PT89537B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED DERIVATIVES OF N-OCTILO AZABICYCLO- {3.3.0} OCTANO-3-CARBOXYLATE WITH PSYCHOTROPIC ACTION - Google Patents
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Abstract
Description
A invenção refere-se à utilização de inibidores do enzima de conversão de angiotensina (inibidores ACE) ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, como medicamentos com acção psicotrópica, especialmente a acção anxiolítica, a medicamentos contendo estes compostos, bem como à sua uti lisação na preparação das correspondentes composições farmacêuticas.The invention relates to the use of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) or their physiologically acceptable salts, as drugs with psychotropic action, especially anxiolytic action, to drugs containing these compounds, as well as their use in preparation of the corresponding pharmaceutical compositions.
Para esta nova utilização interessam por exemplo compostos de fórmula I x -x (i)For this new use, for example compounds of formula I x -x (i)
RR
ch2 ch 2
COOR5 COOR 5
OO
X2 representa -CH9SH , -CH9-S-C-R6 , -CH9-P-R7 ou 2 II 2 I 8 X 2 represents -CH9SH, -CH9-SCR 6 , -CH9-PR 7 or 2 II 2 I 8
OROR
-Y2-(CH2)p-CH-(CH2)n-R-Y 2 - (CH 2 ) p -CH- (CH 2 ) n -R
I 2I 2
COOR^COOR ^
Y1 representa -S- ou -CH2~,Y 1 represents -S- or -CH 2 ~,
Y representa -NR - ou -CH2, m é 0 ou 1, n é 0, 1 ou 2, p é 0 ou 1,Y represents -NR - or -CH 2 , m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2, p is 0 or 1,
R representa hidrogénio, um radical alifático eventualmente suhstituido com 1 a 21 átomos de carbono, um radical alicíclico eventualmente suhstituido com 3 a 20 át mos de carbono, um radical aromático eventualmente suhstituido com 6 a 12 áto mos de carbono, um radical aralifático eventualmente suhstituido com 7 a 32R represents hydrogen, an aliphatic radical possibly substituted with 1 to 21 carbon atoms, an alicyclic radical possibly substituted with 3 to 20 carbon atoms, an aromatic radical possibly substituted with 6 to 12 carbon atoms, an araliphatic radical possibly substituted with 7 to 32
átomos de carbono, um radical alicíclico-alifático evetualmente substituído com 4 a 20 átomos de carbono, um radical heteroaromático ou heteroaromático-alifático com 1 a 8 átomos de carbono na parte alifática com 5 a 12 átomos de anel, eventualmente substituido, ou um radical 0Ra ou SRa, em quecarbon atoms, an alicyclic-aliphatic radical evetually substituted with 4 to 20 carbon atoms, a heteroaromatic or heteroaromatic-aliphatic radical with 1 to 8 carbon atoms in the aliphatic part with 5 to 12 ring atoms, possibly substituted, or a radical 0R a or SR a , where
Ra representa um radical alifático eventualmente .substituido, com 1 a 4 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituido, com 6 a 12 átomos de carbono, ou um radical be teroaromático eventualmente substituido, com 5 a 12 átomos de anel,R a represents an optionally substituted aliphatic radical, with 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical, with 6 to 12 carbon atoms, or an eventually substituted beoaromatic radical, with 5 to 12 ring atoms,
R^ representa hidrogénio, um radical alif ático eventualmente substituido, com 1 a 21 átomos de carbono, um radical alicíclico eventualmente substituido, com 3 a 20 átomos de carbono, um radical alicíclico-alifático eventualmente substituido, com 4 a 20 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituido, com 6 a 12 áto mos de carbono, um radical aralifático eventualmente substituido, com 7 a 32 átomos de carbono, um radical heteroaromático ou heteroaromático-alifático eventualmente substituido, com 1 a 8 átomos de carbono na parte alifática e 5 a 12 átomos de anel, ou no caso de não estar ainda abrangido pelas definições anteriores, a cadeia lateral eventualmente bloqueada de um c< -aminoácido de ocorrência natural,R ^ represents hydrogen, an aliphatic radical eventually substituted, with 1 to 21 carbon atoms, an alicyclic radical possibly substituted, with 3 to 20 carbon atoms, an alicyclic-aliphatic radical eventually substituted, with 4 to 20 carbon atoms, an optionally substituted aromatic radical, with 6 to 12 carbon atoms, an optionally substituted araliphatic radical, with 7 to 32 carbon atoms, an optionally substituted heteroaromatic or heteroaromatic-aliphatic radical, with 1 to 8 carbon atoms in the aliphatic part and 5 to 12 ring atoms, or if it is not yet covered by the above definitions, the side chain that is eventually blocked from a naturally occurring c <-amino acid,
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R ou R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um radical alifático eventualmente substituido com 1 a 21 átomos de carbono, um radical alicíclico eventualmente substituido com 3 a 20 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituido com 6 a 12 átomos de carbono, um radical aralifático eventualmente substituido com 7 a 32 átomos de carbono, um radical de fórmulaR or R are the same or different and represent hydrogen, an aliphatic radical possibly substituted with 1 to 21 carbon atoms, an alicyclic radical possibly substituted with 3 to 20 carbon atoms, an aromatic radical possibly substituted with 6 to 12 carbon atoms, an araliphatic radical eventually substituted with 7 to 32 carbon atoms, a radical of formula
na qual R10 representa hidrogénio, um radical alifático com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical aromático eventualmente substituido com 6 a 12 átomos de carbono, um radical de fórmulain which R 10 represents hydrogen, an aliphatic radical with 1 to 6 carbon atoms or an aromatic radical eventually substituted with 6 to 12 carbon atoms, a radical of formula
-ch9-ch-ch9-or12 ou ch9-or13·-ch 9 -ch-ch 9 -or 12 or ch 9 -or 13 ·
I ll II ll I
OR -CH 1 12 ch2-orOR -CH 1 12 ch 2 -or
12 em que R e R sao iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, um radical alquilo eventualmente substituido com 1 a 23 átomos de carbono ou um radical acilo eventualmente substituido com 1 a 23 átomos de carbo no,12 in which R and R are the same or different and independently of each other represent hydrogen, an alkyl radical optionally substituted with 1 to 23 carbon atoms or an acyl radical possibly substituted with 1 to 23 carbon atoms,
R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eR ^ represents hydrogen or alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
R^ representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalqui lo com 3 a 6 átomos de carbono ou ouR ^ represents alkyl with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms or or
55
R e Ry em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 3 a 15 átomos de carbono de anel,R and R y together with the atoms to which they are attached form a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring system with 3 to 15 ring carbon atoms,
R representa hidrogénio, amino, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aralquilo com 7 a 13 átomos de carbono,R represents hydrogen, amino, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, aryl with 6 to 12 carbon atoms or aralkyl with 7 to 13 carbon atoms,
R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou aralquilo com 7 a 13 átomos de carbono, de preferência -(CHp)/}- CgH^,R represents alkyl with 1 to 6 carbon atoms or aralkyl with 7 to 13 carbon atoms, preferably - (CHp) /} - CgH ^,
R® representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que está eventualmente monossubstituido por alcanoiloxi com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 2-metil-l-propioniloxi-propilo, eR® represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is eventually monosubstituted by alkanoyloxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably 2-methyl-1-propionyloxy-propyl, and
representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ;represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
especialmente.os compostos de fórmula II , x * *especially.the compounds of formula II, x * *
R?OOC - CH - N - C - CH - RH - CH - (CH?) -R (II) i5 b ι 2R ? OOC - CH - N - C - CH - RH - CH - (CH?) -R (II) i 5 b ι 2
R4 R? 0 R COOR na qual n é 1 ou 2,R 4 R ? 0 R COOR where n is 1 or 2,
R representa hidrogénio, um radical alifático eventualmente substituído com 1 a 21 átomos de carbono, um radical alicíclico eventualmente substituído com 3 a 20 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituído com 6 a 12 átomos de carbono, um radical aralifático eventualmente substituido com 7 a 32 átomos de carbono, um radical alicíclico-alifático eventualmente substituido com 7 a 14 átomos de carbono, um radical heteroaromático ou heteroaromático-alifático eventualmen te substituido com 1 a 8 átomos de carbono na parte alifática e 5 a 12 átomos de anel, ou um radical 0Ra ou SRa, em queR represents hydrogen, an aliphatic radical possibly substituted with 1 to 21 carbon atoms, an alicyclic radical possibly substituted with 3 to 20 carbon atoms, an aromatic radical possibly substituted with 6 to 12 carbon atoms, an araliphatic radical possibly substituted with 7 at 32 carbon atoms, an alicyclic-aliphatic radical eventually substituted with 7 to 14 carbon atoms, a heteroaromatic or heteroaromatic-aliphatic radical possibly substituted with 1 to 8 carbon atoms in the aliphatic part and 5 to 12 ring atoms, or 0R to a radical or SR a, in which
Ra representa um radical alifático eventualmente substituido com 1 a 4 átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituido com 6 a 12 átomos de carbono ou um radical hete roaromático eventualmente substituido com 5 a 12 átomos de anel, r! representa hidrogénio, um radical alifático eventualmente substituido com 1 a 21 átomos de carbono, um radical alicíclico eventualmente substituido com 3 a 20 átomos de carbono, um radical alicíclico-alifático eventualmente substituido com 4 a 2o átomos de carbono, um radical aromático eventualmente substituido com 6 a 12 átomos de carbono, um radical aralifático eventualmente substituido com 7 a 32 átomos de carbono, um radical heteroaromático ou heteroaromático-alifático eventualmenR a represents an aliphatic radical eventually substituted with 1 to 4 carbon atoms, an aromatic radical eventually substituted with 6 to 12 carbon atoms or a hetero aromatic radical eventually substituted with 5 to 12 ring atoms, r! represents hydrogen, an aliphatic radical possibly substituted with 1 to 21 carbon atoms, an alicyclic radical possibly substituted with 3 to 20 carbon atoms, an alicyclic-aliphatic radical possibly substituted with 4 to 2 carbon atoms, an aromatic radical possibly substituted with 6 to 12 carbon atoms, an araliphatic radical eventually substituted with 7 to 32 carbon atoms, a heteroaromatic or heteroaromatic-aliphatic radical
te substituído com 1 a 8 átomos de carbono na parte alifática e 5 a 12 átomos de anel, ou no caso de não estarem ainda abrangidos pelas definições anteriores, a cadeia lateral eventualmente bloqueada de um o<-aminoácido de ocorrência natural,te substituted with 1 to 8 carbon atoms in the aliphatic part and 5 to 12 ring atoms, or if they are not yet covered by the previous definitions, the side chain possibly blocked by a naturally occurring o -amino acid,
R^ e R9 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um radical alifático eventualmente substituido com 1 a 21 átomos de carbono, um radical alicíclico eventualmente substituídos com 3 a 20 átomos de carbono, um radical aromático eventualmen te substituido com 6 a 12 átomos de carbono, um radical aralifático eventualmente substituido com 7 a 32 átomos de carbono, um radical de fórmulaR ^ and R 9 are identical or different and represent hydrogen, an optionally aliphatic radical substituted with 1 to 21 carbon atoms, an alicyclic radical optionally substituted 3 to 20 carbon atoms, a eventualmen aromatic radical substituted te 6 to 12 atoms carbon, an araliphatic radical eventually substituted with 7 to 32 carbon atoms, a radical of formula
na qual R^ representa hidrogénio, um radical alifático com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical aromático eventualmente substituido com 6 a 12 átomos de carbono, um radical de fórmulain which R ^ represents hydrogen, an aliphatic radical with 1 to 6 carbon atoms or an aromatic radical eventually substituted with 6 to 12 carbon atoms, a radical of formula
-ch5-ch-ch2-or12 -ch 5 -ch-ch 2 -or 12
CHp-OR11 ou jCHp-OR 11 or j
-CH 1 12 CH2-0Rx -CH 1 12 CH 2 -0R x
12 nas quais R e R são iguais ou diferentes e independentemen te um do outro representam hidrogénio, um radical alquilo even tualmente substituido com 1 a 23 átomos de carbono ou um radical acilo eventualmente substituido com 1 a 23 átomos de carbo no, e12 in which R and R are the same or different and independently of each other represent hydrogen, an alkyl radical possibly substituted with 1 to 23 carbon atoms or an acyl radical possibly substituted with 1 to 23 carbon atoms, and
5 . ,5. ,
R e R em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tri cíclico, com 3 a 15 átomos de carbono de anel.R and R together with the atoms to which they are attached form a monocyclic, bicyclic or tri-cyclic heterocyclic ring system, with 3 to 15 ring carbon atoms.
Por um radical alifático eventualmen te substituído entende-se um radical acíclico alifático, isto é, um radical com uma cadeia de carbono aberta, linear ou ramificada, como por exemplo alquilo, alcenilo, alcinilo, e os correspondentes radicais poliinasaturados. Está de preferência não substituído ou está monossubstituido como descrito anterior mente por exemplo para carboxi, carbamoilo, aminoalquilo, alcanoilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, arilalcoxicarbonilaminoalquilo, arilalquilaminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, carboxialcuilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcanoiloxi alquilo, alcoxicarboniloxialquilo, aroiloxialquilo ou ariloxicarboniloxialquilo.An optionally substituted aliphatic radical is understood to mean an aliphatic acyclic radical, that is, a radical with an open, linear or branched carbon chain, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, and the corresponding polyunsaturated radicals. It is preferably unsubstituted or monosubstituted as earlier described mind for example for carboxy, carbamoyl, aminoalkyl, alkanoylaminoalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, arilalcoxicarbonilaminoalquilo, arilalquilaminoalquilo, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, carboxialcuilo, carbamoylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkanoyloxy alkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl, aroyloxyalkyl or aryloxycarbonyloxyalkyl.
Um radical alicíclico eventualmente substituído e o correspondente radical alicíclico-alifático eventualmente substituído ligado através de uma cadeia de carbono aberta, é um radical não aromático, de preferência monocíclico até pentacíclico isocíclico, com duplas ligações simples ou múltiplas distribuídas assimetricamente, que também pode estar ramificada (isto é, transportar cadeias laterais alifáticas abertas) e que está acoplado através de um átomo de carbono do anel ou de um átomo de carbono de cadeia lateral. Preferivelmente está insubstituido. Os vários aneis como componentes de um radical desta natureza estão condensados, acoplados por ligação espiro ou isolados. Os exemplos destes radicais são ciclo alquilo, cicloalcenilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo e radicais derivados de terpenos monocíclicos, bicíclicos ou oligocíclicos, tais como mentilo, isomentilo, bor nilo, ceranilo, epibornilo, epiisobornilo, isobornilo, neomentilo, neoisomentilo, pinanilo, tujanilo; estão de preferência insubstituidos (as cadeias laterais alifáticas de acordo com a presente definição não são consideradas substituintes).An eventually substituted alicyclic radical and the corresponding eventually substituted alicyclic-aliphatic radical attached via an open carbon chain, is a non-aromatic radical, preferably monocyclic to isocyclic pentacyclic, with double asymmetrically distributed single or multiple bonds, which can also be branched (i.e., carrying open aliphatic side chains) and that is coupled through a ring carbon atom or a side chain carbon atom. It is preferably unsubstituted. The various rings as components of a radical of this nature are condensed, coupled by spiro bond or isolated. Examples of such radicals are cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl and radicals derived from monocyclic, bicyclic or oligocyclic terpenes, such as menthyl, isomentyl, boronyl, ceranyl, epibornyl, epiisobornyl, isobornyl, neomilyl, neomilyl, neomilyl, neomilyl, neomilyl, neomilyl, ninomino, ; they are preferably unsubstituted (aliphatic side chains according to the present definition are not considered substitutes).
Um radical aromático eventualmente substituído é de preferência arilo como fenilo, bifenililo ou naftilo, o qual está eventualmente monosubstituido, disubstituido ou trisubstituido como indicado anteriormente para arilo (b)5.). Os radicais derivados de arilo, como por exemplo aralquilo, ariloxi, ariltio ou aroilo, de preferência benzoilo, L An optionally substituted aromatic radical is preferably aryl such as phenyl, biphenylyl or naphthyl, which is optionally monosubstituted, disubstituted or tri-substituted as previously indicated for aryl (b) 5.). Aryl-derived radicals, such as aralkyl, aryloxy, arylthio or aroyl, preferably benzoyl, L
podem estar substituídos como o radical arilo.may be substituted as the aryl radical.
Um radical heteroaromático eventualmente substituido é de preferência um radical aromático mono ou bicíclico heterocíclico com 5 a 7 ou, respectivamente, 8 a 12 átomos de anel, de preferência até 10 átomos de anel, dos quais 1 a 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio, e/ou dos quais 1 a 4 átomos de anel representam átomos de azoto, como por exemplo tienilo, benzo/b/tienilo, . furilo, pira nilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cinolinilo, pteridi nilo, oxazalilo, isoxazolilo, tiazolilo ou isotiazolilo. Estes radicais podem também estar hidrogenados total ou parcialmente. Um radical heteroaromático e o' correspondente radical heteroaromático -alifático, podem estar substituídos como definido an teriormente.An optionally substituted heteroaromatic radical is preferably a heterocyclic mono or bicyclic aromatic radical with 5 to 7 or, respectively, 8 to 12 ring atoms, preferably up to 10 ring atoms, of which 1 to 2 ring atoms are sulfur atoms or oxygen, and / or of which 1 to 4 ring atoms represent nitrogen atoms, such as for example thienyl, benzo / b / thienyl,. furyl, pyre nile, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyrinyl, quinoxyazyl, quinoline isothiazolyl. These radicals can also be partially or totally hydrogenated. A heteroaromatic radical and the corresponding 'heteroaromatic -aliphatic radical' may be substituted as defined above.
Por um radical aralifático eventualmente substituido entendem-se em particular radicais aralquilo tais como arilalquilo, diarilalquilo, indanilo ou fluorenilo, sendo arilo definido como anteriormente e podendo estar substi tuido da forma indicada.An optionally substituted araliphatic radical is understood to mean in particular aralkyl radicals such as arylalkyl, diarylalkyl, indanyl or fluorenyl, being aryl defined as above and may be substituted as indicated.
Um radical acilo eventualmente substituido é um radical alifático de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, de preferência um radical alcanoilo não substituido, saturado ou insaturado, como por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovaleri lo, pivaloilo,lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, caprinoilo, caproilo, capriloilo, araquidonoilo, sorboilo, angeloilo, acriloilo, propiolilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, oleoilo, elaidoilo ou ricinoleoilo. São preferidos radicais de ácidos gordos, como os que ocorrem nos triglicéridos naturais.An optionally substituted acyl radical is a straight or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical, preferably an unsubstituted, saturated or unsaturated alkanoyl radical, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, caprineyl, caproyl, capryloyl, arachidonoyl, sorboyl, angeloyl, acryloyl, propiolyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, oleoyl, elaidoyl or ricinoleoyl. Fatty acid radicals, such as those occurring in natural triglycerides, are preferred.
