilo e propionato de vinilo. Os co-monómeros hidrofóbicos típicos sSo acrilatos e metacrilatos alifáticos lineares ou ramificados, cicloalifáticos, aromáticos e arilalifáticos, e as suas correspondentes amidas e diamidas, enquanto que os monómeros preferidos nesta classe sâo o estireno, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato e metacrilato de ciclohexilo, acrilato e metacrilato de trimetilciclohexilo, t-butilacrilamida, octilacrilamida e tbutilestireno. Agentes reticuladores para preparar este componente polimérico s3o também úteis, particularmente os agentes reticuladores que contêm funcionalidades di-, tri- e polivinilo, tal como o dimetacrilato de etilenoglicol, e diacrilato de neopentilglicol; diacrilatos, ou dimetacrilatos, polialquilenoxi, como o diacrilato, ou dimetacrilato, de óxido de polietileno; divinilbenzeno, maleato de dialilo ou metilenobisacrilamida.

A síntese da RIP pode ser simultânea ou sequencial, embora a síntese simultânea seja preferida. Na síntese simultânea, os monómeros ou pré-polímeros seleccionados - e.g., óxido de polietileno ou óxido de politetrametileno - sao reticulados, por exemplo, com um triisocianato para formar uma matriz, i.e., para formar uma fase contínua inicial, ao mesmo tempo que os monómeros remanescentes, como o estireno, o metacrilato e a

11:13:05 dimetilacrilamida, são polimerizados e reticulados para formar regiões localizadas ou uma segunda fase contínua no interior da matriz inicialmente formada. Alternativamente, a matriz compreendendo o primeiro material pode ser formada em primeiro lugar, seguindo-se a absorção dos monómeros ou pré-polímeros para o interior da matriz, aí se dando a polimerizaçâo.

A síntese da RIP é levada a cabo através da mistura de quantidades seleccionadas de pré-polímeros e agente(s) reticulador(es) numa proporção de grupos funcionais de cerca de um para um; i.e., a razão OH/NCO é de cerca de 1/1. A mistura é deixada reagir numa atmosfera inerte, e.g., sob azoto, árgon, ou semelhantes, a uma temperatura na gama de cerca de 40° a 120°C, preferencialmente na gama de cerca de 60° a 70°C, durante, de preferência, pelo menos algumas horas, e até alguns dias, dependendo dos reagentes e do grau de reticulamento pretendido. A matriz polimérica resultante é purificada por imersão num solvente seleccionado, i.e., que seja um bom solvente para a purificação dos polímeros de ambas as fases; por exemplo, água, etanol, acetona, metanol, cloreto de metileno, e suas misturas. No que diz respeito ao método alternativo, em que o segundo material é absorvido por uma matriz pré-formada do primeiro material, são usadas essencialmente as mesmas condições de reacçao e purificação que foram descritas para a polimerizaçâo simultânea.

carregamento de fármaco nas RIPs é efectuado através da imersão das matrizes secas numa solução contendo

11:13:05 o fármaco, ou, se o fármaco é um líquido, no próprio fármaco, isolado ou em mistura com um solvente seleccionado. Como foi realçado, o solvente escolhido para o carregamento de fármaco tem um papel crucial na determinação de qual dos dois domínios da RIP é carregado com fármaco. 0 grau de carregamento de fármaco (peso de fármaco/peso de polímero) pode ser aproximado até se incluir num dado intervalo, através das seguintes relaçOes:

Ps

Limite inferior = ---- x [fármaco] -> fase de

Pp solvente apenas

Ps

Limite superior = [ ---- + K ] x [fármaco] -> fase

Pp de solvente + fase de polímero em que K é o coeficiente de partilha fármaco/polímero, P_a é o peso de solvente absorvido, e Pp é o peso de polímero seco.

Uma vantagem importante do presente invento é que a taxa de libertação e o perfil global de libertação de um fármaco incorporado na matriz de RIP podem ser controlados por selecçao dos materiais usados para os domínios A e B, das quantidades relativas dos materiais presentes na matriz, das difusibilidades e solubilidades do fármaco nos materiais, do solvente usado para o carregamento de fármaco, do grau de reticulamento, da dimensão do domínio, de qual dos domínios é a fase contínua inicial e de qual é a segunda fase, co-contínua ou descontínua, do tamanho do dispositivo final, e da proporçSo de

11:13:05 hidrofilicidade/hidrofobicidade do fármaco carregado.