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R e R conjuntamente com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico, com 3 a 15 átomos de carbono de anel, o qual possui no anel de preferência até 2 átomos de. enxofre e até 2 átomos de azoto, especialmente até 1 átomo _ o _R and R together with the atoms to which they are attached form a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring system, with 3 to 15 ring carbon atoms, which preferably has up to 2 atoms of. sulfur and up to 2 nitrogen atoms, especially up to 1 atom _ o _
de enxofre.sulfur.
Como tais sistemas de anel interessam especialmente os do seguinte grupo:As such ring systems are of particular interest to those in the following group:
pirrolidino (0); tiazolidino (R); tetrahidroisoquinolino (A); decahidroisoquinolino (B); octahidroindol (C); indolino (Q); octahidrociclopenta/b_/pirrol (D); 2-azaespiro/4.5/decano (E);pyrrolidine (0); thiazolidine (R); tetrahydroisoquinoline (A); decahydroisoquinoline (B); octahidroindol (C); indoline (Q); octahidrocyclopenta / b_ / pyrrole (D); 2-aspasospiro / 4.5 / dean (E);
2-azaespiro/^4.47monarto (F); espiro/Xbiciclo/2.2.l/heptano )-2,3 -pirrolidino/ (G); espiro/Cbiciclo/2.2.2/octano)-2,3'-pirrolidino/ (H); 2-azatriciclo/?·3·0.1θ’\_/decano (I); decahidrociclohepta/T)_J7pirrol (J); octahidroisoindo (K); octahidrociclopen ta/c_/pirrol (E); 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol (M); 2-aza-biciclo/3.Ι.θ/hexano (N); 1,2,3,3a,4,óa-hexahidrociclopenta/^bJZpirrol (P), que podem estar todos eventualmente substituídos. Pirrolidina (0) e tiazolidina (R) podem estar monosubstituidas por exemplo por arilo com 6 a 12 átomos de carbono (fenilo, 2-hidroxifenilo, etc), arilmercapto com 6 a 12 átomos de carbono (como fenilmercapto) ou por cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono (como ciclohexilo). A tetrahidroisoquinolina (A) po de transportar por exemplo na parte arilo até 2 radicais alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência radicais metoxi. 0 mesmo é válido identicamente para os outros sistemas de anel. São todavia preferíveis os sistemas não substituídos.2- aspasospiro / ^ 4.47 monarto (F); spiro / Xbicyclo / 2.2.l / heptane) -2,3 -pyrrolidine / (G); spiro / Cbicycle / 2.2.2 / octane) -2,3'-pyrrolidine / (H); 2-azathricycle /? · 3 · 0.1θ '\ _ / dean (I); decahydrocyclohepta / T) _J7pyrrole (J); octahidroisoindo (K); octahydrocyclopene / c / pyrrole (E); 2,3,3a, 4,5,7a-hexahydroindole (M); 2-aza-biciclo / 3.Ι.θ / hexane (N); 1,2,3,3a, 4, oa-hexahydrocyclopenta / ^ bJZpirrol (P), which may all be eventually replaced. Pyrrolidine (0) and thiazolidine (R) can be monosubstituted, for example, by aryl with 6 to 12 carbon atoms (phenyl, 2-hydroxyphenyl, etc.), arylmercapto with 6 to 12 carbon atoms (as phenylmercapto) or by cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms (like cyclohexyl). Tetrahydroisoquinoline (A) can carry, for example, in the aryl part up to 2 alkoxy radicals with 1 to 6 carbon atoms, preferably methoxy radicals. The same is valid for the other ring systems. However, unsubstituted systems are preferable.
Os sistemas de anel heterocíclicos que interassam no presente caso possuem as seguintes fórmu las estruturais:The heterocyclic ring systems that are of interest in the present case have the following structural formulas:
Μ ΝΜ Ν
fi 2fi 2
Os d -aminoácidos de ocorrência natural são por exemplo Ala, Ser, Thr, Vai, leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Orn, Cit-, Tyr, Phe, Trp e His.Naturally occurring d -amino acids are for example Ala, Ser, Thr, Val, leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Orn, Cit-, Tyr, Phe, Trp and His.
No caso de R^ representar a cadeia lateral de um «/-aminoácido de ocorrência natural eventualmenIn the case of R ^ representing the side chain of a naturally occurring '/ -amino acid
mente protegida, como por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu,protected, such as Ser, Thr, Asp, Asn, Glu,
Gin, Arg, Lys, Hyl, Gys, Orn, Cit, Tyr, Trp ou His bloqueadas, são preferidos como grupos de bloqueio os grupos correntes na química dos peptideos (ver Houben-Weyl, vol XV/1 e XV/2). No caso de R^ representar a cadeia lateral bloqueada de lisina são preferidos os grupos de bloqueio de amino conhecidos, mas especialmente Z, Boc ou alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono. Como grupos de bloqueio de oxigénio para tirosina interessam de preferência alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilo ou etilo.Blocked Gin, Arg, Lys, Hyl, Gys, Orn, Cit, Tyr, Trp or His are the preferred groups in current groups in peptide chemistry (see Houben-Weyl, vol XV / 1 and XV / 2). In the case of R1 representing the lysine blocked side chain, known amino blocking groups are preferred, but especially Z, Boc or alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms. As oxygen-blocking groups for tyrosine, preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms, especially methyl or ethyl, is of interest.
Os compostos de fórmulas I ou II possuem átomos de carbono assimétricos e podem pois ocorrer co mo enantiómeros e diastereómeros. A invenção abrange tanto os enantiómeros puros como também os racematos.The compounds of formulas I or II have asymmetric carbon atoms and can therefore occur as enantiomers and diastereomers. The invention encompasses both pure enantiomers and racemates.
Nos compostos de fórmulas I ou II que possuem vários átomos quirálicos interessam todos os diastereómeros possíveis, como racematos ou enantiómeros, ou mistu ras dos diversos diastereómeros.In compounds of formulas I or II which have several chiral atoms, all possible diastereomers, such as racemates or enantiomers, or mixtures of the various diastereomers, are of interest.
Uma forma de realização preferida é caracterisada pelo facto de se utilizarem compostos de fórmulaA preferred embodiment is characterized by the fact that compounds of formula
1, de preferência os de fórmula II ios quais1, preferably those of formula II, which
a) n é 1 ou 2;a) n is 1 or 2;
b) R representa 12 hidrogénio;b) R represents 12 hydrogen;
2. alquilo com 1 a 18 átomos de carbono;2. alkyl with 1 to 18 carbon atoms;
5. um radical acíclico alifático de fórmula C , em que as duplas ligações, no caso do seu número exceder 1, não estão acumuladas, a representa um número inteiro de 2 até 18 e b representa um número inteiro de 2 até a;5. an aliphatic acyclic radical of formula C, in which the double bonds, if their number exceeds 1, are not accumulated, a represents an integer from 2 to 18 and b represents an integer from 2 to a;
4. um radical de hidrocarboneto não aromático, monocíclico, di cíclico, tricíclico, tetracíclico ou pentaciclico, de fórmula CcH(2c-d-l)’ ^ue es^á eventualmente ramificado, no qual £ é um número inteiro de 3 até 20 e d é um número inteiro de 0 até (c-2);4. a non-aromatic, monocyclic, di-cyclic, tricyclic, tetracyclic or pentacyclic radical of formula C and H (2c-dl) which is eventually branched, in which £ is an integer from 3 to 20 ed is an integer from 0 to (c-2);
5. arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que pode estar monosubs tituido, disubstituido ou trisubstituido por alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, halogéneo, nitro, amino, aminometilo, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono5. aryl with 6 to 12 carbon atoms, which may be monosubstituted, disubstituted or tri-substituted with alkyl with 1 to 8 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl, alkylamino with 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms
em cada parte alquilo, alcanoilamlno com 1 a 4 átomos de carbo no, metilenodioxi, carboxi, ciano e/ou sulfamoilo;in each part alkyl, alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms, methylenedioxy, carboxy, cyano and / or sulfamoyl;
6. no caso de n ser 2, representa aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na par te alquilo, ou diaril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono em cada parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar substituidos na parte arilo, cada um, como des crito acima em b) 5·; ou6. if n is 2, it represents aryl-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part, or diaryl-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in each aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part, which may be substituted in the aryl part, each, as described above in b) 5 ·; or
7. alcoxi com 1 á 4 átomos de carbono;7. alkoxy with 1 to 4 carbon atoms;
8. ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, que pode estar substi tuido como acima em b)5.;8. aryloxy with 6 to 12 carbon atoms, which may be substituted as above in b) 5;
9. heteroariloxi ou heteroaril-alquilo monocíclico ou bicíclico, com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo e com 5 a 7 ou respectivamente 8 a 10 átomos de anel, dos quais até 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 a 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio, e/ou 1 a 4 átomos do anel re presentam átomos de azoto, que podem estar substituidos na par te heteroarilo como descrito em b)5.;9. heteroaryloxy or heteroaryl-monocyclic or bicyclic alkyl, with 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part and with 5 to 7 or respectively 8 to 10 ring atoms, of which up to 9 ring atoms are carbon atoms and 1 to 2 ring atoms are sulfur or oxygen atoms, and / or 1 to 4 ring atoms represent nitrogen atoms, which can be substituted on the heteroaryl part as described in b) 5;
10. aminoalquilo com 1 a 8 átomos de carbono;10. aminoalkyl having 1 to 8 carbon atoms;
11. alcanoilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;11. alkanoylamino-alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkanoyl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
12. aroilamino-alquilo com 7 a 15 átomos de carbono na parte aroilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;12. aroylamino-alkyl with 7 to 15 carbon atoms in the aromatic part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
13· alcoxicarbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; aril-alcoxicarbonilamino-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ela 8 átomos de carbono na parte alquilo;13 · alkoxycarbonylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part; aryl-alkoxycarbonylamino-alkyl having 6 to 12 carbon atoms in the aryl part, 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part and 8 carbon atoms in the alkyl part;
15· aril-alquilamino-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilamino e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;15 · aryl-alkylamino-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part, 1 to 4 carbon atoms in the alkylamino part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
16. alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilamino e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;16. alkylamino-alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylamino part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
17. dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;17. dialkylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each alkylamino part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
18. guanidino-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo ;18. guanidino-alkyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
19· imidazolilo;19 · imidazolyl;
i 9i 9
20. indolilo;20. indolyl;
21. alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono;21. alkylthio with 1 to 4 carbon atoms;
22. no caso de n ser 2, representa alq.uiltio-alqu.ilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquiltio e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;22. if n is 2, it represents alkylthioalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylthio part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
23. ariltio-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;23. arylthioalkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
que pode estar substituído na parte arilo como descrito em b )5.;which may be substituted on the aryl part as described in b) 5 .;
24. aril-alquiltio com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, que pode estar substituido na parte arilo como descrito em b)5.;24. aryl-alkylthio having 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part, which can be substituted in the aryl part as described in b) 5 .;
25. no caso de n ser 2, representa carboxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;25. if n is 2, it represents carboxy-alkyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
26. carboxi;26. carboxy;
27· carbamoilo;27 · carbamoyl;
28. no caso de n ser 2, representa carbamoil-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;28. if n is 2, it represents carbamoyl-alkyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
29. alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo;29. alkoxycarbonyl-alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part;
30. no caso de n ser 2, representa ariloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono nã parte alquilo, que pode estar substituido na parte arilo como descrito em b)5. ou30. if n is 2, it represents aryloxy-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the non-alkyl part, which can be substituted in the aryl part as described in b) 5. or
31. aril-alcoxi com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alcoxi, que pode estar substi tuido na parte arilo como descrito em b)5.;31. aryl-alkoxy having 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy part, which may be substituted in the aryl part as described in b) 5 .;
c) R'· representa 1. hidrogénio;c) R '· represents 1. hydrogen;
2. alquilo com 1 a 18 átomos de carbono;2. alkyl with 1 to 18 carbon atoms;
3. um radical alifático de fórmula CaH(2a_t>+i) > em ãue as duplas ligações, no caso do seu número ultrapassar 1, não estão acumuladas, a representa um número inteiro de 2 até 18 e b representa um número inteiro de 2 até a;3. an aliphatic radical of formula C to H (2 to _t> + i)> in which the double bonds, if their number exceeds 1, are not accumulated, a represents an integer from 2 to 18 and b represents a integer from 2 to a;
4. um radical de hidrocarboneto não aromático, monociclico, dicíclico, tricíclico, tetracíclico ou pentacíclico, de fórmula GcH(2c-d-l) everrtualmente é ramificado, em que c representa um número inteiro de 3 até 20 e B representa um número in teiro de 0 até (c-2);4. a non - aromatic hydrocarbon radical, monocyclic, dicyclic, tricyclic, tetracyclic or pentacyclic, G is of formula H (2c-d) everrt ualmente is branched, where c is an integer from 3 to 20 and B is a number from 0 to (c-2);
5. arilo com 6 a 12 átomos de carbono, que pode estar substituído como descrito em I.b)5·;5. aryl with 6 to 12 carbon atoms, which can be substituted as described in I.b) 5 ·;
6. aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e a 8 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 a 8 átomos de car bono na parte alquilo, que podem estar ambos substituídos na parte arilo como descrito em b)5·;6. aryl-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 8 carbon atoms in the alkyl part, or aroyl-alkyl with 7 to 13 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part , which can both be substituted on the aryl part as described in b) 5 ·;
7. heteroarilo ou heteroaril-alquilo monocíclico.ou bicíclico, eventualmente hidrogenado parcialmente, com 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo e tendo 5 a 7 ou respectivamente 8 a 10 átomos de anel, dos quais até 9 átomos de anel são átomos dc carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou oxigé nio, e/ou 1 a 4 átomos de anel representam átomos de azoto, que podem estar substituídos no radical heteroarilo como descrito para arilo em b)5·; ou7. heteroaryl or heteroaryl-monocyclic alkyl.or bicyclic, possibly partially hydrogenated, having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part and having 5 to 7 or respectively 8 to 10 ring atoms, of which up to 9 ring atoms are d atoms carbon and 1 or 2 ring atoms are sulfur or oxygen atoms, and / or 1 to 4 ring atoms represent nitrogen atoms, which can be substituted on the heteroaryl radical as described for aryl in b) 5 ·; or
8. no caso de não estar ainda abrangida por c)1.-8., a cadeia lateral eventualmente bloqueada de um -aminoácido de ocorrên cia natural de fórmula r1-CH(NH9)-COOH;8. if it is not yet covered by c) 1.-8., The possibly blocked side chain of a naturally occurring amino acid of formula r1-CH (NH 9 ) -COOH;
3 z 3 z
d) R e R são iguais ou diferentes e representamd) R and R are the same or different and represent
1. hidrogénio;1. hydrogen;
2. alquilo com 1 a 18 átomos de carbono;2. alkyl with 1 to 18 carbon atoms;
3· um radical não cíclico alifático, de fórmula C H/O . n χ, em que as duplas ligações, no caso do seu íúmero exceder 1, não estão acumuladas, a representa um número inteiro de 2 até 18 e b representa um número inteiro de 2 até a;3 · a non - cyclic aliphatic radical, the CH / O formula. n χ, in which the double bonds, if their number exceeds 1, are not accumulated, a represents an integer from 2 to 18 and b represents an integer from 2 to a;
4. um radical de hidrocarboneto não aromático monocíclico, dicíclico, tricíclico, tetracíclico ou pentacíclico, de fórmula ^2^(2c-d-l)’ 9-ue eventualmente ® ramificado, em que £ represen ta um número inteiro de 3 até 20 e d representa um número intei ro de 0 até (c-2);4. a monocyclic, dicyclic, tricyclic, tetracyclic or pentacyclic non-aromatic hydrocarbon radical, of formula ^ 2 ^ (2c-dl) '9- ue eventually ® branched, where £ represents an integer from 3 to 20 and d represents an integer from 0 to (c-2);
5. dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilamino e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo;5. dialkylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each alkylamino group and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group;
6. alcanoiloxi-alquilo com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo;6. alkanoyloxy-alkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkanoyl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group;
7· alcoxicarboniloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono no gru po alcoxi e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo,7 · alkoxycarbonyloxy-alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy group and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group,
8. aroiloxi-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono no grupo aroilo e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo; ______8. aroyloxy-alkyl with 7 to 13 carbon atoms in the aryl group and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group; ______
9. ariloxicarboniloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono no grupo arilo e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo;9. aryloxycarbonyloxy-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl group and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group;
10. arilo com 6 a 12 átomos de carbono;10. aryl with 6 to 12 carbon atoms;
11. aralquilo com 7 a 20 átomos de carbono;11. aralkyl with 7 to 20 carbon atoms;
12. ftalidilo;12. phthalidyl;
13. um radical de fórmula13. a formula radical
em que R10 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono,where R 10 represents hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or aryl of 6 to 12 carbon atoms,
14. um radical de fórmula14. a formula radical
C^-OR11 C ^ -OR 11
-CH-Ch
I 12 ch2-orI 12 ch 2 -or
12 na qual R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, um radical alquilo eventualmente substituído com 1 a 23 átomos de carbono ou um radical acilo eventualmente substituído com 1 a 23 átomos de carbono, podendo os radicais mencionados em d )8., 9·, 10. e 11. estar substiduidos na parte arilo como descrito em b)5.; e \ 4 512 in which R and R are the same or different and independently of each other represent hydrogen, an alkyl radical optionally substituted with 1 to 23 carbon atoms or an acyl radical possibly substituted with 1 to 23 carbon atoms, the radicals mentioned in d ) 8., 9 ·, 10. and 11. are substituted in the aryl part as described in b) 5 .; e \ 4 5
e) R e R conjuntamente com os átomos dos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico, com 3 a 15 átomos de carbono de anel.e) R and R together with the atoms to which they are attached form a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring system with 3 to 15 ring carbon atoms.
Uma forma de realização especialmen te preferida é caracterizada pelo facto de se utilizarem compostos de fórmula 1, de preferência os de fórmula II em que n é 1 ou 2,A particularly preferred embodiment is characterized by the use of compounds of formula 1, preferably those of formula II where n is 1 or 2,
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono,R represents hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms,
-15alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono que pode estar monosubstituido, disubstituido ou trisubstituido por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, halogénio, nitro, arnino, aminometilo, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcanoilamino com 1 a 4 átomos de carbo no, metilenodioxi, carboxi, ciano e/ou sulfamoilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, que pode estar substituido como descrito acima para arilo, heteroariloxi monocíclico ou bicíclico, com 5 a 7 ou respectivamente 8 a lo átomos de anel, dos quais 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos de anel representam um átomo de azoto, que pode estar substituido como descrito acima para arilo, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, aroilami no-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo ela 4 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxi-carbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, aril-alcoxicarbonilamino-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, aril-alquilamino-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, guanidino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, imidazolilo, indolilo, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio-alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no en cada grupo alquilo, ariltio-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono no grupo arilo e 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, que pode estar substituido na parte arilo como descrito a cima para arilo, aril-alquiltio com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, que pode estar substituido na parte arilo como descrito acima para arilo, .-15alkenyl with 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 9 carbon atoms, aryl with 6 to 12 carbon atoms that can be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halogen, nitro, amine, aminomethyl, alkylamino with 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group, alkanoylamino with 1 to 4 carbon atoms, methylenedioxy, carboxy, cyano and / or sulfamoyl, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, aryloxy with 6 to 12 carbon atoms, which can be substituted as described above for aryl, monocyclic or bicyclic heteroaryloxy, with 5 to 7 or respectively 8 to 11 carbon atoms ring, of which 1 or 2 ring atoms are sulfur or oxygen atoms and / or 1 to 4 ring atoms represent a nitrogen atom, which can be substituted as described above for aryl, aminoalkyl with 1 to 4 carbon atoms , alkanoylamino-alkyl c om 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, aroylamino-alkyl with 7 to 13 carbon atoms in the aryl part it 4 carbon atoms in the alkyl part, alkoxycarbonylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each group alkyl, aryl-alkoxycarbonylamino-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, aryl-alkylamino-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 atoms carbon in each alkyl group, alkylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group, dialkylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group, guanidino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, imidazolyl, indolyl, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, alkylthio-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group, arylthio-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, which may be substituted on the aryl part as described above ma for aryl, aryl-alkylthio having 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, which can be substituted in the aryl part as described above for aryl,.
carboxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, carboxi, carbamoilo, carbamoil-alquilo com 1 a 4 átomos de car bono no grupo alquilo, alcoxicarbonil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ariloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbon na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, que pode estar substituído na parte arilo como descrito acima para arilo, ou aril-alcoxi com 6 a 12 átomos de carbono na parte, arilo ela 4 átomos de carbono no grupo alcoxi, que pode estar substituído na parte arilo como descrito acima para arilo, r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono, cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 5 a 9 átomos de carbono no grupo cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, cicloalcenil-alquilo com 5 a 9 átomos de carbono no grupo' ciclalcenilo e 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, arilo eventualmente hidrogenado parcialmente, com 6 a 12 átomos de carbono, que pode estar substituído como descrito acima emcarboxyalkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, alkoxycarbonyl-alkyl group with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl, aryloxy-alkyl group 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, which can be substituted in the aryl part as described above for aryl, or aryl-alkoxy with 6 to 12 carbon atoms in the part, aryl it 4 carbon atoms in the alkoxy group, which may be substituted on the aryl part as described above for aryl, r! represents hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl with 2 to 6 carbon atoms, alkynyl with 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 9 carbon atoms, cycloalkenyl with 5 to 9 carbon atoms, cycloalkyl- alkyl with 5 to 9 carbon atoms in the cycloalkyl group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, cycloalkenyl-alkyl group with 5 to 9 carbon atoms in the 'cyclalkenyl group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, possibly hydrogenated aryl partially with 6 to 12 carbon atoms, which can be replaced as described above in
R, aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 4 átomos de carbono no grupo alquilo ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar ambos substituídos como descrito anteriormente para arilo, heteroarilo monocíclico ou bicíclico, eventualmente hidrogenado parcialmente, com 5 a 7 ou respectivamente 6 a 10 átomos de anel, dos quais 1 ou 2 átomos,de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos de anel representam átomos de azo to, que pode estar substituído com o grupo arilo anterior, ou a cadeia lateral eventualmente protegida de um d-aminoácido de ocorrência natural, de fórmula R^-CH(NHO)-COOH,R, aryl-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part it 4 carbon atoms in the alkyl group or aryl-alkyl with 7 to 13 carbon atoms in the aryl part and 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part, which can both are substituted as described above for aryl, monocyclic or bicyclic heteroaryl, possibly partially hydrogenated, with 5 to 7 or 6 to 10 ring atoms, of which 1 or 2 ring atoms are sulfur or oxygen and / or 1 to 4 ring atoms represent azo atoms, which may be substituted with the previous aryl group, or the side chain possibly protected from a naturally occurring d-amino acid, of the formula R ^ -CH (NH O ) -COOH,
3 5 ,3 5,
R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 12 átomos de carbono, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilamino e 1 a 8 átomos de carbono no grupo al quilo, alcanoiloxi-alquilo com 1 a 5 átomos de carbono no gruR and R are the same or different and represent hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, alkenyl with 2 to 12 carbon atoms, dialkylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each alkylamino group and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group, alkanoyloxy-alkyl with 1 to 5 carbon atoms in the group
7 po alcanoilo e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo, alcoxicarboniloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alcoxi e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo, aroioxi-alqui lo com 7 a 15 átomos de carbono no grupo aroilo e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo, ariloxicarboniloxi-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, cicloalquilo com 5 a 9 áto mos de carbono ou cicloalquil-alquilo com 5 a 9 átomos de carbono na parte ciclalquilo e 1 a 8 átomos de carbono no grupo alquilo e 4 57 alkanoyl powder and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl, alkoxycarbonyloxy-alkyl group with 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy group and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group, aroyloxyalkyl with 7 to 15 carbon atoms in the aryl group and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl, aryloxycarbonyloxy-alkyl group with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part, aryl with 6 to 12 carbon atoms, aryl-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part, cycloalkyl with 5 to 9 carbon atoms or cycloalkyl-alkyl with 5 to 9 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group and 4 5
R e R tem os significados acima indicados.R and R have the meanings indicated above.
Uma forma de realização muito particu larmente preferida é caracterizada pelo facto de se utilizarem compostos de fórmula 1, de preferência os compostos de fórmula II, nos quais n é 1 ou 2,A very particularly preferred embodiment is characterized by the fact that compounds of formula 1 are used, preferably compounds of formula II, in which n is 1 or 2,
R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, acilamino-alquilo com 2 a 5 átomos de carbono no grupo acilo e 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, aroilamino-alquilo com 7 a 15 átomos de carbono no grupo aroilo e 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, alcoxicarbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, aril-alcoxicarbonilamino-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono no grupo arilo e 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, o qual pode estar monosubstituido, disubstituido ou trisubstituido por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicom 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, halogénio, nitro, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialqni1amino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo e/ou por metilenodioxi, ou representa 5-indolilo, especialmente metilo, etilo, ciclohexilo, t-butoxicarbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de car bono na parte alquilo, benzoiloxicarbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou fenilo que pode estar monosubstituido ou disubstituido por fenilo, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, hidroR represents alkyl with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl with 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 9 carbon atoms, aminoalkyl with 1 to 4 carbon atoms, acylamino-alkyl with 2 to 5 carbon atoms in the group acyl and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, aroylamino-alkyl group with 7 to 15 carbon atoms in the aryl group and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, alkoxycarbonylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group , aryl-alkoxycarbonylamino-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl group and 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group, aryl with 6 to 12 carbon atoms, which can be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, halogen, nitro, amino, alkylamino with 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group and / or by methylenedioxy, or represents 5-indolyl, especially methyl, ethyl lo, cyclohexyl, t-butoxycarbonylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, benzoyloxycarbonylamino-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, or phenyl which may be monosubstituted or disubstituted by phenyl, alkyl with 1 or 2 carbon atoms, alkoxy with 1 or 2 carbon atoms, hydro
xi , fluor, cloro, bromo, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, nitro e/ou por metilenodioxi, ou no caso de metoxi pode estar trisubstituido,xi, fluorine, chlorine, bromine, amino, alkylamino with 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl, nitro and / or methylenedioxy group, or in the case of methoxy it may be tri-substituted,
R1 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar eventualmente suhstituido por amino, por aci lamino com 1 a 6 átomos de carbono ou por benzoilamino, representa alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono, cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carb£ no, cicloalquil-alquilo com 3 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou arilo parcialmente hidrogenado. que podem estar substituídos cada um por alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono ou por halogénio, representa aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar ambos substituídos no radical arilo como definido anteriormente, um radical heterocicleno monocíclico ou bicíclico com 5 a 7 ou respectivamente 8 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos de anel representam átomos de azoto, ou uma cadeia lateral de um αί-aminoácido de ocorrência natural, eventualmente bloqueado, especialmente, porém, hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcenilo com 2 ou 3 átomos de carbono, a cadeia la teral eventualmente bloqueada de lisina, benzilo, 4-metoxibenzilo, fenetilo, 4-etoxibenzilo, 4-amino-butilo ou benzoilmetilo,R 1 represents hydrogen or alkyl with 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by amino, acylamino with 1 to 6 carbon atoms or by benzoylamino, represents alkenyl with 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 9 carbon atoms, cycloalkenyl with 5 to 9 carbon atoms, cycloalkyl-alkyl with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, aryl with 6 to 12 carbon atoms or partially aryl hydrogenated. which may be substituted each by alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 or 2 carbon atoms or by halogen, represents aryl-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or aralkyl part with 7 to 13 carbon atoms in the aryl part and 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part, which can both be substituted in the aryl radical as defined above, a monocyclic or bicyclic heterocyclic radical with 5 to 7 or respectively 8 to 10 ring atoms, of which 1 to 2 ring atoms are sulfur or oxygen atoms and / or 1 to 4 ring atoms represent nitrogen atoms, or a side chain of a naturally occurring αί-amino acid , optionally blocked, especially, however, hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkenyl having 2 or 3 carbon atoms, the possibly blocked methyl chain of lysine, benzyl, 4-methoxybenzyl, phenethyl, 4-ethoxybenzyl, 4 -amino-buti lo or benzoylmethyl,
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R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 12 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na par te arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, e Â. R Λ R and R are the same or different and represent hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, alkenyl with 2 to 12 carbon atoms or aryl-alkyl with 6 to 12 carbon atoms in the aryl part and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part, and Â. R Λ
R e R tem os significados acima indicados.R and R have the meanings indicated above.
Rodem ser utilisadoa de acordo com a invenção de forma particularmente vantajosa, os seguintes compostos:The following compounds can be used in a particularly advantageous manner according to the invention:
- 19 ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-S-l,2,3,- 19 2- / N- (1-S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -S-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil )-S-alanil/-S-l,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid 2- / N- (1-S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -S-l,
2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico ácido 2-^/N- (1-S-Carbo e toxi-3-f enil-propil)-S-lisil/-S-l,2,3,4tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico ácido 2-t/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil )-0-etil-S-tirosil7~S -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(3S)-deca hidroisoquinolino-3-carboxílico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(2S,3aS, 7aS )-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-^N- (l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil )-S-alanil7-(2S, 3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxilico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil )-S-lísi]J7-(2s, 3aS, 7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil7~(2S, 3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/ΊΪ-(1-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil/~(2S, 3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirosil7~ (2s,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-^N-(1-S-Carboetoxi-3-fenil-propil )-0-etil-S-tirosil/(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-(3,4-dimetilfenil-propil)-S-alanil/-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/li-/l-S-Carboetoxi-3-(4-fluorfenilJ-propil^-S-alanil/(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-/l-S-Carboetoxi-3-(4-metoxifenil)-propil7~S-alanil7 (2s,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-/l-S-Carboetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil7-S-alanil7~ (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N- (l-S-Carboetoxi-3-ciclopentilpropil )-S-alanil7~(2S, 3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1^47-(l-s-Carboetoxi-3-f enil-propil )-S-alanil7-(2S, 3aR, 7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil7~(2S,3aR, 7aS)-octahidroindol-2-carboxílico2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid 2 - ^ / N- (1-S-Carbo and toxi-3-phenyl-propyl) -S-lysyl / -Sl, 2,3,4tetrahydroisoquinoline-3- 2- t / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -0-ethyl-S-tyrosyl7 ~ S -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid 2- / N- ( lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - (3S) -decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid l- / N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - ( 2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- ^ N- (lS-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl7- (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- / N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysi] J7- (2s, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- / N- (lS-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl ) -S-lysyl7 ~ (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / ΊΪ- (1-S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lysyl / ~ (2S, 3aS, 7aS ) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -0-methyl-S-tyrosyl7 ~ (2s, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- ^ N- (1-S-Carboethoxy-3 -phenyl-propyl) -0-ethyl-S-tyrosyl / (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3- (3,4-dimethylphenyl-propyl) - S-alanyl / - (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / -1- / 1S-Carboethoxy-3- (4-fluorophenylJ-propyl ^ -S-alanyl / (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- / 1S-Carboethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -propyl7 ~ S-alanyl7 (2s, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- / N- / lS-Carboethoxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propyl7-S-alanyl7 ~ (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (lS-Carboethoxy-3-cyclopentylpropyl) -S -alanyl7 ~ (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1 ^ 47- (ls-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7- (2S, 3aR, 7aS) -octahidroindol-2- carboxylic acid l- / N- (lS-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl7 ~ (2S, 3aR, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic
ácido 1-/ΪΊ-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil j-S-lisil/-(2S, 3aR,1- / ΪΊ- (1-S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl j-S-lysyl / - acid (2S, 3aR,
7aS )-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil/-(2S, 3aR,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil/(2S,3aS,7aR)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/Tl-(l-S-Carboetoxi-3-f enil-propil )-S-alanil7~(2S, 3aR, 7aR)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-lisil7-(2S,3aR,7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lysyl / - (2S, 3aR, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl / (2S, 3aS, 7aR) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- / Tl- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl ) -S-alanyl7 ~ (2S, 3aR, 7aR) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl7- (2S, 3aR,
7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N- (l-S-Carboetoxi-3-eiclohexil-propil j-S-alanily7- (2S, 3aR,7aR)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-0-etil-S-tirosil/-(2S,3aR,7aR)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil )-S-alanilJ7-(2S, 3aS,7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-eiclohexyl-propyl jS-alanily 7 - (2S, 3aR, 7aR) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (lS -Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -0-ethyl-S-tyrosyl / - (2S, 3aR, 7aR) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) - S-alanylJ7- (2S, 3aS,