Os sistemas seguintes proporcionam uma ilustração de como estes diversos factores afectam o carregamento de fãrmaco, a taxa de libertação, e o perfil global de libertação.

Caso 1: A fase continua inicial é de um material hidrofílico, e.g., óxido de polietileno, reticulado com triisocianato; regiOes localizadas de um material hidrofóbico, e.g., poliestireno reticulado com DMAEG, estão presentes no interior da fase contínua. A matriz é carregada com um fármaco dissolvido em clorofórmio, um bom solvente para os materiais hidrofílicos e hidrofóbicos. Assim, ambos os domínios são carregados com o fármaco. Neste caso, a matriz hidrofílica serve para libertar fármaco inicialmente e rapidamente; os domínios hidrofóbicos localizados proporcionam a libertação gradual, mesmo após a depleção da fase contínua. A Figura 1 é um gráfico da taxa de libertação prevista. A linha contínua representa a libertação de fármaco a partir do sistema acima descrito, enquanto que a linha a tracejado representa a libertação de fármaco a partir de uma matriz homo- ou co-polimérica típica. Tal como ilustra a Figura 1, a RIP proposta atinge uma quebra mais gradual na taxa de libertação relativamente a uma matriz convencional de primeira ordem, devido à difusão do fármaco, a partir do domínio onde a difusibilidade é baixa, para e através do domínio depletado, de maior difusibilidade.

Caso 2: a fase contínua inicial é hidrofóbica, e.g., de OPTM; regiOes localizadas de um material

11:13:05 hidrofílico, e.g., p(DMAA_m-co-estireno), estão presentes no interior da fase contínua. Um solvente, como uma mistura água-etanol, é seleccionado com o fim de carregar fármaco sobre os dois domínios. Neste caso, o OPTM proporcionará uma lenta depleçâo inicial de fármaco e, subsequentemente, servirá como uma camada de barreira difusional à libertação a partir dos domínios hidrofílicos localizados. As ilhas de p(DMAA_m-co-ST) servirão como o reservatório de fármaco. Como ilustrado na Figura 2, que mostra graficamente a taxa de libertação, ao longo do tempo, a partir de um tal sistema (a linha contínua representa a libertação de fármaco a partir do sistema do Caso 2, enquanto que a linha a tracejado representa a libertação de fármaco, como anteriormente, a partir da matriz típica de libertação de ordem zero), é atingida uma libertação aproximadamente de ordem zero quando as regiões localizadas se tornam a camada de barreira.

A Figura 3 mostra as três fases principais de um perfil temporizado de libertação: uma elevada taxa de libertação inicial, declinando gradualmente (1); um período em planalto, aproximadamente de ordem zero, durante o qual a taxa de libertação permanece substancialmente constante (2); e um declínio gradual a partir do valor de ordem zero (3). Nos sistemas do Caso 2, como ilustrado pela Figura 4, uma fase de ordem zero mais breve (porção (2) da curva) será obtida através da introdução de regiões hidrofílicas mais pequenas, ou da escolha de um material menos hidrofóbico para a matriz contínua. Inversamente, como ilustrado pela Figura 5, uma fase de ordem zero mais prolongada pode ser

11:13:05 obtida através da introdução de regiOes hidrofílicas maiores ou de uma matriz contínua mais hidrofóbica.

Um efeito de explosão de fármaco pode ser obtido por meio da escolha de um material, para a fase descontínua, que nao comece a libertar fármaco senão quando a matriz tenha sido substancialmente depletada. Um tal perfil de libertação é desejável, por exemplo, quando é necessária uma concentração sanguínea de fármaco mais elevada após uma libertação que se manteve substancialmente constante durante um certo período de tempo.

A administração das RIPs carregadas com fármaco, aqui descritas, pode fazer-se através de qualquer dos modos de administração aceites para o(s) fármaco(s) particular(es) administrados. Estes modos de administração incluem a via oral, parenteral e outros métodos sistémicos, e.g., implantes. Os fármacos podem ser também administrados transdermicamente por aplicação da RIP, carregada com fármaco, à superfície da pele. As composiçOes incluem um veículo ou excipiente farmacêutico convencional, e, adicionalmente, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc.

Os veículos nao-tóxicos convencionais incluem, por exemplo, dosagens farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, sacarose, carbonato de magnésio, polialquilenoglicóis, e.g., propilenoglicol, e semelhantes. Em particular, para composiçOes líquidas farmaceuticamente administráveis, a RIP pode ser dispersa num veículo, como,

11:13:05 por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e semelhantes, para desse modo formar uma suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Os métodos práticos de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, aos peritos nesta técnica; por exemplo, veja-se Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. A composição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade de fármaco que será eficaz no alívio dos sintomas do indivíduo em tratamento.

Os exemplos seguintes ilustram mais detalhadamente as RIPs do invento e os processos pelos quais elas podem ser preparadas. Estes exemplos não pretendem, por forma alguma, limitar o invento.

Exemplo 1 (a) Um óxido de polietileno ceroso, de peso molecular nominal de 1000, foi fundido e mantido a 60°C, sob vácuo, durante um dia, para eliminar a água absorvida. Cinco (5,0) g de monómero vinílico de estireno (ST) foram purificadas por aquecimento em atmosfera de azoto, sob vácuo, e foi recolhido o destilado a 57°C/35 mm Hg. Os

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NCO

NCO seguintes componentes da reacção foram então misturados com 10 ml de benzeno bidestilado a 60°Cs um triisocionato, agente reticulador, possuindo a estrutura ⁰ P >^NC0CH,-0 i

I i I

CH,-O i i I 1 i I

CH,-0

1,2,3 -propanotriilotris{ 3-isocianato )-4-metil-carbanilato (Tri-NCO), 3,414g, 66p% de conteúdo sólido em acetato de etilo; o destilado purificado de estireno, 5,0 g; 2,2'azobisisobutironitrilo (AIBN), 0,0258 g; e dimetacrilato de etilenoglicol (DMAEG), 0,045 g. Cinco (5,0) g de OPE, fundido θ seco, preparado como acima, foram misturadas com as outras misturas e o conjunto foi colocado num balao de fundo redondo com três colos, previamente aquecido num banho de óleo a 65 í 2°C. 0 balao de fundo redondo foi equipado com um condensador de refluxo, termómetro, entrada de azoto e agitador magnético. As reacçóes simultâneas de reticulamento do monómero e pré-polímero vinílicos continuaram até que a solução se tornou opaca e a viscosidade crescente da solução restringiu o movimento da barra agitadora magnética. A solução viscosa foi injectada em tubos de vidro e desgaseifiçada a 60°C, sob vácuo,

11:13:05 durante cerca de um minuto. Os tubos foram selados com rolhas de cortiça e fitas de Teflon, e mantidos para pós-polimerizaçao numa estufa de ar circulante, a 60°C, por 5 dias. Os polímeros curados foram separados dos tubos de vidro, por quebra do vidro e imersão em água durante uma semana. 0 polímero foi então cortado em pedaços em forma de disco. Todos os componentes que não reagiram e o benzeno foram extraídos por um excesso de clorofórmio durante 10 dias, substituindo a solução clorofórmica em cada dois dias. Os discos distendidos foram transferidos do clorofórmio para uma mistura de água/etanol (50/50 v/v), onde permaneceram por sete dias, para a substituição do clorofórmio. Os discos foram então mantidos em etanol durante dois dias. Os polímeros purificados foram secos à temperatura ambiente, ao ar livre, durante um dia, e, depois, sob vácuo durante quatro dias. Os polímeros secos foram conservados num recipiente selado.

(b) O procedimento do Exemplo 1 foi repetido usando 7,5 g de OPE; 5,122 g de Tri-NCO; 2,5 g de destilado de estireno; 0,028 g de AIBN; e 0,0226 ml de DMAEG. 0 tratamento de pré-polimerizaçao - i.e., o tratamento anterior à cura - foi levado a cabo durante 10 horas, em vez de 7,5 horas.