7aR)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/ΪΤ-(1-S-Carboet oxi-3-f enil-propil )-0-etil-S-tirosil7(2s,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido7aR) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / ΪΤ- (1-S-Carboet oxy-3-phenyl-propyl) -0-ethyl-S-tyrosyl7 (2s, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid
1-/N-(l-s-Carboetoxi-3 > 4-dimetilfenil-propil )-S-alanilJ7-( 2S, 3aS 7aS )-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-/l-S-Carboetoxi-3-(4-fluorfenil)-propil/-S-alanil7(2S,3aS,7aS )-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/N-/l-S-Carboetoxi-3- (4-metoxifenil j-propid^-S-alanidJT(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido l-/íí-/I-S-Carboetoxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil7~S-alanil/-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclopentilpropil)-S-alanil/-(2S, 3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico ácido 2-/N-(l-s-Carboetoxi-3-fenil-propilj-S-alanid^-cis-endo-2-azabiciclo/3.3.0/octano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-lisil/-cis-endo-2azabiciclo/3.3.O/octano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil/-cisendo-2-azabicicloi/3.3.O/octano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-s-Carboxi-3-ciclohexil-propil)-S-alani]7-cis-enóo-2-azabiciclo/3,3·O/octano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-butil)-S-alanil7-cis-endo-2-azabicic 3.o7octano-3-S-carboxílico1- / N- (ls-Carboethoxy-3> 4-dimethylphenyl-propyl) -S-alanylJ7- (2S, 3aS 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- / N- / lS-Carboethoxy-3- (4 -fluorfenyl) -propyl / -S-alanyl7 (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid l- / N- / lS-Carboethoxy-3- (4-methoxyphenyl j-propid ^ -S-alanidJT (2S , 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 1- / II- / IS-Carboethoxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propyl7 ~ S-alanyl / - (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2 -carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-cyclopentylpropyl) -S-alanyl / - (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxylic acid 2- / N- (ls-Carboethoxy-3-phenyl) -propyl-S-alanid ^ -cis-endo-2-azabicyclo / 3.3.0 / octane-3-S-carboxylic acid 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl / - cis-endo-2azabicycles / 3.3.O / octane-3-S-carboxylic acid 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -cisendo-2-azabicycles i /3.3.O / octane-3-S-carboxylic acid 2- / N- (ls-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alani] 7-cis-eno-2-azabicyclo / 3.3 · O / octane-3- S-carboxylic acid 2- / N- (1S-Carboethoxy-butyl) -S-al anil7-cis-endo-2-azabicic 3.o7octane-3-S-carboxylic
ácido 2-/n-(l-S-Carboetoxi-3-(3,4-dimetoxixenilpropil)-S-alanil/'-cis-endo-2-azabicicloí3· 3.07octano-3-S-carboxílico ácido 2-/^-(l-S-Carboetoxi-3-ciclopentil-propil)-S-alanil7-cisendo-azabiciclo-/3 ·3.θ/octano-3-S-carboxílico ácido 2-</N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil )-O-metil-S-tirosil/cis-endo-2-azabicicloí3·3.θ/octano-3-S-carboxílico ácido 2-z/N-(l-S-Carboetoxi-3-f enil-propil J-O-etil-S-tirosil/7cis-endo-2-azabiciclo/3·3.θ/octano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-(4-fluorfenil-propil)-S-alanil7~ cis-endo-2-azabiciclo/3.3.O/octano-3-S-carboxilico ácido 2-(/N-(l-S-Carboetoxi-3~ (4-metoxifenil-propil )-S-alanil/~ cis-endo-2-azabiciclo/3·3.θ/octano-3-S-carboxílico ácido l-</N-(l-S-Carboetoxi-3-íenil-propil )-S-lisil/~(2S, 3aR,2- / n- (1S-Carboethoxy-3- (3,4-dimethoxyphenylpropyl) -S-alanyl / '- cis-endo-2-azabicycloyl · 3.07 octane-3-S-carboxylic acid 2 - / ^ - ( lS-Carboethoxy-3-cyclopentyl-propyl) -S-alanyl7-cisendo-azabicyclo- / 3 · 3.θ / octane-3-S-carboxylic acid 2- < / N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl ) -O-methyl-S-tyrosyl / cis-endo-2-azabicyclo3 · 3.θ / octane-3-S-carboxylic acid 2- z / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl JO-ethyl -S-tyrosyl / 7 cis-endo-2-azabicyclo / 3 · 3.θ / octane-3-S-carboxylic acid 2- / N- (1S-Carboethoxy-3- (4-fluorophenyl-propyl) -S- alanyl7 ~ cis-endo-2-azabicyclo / 3.3.O / octane-3-S-carboxylic acid 2- ( / N- (1S-Carboethoxy-3 ~ (4-methoxyphenyl-propyl) -S-alanyl / ~ cis- endo-2-azabicyclo / 3 · 3.θ / octane-3-S-carboxylic acid l- < / N- (lS-Carboethoxy-3-yenyl-propyl) -S-lysyl / ~ (2S, 3aR,
6aS J-octahidrociclopenta/- b_J7pirrol-2-carboxí lico ácido l-/^-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexilpropil)-S-lisil/-(2S,6aS J-octahidrocyclopenta / - b_J7pyrrole-2-carboxylic acid l - / ^ - (lS-Carboethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-lysyl / - (2S,
3aR,6aSJ-octahidrociclopenta/-b_7pirrol-2-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirosil/(2s,3aR,6aSí-octahidrociclopentaíb_ypirrol-2-carboxílico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-2-(2S,3aR,3aR, 6aSJ-octahidrocyclopenta / - b_7pyrrole-2-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -0-ethyl-S-tyrosyl / (2s, 3aR, 6aSí-octahidrocyclopentaíb_ypirrol-2-carboxylic l- / N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -2- (2S, 3aR,
6aS J-octahidrociclopentaí-bí7pirrol-2-carboxílico ácido 2-z/N-(l-s-Carboetoxi-3-f enil-propil )-S-alanil/-2-azaespiro/4.57decano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-2-tirosil/2-azaespiro-/4ecano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(1-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-lisil/-2-azaespiro/4.5/deca.no-3-S-carboxí lico ácido 2-z^-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexilpropil)-S-alanil/-2-azaespiro/^.ÍZdecano-3-S-carboxílico ácido 2-z/N-(l-s-Carboe-fcoxi-3-ciclohexilpropil )-S-lisil/-2-azaespiro/4 .^decano-3-S-carboxí lico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7-2-azaespiro/4·47honano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirosil/-2azaespiro/4.4/nonano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-s-cafcboe-toxi-3-f enil-propil )-S-lisil/-2-azaespiro /4.4/nonano-3-S-c arb oxí1i c o ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil/-2-aza espiro^?.4/nonano-3-S-carboxílico6aS J-octahidrocyclopentaí - 2-7-pyrrole-2-carboxylic acid 2- z / N- (ls-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -2-azospiro / 4.57decane-3-S-carboxylic acid 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -0-ethyl-2-tyrosyl / 2-aspasospiro- / 4 and barrel-3-S-carboxylic acid 2- / N- (1-S-Carboethoxy- 3-phenyl-propyl) -S-lysyl / -2-aspasospiro / 4.5 / decane.-3-S-carboxylic acid 2- z ^ - (1S-Carboethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-alanyl / -2 -azaospiro / 2-z-decane-3-S-carboxylic acid 2- z / N- (ls-Carboe-foxy-3-cyclohexylpropyl) -S-lysyl / -2-azospiro / 4. ^ decane-3-S-carboxy 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7-2-aspasospiro / 4 · 47honan-3-S-carboxylic acid 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl) -propyl) -0-ethyl-S-tyrosyl / -2azaospiro / 4.4 / nonane-3-S-carboxylic acid 2- / N- (ls-cafcboe-toxi-3-phenyl-propyl) -S-lysyl / - 2-aspasospiro /4.4/nonano-3-Sc arb oxy acid 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -2-aza spiro ^ ?. 4 / nonane-3- S-carboxylic
ácido 2-^N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclopentil-propil)-S-alanil/-2-azaespiro^/Ã. jy7nonano-3-S-carboxí lico ácido 2-z/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclopentil-propil )-S-lisil/-2-aza-espiro/4.47nonano-3-S-carboxílicc ácido 1'-7N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-espiro^/biciclo/2.2. iyheptano-2,31 -pirrolidinilc/7-5 1 -S-carboxílico ácido 1 '/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil-0-etil-S-tirosil/-es piro/bicic 10^2.2./7heptano-2,3' -pirrolidinilo/-5 1 - S-carboxílico ácido 1'-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-lisil-espiro/bιοί clo/^. 2.l/heptano-2,3'-pirrolidino/-5'-carboxílico ácido 1'-/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil7~espiro/biciclo/2.2./7heptano-2,31-pirrolidino/5'-S-carboxílico ácido 11-/N-(1-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil7-espi ro^biciclo/2.2.l/Zheptano-2,3'-pirrolidina7~51-S-carboxílico ácido 1'-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-espiro/biciclo/2.2.2/octano-2,31-pirrolidino/-5'-S-carboxílico ácido 1'-^-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-tirosil/-e£ piro-^/biciclo/L 2.27octano-2,3'-pirrolidino/-5'-S-carboxílico ácido 1 '-/N-(1-S-Carboetoxi-3-fenil-propil )-S-lisily7-espiroi/bi, ciclo/2.2.2/octano-2,31-pirrolidino/-5'-S-carboxílico ácido 1'-^-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil7~espiro/biciclo/2.2.2/octano-2,3'-pirrolidino/-5'-S-carboxílico ácido 2-^-( 1-S-Carboet oxi-3-f enil-propil )-S-alanilJ7-2-azatγιο iclo/4 .3.0.l6’ 9/çj ecano-3-S-carboxílico ácido 2-/n-(1-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirosil7— f Q2- ^ N- (1S-Carboethoxy-3-cyclopentyl-propyl) -S-alanyl / -2-aspasospiro ^ / Ã. jy 7 nonane-3-S-carboxylic acid 2- z / N- (1S-Carboethoxy-3-cyclopentyl-propyl) -S-lysyl / -2-aza-spiro / 4.47nonane-3-S-carboxylic acid 1 '-7N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -spiro ^ / bicycle / 2.2. iyheptane-2,3 1 -pyrrolidinyl / 7-5 1 -S-carboxylic acid 1 '/ N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl-0-ethyl-S-tyrosyl / -es piro / bicic 10 ^ 2.2 ./7heptane-2,3 '-pyrrolidinyl / -5 1 - S-carboxylic acid 1' - / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl-spiro / bιοί clo / ^ 2. 1 / heptane-2,3'-pyrrolidine / -5'-carboxylic acid 1 '- / N- (1S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl7 ~ spiro / bicycle / 2.2. / 7 heptane-2 , 3 1- pyrrolidine / 5'-S-carboxylic acid 1 1 - / N- (1-S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lysyl7-spiro-bicycle / 2.2.l / Zheptane-2, 3'-pyrrolidine7 ~ 5 1 -S-carboxylic acid 1 '- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -spiro / bicycle / 2.2.2 / octane-2,3 1 - pyrrolidine / -5'-S-carboxylic acid 1 '- ^ - (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -0-ethyl-tyrosyl / -and £ pyro - ^ / bicycle / L 2.27octane-2,3' -pyrrolidine / -5'-S-carboxylic acid 1 '- / N- (1-S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lisily 7 -spiro i / bi, cycle / 2.2.2 / octane-2 , 3 1- pyrrolidine / -5'-S-carboxylic acid 1 '- ^ - (1S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl7 ~ spiro / bicycle / 2.2.2 / octane-2,3'-pyrrolidine / -5'-S-carboxylic acid 2 - ^ - (1-S-Carboet oxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl 2-azatγιο iclo / 4 .3.0.l6 '9 / çj ecano-3-S-carboxylic acid 2- / n- (1-S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -0-ethyl-S-tyrosyl7— f Q
-2-azatriciclo/4.3· 0.1 ’ *,_/decano-3-S-carboxílico ácido 2-/n-( 1-S-Carbo et oxi-3-f enil-propil)-S-li si]J7-2-azatr Ισιο lo^Ã ·3.Ο.ΐ6’ 9/7^ecan0_^_g_car-|;i0X^20 ácido 2-/n-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alani]/-2-azatriciloT?·3-0.l6’^_/decano-3-S-carboxilico ácido 2-/Ν-(1-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil )-S-lisi]/-2-azatriciblo/4.3.0.I6’9_7decano-3-S-carboxílico ácido l-7N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7-decahidro ciclohepta/-b_7pirrol-2-S-carboxílico ácido l-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirosi/7-decahidrociclohepta/“b_7pirrol-2-S-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-lisil/-decahidro23 ciclohepta/- b_ypirrol-2-S-carboxílico ácido (1-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil )-S-alanil/-deca hidrociclohepta/-b—7pirrol-2-S-carboxílico ácido 1—</~N—(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil/-deca hidrocicloheptaz/_b_7pirrol-2-S-carboxílico ácido 2-z/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil )-S-alanil/-trans-octahidroisoindol-l-S-carboxílico ácido 2-^/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7~cis-octahidroisoindol-l-S-carboxílico ácido 2-^N-(1-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil/-traps octahidroisoindol-l-S-carboxílico ácido 2-^/n-(1-S-Carboet oxi-3-ciclohexil-propil )-S-alanil/-cisoctahidroisoindo1-1-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alani]J7-cis-octahidrociclopenta/-c_/pírrol-l-S-carboxílico ácido 2-</N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil )-S-alanil/-cisoctahidrociclopentai/-c_J7pirrol-l-S-carboxilato de benzilo ácido 2-i/N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil )-S-lisil7-cis-octahidrociclopenta^ c_/pirrol-l-S-carboxílico ácido 1-/N-(l-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7_2,3,3a,4,-2-azathricycle / 4.3 · 0.1 '* , _ / decane-3-S-carboxylic acid 2- / n- (1-S-Carbo et oxy-3-phenyl-propyl) -S-lyse] J7- 2-azatr Ισιο lo ^ Ã · 3.Ο.ΐ6 ' 9/7 ^ ecan0 _ ^ _ g_ car - | ; i0X ^ 2 0 2- / n- (1S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alani] / - 2-azatricylT? · 3-0.16 '^ _ / decano-3-S-carboxylic acid 2- / Ν- (1-S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lisi] / - 2-azatriciblo / 4.3.0.I 6 ' 9 _7decane-3-S-carboxylic acid l-7N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7-decahydro cyclohepta / - b_7pyrrole-2-S-carboxylic acid l- / N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -0-ethyl-S -tyrosi / 7-decahydrocyclohepta / “b_7pyrrole-2-S-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl / -decahydro23 cyclohepta / - b_ypirrol-2-S-carboxylic acid (1-S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -decahydrocyclohepta / - b - 7pyrrole-2-S-carboxylic acid 1 - </ ~ N— (lS-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl ) -S-lysyl / -deca hydrocyclohepta z / _ b_7pyrrole-2-S-carboxylic acid 2- z / N- (lS-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -trans-octahidroisoindol-lS-carboxylic 2 - ^ / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7-cis-octahydroisoindol-1S-carboxylic acid 2- ^ N- (1-S-Carboethoxy-3-cic) lohexyl-propyl) -S-alanyl / -traps octahidroisoindol-1S-carboxylic acid 2 - ^ / n- (1-S-Carboet oxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -cisoctahidroisoindo1-1-S-carboxylic 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alani] J7-cis-octahidrocyclopenta / - c_ / pyrrole-1S-carboxylic acid 2- < / N- (1S-Carboethoxy-3- cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -cisoctahidrocyclopenta i / - 2- i / N- benzyl pyrrole-1S-carboxylate (lS-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lysyl7-cis-octahidrocyclopenta ^ c_ / pyrrole-1S-carboxylic acid 1- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7,2,3,3a, 4,
5,7a-hexahidroindol-cis-endo-2-S-carboxílico ácido 1-/N-(1-S-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-lisil7-2,3,3a,4,5, 7a-hexahidroindol-cis-endo-2-S-carboxílico ácido5,7a-hexahidroindol-cis-endo-2-S-carboxylic acid 1- / N- (1-S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl7-2,3,3a, 4,5, 7a -hexahidroindol-cis-endo-2-S-carboxylic acid
2-/N-(1-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil7-2-azabiciclo/3·1.O/hexano-3-S-carboxílico ácido 2-/N-(l-S-Carboxi-3-fenil-propil)-S-lisilJ7-2-azabiciclo/3.l.O/hexano-cis-endo-3-S-carboxílico ácido 2-</N-(l-S-Carboetoxi-3-ciclopentilpropil )-S-alanil/-2-azabiciclo/3·1.0/hexano-3-carboxílico ácido 2-/n-(l-s-Carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-cis-endo-2-azabiciclo/3.1.0/hexano-3-S-carboxílico ácido 2-/Ê-(1-S-Carboetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil/-cisendo-2-azabicilo/3·1.07hexano-3-S-carboxílico ácido 1 '-/ÍT-(l-S-Carboetoxi-3-fenilpropil )-S-alanil/-(3’ S, 5 1 S}espiro-bicilo/2.2.2/-octano-2,3’-pirrolidino-5'-carboxílico ácido 2-^/n-(l-S-Carboetoxi-3-fenilpropil)-S-alanil7-cis-endo-2-azabiciclo/3·3·0/fctano-3-S-carboxilato de octilo ácido 2-^N-(1-S-Carboetoxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-cis-en-2- / N- (1-S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lysyl7-2-azabicyclo / 3 · 1.O / hexane-3-S-carboxylic acid 2- / N- (1S-Carboxy -3-phenyl-propyl) -S-lysylJ7-2-azabicyclo / 3.10 / hexane-cis-endo-3-S-carboxylic acid 2- < / N- (1S-Carboethoxy-3-cyclopentylpropyl) -S- alanyl / -2-azabicycles / 3 · 1.0 / hexane-3-carboxylic acid 2- / n- (ls-Carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -cis-endo-2-azabicycles / 3.1.0 / hexane-3-S-carboxylic acid 2- / Ê- (1-S-Carboethoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -cisendo-2-azabicyl / 3 · 1.07hexane-3-S-carboxylic acid 1 '- / ÍT- (1S-Carboethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (3' S, 5 1 S} spiro-bicyl / 2.2.2 / -octane-2,3'-pyrrolidine-5 ' -carboxylic acid 2 - ^ / n- (1S-Carboethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl7-cis-endo-2-azabicyclo / 3 · 3 · 0 / octyl acid octane-3-S-carboxylate 2- ^ N- (1-S-Carboethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / -cis-en-
do-2-azabiciclo/3.3·O/octano-3-S-carboxilato de diciclo ácido 2-/N- (l-S-Carboetoxi-3-f enilpropil )-S-alanilJ7-cis-endo-2-azabicilo/3·3.0/octano-3-S-carboxilato de 5-nonilo ácido 2-/N-(1-S-Oetiloxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-cis-endo-2azabiciclo/3·3.0/octano-3-S-carboxilato de octilo ácido 2-/N-(l-S-Mentiloxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-cis-endo-2azabiciclo/3·3'0/octano-3-S-carboxilato de benzidrilodo-2-azabicyclo / 3.3 · O / dicyclo-octane-3-S-carboxylate 2- / N- (1S-Carboethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanylJ7-cis-endo-2-azabicyl / 3 · 3.0 / 5-nonyl acid 2- / N- (1-S-Oethyloxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / -cis-endo-2azabicyclo3 / octane-3-S-carboxylate / 3 · 3.0 / octane-3- Octyl acid 2- / N- (1S-Mentyloxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / -cis-endo-2azabicyclo / 3 · 3'0 / octane-3-S-carboxylate
Estes compostos são preparados, por exemplo, pelo processo descrito no Pedido de patente alemã P 3 333 455·2, sendo os derivados em t-butilo ou benzilo trans formados de forma conhecida, como descrito no Pedido de patente, nos derivados de ácidos monocarboxílicos por hidrólise áci da ou alcalina, ou por hidrogenólise catalisada por metais nobres. 0 grupo de bloqueio Ne-benziloxicarbonilo do derivado de lisina é eliminado por hidrogenólise catalisada por metais nobres.These compounds are prepared, for example, by the process described in the German patent application P 3 333 455 · 2, the derivatives in t-butyl or benzyl being transformed in a known manner, as described in the patent application, in the derivatives of monocarboxylic acids by acidic or alkaline hydrolysis, or by hydrogenolysis catalyzed by noble metals. The N- and benzyloxycarbonyl blocking group of the lysine derivative is eliminated by noble metal-catalyzed hydrogenolysis.
A preparação dos compostos de fórmula geral I ou II pode ser realisada, por exemplo, utilisando-se também métodos de esterificação que são do domínio dos especialistas (ver por exemplo Buehler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, Vol. 1, New York 1970, pag. 802-325; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5, 1985, pag. 656-773), por exemplo porThe preparation of the compounds of general formula I or II can be carried out, for example, using also esterification methods which are in the domain of the experts (see for example Buehler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, Vol. 1, New York 1970 , page 802-325; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume E5, 1985, page 656-773), for example by
a) reacção de um ácido monocarboxílico ou dicarboxílico de fóra) reaction of a monocarboxylic or dicarboxylic acid of form
3 mula geral I ou II na qual pelo menos um dos radicais R e R representa hidrogénio, com um correspondente álcool mediante catálise ácida (ácidos minerais ou permutadores de iões ácidos)3 general mule I or II in which at least one of the radicals R and R represents hydrogen, with a corresponding alcohol by acid catalysis (mineral acids or acid ion exchangers)
b) alquilação de um ácido monocarboxílico ou dicarboxílico de fórmula geral I ou II, na qual pelo menos um dos radicais r eb) alkylation of a monocarboxylic or dicarboxylic acid of general formula I or II, in which at least one of the radicals r and
R representa hidrogénio, com um composto de fórmula R Z ou 3R represents hydrogen, with a compound of formula R Z or 3
R Z nos quais Z representa um grupo dissociável eliminável em condições nucleófilas (tais como halogénio ou tosilato) num dissolvente polar prótico ou dipolar aprótico, na presença de una base como por exemplo um hidróxido ou um alcoolato de um metal alcalino.R Z in which Z represents a leaving group which can be removed under nucleophilic conditions (such as halogen or tosylate) in a polar protic or dipolar aprotic solvent, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide or alcoholate.
c) a reacção de um ácido monocarboxílico ou dicarboxílico de fórmula geral I ou II, na qual pelo menos um dos radicais R^ e r5representa hidrogénio, com um diazoalcano num dissolventec) the reaction of a monocarboxylic or dicarboxylic acid of the general formula I or II, in which at least one of the radicals R1 and R5 represents hydrogen, with a diazoalkane in a solvent
- 25 orgânico inerte, como por exemplo diclorometano.- 25 inert organic, such as dichloromethane.
Os compostos acima mencionados podem ser facilmente transformados nos correspondentes sais com áci-The aforementioned compounds can be easily transformed into the corresponding salts with acid
dos fisiologicamente aceitáveis ou com bases (no caso de se tratar de ácidos monocarboxílicos ou dicarboxílicos) (por exemplo cloridratos, maleatos, fumaratos, etc.) e são aplicados de acordo com a invenção na forma de sais.of the physiologically acceptable or with bases (in the case of monocarboxylic or dicarboxylic acids) (for example hydrochlorides, maleates, fumarates, etc.) and are applied according to the invention in the form of salts.