Exemplo 2 (a) Foi preparada uma RIPHT a partir de OPE e metacrilato de n-butilo, usando substancialmente o mesmo procedimento do Exemplo l(a). No lugar do estireno, o meta23

11:13:05 crilato de n-butilo (MAB) foi purificado por aquecimento sob atmosfera de azoto, e foi recolhido o destilado a 50 °C/3 mm Hg.

Foram aqui usadas as seguintes quantidades dos diversos componentes da reacção: 5,0 g de OPE; 3,414 g de Tri-NCO; 5,0 g de MAB; 0,0258 g de AIBN; e 0,0332 ml de DMAEG. 0 tratamento de pré-polimerizaçao foi efectuado a 65 °C durante 5,5 horas, enquanto que a pós-polimerizaçao foi efectuada a 60°C durante 4 dias.

(b) Foi repetido o procedimento da parte (a) deste Exemplo, usando: 2,5 g de OPE; 5,122 g de Tri-NCO; 2,5 g de MAB; 0,0258 g de AIBN; e 0,0166 ml de DMAEG. 0 tratamento de pré-polimerizaçao a 65°C foi efectuado durante 6 horas.

Exemplo 3 sj (a) Uma RIPHT de óxido de politetrametileno (OPTM) e de N,N'-dimetilacrilamida (DMAA_m) e estireno foi preparada como a seguir se descreve. 3,4 g de OPTM de peso molecular nominal de 1000 (OH # médio de 112) foi seco a 80°C, sob vácuo, durante 6 horas. A DMAA_m (2,5 g) e o ST (2,5 g) foram destilados sob atmosfera de azoto, a pressão reduzida, como no Exemplo 1. O OPTM, ST e DMAA_m, juntamente com 2,125 g de Tri-NCO, 0,013 g de AIBN, e 0,0425 ml de DMAEG, foram misturados e foi feito borbulhar, sobre a mistura, azoto gasoso durante 20 minutos. A mistura desoxigenada resultante foi injectada num molde de membrana composto de folhas de Mylar (R) , usando um empanque de

11:13:05 borracha como espaçador. De forma a curar e reticular a mistura de polímero, o molde foi mantido a 60°C durante 4 dias. A membrana de polímero foi separada do molde e imersa em metanol em excesso durante uma semana, seguindo-se a sua distensão numa mistura de metanol/água (1:1 em volume). 0 polímero distendido foi cortado na forma de um disco circular e seco sob vácuo durante 4 dias.

(b) Uma RIPHT de óxido de politetrametileno (OPTM) e N,N'-dimetilacrilamida-co-estireno foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento da parte (a) deste Exemplo, com os seguintes componentes e proporçóes: 3,4 g de OPTM; 2,125 g de Tri-NCO; 2,0 g de DMAA_m; 3,0 g de estireno; 0,013 g de AIBN; e 0,0440 ml de DMAEG.

(c) Uma RIPHT de óxido de politetrametileno (OPTM) e N,N'-dimetilacrilamida-co-estireno foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento da parte (a) deste Exemplo, com os seguintes componentes e proporçOes: 3,4 g de OPTM; 2,125 g de Tri-NCO; 1,5 g de DMAA_m; 3,5 g de estireno; 0,013 g de AIBN; e 0,0450 ml de DMAEG.

(d) Uma RIPHT de óxido de politetrametileno (OPTM) e de N,N'-dimetilacrilamida-co-estireno (DMAA_m) foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento da parte (a) deste Exemplo, com os seguintes componentes e proporçOes: 3,4 g de OPTM; 2,125 g de Tri-NCO; 1,0 g de DMAA_m; 4,0 g de estireno; 0,013 g de AIBN; e 0,0458 ml de DMAEG.

11:13:05

Exemplo 4 (a) Uma RIPHT de poliuretano baseado no óxido de politetrametileno (OPTM) de peso molecular 1000, e do copolímero vinílico de N,N'-dimetilacrilamida (DMAA_m) e estireno (ST) foi preparado como a seguir se descreve. 3,30 g de OPTM (PM 1020) foi seco a 80°C sob alto vácuo (<1 mm Hg) durante 2 horas. 0 DMAA_ra e o ST foram destilados sob atmosfera de azoto, a pressão reduzida, como no Exemplo 1. O OPTM fundido foi deixado arrefecer, numa atmosfera de azoto gasoso, até 25° a 30°C, altura em que foram adicionados os componentes pré-misturados e desgaseifiçados do polímero vinílico. A fase vinílica consistiu em 2,47 g de DMAA_mdestilado, 1,98 g de ST destilado, 0,049 g de DMAEG e 0,0129 g de AIBN como catalizador. Por fim, foram incorporados 1,68 g de Tri-NCO com 0,475 g de acetato de etilo e 0,00285 g de DBTL como catalizador. A mistura de reacçSo resultante foi desgaseifiçada, através de um processo de purga alternada vácuo/azoto, e colocada em moldes de vidro rodeados por poliéster, com empanques de borracha. Os polímeros foram curados a 70°C, durante 24 horas, numa estufa de corrente de ar forçado. As folhas de polímero foram removidas dos moldes e puncionadas em forma de discos que foram extraídos em Soxhlet, com etanol, durante 48 horas. Os discos distendidos pelo etanol sSo desintumescidos em água, secos ao ar durante duas horas, e finalmente secos em estufa de vácuo durante doze horas até peso constante.

(b) Uma mistura de RIPHT foi preparada de acordo

11:13:05 com o procedimento da parte (a) deste Exemplo. Foi usado um fino molde com empanque para obter discos de polímero com metade da espessura dos discos de polímero do Exemplo 4 (a).

Exemplo 5

Uma RIPHT de poliuretano baseado em óxido de politetrametileno, peso molecular 3000 (OPTM 3K) e polímero de N,N'-dimetilacrilamida (DMAA_m) reticulado com dimetacrilato de etilenoglicol (DMAEG) foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento do Exemplo 4(a), com os seguintes componentes e proporçfles: 4,27 g de OPTM 3K; 0,725 g de Tri-NCO; 2,95 g de acetato de etilo; 0,0217 g de DBTL; 4,94 g de DMAA_m; 0,049 g de DMAEG; e 0,0131 g de AIBN.

Exemplo 6

Foi carregada indometacina sobre os domínios hidrofílicos (OPE) e/ou hidrofóbicos (ST ou MAB) das RIPHTs dos Exemplos l(a), l(b), 2(a) e 2(b), como se segue: dispositivos em forma de disco das quatro RIPHTs dos Exemplos 1 e 2, de 9,0 + 0,5 mm de diâmetro e 2,3 ± 0,1 mm de espessura (no estado seco), foram postos em equilíbrio com um excesso de uma mistura etanol/clorofórmio, para extrair todos os ingredientes que não reagiram. A raz3o entre o etanol e o clorofórmio na mistura de extracçSo fezse variar desde uma composição rica em clorofórmio até uma composição rica em etanol, para reduzir gradualmente o tamanho do disco distendido antes da secagem - i.e., 100% de

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CHCI3 (extracção de 2 dias), 80/20 de ΟΗΟΙβ/ΕΐΌΗ (extracçao de 2 dias), 50/50 de CHCl3/EtOH (extracção de 1 dia), 20/80 de CHCl3/EtOH (extracçao de 1 dia), 100% de EtOH (extracçao de 1 dia). A solução de fármaco fornecida teve uma concentração de 10 mg/ml numa mistura de água-acetona (40 vol% de água). A mistura água-acetona foi escolhida como o veículo de fármaco para o carregamento, de forma a carregar o fármaco predominantemente sobre a fase de OPE, uma vez que a mistura é um bom solvente para o OPE mas um solvente pobre para o poliestireno e para o polimetacrilato de n-butilo. Após manter os dispositivos na solução de fármaco, à temperatura ambiente, durante 3 dias, os dispositivos carregados com fármaco foram removidos da solução de fármaco, arrefecidos numa câmara de gelo seco, e secos a -20°C sob vácuo durante 1 dia, seguindo-se a secagem à temperatura ambiente durante 2 dias. Este procedimento foi concebido para evitar a migração do fármaco para a superfície do polímero, devido à baixa solubilidade do fármaco e ao baixo coeficiente de difusão do fármaco a baixa temperatura. O conteúdo em fármaco dos quatro discos de RIPHT foi o que se segue: RIPHT do Exemplo l(a), 5,lp%;

RIPHT do Exemplo l(b), 6,lp%; RIPHT do Exemplo 2(a), 5,8p%;

e RIPHT do Exemplo 2(b), 5,9p%. 0 conteúdo em fármaco carregado foi medido por pesagem.