Os compostos de fórmulas I e II são inibidores do enzima de conversão da angiotensina (ACE) ou são produtos intermediários para a preparação daqueles inibido, res, e podem também ser utilisados para o combate de hipertensão sanguínea de diversas genesis. Os compostos de fórmulas I e II e o processo para a sua preparação são em parte conhecidos, por exemplo das patentes americanas 4 129 571, 4 374 829, EP-A-79 522, EP-A-79 022, EP-A-49658 EP-A-51 301, patentes ame ricanas 4 454 292, 4 374 847, EP-A-72 352 patente americana 4 350 704 EP-A-50 800, EP-A-46 953, patente americana 4 344 949, EP-A-84 164, patente americana 4 470 972, EP-A-65 e EP-A-52 991. Os novos compostos de fórmula I e II são preparados de modo análogo.The compounds of formulas I and II are inhibitors of the angiotensin converting enzyme (ACE) or are intermediate products for the preparation of those inhibitors, and can also be used to fight blood hypertension of different genesis. The compounds of formulas I and II and the process for their preparation are partly known, for example from US patents 4,129,571, 4,374,829, EP-A-79 522, EP-A-79 022, EP-A- 49658 EP-A-51 301, American patents 4,454,292, 4,374,847, EP-A-72 352 US patent 4,350,704 EP-A-50 800, EP-A-46 953, American patent 4,344,949, EP-A-84 164, US patent 4 470 972, EP-A-65 and EP-A-52 991. The new compounds of formula I and II are prepared in an analogous manner.
São também utilisados vantajosamente como inibidores ACE eficazes oralmente (substâncias activas,' como já foi descrito acima) como por exemplo ramipril, enalapril (f), captopril (a), lisinopril (g), cilazaprilo (o),They are also advantageously used as orally effective ACE inhibitors (active substances, as already described above) such as ramipril, enalapril (f), captopril (a), lisinopril (g), cilazapril (o),
RHC 3 659, CGS 13 945, CGS 13 9280 (1), CGS 14 824A {h),RHC 3 659, CGS 13 945, CGS 13 9280 (1), CGS 14 824A (h),
CI-906 (j), zofenopril (e), fosenopril (p), alacepril CI-925 (k), pentopril (q), CV 3317 (m), indolapril (h), YS 980 (b), fentiapril (c), pivopril (d), perindopril (i), MDI 27 088 (r), MDL 27 788 (s), RS-5 142 (t) e outros. Os inibidores ACE eficazes oralmente estão descritos por exemplo em Brunner et al,CI-906 (j), zofenopril (e), fosenopril (p), alacepril CI-925 (k), pentopril (q), CV 3317 (m), indolapril (h), YS 980 (b), fentiapril (c ), pivopril (d), perindopril (i), MDI 27 088 (r), MDL 27 788 (s), RS-5 142 (t) and others. Orally effective ACE inhibitors are described for example in Brunner et al,
J. Cardiovasc. Pharmacol, 7 (suplemento I) /1985/ pags. 2-11.J. Cardiovasc. Pharmacol, 7 (supplement I) / 1985 / pags. 2-11.
co2h co2h (k)co 2 h co 2 h (k)
CH,CH,
I I (CH5)5-CO-S-CH2-CK-CO-N (d) .II (CH 5 ) 5 -CO-S-CH 2 -CK-CO-N (d).
CH2-C02HCH 2 -C0 2 H
CH,CH,
VV
C0-S-CH2-CH-C0-IÍC0-S-CH 2 -CH-C0-II
co2h .CHgCHgc-ch-hh-ch'co 2 h .CHgCHgc-ch-hh-ch '
(e) lX^>CO2H(e) lX ^> CO 2 H
G-CH-NH »ΊG-CH-NH »Ί
CH (ch2)4-nh2 co2h (£)CH (CH 2) 4 -NH 2 CO 2 H (£)
• C-CH-NH-CH'' i I• C-CH-NH-CH '' i I
CH, C( co2hCH, C (co 2 h
H5 CO2C2H5 (f)H 5 CO 2 C 2 H 5 (f)
H /CH2CH2 H / CH 2 CH 2
CO2H , /ch2ch2 H O-CH-NH-CH' </1 ICO 2 H, / ch 2 ch 2 H O-CH-NH-CH '</ 1 I
CH3 co2c2h5 (h)CH 3 co 2 c 2 h 5 (h)
,ch2ch2ch5 , ch 2 ch 2 ch 5
XX
i Ii I
CH, C( o ch3 co2c2h5 ch5 co2c2h5 (i)CH, C (ch 3 co 2 c 2 h 5 ch 5 co 2 c 2 h 5 (i)
co2hco 2 h
C-CH-NH-CHC-CH-NH-CH
0^ Á i0 ^ Á i
x' = H (j)x '= H (j)
X' = 3,4 OCH3 (k)X '= 3.4 OCH 3 (k)
CH5 C02C2H5 CH 5 C0 2 C 2 H 5
CH2-C02H CH5 /CH 2 -C0 2 H CH 5 /
CH-KH-CH i ICH-KH-CH i I
CH2CH2^CH 2 CH2 ^
(1) co2c2h5 (m)(1) co 2 c 2 h 5 (m)
co2h p-“co 2 h p- “
H,C .CH-OCO 3 \κΖ IH, C .CH-OCO 3 \ κΖ I
CHN-C0-CH?-P-(CH2)4-CHN-C0-CH? -P- (CH 2 ) 4 -
c2h5 (£)c 2 h 5 (£)
OaOa
N C02H ch3 c-ch-ch9-chx i 1N C0 2 H ch 3 c-ch-ch 9 -ch x i 1
CH3 co2c2h5 (a)CH 3 co 2 c 2 h 5 (a)
HOOO ΟHOOO Ο
NH-CH iNH-CH i
COOH (£)COOH (£)
COOH nh-ch-ch2-ch2 COOH nh-ch-ch 2 -ch 2
COOC2H5 COOC 2 H 5
Dos inibidores ACE conhecidos, entre outros, da especialidade EP-A-243 645, de fórmula IIIOf known ACE inhibitors, among others, of the EP-A-243 645 specialty, of formula III
HH
CCó COOR5 (III)CCó COOR 5 (III)
H 1 (S) oz GH-NH-CH-CH9-CH9G \SH 1 (S) o z GH-NH-CH-CH 9 -CH 9 G \ S
A 1 2 A 1 2
CH5 COOR na qualCH 5 COOR in which
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um radical alifático com 1 a 21 átomos de carbono, um radical alicíclico com 5 a 20 átomos de carbono ou um radical aralifático com 7 a 32 átomos de carbono, são preferidos aqueles em queR and R are the same or different and represent hydrogen, an aliphatic radical with 1 to 21 carbon atoms, an alicyclic radical with 5 to 20 carbon atoms or an araliphatic radical with 7 to 32 carbon atoms, those where
R representa hidrogénio, metilo, etilo, benzilo, mentilo ou n-octilo, e 3R represents hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, menthyl or n-octyl, and 3
R representa hidrogénio, benzidrilo, nFoctilo, n-decilo ou 5-nonilo.R is hydrogen, benzhydryl, F n octyl, n-decyl or 5-nonyl.
Além disso, dos inibidores ACE conhe eidos das especificações EP-A-84 164 e EP-A-243 645, de fórmulas IVa e IVb •NIn addition, from the ACE inhibitors known from EP-A-84 164 and EP-A-243 645, formulas IVa and IVb • N
COOR'COOR '
À.THE.
(IVa)(IVa)
CH-NH-CH-0H2-0H2-ó/ ViCH-NH-CH-0H 2 -0H 2 -ó / Vi
A AA A
CH5 COORCH 5 COOR
(IVb)(IVb)
- -- -
3 nas quais R e íc são definidos como na fórmula III acima, são preferidos aqueles em que3 in which R and íc are defined as in formula III above, those in which
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, benzilo ou mentilo eR represents hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, benzyl or menthyl and
R^ representa hidrogénio, benzidrilo ou alquilo com 1 a 10 áto mos de carbono.R4 represents hydrogen, benzhydryl or alkyl having 1 to 10 carbon atoms.
São também preferidos ainda os inibidores ACE conhecidos da Patente americana 4 620 012 e EP-A-243 645, de fórmula VAlso preferred are ACE inhibitors known from U.S. Patent 4 620 012 and EP-A-243 645, of formula V
na qualin which
R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, benzilo ou mentilo eR ^ represents hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, benzyl or menthyl and
R representa hidrogénio, benzidrilo ou alquilo com 1 a 10 áto mos de carbono, e os seus isómeros.R represents hydrogen, benzhydryl or alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and their isomers.
Também é conhecido da especificação EP-A-243645 que os compostos de fórmula I e II possuem adicionalmente uma acção nootrópica (que melhora a função cognitiva) e são pois apropriados, também, para o tratamento de disfunções cognitivas de diversas géneses, como as que se verificam por exemplo na doença de Alzheimer ou na demência senil.It is also known from EP-A-243645 that the compounds of formula I and II additionally have a nootropic action (which improves cognitive function) and are therefore also suitable for the treatment of cognitive dysfunctions of different genres, such as those for example in Alzheimer's disease or senile dementia.
Descobriu-se agora, surpreendentemen te, que os compostos de fórmula I e II possuem uma acção psico trópica, especialmente uma acção anxiolítica. Prestam-se pois, também, para o tratamento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central, especialmente de estados de ansiedade.It has now surprisingly been found that the compounds of formula I and II have a psycho-tropic action, especially an anxiolytic action. They are also useful for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system, especially anxiety states.
A acção anxiolítica foi comprovada em diversos modelos de ensaio e assim, por exemplo, no teste do conflito lambêr-choque segundo VOGED e no teste conflitoAnxiolytic action has been proven in several test models and thus, for example, in the VOGED lick-shock conflict test and in the conflict test
Geller-Seifter segundo GELLER e SEIETER.Geller-Seifter according to GELLER and SEIETER.
Teste do conflito lambêr-choque Método (VOG-EL, J. R. , Rsychopharmacologia 21, (1971) 1-7) Ratazanas Wistar macho, de cultura própria (SPP Hattersheim) com um peso entre 90 e 120 g, são os animais utilisados neste ensaio.Lick-shock conflict test Method (VOG-EL, JR, Rsychopharmacology 21, (1971) 1-7) Male, self-cultured Wistar rats (SPP Hattersheim) weighing between 90 and 120 g, are the animals used in this assay .
Retirou-se á água de beber aos animais 48 horas antes do início do ensaio. Para'o ensaio os animais foram colocados numa caixa de plástico (14 x 12 x 28 cm, largura x profundidade x altura) que estava equipada com um frasco de água dotado de um tubo metálico para beber e que per mitia ainda, por meio de um dispositivo electrónico, contar o número de contactos da língua dos animais com o tubo de beber.The animals were drinking water 48 hours before the start of the test. For the test, the animals were placed in a plastic box (14 x 12 x 28 cm, width x depth x height) which was equipped with a water bottle with a metal drinking tube and which also allowed, by means of an electronic device, count the number of contacts of the animals' tongue with the drinking tube.
fundo da caixa consistia em vareats metálicas que podiam ser colocadas sob tensão por meio da electrónica de contole.The bottom of the box consisted of metallic vareats that could be put under tension by means of control electronics.
Os animais, depois da sua colocação na caixa, tinham 5 minutos para descobrir o tubo de beber e lambê-lo 50 vezes. Os animais que ao fim deste tempo não tinham encontrado o tubo de beber não foram utilizados neste ensaio. Depois desta fase de lamber 50 vezes, o tubo de beber e as varetas do fundo foram colocados sob tensão, cada um, duran te 5 segundos (corrente contínua 300 uA) e em seguida deixaram -se inactivos por mais 5 segundos. Esta sequência foi repetida alternadamente durante um período de tempo de 5 minutos, regis tando-se o número de contactos com o tubo de beber dos animais durante as fases de corrente ligada e corrente desligada, sobre diversos contadores electrónicos.The animals, after being placed in the box, had 5 minutes to discover the drinking tube and lick it 50 times. Animals that at the end of this time had not found the drinking tube were not used in this test. After this phase of licking 50 times, the drinking tube and the bottom rods were put under tension each for 5 seconds (direct current 300 uA) and then left inactive for another 5 seconds. This sequence was repeated alternately over a period of 5 minutes, recording the number of contacts with the animals' drinking tube during the phases of on and off current, over several electronic meters.
Tratam-se grupos de 8 animais cada um, e por dose, com as substâncias de ensaio, por diversas vias de aplicação, por via oral, intraperitoneal ou subcutânea. Na aplicação oral por sonda de esófago as substâncias de ensaio são empastadas com um gel a 1% de carboximetileelulose e são aplicadas através da sonda de esófago à razão de 5 ml/kg de peso corporal. 0 ensaio no aparelho de teste acima citado é realizado por administração oral após 1 hora, e por administração subcutânea ou intraperitoneal 30 minutos depois da aplicação das substâncias de ensaio. 0 número de contactos com o tubo de beber na fase de corrente ligada serve como variável de/en-_ Groups of 8 animals are treated each, and per dose, with the test substances, by several routes of application, orally, intraperitoneally or subcutaneously. In oral application by esophageal tube, the test substances are pasted with a 1% carboxymethyl cellulose gel and applied through the esophagus tube at a rate of 5 ml / kg of body weight. The test on the aforementioned test apparatus is performed by oral administration after 1 hour, and by subcutaneous or intraperitoneal administration 30 minutes after application of the test substances. The number of contacts with the drinking tube in the connected current phase serves as a variable of / en-_
saio. 0 número médio de contactos nesta fase, para o grupo de controle, é estabelecido como 100/ e o acréscimo ou decréscimo do número de contactos para os animais tratados com as substân cias em ensaio é expresso em percentagem relativamente ao grupo de contole.I go out. The average number of contacts at this stage, for the control group, is set to 100 / and the increase or decrease in the number of contacts for animals treated with the test substances is expressed as a percentage in relation to the control group.
Neste teste os anxioliticos causam geralmente um nítido acréscimo da absorção de água (contactos de lamber) na fase de corrente ligada, relativamente aos controles não tratados.In this test, anxiolytics generally cause a marked increase in water absorption (lick contacts) in the on-current phase, compared to untreated controls.
No caso de se verificar um relação linear ou logarítmica entre a dose e a acção, calcula-se um va lor ED+100 (isto é, a dose que causa um acréscimo da absorpção de água de 100^ relativamente aos grupos de controle) por meio da análise de regressão. Se não existir uma relação linear em função da dose determina-se uma dose eficaz mínima (MED), isto é, a menor dose da substância activa de ensaio que causa ainda um aumento significativo da absorção da água em comparação com o grupo de controle (p=0,05, teste de DUNNETT).In the case of a linear or logarithmic relationship between dose and action, an ED + 100 value (ie the dose that causes an increase in water absorption of 100 ^ relative to the control groups) is calculated by regression analysis. If there is no linear relationship depending on the dose, a minimum effective dose (MED) is determined, that is, the lowest dose of the test active substance which still causes a significant increase in water absorption compared to the control group ( p = 0.05, DUNNETT test).
Número de contactos com o tubo de be ber na fase de corrente ligada, 30 minutos depois da administração das substâncias de ensaio, em comparação com os grupos de controleNumber of contacts with the baby tube in the connected current phase, 30 minutes after the administration of the test substances, in comparison with the control groups
p 0,05 (Teste de Dunnett)p 0.05 (Dunnett test)
R3OOC - CH - N - C - CH - NH - CH - (CH2)n-R (II)R 3 OOC - CH - N - C - CH - NH - CH - (CH 2 ) n -R (II)
5 1 2 ít RJ 0 R COOR _5 1 2 item R J 0 R COOR _
-CH-N--CH-N-
Teste do conflito Geller-Seifter Método (Geller, I. e Seifter, J. , Psychopharmacologia 1 (1962) 482):Conflict test Geller-Seifter Method (Geller, I. and Seifter, J., Psychopharmacologia 1 (1962) 482):
Ratazanas Wistar macho de cultura própria (SPP Hattersheim) com um peso compreendido entre 240 e 370 g, foram utilizadas como animais de ensaio e estabeleceram-se grupos de ensaio de 8 animais cada um. Cada 4 animais são reunidos em gaiolas de plástico (56 x 38 x 20 cm) e por meio de rações previamente pesadas são mantidos com cerca de 80$ do seu peso corporal normal.Male Wistar rats of their own culture (SPP Hattersheim) weighing between 240 and 370 g, were used as test animals and test groups of 8 animals each were established. Each 4 animals are collected in plastic cages (56 x 38 x 20 cm) and, using previously weighed rations, are kept at about 80% of their normal body weight.
Os animais são treinados numa caixa de SKINNER a premir uma tecla de modo a receberem uma recompensa na forma de leite condensado açucarado. A caixa contém duas teclas com microinterruptores, um altifalante, uma luz, dois sinais luminosos sobre as teclas, assim como um fundo constituído por varetas metálicas. 0 esquema de treino foi inspirado no trabalho de GELLER e SEIFTER (1962) segundo a modificação de DAVILSOM & COOK (Psychopharmacologia 15 (1969) 159-168); cada secção consiste em 4 secções de 15 minutos que se compõem, todas, numa fase de 12 minutos Variable Interval (VI) e numa fase de 3 minutos Pixed ration (PR). Durante a fase VI os ani mais recebem a recompensa de leite por pressão na tecla num intervalo de 10 a 110 segundos, controlado por um gerador randomisado com um valor médio de 6o + 15 segundos. Durante a fase PR os animais, por cada pressão na tecla recebem uma cecompensa mas adicionalmente em cada 3 pressões na tecla recebem um choque eléctrico doloroso, através das varetas do fundo, para seThe animals are trained in a SKINNER box to press a key in order to receive a reward in the form of sweetened condensed milk. The box contains two keys with microswitches, a loudspeaker, a light, two light signals on the keys, as well as a bottom consisting of metal rods. The training scheme was inspired by the work of GELLER and SEIFTER (1962) according to the modification of DAVILSOM & COOK (Psychopharmacologia 15 (1969) 159-168); each section consists of 4 15-minute sections that all consist of a 12-minute Variable Interval (VI) phase and a 3-minute Pixed ration (PR) phase. During phase VI the animals receive the milk reward for pressing the key in an interval of 10 to 110 seconds, controlled by a randomized generator with an average value of 6o + 15 seconds. During the PR phase, the animals receive a compensation for each press of the button, but additionally, for each 3 presses of the button, they receive a painful electric shock through the bottom rods to
A _ produzir uma situação de conflito. A intensidade de corrente do choque eléctrico é ajustada individualmente para cada animal (0,3 - 0,6 mA) de modo que a taxa de pressão na tecla em toda a fase PR esteja compreendida entre 5 θ 15 vezes.To _ produce a conflict situation. The current intensity of the electric shock is individually adjusted for each animal (0.3 - 0.6 mA) so that the rate of pressure on the key throughout the PR phase is between 5 θ 15 times.
treino tem lugar no 52 dia da semana e os ensaios com as substâncias de ensaio são realizados uma vez por semana. Como os animais servem como os seus próprios controles, antes de cada ensaio com a substância ensaiada realizam-se pelo menos dois ensaios prévios sem a substância de ensaio. Os compostos a ensaiar são postos em suspensão num gel de carboximetilcelulose a 1$ e são administrados 30 minutos antes do início do ensaio, oralmente, por uma sonda de esófago, num volume de 2 ml/kg. As variações da taxa de pressão da tecla na fase VI são avaliados como a influência da actividade motora, e o aumento da taxa de pressão na tecla na fase PR é avaliado como um indicador para uma acção anticonflito ou anxiolítica. Prequentemente determina-se a dose eficaz mínima (MED) da substância de ensaio, isto é, a menor dose de ensaio que provoca ainda uma variação estatisticamente significativa da taxa de pressão da tecla (p = 0,05; teste matched pairs signed rank de WIICOXON).5 training takes place in two days of the week and testing with the test substances are carried out once a week. As the animals serve as their own controls, before each test with the test substance, at least two previous tests are carried out without the test substance. The compounds to be tested are suspended in a 1% carboxymethylcellulose gel and are administered 30 minutes before the start of the test, orally, through an esophagus probe, in a volume of 2 ml / kg. Variations in the rate of pressure of the key in phase VI are assessed as the influence of motor activity, and the increase in the rate of pressure in the key in phase PR is assessed as an indicator for an anti-conflict or anxiolytic action. The minimum effective dose (MED) of the test substance is pre-determined, that is, the lowest test dose which still causes a statistically significant variation in the key pressure rate (p = 0.05; matched pairs signed rank test of WIICOXON).
Os valores MED determinados nestes dois modelos de ensaio depois da administração intraperitoneal, estão compreendidos entre 0,1 e 30 mg/kg em animais de ensaio.The MED values determined in these two test models after intraperitoneal administration are between 0.1 and 30 mg / kg in test animals.
A invenção refere-se pois, ainda, à utilização dos compostos de acordo com a invenção no tratamento e profilaxia de perturbações do sistema nervoso eentral, es pecialmente de estados de ansiedade.The invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention in the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system, especially of anxiety states.
A invenção refere-se também aos novos compostos de fórmula IIIThe invention also relates to the new compounds of formula III
HH
COORCOOR
OH, COOR' (III)OH, COOR '(III)
na qual os 5 átomos de carbono quirálicos (*) possuem cada um a configuração S,in which the 5 chiral carbon atoms (*) each have the S configuration,
R representa etilo ou hidrogénio eR represents ethyl or hydrogen and
R representa n-octilo, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, de preferência os maleatos.R represents n-octyl, as well as its physiologically acceptable salts, preferably maleates.
processo de acordo com a invenção para a preparação destes novos compostos é caracterizado pelo facto deprocess according to the invention for the preparation of these new compounds is characterized by the fact that
a) se fazer reagir com n-octanol um composto de fórmula III no qual os 5 átomos de carbono quirálicos (*) possuem cada um 2 a configuração S, R representa etilo ou um grupo de bloqueie carboxilo facilmente dissociável em meio ácido ou básico, ou hidrogenoliticamente, e R^ representa hidrogénio, de preferência com utilização dos métodos de esterificação conhecidos dos especialistas (ver por exemplo Buehler, Rearson, Survey of Organic Synthesis, Vol. 1, New York 1970, pags. 802-825; Houhen-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5, 1985, pags. 656-773), por exemplo por catálise ácida ou depois da activação da função ácido carhoxílico de III (R^ = = hidrogénio) ou da função hidroxi de n-octanol, especialmen te nas condições de uma reacção de Mitsunobu, num dissolvente apropriado, a uma temperatura até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, ou por(a) reacting with n-octanol a compound of formula III in which the 5 chiral carbon atoms (*) each have the 2 configuration S, R represents ethyl or a carboxyl blocking group easily dissociable in an acid or basic medium, or hydrogenolytically, and R R represents hydrogen, preferably using the esterification methods known to those skilled in the art (see for example Buehler, Rearson, Survey of Organic Synthesis, Vol. 1, New York 1970, pages 802-825; Houhen-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, vol. E5, 1985, pp. 656-773), for example by acid catalysis or after activation of the III carhoxyl acid function (R ^ = = hydrogen) or the hydroxy function of n-octanol, especially under the conditions of a Mitsunobu reaction, in an appropriate solvent, at a temperature up to the boiling point of the reaction mixture, or by
b) se fazer reagir um composto de fórmula III no qual a configu ~ 2 3 ~ — raçao, bem como R e R são definidos como anteriormente em (a), com um composto de fórmula VI h3c-(ch2)7x (VI) na qual X representa um grupo dissociável que pode ser deslo cado nucleofilamente, especialmente um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um radical ácido sulfónico, nas condições de uma substituição nucleófila, de preferência num dissolvente orgâ nico polar, como por exemplo um álcool, de preferência metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou de uma cetona infe-b) reacting a compound of formula III in which the configuration ~ 2 3 ~ - race, as well as R and R are defined as above in (a), with a compound of formula VI h 3 c- (ch 2 ) 7 x (VI) in which X represents a leaving group that can be displaced nucleophilically, especially a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid radical, under the conditions of a nucleophilic substitution, preferably in a polar organic solvent, such as for example an alcohol, preferably methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or an infertile ketone
rior, de preferência acetona, metiletilcetona ou metilisobu tileetona, ou em acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou sulfolano, ou de um hidrocarboneto, de preferência tolueno, com ou sem a presença de uma base auxiliar para a fixação dos ácidos formados, de preferência na preser. ca de hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo/5·4.0/undeca-5-eno ou 1,5-diazabiciclo/4.3.0/nona-5-eno, assim como na presença ou ausência de um halogeneto alcalino, de preferência iodeto de sódio ou iodeto de potássio, a uma temperatura compreendida entre -50 e +1OO°C, de preferência entre -20 e +60°C, ou porabove, preferably acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobu tileetone, or in acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or sulfolane, or a hydrocarbon, preferably toluene, with or without the presence of an auxiliary base for fixing the acids formed, preferably na preser. potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo / 5 · 4.0 / undeca-5-ene or 1,5-diazabicyclo / 4.3.0 / nona-5-ene, as well as in the presence or absence of an alkali halide, preferably sodium iodide or potassium iodide, at a temperature between -50 and + 100 ° C, preferably between -20 and + 60 ° C, or
c) se fazer reagir com etanol um composto de fórmula III que pc) to react with ethanol a compound of formula III that p
tem a configuração descrita acima em (a) e no qual R repre•2 senta hidrogénio e Rp representa n-octilo, como foi descritc na variante (a) do processo, ou porhas the configuration described above in (a) and in which R represents • 2 sits hydrogen and R p represents n-octyl, as described in process variant (a), or
d) se fazer reagir um composto de fórmula III no qual a confi2 3 guraçao, R e R são definidos como acima em (c), com um composto de fórmula VIId) reacting a compound of formula III in which the configuration, R and R are defined as above in (c), with a compound of formula VII
(VII) no qual X representa um grupo dissociável que pode ser deslocado nucleofilicamente, como foi descrito na variante (b) do processo, ou por(VII) in which X represents a leaving group that can be displaced nucleophilically, as described in process variant (b), or by
e) se fazer reagir um composto de fórmula VIIIe) if a compound of formula VIII is reacted
(E)(AND)
CH2-CH2-CH-0S02CP5 CH 2 -CH 2 -CH-0S0 2 CP 5
COOR2 (VIII)COOR 2 (VIII)
na qual os 4 átomos de carbono quirálicos (*) possuem cada um a configuração s, por exemplo analogamente à via de processo descrita na Patente Americana 4 525 301, num dissolven te apropriado, a uma temperatura até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, ou porin which the 4 chiral carbon atoms (*) each have the s configuration, for example analogously to the process path described in U.S. Patent 4,525,301, in an appropriate solvent, at a temperature up to the boiling point of the reaction mixture, or by
f) se fazer reagir um composto de fórmula Xf) a compound of formula X is reacted
H *H *
COORH H (x) na qual os 3 átomos de carbono quirálicos (#) um a configuração S e R representa n-octilo, to de fórmula XI * *COORH H (x) in which the 3 chiral carbon atoms (#) an S and R configuration represent n-octyl, to formula XI * *
HOOC-CH-NH-CH-CHp-CHpI I 2HOOC-CH-NH-CH-CHp-CHpI I 2
CH5 coor possuem cada com um compos(XI)CH 5 coor each have a compos (XI)
z na qual R é definido como anteriormente em (a)., por exemplo por analogia com processos conhecidos de acoplamento pep tídico, num dissolvente orgânico como por exemplo dimetilfor mamida, diclorometano, dimetilacetamida, na presença de agen tes auxiliares de acoplamento, tais como carbodiimidas (por exemplo diciclohexilcarbodiimida) de difenilfosforilazida, ou anidridos de ácidos alcanofosfónicos, anidridos de ácidos dialquilfosfínicos ou carbonato de N,N-dissuccinimidoilo, z in which R is defined as previously in (a)., for example by analogy with known peptide coupling processes, in an organic solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, dimethylacetamide, in the presence of auxiliary coupling agents, such as carbodiimides (for example dicyclohexylcarbodiimide) of diphenylphosphorylazide, or anhydrides of alkanophosphonic acids, anhydrides of dialkylphosphonic acids or N, N-disuccinimidoyl carbonate,
num dissolvente como por exemplo acetonitrilo, ou depois da activação dos compostos de fórmula X, por exemplo por reacção com difosfito de tetraetilo, ou depois da transformação dos compostos de fórmula XI em ésteres activados (por exemplo com 1-hidroxibenzotriazol) em anidridos mistos (por exemplo com cloroformiatos) em azidas ou em derivados de carbodiimida (ver Schrõder, liibke, The Peptides, vol. 1,in a solvent such as acetonitrile, or after the activation of the compounds of formula X, for example by reaction with tetraethyl diphosphite, or after the transformation of the compounds of formula XI into activated esters (for example with 1-hydroxybenzotriazole) in mixed anhydrides ( eg with chloroformates) in azides or in carbodiimide derivatives (see Schröder, liibke, The Peptides, vol. 1,
Nova York, 1965, págs. 76-136) a temperaturas compreendidas de preferência entre -20°C e o ponto de ebulição do dissolvente, se necessário se dissociar num composto de fórmula oNew York, 1965, p. 76-136) at temperatures preferably between -20 ° C and the boiling point of the solvent, if necessary dissociate in a compound of formula o
III assim obtido (R = grupo de bloqueio) o grupo de blo2 queio R de forma conhecida por si, por exemplo com utiliza ção dos métodos de saponificação conhecidos dos especialistas (como hidrólise ácida ou alcalina) ou métodos de hidrogenação, num dissolvente apropriado, a uma temperatura até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, e eventualmente se transformar o composto de fórmula III assim obtido (R = = etilo ou hidrogénio) num seu sal fisiologicamente aceitável, separando-se em seguida num outro passo de separação, no caso de se utilizarem como produtos de partida das variantes (a)-(f) do processo misturas de estereoisómeros, o isómero de fórmula III em que todos os átomos quirálicos têm a configuração S (R = hidrogénio ou etilo, R? = n-octi lo).III thus obtained (R = blocking group) the blocking group R in a manner known per se, for example using saponification methods known to those skilled in the art (such as acid or alkaline hydrolysis) or hydrogenation methods, in an appropriate solvent, at a temperature up to the boiling point of the reaction mixture, and eventually transform the compound of formula III thus obtained (R = = ethyl or hydrogen) into its physiologically acceptable salt, then separating in another separation step, in the case mixtures of stereoisomers, the isomer of formula III in which all chiral atoms have the S configuration (R = hydrogen or ethyl, R ? = n-octi) are used as starting products for the process variants (a) - (f) it).
Um grupo de bloqueio de carboxilo dissociável hidrogenoliticamente, como Bzl, é dissociado de preferência por hidrogenólise com um catalizador apropriado, como por exemplo paládio sobre carvão activado, a uma pressão de 0,2 a 10 bar e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 1OO°C, num dissolvente orgânico.A hydrogenolytically dissociable carboxyl blocking group, such as Bzl, is preferably dissociated by hydrogenolysis with an appropriate catalyst, such as palladium on activated carbon, at a pressure of 0.2 to 10 bar and at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, in an organic solvent.
Os radicais alifáticos facilmente sa ponificáveis como por exemplo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, são os grupos de bloqueio de carboxilo dissociáveis em meio ácido ou básico preferidos, São dissociados recorrendo-se a métodos de saponificação conhecidos dos especialistas (ver por exemplo Houben/Weyl, Methoden der Organischem Chemie, vol E 5/1, págs. 223-255) por exemplo por hidrólise ácida ou alcali Aliphatic radicals that are easily available, such as alkyl with 1 to 6 carbon atoms, are the preferred acid or basic dissociable carboxyl blocking groups. They are dissociated using saponification methods known to those skilled in the art (see for example Houben / Weyl, Methoden der Organischem Chemie, vol E 5/1, pp. 223-255) for example by acid or alkali hydrolysis
, 2, 2
Os compostos de formula III (R = hi drogénio ou etilo, R^ = hidrogénio) são conhecidos (ver por exemplo ER-A-79022 Patente Americana 4 587 258).The compounds of formula III (R = hydrogen or ethyl, R4 = hydrogen) are known (see for example ER-A-79022 U.S. Patent 4,587,258).
Os compostos de fórmulas VI e VII são conhecidos e na sua maioria são obtidos no comércio.The compounds of formulas VI and VII are known and are mostly obtained commercially.
Os compostos de fórmula VIII são obtidos a partir dos correspondentes compostos em hidroxilo, por transformação do grupo hidroxilo no grupo -0S02CP^ de acordo com processos correntes.The compounds of formula VIII are obtained from the corresponding hydroxyl compounds, by transforming the hydroxyl group into the -SO 2 CP2 group according to standard procedures.
A partir das misturas de diastereóme ros ou de enantiómeros podem obter-se os novos compostos acima citados em que todos os átomos quirálicos possuem a configuração S, por separação por recristalização ou por cromatografia, por exemplo em silica-gel, ou por formação de sais com substân cias auxiliares opticamente activas.From the mixtures of diastereomers or enantiomers, the new compounds mentioned above can be obtained in which all chiral atoms have the S configuration, by separation by recrystallization or by chromatography, for example on silica gel, or by formation of salts with optically active auxiliary substances.
A invenção refere-se também aos produtos intermediários de fórmula XIIThe invention also relates to intermediate products of formula XII
coo(ch2)7ch5 (XII) na qual os 3 átomos de carbono quirálicos possuem cada um a configuração S e Q representa hidrogénio ou 0 radical XIII (S)coo (ch 2 ) 7 ch 5 (XII) in which the 3 chiral carbon atoms each have the S and Q configuration represents hydrogen or 0 radical XIII (S)
-ç-ch-nh9 -ç-ch-nh 9
I I 2 0 CH^ (XIII) e a misturas de compostos de formula XII e dos seus estereoisó meros, assim como a um processo para a preparação destes compostos, 0 qual é caracterisado pelo facto deII 2 0 CH2 (XIII) and mixtures of compounds of formula XII and their stereoisomers, as well as a process for the preparation of these compounds, which is characterized by the fact that
a) se fazer reagir um composto de fórmula XIVa) if a compound of formula XIV is reacted
COOH (XIV)COOH (XIV)
- 40 na qual Q representa hidrogénio ou -C0-CH(CH^)-UH2, com n-octa nol ou Η^0-(0Η2)γ-Χ, como descrito acima na variante (a) ou (h) do processo, ou- 40 in which Q represents hydrogen or -C0-CH (CH ^) - UH 2 , with n-octa nol or Η ^ 0- (0Η 2 ) γ-Χ, as described above in variant (a) or (h) of the process, or
h) se fazer reagir um composto de fórmula XV coo/ch2_77-ch5 (XV) como descrito acima na variante (f) do processo, com alanina bloqueada no grupo amino, por exemplo com Z ou Boc, e em segui da se dissociar o grupo de bloqueio de amino e, se desejado, se isolar o isómero de fórmula XII em que todos os átomos quirs licos têm a configuração S.h) reacting a compound of formula XV with coo / ch 2 _7 7 -ch 5 (XV) as described above in the process variant (f), with alanine blocked at the amino group, for example with Z or Boc, and then It is possible to dissociate the amino blocking group and, if desired, to isolate the isomer of formula XII in which all chiral lytic atoms have the S configuration.
Os compostos de fórmula XIV são conhecidos por exemplo, da EP-A-79 022 ou da Patente americana 4 587 258.The compounds of formula XIV are known, for example, from EP-A-79 022 or from US Patent 4,587,258.
Os novos compostos em que todos os átomos quirálicos têm a configuração S, de fórmula III (R = = hidrogénio ou etilo, R^ = n-octilo) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, além da acção psicotrópica e especialmente acção anxiolítica acima referida, possuem uma forte acção nootrópica, isto é, melhoram a função cognitiva. São apoios apropriados para o tratamento de disfunções de diversas géneses, como as que ocorrem por exemplo na doença de Alzheimer, ou na demência senil. A acção nootrõpica dos compostos de acordo com a invenção fpi comprovada em ratos que tinham um peso corporal de 2o a 25 g, no teste de fuga inibitória (passiva) (modelo step-through). Uma forma modificada do método de ensaio descri to por J. KOPP, Z. BODANECKY e Μ. E. JARVIK, foi descrita por J. BURES, 0. BURESOVA e J. HUSTON em Thechniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior Elsevier Scientific Publishers, Amesterdão (1983).The new compounds in which all chiral atoms have the S configuration, of formula III (R = = hydrogen or ethyl, R ^ = n-octyl) and their physiologically acceptable salts, in addition to the above mentioned psychotropic and especially anxiolytic action, they have a strong nootropic action, that is, they improve cognitive function. They are appropriate supports for the treatment of dysfunctions of different genres, such as those that occur for example in Alzheimer's disease, or in senile dementia. The nootropic action of the compounds according to the invention was confirmed in rats that had a body weight of 2 to 25 g, in the inhibitory (passive) leak test (step-through model). A modified form of the test method described by J. KOPP, Z. BODANECKY and Μ. E. JARVIK, was described by J. BURES, 0. BURESOVA and J. HUSTON in Thechniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983).
Em conformidade com os dados da lite ratura, uma substância é então classificada como eficaz como nootrópica se, nos animais de ensaio, permitir suprimir a amné sia produzida por meio de um choque electroconvulsivo ou a_ .According to the literature data, a substance is then classified as effective as nootropic if, in the test animals, it allows the amnesia produced by electroconvulsive shock or a to be suppressed.
amnésia induzida por meio de escopolamina.amnesia induced by scopolamine.