Exemplo 7

Foi carregada progesterona sobre a RIPHT do Exemplo l(a) como a seguir se descreve. Cinco dispositivos

11:13:05 em forma de disco da RIPHT do Exemplo l(a), de 8,7 ± 0,1 mm de diâmetro e 1,5 ±0,1 mm de espessura, absorveram soluções de progesterona em clorofórmio, variando a concentração destas entre 15 mg/ml e 60 mg/ml (veja-se a Tabela 1). 0 clorofórmio foi seleccionado como um bom solvente para ambas as fases, hidrofílica e hidrofóbica.

A quantidade de fármaco carregado foi controlada como a seguir se descreve. Toda a solução de fármaco foi absorvida pela matriz polimérica, devido à quantidade de solução ser inferior ao máximo que poderia ser absorvido no estado de equilíbrio. Como resultado, todo o fármaco em solução foi também incorporado no dispositivo e foi, assim, evitado um efeito de partição ao se atingir o estado de equilíbrio completo, durante o carregamento do fármaco.

A totalidade de um fármaco dissolvido num solvente pode, pelo método a seguir descrito, ser absorvida por ambas as fases e entrar em equilíbrio em toda a matriz polimérica, até que nao exista um gradiente de concentração no interior do dispositivo. Após a absorção da solução, que se dá durante uma semana, os dispositivos altamente distendidos foram arrefecidos entre dois pedaços de gelo seco, seguindo-se a evaporação do solvente, no gelo seco, durante 18 horas. A rápida taxa de evaporação do clorofórmio à temperatura ambiente induz facilmente a desintegração dos

dispositivos	devido	à criaçao de	uma tensão	entre	a
superfície	seca e a	fase de volume	distendido.	Assim,	o
passo de arrefecimento acima referido serve para	evitar	a
migração de	fármaco e	a fractura dos	dispositivos	Após	a

11:13:05 evaporação do solvente, os dispositivos foram secos à temperatura ambiente durante 2 dias. O carregamento de fármaco foi avaliado pela medida do peso após secagem, e está resumido na Tabela 1.

Tabela 1

Amostra	ZE	Concentração da solução	Conteúdo ei	π fármaco
			após carreqamento
#1	0,1087g	15 mg/0,9 ml	10,5	p%
#2	0,1114g	20 mg/0,9 ml	14,5	p%
#3	0,1114g	30 mg/0,9 ml	18,6	p%
#4	0,1217g	40 mg/0,9 ml	24,5	p%
#5	0,1163g	50 mg/0,9 ml	35,1	p%

o peso da amostra no estado seco, antes da absorção da solução

Exemplo 8

Foi carregado salicilato de sódio sobre as quatro RIPHTs do Exemplo 3, como se segues quatro dispositivos em forma de disco, formados a partir das RIPHTs do Exemplo 3, de 11,3 a 12,8 nun de diâmetro e 1,4 ± 0,1 mm de espessura, no estado seco, foram postos em equilíbrio com uma quantidade em excesso de solução de salicilato de sódio, durante 4 dias. A solução de fármaco tinha 20% p/v de salicilato de sódio numa mistura de água/etanol (20% v/v de água). Os geles carregados com fármaco foram secos à temperatura ambiente, sob vácuo, durante 5 dias.