Os ensaios foram realisados segundo o método de ensaio modificado. Como composto de comparação ser viu o nootrópico conhecido 2-oxo-l-pirrolidinilacetamida (pira cetame). A nítida superioridade dos compostos de acordo com a invenção em relação à substância de comparação é comprovada pe lo facto de a amnésia induzida pela escopolamina ser suprimida no teste de fuga inibitória com um valor MED (dose eficaz mini ma) de 0,03 a 30 mg/kg p.o. A substância de comparação tinha um valor MED de cerca de 500 a 1000 mg/kg p.o»The tests were carried out according to the modified test method. As a comparison compound, the known nootropic 2-oxo-1-pyrrolidinylacetamide (pyramid ketame) was seen. The clear superiority of the compounds according to the invention over the comparison substance is proven by the fact that scopolamine-induced amnesia is suppressed in the inhibitory leak test with a MED value (mini effective dose) of 0.03 to 30 mg / kg po The comparison substance had a MED value of about 500 to 1000 mg / kg p.o. '
A invenção refere-se pois, ainda, à utilização dos compostos de acordo com a invenção no tratamento e profilaxia de disfunções cognitivas.The invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention in the treatment and prophylaxis of cognitive disorders.
A invenção compreende também os medi camentos contendo os novos compostos activos mencionados, o processo para a sua preparação, bem como a utilização dos compostos de acordo com a invenção na preparação de medicamentos que são utilizados para o tratamento e profilaxia de doenças mencionadas anteriormente, em mamíferos tais como macacos, cães, gatos, ratazanas, no homem, etc.The invention also comprises the drugs containing the new active compounds mentioned, the process for their preparation, as well as the use of the compounds according to the invention in the preparation of drugs that are used for the treatment and prophylaxis of diseases mentioned above, in mammals such as monkeys, dogs, cats, rats, in humans, etc.
A invenção compreende ainda medicamentos contendo os compostos de fórmulas I e II já mencionados, o processo para a sua preparação, bem como a utilização dos compostos de acordo com a invenção na preparação de medicamentos que são apropriados para o tratamento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central, especialmente de esta dos de ansiedade.The invention further comprises drugs containing the compounds of formulas I and II already mentioned, the process for their preparation, as well as the use of the compounds according to the invention in the preparation of drugs which are suitable for the treatment and prophylaxis of disorders of the body. central nervous system, especially that of anxiety.
Na prática dos métodos de acordo com a invenção os inibidores do enzima de conversão da angiotensina, de fórmulas I e II descritos acima, podem ser aplicados em mamíferos, tais como macacos, cães, gatos, ratazanas, no homem, etc.In the practice of the methods according to the invention, the angiotensin converting enzyme inhibitors, of formulas I and II described above, can be applied to mammals, such as monkeys, dogs, cats, rats, in man, etc.
Os medicamentos são preparados de acordo com métodos convencionais conhecidos por si e do domínio dos especialistas. Como medicamentos os compostos activos farmacologicamente eficazes de acordo com a invenção (=substância activa) ou são utilizados tal qual, ou são de preferência usados em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas^ apropriadas, e são postos por exemplo na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, sendo o teor da substância activa de até cerca de 95$, estando mais vantajosamente compreendido entre 10 e 75$.Medicines are prepared according to conventional methods known to you and those skilled in the art. As medicaments, the pharmacologically effective active compounds according to the invention (= active substance) are either used as they are, or are preferably used in combination with suitable pharmaceutical auxiliary substances, and are for example in the form of tablets, dragees, capsules , suppositories, emulsions, suspensions or solutions, the content of the active substance being up to about 95%, being more advantageously between 10 and 75%.
A escolha da substância activa mais apropriada para a formulação de medicamentos pretendida é do âmbito dos especialistas, com base na sua experiência profissio nal. Além de dissolventes, gelificantes, bases de.supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outras substâncias veiculares da substância activa, podem ainda ser utilisadas .por exemplo anti-oxidantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumantes, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dis solução ou corantes.The choice of the most appropriate active substance for the intended drug formulation is within the scope of the experts, based on their professional experience. In addition to solvents, gelling agents, suppository bases, auxiliary substances for tablets and other carrier substances of the active substance, they can also be used, for example, anti-oxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavor correctors, preservatives, solution or dyes.
As substâncias activas podem ser apli cadas, por exemplo, por via oral, rectal ou parentérica (por exemplo intra-venosa ou sub-cutânea), sendo preferida a aplicação oral.The active substances can be applied, for example, orally, rectally or parenterally (for example intravenously or subcutaneously), oral application being preferred.
Para uma forma de aplicação oral os compostos activas são misturados com as substâncias auxiliares apropriadas para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadores ou diluentes inertes, e por meio de métodos correntes são postas na forma de dosagem apropriada, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas de enchimento, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veicula res inertes podem empregar-se, por exemplo, goma arábica, magné sia, carbonato de magnésio, lactose, glucose ou amidos, espscialmente fécula de milho. Neste caso a preparação pode ser rea lizada tanto na forma de granulado húmido como também de granulado seco. Como substâncias veiculares oleosas ou dissolventes interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.For an oral application form the active compounds are mixed with the appropriate auxiliary substances for the purpose, such as carrier substances, stabilizers or inert diluents, and by means of current methods are put in the appropriate dosage form, such as tablets, dragees , filler capsules, both aqueous and alcoholic or oily suspensions, or both aqueous and alcoholic or oily solutions. As inert carrier substances, for example, gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, lactose, glucose or starches, especially corn starch, can be used. In this case the preparation can be carried out both in the form of wet granules as well as dry granules. As oily or solvent carrier substances, for example, vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil are of interest.
Para a aplicação sub-cutânea ou intra -venosa os compostos activos, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são postas na forma de solução, suspensão ou emulsão, eventualmente recorrendo-se a substâncias auxiliares correntes para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo a água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, e além destes também soluções de açucares, tais como soluções de glucose ou de mani te, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.For subcutaneous or intravenous application, the active compounds, or their physiologically acceptable salts, are put in the form of a solution, suspension or emulsion, possibly using common auxiliary substances for the purpose, such as dissolution aids, emulsifiers and other auxiliary substances. As solvents, for example, water, saline or alcohols, for example, ethanol, propanol, glycerin, and in addition to sugar solutions, such as glucose or mantain solutions, or a mixture of the various solvents mentioned, are of interest.
Os exemplos que se seguem permitem elucidar mais pormenorisadamente os compostos e os processos de acordo com a invenção, sem no entanto limitarem a invenção às substâncias ou processos aqui concretamente descritos. São ainda apresentadas formas de aplicação para a profilaxia e o tratamento de perturbações do sistema nervoso central, de acor do hom o método de acordo com a invenção.The following examples make it possible to elucidate in more detail the compounds and processes according to the invention, without however limiting the invention to the substances or processes specifically described herein. Application forms for the prophylaxis and treatment of disorders of the central nervous system are also presented, according to the method according to the invention.
Exemplo 1Example 1
2-/N-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil-3-fenilpropil)-S-álanil/- (IS, 3S, 5S )-2-azabicicloz/3 · 3 · O/octano-3-carboxilato de n-octilo2- / N- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo z / 3 · 3 · O / octane-3-carboxylate -octyl
2,7 g (5 mmoles) de ácido 2-/È-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil^ -S-alanil/-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3·3.θ/octano-3-carboxílico (ramipril) e 0,50 g (5 mmoles) de hidrogenocarbonato de potássio são agitados em 25 ml de dimetilformamida 1,5 n a 40°C, de pois do arrefecimento até à temperatura ambiente adiciona-se gota a gota uma solução de 1,16 g (6 mmoles) de 1-bromooctano em 20 ml de dimetilformamida e agita-se à temperatura ambiente durante uma noite. Ror adição de ácido clorídrico 0,lN ajusta-se o pH ao valor 6, dilui-se com água, extrai-se 3 vezes com cloreto de metileno e as fases orgânicas depois de reunidas sao secas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna através de 120 g de silica-gel (eluente toluente/etanol 98:2).2.7 g (5 mmoles) of 2- / È- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl ^ -S-alanyl / - (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3.θ / octane- 3-carboxylic (ramipril) and 0.50 g (5 mmoles) of potassium hydrogen carbonate are stirred in 25 ml of dimethylformamide 1.5 at 40 ° C, after cooling to room temperature a solution is added dropwise 1.16 g (6 mmoles) of 1-bromooctane in 20 ml of dimethylformamide and stir at room temperature overnight Adding hydrochloric acid 0.1 N, adjust the pH to 6, dilute with water, extract 3 times with methylene chloride and the organic phases after being combined are dried, concentrated and purified by column chromatography using 120 g of silica gel (eluent toluent / ethanol 98: 2).
Rendimento : 2,35 g (89%) de um produto oleoso;Yield: 2.35 g (89%) of an oily product;
/7*7^ =-23,9° (c=l,metanol)/ 7 * 7 ^ = -23.9 ° (c = 1, methanol)
Exemplo 2Example 2
Hidrogenomaleato de 2-/È-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil/-(IS, 3S, 5S )-2-azabicicloi/3· 3· 07octano-3-carboxilato de n-octilo2- / È- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo i / 3 · 3 · 07octane-3-carboxylate hydrogen maleate
528 mg (1 mmole) da amina obtida segundo o exemplo 1 são dissolvidos em 20 ml de éter e misturados com uma solução de 116 mg (lmmole) de cadio maleico em 4 ml de acetona. 0 dissolvente é evaporado e o resíduo é cristalisado com éter diisopropílico Rendimento : 0,51 g (79^) de cristais incolores, pf. 89~90°C. Exemplo 3528 mg (1 mmole) of the amine obtained according to example 1 are dissolved in 20 ml of ether and mixed with a solution of 116 mg (1 mmole) of maleic cadium in 4 ml of acetone. The solvent is evaporated and the residue is crystallized with diisopropyl ether Yield: 0.51 g (79%) of colorless crystals, mp. 89 ~ 90 ° C. Example 3
2-/È-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil )-S-alanil7-(lS, 3S, 5S)-2azabic±lo/3.3-0/octano-3-carboxilato de n-octilo2- / È- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl7- (1S, 3S, 5S) -2azabicyl / 3.3-0 / n-octyl-octane-3-carboxylate
A uma solução de 1,97 g (7,5 mmoles) de trifenilfosfina e 0,65 g (5 mmoles) de n-octanol em 100 ml de tetrahidrofurano absolu to adiciona-se gota a gota, a 0°C, uma solução de 1,31 g (7,5 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto. Agita-se repetidamente 10 min, seguidamente adiciona-se a 0°C uma solução de 2,08 g (5 mmoles) de ácidoTo a solution of 1.97 g (7.5 mmoles) of triphenylphosphine and 0.65 g (5 mmoles) of n-octanol in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise, at 0 ° C, a solution 1.31 g (7.5 mmoles) of diethyl azodicarboxylate in 10 ml of absolute tetrahydrofuran. Stir repeatedly for 10 min, then add a solution of 2.08 g (5 mmol) of acid at 0 ° C
2-/ΪΤ- (lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil )-S-alanil/- (IS, 3S, 5S )-2-azabiciclo/3·3.0/-octano-3-carboxílico (ramipril) em 25 ml de tetrahidrofurano absoluto. Agita-se uma hora a 0°C e depois uma noite à temperatura ambiente. A solução reactiva é concentrada, é tomada em acetato de etilo e é lavada 2 vezes com soda cáustica 2IT e uma vez com água, seca-se, concentra-se e o. produto bruto (5,0 g) é purificado por cromatografia flash em 200 g de silica-gel (eluente cloreto de metileno/acetato de et lo 9:1). Obtêm-se 0,83 g (31^) do composto de título.2- / ΪΤ- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3.0 / -octane-3-carboxylic (ramipril) in 25 ml of tetrahydrofuran absolute. Stir one hour at 0 ° C and then overnight at room temperature. The reactive solution is concentrated, taken in ethyl acetate and washed twice with 2IT caustic soda and once with water, dried, concentrated and dried. crude product (5.0 g) is purified by flash chromatography on 200 g of silica gel (eluent methylene chloride / ethyl acetate 9: 1). 0.83 g (31%) of the title compound are obtained.
Exemplo 4Example 4
2-/S-(lS-carboxi-3-fenilpropilj-S-alanil/-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3·3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo2- / S- (n-octyl-1S-carboxy-3-phenylpropyl-S-alanyl / - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3.0 / octane-3-carboxylate
2,65 g (5 mmoles) de éster etílico do exemplo 1 são dissolvidos em 18 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se-lhes 7,5 ml de soda cáustica lN e agita-se à temperatura ambiente 48 h. Neutraliza-se por adição de 7,5 ml ácido clorídrico lN. A mistura reactiva é concentrada, o resíduo é posto em suspensão em água é extraído 2 vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas de· pois de reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto d· sódio, secam-se, concentram-se e o produto bruto (2,05 g) é finalmente purificado por cromatografia em 80 g de silica-gel ς2.65 g (5 mmoles) of ethyl ester of example 1 are dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran, 7.5 ml of 1N caustic soda are added thereto and stirred at room temperature 48 h. Neutralize by adding 7.5 ml 1N hydrochloric acid. The reaction mixture is concentrated, the residue is suspended in water, extracted twice with ethyl acetate, the organic phases are then washed with saturated sodium chloride solution, dried, concentrated and the crude product (2.05 g) is finally purified by chromatography on 80 g of silica gel ς
(tolueno/etanol 9:1)· 0 produto assim obtido (1,15 g; 46$) é triturado em 50 ml de éter de petróleo, é alcalinizado, filtra do e seco.(toluene / ethanol 9: 1) · The product thus obtained (1.15 g; 46%) is crushed in 50 ml of petroleum ether, alkalized, filtered and dried.
Rendimento: 0,83 g de cristais incolores; pf, 56-6l°C.Yield: 0.83 g of colorless crystals; mp, 56-6 ° C.
Exemplo 5Example 5
2-/N-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil/-(IS·3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo2- n-octyl 2- / N- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (IS · 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.0 / octane-3-carboxylate
1,40 g (2,8 mmoles) do ácido carboxílico do exemplo 4 são agitados em 25 lm de ácido clorídrico etanólico à temperatura ambiente durante 3 dias. Seguidamente concentra-se, toma-se o re síduo em acetato de etilo, lava-se 3 vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio e 1 vez com água, seca-se, concentra-se e purifica-se o produto bruto por cromatografia em colu na (eluente tolueno/etanol 98:2). Obtêm-se 850 mg (57$) dos compostos de título.1.40 g (2.8 mmoles) of the carboxylic acid of example 4 are stirred in 25 lm of ethanolic hydrochloric acid at room temperature for 3 days. Then concentrate, take the residue in ethyl acetate, wash 3 times with saturated sodium bicarbonate solution and 1 time with water, dry, concentrate and purify the crude product by chromatography. in column (eluent toluene / ethanol 98: 2). 850 mg (57%) of the title compounds are obtained.
Exemplo 6Example 6
2-/ΪΤ-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil J-S-alanil/7-(IS, 3S, 5S)-2-azabicilo/3·3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo2- / ΪΤ- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl JS-alanyl / 7 - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyl / 3 · 3.0 / n-octyl octane-3-carboxylate
2,50 g (5 mmoles) do ácido carboxílico do exemplo 4 θ 1,00 g (10 mmoles) de hidrogenocarbonato de potássio são agitados em 25 ml de dimetilformamida durante lha 40°C, depois do arrefecimento até à temperatura ambiente adiciona-se-lhes gota a gota uma solução de 0,66 g (6 mmoles) de bromeetano em 20 ml de dimetilformamida e agita-se ainda por uma noite à temperatura ambiente. Verte-se sobre água, extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas, várias ve zes, com água, secam-se, concentram-se e purifica-se o produto bruto por cromatografia em coluna em silica-gel (eluente tolue no/etanol 98:2). Obtêm-se 210 g (80$) do composto de título. Exemplo 72.50 g (5 mmoles) of the carboxylic acid of example 4 θ 1.00 g (10 mmoles) of potassium hydrogen carbonate are stirred in 25 ml of dimethylformamide for 1 h at 40 ° C, after cooling to room temperature add drop them a solution of 0.66 g (6 mmoles) of bromeethane in 20 ml of dimethylformamide and stir for a further night at room temperature. Pour over water, extract 3 times with ethyl acetate, wash the combined organic phases several times with water, dry, concentrate and purify the crude product by column chromatography on silica gel (eluent toluene / ethanol 98: 2). 210 g (80%) of the title compound are obtained. Example 7
2-/N-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil7-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3·5.0/octano-3-carboxilato de n-octilo _ A a2- / N- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl7- (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 5.0 / n-octyl octane-3-carboxylate _ A a
7a) 2-t-butiloxicarbonil-(lS, 3S, 5S )-2-azabicicloz/3. 3·O/oobano7a) 2-t-butyloxycarbonyl- (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo z / 3. 3 · O / oobano
-3-carboxilato de benzilo-3-benzyl carboxylate
A uma solução de 40,0 g (0,163 mmoles) de (IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3·07octano-3-carboxilato de benzilo e 23,4 ml (0,169 moles) de trietilamina absoluta em 300 ml de cloreto de metile no absoluto, adiciona-se gota a gota a 0°C uma solução de 39,2 g (0,180 mole) de dicarbonato de di-t-butilo em 6o ml de clore to de metileno absoluto, lentamente, agita-se continuamente 15 min a 0°C e depois 1 h à temperatura ambiente. A solução reactiva é lavada com solução a 10% de ácido cítrico, com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água, é seca e concentrada.To a solution of 40.0 g (0.163 mmol) of benzyl (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3 · 07octane-3-carboxylate and 23.4 ml (0.169 moles) of absolute triethylamine in 300 ml of methyl chloride in absolute, a solution of 39.2 g (0.180 mole) of di-t-butyl dicarbonate in 6 ml of absolute methylene chloride is added dropwise at 0 ° C continuously 15 min at 0 ° C and then 1 h at room temperature. The reactive solution is washed with 10% citric acid solution, with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried and concentrated.
Rendimento: 55,6 g do produto oleoso = -1,2° (c=2,metanol)Yield: 55.6 g of the oily product = -1.2 ° (c = 2, methanol)
7b) ácido 2-t-butiloxicarbonil-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/· octano-3-carboxílico7b) 2-t-butyloxycarbonyl- (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.0 / · octane-3-carboxylic acid
55,6 g (0,16 moles) do éster benzílico do exemplo 7a) são hidrogenados em 2 1 de etanol à temperatura ambiente com 4 g de paládio/carvão (10%) durante 2,5 h. 0 catalisador é removido por filtração e concentra-se o filtrado.55.6 g (0.16 moles) of the benzyl ester of example 7a) are hydrogenated in 2 l of ethanol at room temperature with 4 g of palladium / carbon (10%) for 2.5 h. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated.