O carregamento de fármaco sobre os dispositivos foi avaliado pela medida do peso após secagem, e pode ser resumido como se segue: (1) RIPHTs doExemplo 3(a), 39%; (2)

11:13:05

RIPHTs	do	Exemplo 3(b), 35%; (3) RIPHTs do	Exemplo 3(c),
29%; e	(4)	RIPHTs do exemplo 3(d), 20%.
		Exemplo 9
		Foi carregado hidrocloreto de	pseudoefedrina
sobre	as	duas RIPHTs do Exemplo 4, como se	segue: quatro

dispositivos em forma de disco, formados a partir das RIPHTs do Exemplo 4(a), de 10 mm de diâmetro e 1,2 mm de espessura no estado seco, e quatro dispositivos em forma de disco formados a partir das RIPHTs do Exemplo 4(b), de 10 mm de diâmetro e 0,6 mm de espessura no estado seco, foram postos em equilíbrio com uma quantidade em excesso de uma solução de hidrocloreto de pseudoefedrina, durante 4 dias. A solução de fármaco tinha 20% p/v de hidrocloreto de pseudoefedrina numa mistura solvente de 80% etanol/20% água em volume. Os geles carregados com fármaco foram secos ao ar, à temperatura ambiente, durante um dia, seguindo-se a secagem, durante 2 a 3 dias, numa estufa de corrente de ar forçado, a 45 °C, até obter peso constante.

O carregamento de fármaco sobre os dispositivos foi avaliado pela medida do ganho de peso após a secagem, e observou-se ser de 19% tanto para os dispositivos espessos como para os finos, tal como esperado.

Exemplo 10

Foi carregada teofilina sobre as RIPHTs do Exemplo 5, de acordo com o procedimento do Exemplo 9, com a seguinte solução para o carregamento de fármaco: 10% p/v de

11:13:05 teofilina numa mistura solvente de etanol/água, 50/50 em volume. 0 carregamento de fármaco nos discos, de 10 mm de diâmetro por 0,6 mm de espessura, foi avaliado, pelo ganho de peso após secagem, como sendo de 19%.

Exemplo 11

A libertação de fármaco, a partir das RIPs carregadas com fármaco dos Exemplos 6, 7, 8, 9 e 10, foi avaliada como se segue:

Dm Bq 1

In ---- α ----f----i] ₍₂)

Do Vf H (Yasuda et al., Pie Macromolecular Chemie, 126, 177, 1969), em que Dm e D_o são os coeficientes de difusão do fármaco numa membrana distendida e na água do conjunto,

respectivamente,	Bq é a constante	proporcional	à	área de
secção eficaz	do soluto, e Vf é	o volume i	da	membrana
distendida. Pode	ser deduzido que
Bq		1
—	é proporcional a	--- , em que	r	é o raio
Vf		r²
da molécula e	H é a hidratação	do hidrogel		Assim, a

libertação de fármaco pode ser prevista com base na distensão aquosa dos dispositivos. A partir das equações acima expostas pode ver-se que, quando o grau de hidratação duplica, a taxa de difusão aumenta 10 vezes, enquanto que o fluxo de fármaco para fora do dispositivo é proporcional tanto ao grau de carga como à difusão aquosa.

Usando as relações anteriormente mencionadas, a

11:13:05 fracçao de libertação de hidrocloreto de pseudoefederina, ao longo do tempo, a partir dos discos das RIPHTs do Exemplo 4, foi calculada e está representada graficamente nas Figuras 6 e 7.

fármaco foi libertado a uma taxa de libertação crescente a partir da amostra mais espessa, como mostra a Figura 6, e a uma taxa de libertação de ordem zero a partir da amostra mais fina, como mostra a Figura 7. Nestas amostras, se bem que a taxa de libertação tenha sido a mesma para os dois polímeros, a amostra mais fina sofreu mais rapidamente a depleçáo em fármaco. A figura 8 mostra a fracçao de libertaçáo de teofilina a partir dos discos das RIPHTs do Exemplo 5. 0 gráfico evidenciou uma libertação aproximadamente de ordem zero da teofilina hidrofóbica, a partir de uma RIPHT binária contendo apenas poliuretano e polidimetilacrilamida.

Similarmente, a Figura 9 mostra a fracçao de libertação, ao longo do tempo, de indometacina a partir dos discos das RIPHTs do Exemplo 6. A taxa de libertação do fármaco a partir dos mesmos discos foi determinada experimentalmente, e representada graficamente na Figura 10.

A taxa de libertação foi mais elevada para a RIPHT do Exemplo l(b), em que o conteúdo em água era o mais elevado (cerca de 40%), enquanto que a taxa de libertação mais baixa foi observada para a RIPHT do Exemplo l(a), em que o conteúdo em água era o mais baixo (cerca de 10%). Como esperado, observou-se então que a taxa de libertação depende fortemente do conteúdo em água no estado de equilíbrio.

11:13:05

As figuras 11 e 12, similarmente, mostram a fracçSo de libertação e a taxa de libertação da progesterona a partir do disco de RIPHT do Exemplo 7.

Tanto o disco carregado com indometacina como o disco carregado com progesterona evidenciam uma cinética de ordem pseudo-zero num dispositivo em que a matriz hidrofilica de OPE proporciona uma depleçSo inicial rápida de fármaco, e os domínios hidrofóbicos descontínuos de estireno ou MAB proporcionam uma libertação lenta de fármaco.

As figuras 13 e 14 mostram a fracçSo de libertação e a taxa de libertação do salicilato de sódio a partir dos discos de RIPHT do Exemplo 8. Os gráficos evidenciam uma libertação aproximadamente de ordem zero para o caso em que a matriz de OPTM hidrofóbica proporciona, inicialmente, uma depleçao lenta do fármaco e, subsequentemente, serve como uma camada de barreira difusional. As regiões hidrofílicas localizadas de DMAA_m/ST servem como os reservatórios primários de fármaco, responsáveis pelo efeito de explosão verificado para as RIPHTs dos Exemplos 3(b) e 3(d).

Neste exemplo, a libertação de fármaco foi monitorizada por espectroscopia de UV: indometacina a 266 nm, progesterona a 248 nm, salicilato de sódio a 280 nm, hidrocloreto de pseudoefedrina a 205 nm, e teofilina a 272 nm. A taxa de libertação do salicilato de sódio foi monitorizada continuamente através da célula de difusão.

Claims

R_E_I_V__I_N ρ I C_A_Ç_O_E_S

1- Processo de preparação de uma rede de polímero interpenetrante contendo um fármaco (RPI) , que compreende:

- a po 1 imerização de um primeiro componente para fornecer uma matriz de um primeiro material polimérico;

- a polimerização de um segundo componente para fornecer RPI tendo um segundo material polimérico dentro da dita matriz,

- caracterizado pelo facto de um dos referidos, primeiro e se gundo materiais, ser hidrofí1ico, e o outro dos referidos materiais ser hidrofóbico, e

- a incorporação de um medicamento na RPI, por imersão na solução do medicamento.

2- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do dito primeiro material ser hidrofí1ico, e do dito segundo material ser hidrofóbico.

3- Processo, conforme reivindicado na reivíndicação 1, caracterizado pelo facto do primeiro material referido ser hidrofóbico, e do segundo material referido ser hidrofílico.

4- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da difusibi1idade, Dp do fármaco, no dito primeiro material ser diferente da difusibi1 idade, D₂- do fármaco no dito segundo material.

5- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da solubilidade, Sp do fármaco, no dito pri- 35 11:13:05 meiro material ser diferente da solubilidade, S₂, do fármaco no dito segundo material.

6- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da proporção de peso do primeiro material referido, em relação ao segundo material referido, se encontrar na gama de 9:1 a cerca de 1:4.

7- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da dita proporção de peso ser da gama de cerca de 6:4 a cerca de 4:6.

8- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de apenas um, dos referidos, primeiro e segundo materiais, conter um fármaco.

9- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ambos os materiais, primeiro e segundo, conterem fármaco.

10- Processo., conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o dito primeiro material conter um primeiro fármaco, e de o dito segundo material conter um segundo fármaco.

11- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material hidrofílico ser óxido de polietileno reticulado com um triisocianato, e do material didrofóbico ser poliestireno ou polibutilmetacri1 ato reticulado com dimetilacrilato de etilenoglicol.

12- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, cara- 36 11:13:05 cterizado pelo facto do material hidrofí 1 ico ser po1i(N,N'-dime t11acrilamida-co-estireno, e sendo o material hidrofóbico éter de politetrametilenoglicol,