Rendimento: 37,3 g (90%) /ckJ725 = +22,7°C, c=l,metanol)Yield: 37.3 g (90%) / ckJ7 2 5 = + 22.7 ° C, c = 1, methanol)
7c) 2-t-butoxiloxicarbonil-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3·3.0/octa no-3-carboxilato de n-octilo7c) 2-t-butoxyoxycarbonyl- (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3.0 / n-octyl octa no-3-carboxylate
32,3 g (0,125 moles) do ácido do exemplo 7b) e 25,3 g (0,253 moles) de hidrogenocarbonato de potássiD são agitados em 500 ml de dimetilformamida durante 1,5 h e 40°C. Depois do arrefecimento adicionam-se gota a gota 48,9 g (0,253 moles) de 1 bro mooctano e agita-se por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reactiva é vertida sobre água, é extraida 3 vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água, secam-se, concentram-se e o produto bruto (44,3 g) é purificado por cromatografia flash em silica-gel (900 g; elnante tolueno/etanol 95:5 ou 99,5:0,5) em 2 porções. ,_____ ' . .32.3 g (0.125 moles) of the acid of example 7b) and 25.3 g (0.253 moles) of potassium hydrogen carbonate are stirred in 500 ml of dimethylformamide for 1.5 h and 40 ° C. After cooling, 48.9 g (0.253 moles) of 1 bro mooctane are added dropwise and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into water, extracted 3 times with ethyl acetate, the organic phases after being combined are washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried, concentrated and the crude product (44.3 g) is purified by flash chromatography on silica gel (900 g; 95: 5 or 99.5: 0.5 toluene / ethanol) in 2 portions. , _____ '. .
Rendimento: 35,4 g (76$) do produto leoso /0/7^5 _ +5}γ° (c=l,metanol)Yield: 35.4 g (76%) of the oil product / 0/7 ^ 5 _ + 5 } γ ° (c = 1, methanol)
7d) (IS.3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo7d) (IS.3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.0 / n-octyl octane-3-carboxylate
2,6 g (7,0 mmole) do composto em BOC do exemplo 7c) são agitados a 0°C com 9 ml de ácido trifluoracético durante 1,5 h. 0 excesso do ácido é evaporado em vácuo, o resíduo é tomado em água, é alcalinisado com bicarbonato de sódio, é extraído com acetato de etilo, a fase organica é lavada ainda uma vez com água, é seca, concentrada e o produto é submetido rapidamente à reacção seguinte.2.6 g (7.0 mmol) of the BOC compound of example 7c) are stirred at 0 ° C with 9 ml of trifluoroacetic acid for 1.5 h. The excess of the acid is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water, it is made alkaline with sodium bicarbonate, it is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed once more with water, it is dried, concentrated and the product is subjected quickly to the next reaction.
Rendimento: 1,8 g (95$) do produto oleosoYield: 1.8 g (95 $) oily product
7θ) 2-/N-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil/-(lS,3S,7θ) 2- / N- (lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (lS, 3S,
5S)-2-azabiciclo/3.3.07octano-3-carboxilato de n-octilo5S) -2-azabicyclo / 3.3.07octane-3-n-octyl carboxylate
A uma solução de 1,76 g (6,6 mmoles) da amina do exemplo 7d) em 10 ml de cloreto de metileno adicionam-se gota a gota, a -1O°C, e sucessivamente 6,44 g (56 mmoles) de M-etilmorfolina, 1,84 g (6,6 mmoles) de N-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil )-S-alanina e 4 ml de anidrido do ácido propanofosfónico (a 50$ em cloreto de metileno). Agita-se 3 h a 0°C e mais 3 h à temperatura ambiente, concentra-se, verte-se 0 resíduo sobre água, extrai-se com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água, com solução a 25$ de hidrogenossulfato de sódio e com solução saturada de hidrogenocarbonat0 de sódio. A solução é seca é concentrada e é purificada por cromatografia em coluna através de silica-gel (eluente tolueno/etanol 98:2). Obtêm-se 2,47 g (71$) do composto de títuloíTo a solution of 1.76 g (6.6 mmoles) of the amine of example 7d) in 10 ml of methylene chloride are added dropwise at -10 ° C and successively 6.44 g (56 mmoles) of M-ethylmorpholine, 1.84 g (6.6 mmol) of N- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanine and 4 ml of propanophosphonic acid anhydride (50% in methylene chloride). Stir 3 h at 0 ° C and another 3 h at room temperature, concentrate, pour the residue over water, extract with ethyl acetate and wash the organic phase with water, with 25% solution sodium hydrogensulfate and saturated sodium hydrogen carbonate solution. The solution is dried, concentrated and purified by column chromatography over silica gel (eluent toluene / ethanol 98: 2). 2.47 g (71%) of the title compound are obtained
Exemplo 8Example 8
Hidrogenomaleato de 2-/Ê-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil/-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3·O/octano-3-carboxilato de n-octilo2- / Ê- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclohydrate / 3.3 · O / n-octyl octane-3-carboxylate
8a) Cloridrato de (IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/octano-3-carbo xilato de n-octilo _ /1 P _8a) (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclohydrate / 3.3.0 / n-octyl octane-3-carboxylate _ / 1 P _
A uma suspensão de 10 g (64 mmoles) de ácido (IS, 3S, 5S)-2-azabiciclo/3·3·o7octano-3-carboxílicc em 100 ml de n-octanol destilado adiciona-se gota a gota, a 40°C, 16,3 g (150 mmole) de cloreto de trimetilsililo destilado, e agita-se por uma noi te a 40°C. Os componentes voláteis são eliminados num evaporador rotativo, o octano é separado por destilação rápida em alto vácuo, o resíduo da destilação é tomado em cloreto de metileno, é concentrado e triturado 2 vezes com éter,diisopropílico. Obtêm-se 14,6 g (75%) do composto de título.To a suspension of 10 g (64 mmoles) of acid (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3 · octane-3-carboxylic acid in 100 ml of distilled n-octanol is added dropwise to 40 ° C, 16.3 g (150 mmol) of distilled trimethylsilyl chloride, and stirred overnight at 40 ° C. The volatile components are eliminated in a rotary evaporator, the octane is separated by rapid distillation in high vacuum, the residue of the distillation is taken up in methylene chloride, it is concentrated and triturated 2 times with ether, diisopropyl. 14.6 g (75%) of the title compound are obtained.
p.f. 76 - 78°C (c=l, Metanol)mp 76 - 78 ° C (c = 1, Methanol)
8b) Hidrogenomaleato de 2-/N-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil } -S-alanil/-(lS,3S,5S)-2-azabicilo/3·3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo8b) 2- / N- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl} -S-alanyl / - (1S, 3S, 5S) -2-azabicyl / 3 · 3.0 / octane-3-carboxylate hydrogen maleate
2,0 g (6,6 mmoles) do cioridrato da amina do exemplo 8a) são postos em suspensão em 30 ml de cloreto de metileno e 10 ml de água e o pH é ajustado ao valor 9 a 10 por adição de uma solução saturada de carbonato de potássio. Seguidamente adicionam-se sucessivamente 1,84 g (6,6 mmoles) de N-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanina e uma solução de 4,1 ml de anidrido do ácido metiletilfosfínico em 4 ml de cloreto de metileno. Agita-se por uma noite à temperatura ambiente, dilui-se com cloreto de metilo e água, lava-se a fase orgânica com um tampão de sulfato de potássio/hidrogenossulfato de potássio, com solução de bicarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio seca-se, concentra-se e faz-se precipitar o composto de título a partir do produto bruto (2,92 g) por dissolução em 33 ml de éter diisopropílico e adição de uma solução de 766 mg do ácido maleico em 4 ml de acetona. Obtêm-se 2,50 g (67%).2.0 g (6.6 mmoles) of the amine hydrochloride of example 8a) are suspended in 30 ml of methylene chloride and 10 ml of water and the pH is adjusted to 9 to 10 by the addition of a saturated solution of potassium carbonate. Then, 1.84 g (6.6 mmoles) of N- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanine are successively added and a solution of 4.1 ml of methyl ethyl phosphine acid anhydride in 4 ml of chloride methylene. Stir overnight at room temperature, dilute with methyl chloride and water, wash the organic phase with a potassium sulphate / potassium hydrogen sulphate buffer, with sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution dry, concentrate and precipitate the title compound from the crude product (2.92 g) by dissolving it in 33 ml of diisopropyl ether and adding a solution of 766 mg of maleic acid in 4 ml of acetone. 2.50 g (67%) are obtained.
Exemplo 9Example 9
2-/ΊΪ-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-S-alanil/-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo2- / ΊΪ- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.0 / n-octyl octane-3-carboxylate
9a) 2-</N-t-butiloxicarbonil-S-alanil/-(lS,3S,5S)-2-azabicilo/3.3.07octano-3-carboxilato de n-octilo _ λ o _9a) 2- </ Nt-butyloxycarbonyl-S-alanyl/-(lS,3S,5S)-2-azabicil/3.3.07octane-3- n-octyl carboxylate _ λ o _
Α uma mistura de 2,67 g (10 rnmoles) da amina do exemplo 7d),2,6 a mixture of 2.67 g (10 moles) of the amine of example 7d),
1,89 g (10 rnmoles) de BOC-S-alanina e 1,00 g (10 rnmoles) de trietilamina em 50 ml de dimetilformamida absoluta, adicionam-se gota a gota num banho de gelo e lentamente, 10 ml de uma solução de anidrido do ácido propanofosfónico (a 50% em cloreto de metileno) e agita-se 4 horas à temperatura ambiente. A solução é misturada com 200 ml de água, é extraida duas vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com água, com solução a 10% de ácido cítrico, com solução saturada de hidrogenocarbonat0 de sódio e com.solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, concentra-se e o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (eluente tolueno/etanol 99:1)· Obtêm-se 3,05 g (70%) do composto de título = -59,9° (c=l,metanol)1.89 g (10 mmoles) of BOC-S-alanine and 1.00 g (10 mmoles) of triethylamine in 50 ml of absolute dimethylformamide, are added dropwise in an ice bath and slowly, 10 ml of a solution of propanophosphonic acid anhydride (50% in methylene chloride) and stir for 4 hours at room temperature. The solution is mixed with 200 ml of water, extracted twice with ethyl acetate, the organic phases after being combined are washed with water, with 10% citric acid solution, with saturated sodium hydrogen carbonate solution and with solution. saturated sodium chloride, dried, concentrated and the crude product is purified by column chromatography using silica gel (eluent toluene / ethanol 99: 1) · 3.05 g (70%) of title compound = -59.9 ° (c = 1, methanol)
9b ) 2-(S-alanil-(1S-3S,5S)-2-azabciclo/3·3-07octano-3-carboxi lato de n-octilo .9b) 2- (S-alanyl- (1S-3S, 5S) -2-azabocycle / 3 · 3-07 octane-3-carboxylate n-octyl.
6,70 g (15,9 rnmoles) do composto de BOC do exemplo 9a) são agi tados 3m 30 ml de ácido trifluoracético durante 90 minutos a 0°C. 0 dissolvente é evaporado, o resíduo é tomado em etanol, é neutralisado por adição de carbonato de potássio, filtra-se e concentra-se. Obtêm-se 5,3 g (98%) do composto de título.6.70 g (15.9 moles) of the BOC compound of example 9a) 3 m 30 ml of trifluoroacetic acid are stirred for 90 minutes at 0 ° C. The solvent is evaporated, the residue is taken up in ethanol, neutralized by the addition of potassium carbonate, filtered and concentrated. 5.3 g (98%) of the title compound are obtained.
9c ) 2-/ΪΪ- (lS-etoxiearbonil-3-f enilpropil )-S-alanil/- (IS, 3S,9c) 2- / ΪΪ- (1S-ethoxyearbonyl-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (IS, 3S,
5S)-2-azabiciclozé3.3·0/octano-3-carboxilato de n-octilo5S) -2-azabicycle z is3.3 · 0 / n-octyl octane-3-carboxylate
A uma solução de 1,35 g (4,0 rnmoles) da amina do exemplo 9b) em 25 ml de cloreto de metileno absoluto adicionam-se a 0°C e sucessivamente, 0,8 g (8 rnmoles) de trietilamina e uma solução de 1,36 g (4 rnmoles de 4-fenil-(2R)-trifluormetilsulfoniloxi-butirato de etilo em 10 ml de cloreto de metileno absoluto e agita-se por uma noite à temperatura ambiente. A solução reactiva é lavada com água, é seca e concentrada e 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (eluente tolueno/etanol 99,5:0,5, 99:1). Obtêm-se 0,28 g (13%) do composto de título.To a solution of 1.35 g (4.0 moles) of the amine of example 9b) in 25 ml of absolute methylene chloride are added at 0 ° C and successively 0.8 g (8 moles) of triethylamine and a 1.36 g (4 moles of ethyl 4-phenyl- (2R) -trifluoromethylsulfonyloxy-butyrate in 10 ml of absolute methylene chloride and stir overnight at room temperature. The reactive solution is washed with water, it is dried and concentrated and the crude product is purified by column chromatography using silica gel (eluent toluene / ethanol 99.5: 0.5, 99: 1). 0.28 g (13%) of the compound are obtained of title.
Exemplo 10Example 10
Preparação de composições utilizadas de acordo com a invenção para a aplicação oral no tratamento e na profilaxia de disfunções cognitivas, bem como para o tramento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central.Preparation of compositions used according to the invention for oral application in the treatment and prophylaxis of cognitive disorders, as well as for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system.
1000 comprimidos que contêm cada um, 10 mg de 2-/N-(1-S-carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-lS,3S,5S-azabiciclo/3.3·0/octa no-3-carboxilato de n-octilo, são preparados utilisando-se as seguintes substâncias auxiliares;1000 tablets each containing 10 mg of 2- / N- (1-S-carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -lS, 3S, 5S-azabicycles / 3.3 · 0 / octa no-3 -n-octyl carboxylate, are prepared using the following auxiliary substances;
2-/N-(l-S-carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.07octano-3-carboxilato de n-oetilo 10 g fécula de milho 140 g gelatina 7,5g celulose microcristalina 2,5g estearato de magnésio 2,5g2- / N- (1S-carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.07octane-3-carboxylate of n-oethyl 10 g cornstarch 140 g gelatin 7.5g microcrystalline cellulose 2.5g magnesium stearate 2.5g
2-/N-(l-S-carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(lS,3S,5S-2-azabiciclo/3·3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo e a fécula de milho são misturados com uma solução aquosa de gelatina.2- / N- (1S-carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - (1S, 3S, 5S-2-azabicyclo / 3 · 3.0 / n-octyl octane-3-carboxylate and the starch of corn are mixed with an aqueous gelatin solution.
A mistura é seca e moída na forma de um granulado. Mistura-se o granulado com a celulose microcristalina e o estearato de magnésio. 0 granulado assim obtido é moldado por compressão em 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 10 mg da substân cia activa. Estes comprimidos podem ser utilisados para as indicações acima referidas.The mixture is dried and ground into a granulate. The granulate is mixed with microcrystalline cellulose and magnesium stearate. The granulate thus obtained is molded by compression into 1000 tablets, each tablet containing 10 mg of the active substance. These tablets can be used for the above mentioned indications.
Exemplo 11Example 11
Analogamente ao exemplo 10 preparara-se 1000 comprimidos que contêm, cada um 10 mg do ácido 1'-/N-(l-s-carboetoxi-3-fenilpropil )-S-alani37~( 3' S,5' S)-espirobiciclo(/2.2.2/octano-2,3'-pirrolidino-5'-carboxílico.Analogously to example 10, 1000 tablets were prepared, each containing 10 mg of 1 '- / N- (ls-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alani37 ~ (3' S, 5 'S) -spirobicycle ( /2.2.2/octane-2,3'- pyrrolidino-5'- carboxylic.
Exemplo 12Example 12
Cápsulas de gelatina que contêm, cada uma, 10 mg do ácido 1'-/Ê-(l-S-carboetoxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-(3'S,5'S)-espirobiciclo/2.2.2/octano-2,3'-pirrolidino-5'-carboxílico, são cheias com a seguinte mistura;Gelatin capsules each containing 10 mg of 1 '- / Ê- (1S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (3'S, 5'S) -spirobicyclo / 2.2.2 / octane-2, 3'-pyrrolidine-5'-carboxylic, are filled with the following mixture;
ácido 1'-/N-(l-S-carboetoxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-(3' S, 5' S)· -espirobiciclo/2.2.2/octano-2,3'-pirrolidino-5'-carboxílico 10 mg j _ ri _1 '- / N- (1S-carboethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (3' S, 5 'S) · -spirobicyclo / 2.2.2 / octane-2,3'-pyrrolidine-5' -carboxylic 10 mg j _ laugh _
estearato de magnésio lactosemagnesium stearate lactose
214 mg.214 mg.
As cápsulas podem ser analisadas para o tratamento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central.The capsules can be analyzed for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system.
Exemplo 13Example 13
DescreVe-se em seguida a preparação de uma solução injectável: ácido 2-/N-(l-S-carboxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3·3·0/octano-3-carboxílico 250 m metilparabeno 5 g propilparabeno 1 g cloreto de sódio 25 água para injecções 5 1.The preparation of a solution for injection is then described: 2- / N- (1S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3 · 0 / octane-3-carboxylic 250 m methylparaben 5 g propylparaben 1 g sodium chloride 25 water for injections 5 1.
ácido 2-/N-(l-S-carboxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(IS,3S, 5S)-2-azabiciclo/3.3« θ/octano-3-carboxílico, o conservante e o cloreto de sódio são dissolvidos · em 1 de água para injecções e ajusta-se o volume a 5 1 com água para injecções. A solução é esterilisada por filtração e é embalada, em condições assépticas, em frascos previamente es terilisados que são fechados com rolhas de borracha esteriliza das. Cada frasco contém 5 ml da solução.2- / N- (1S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3 'θ / octane-3-carboxylic acid, preservative and chloride of sodium are dissolved · in 1 water for injections and the volume is adjusted to 5 1 with water for injections. The solution is sterilized by filtration and is packaged, under aseptic conditions, in previously sterilized bottles that are closed with sterile rubber stoppers. Each vial contains 5 ml of the solution.
Exemplo 14Example 14
São preparados, como descrito no exemplo 10, comprimidos que podem ser utilisados para o tratamento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central, com a axcepção de em vez de se utilisar 2-/N-(l-S-carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.07octano-3S-carboxilato de n-octi lo, utilisou-se ácido 2-/N-(l-S-Carboxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(IS,eS,5S)-2-azabiciclo/3·3.07octano-3-carboxílico ou ácido 1-/ΪΤ-(l-S-Carboxi-3-f enil-propil )-S-alaniX7-(2S, 3aR,7aS>-octahidroindol-2-carboxílico ou ácido l-/N-(l-S-Carbetoxi-3-fenil-propil )-S-alani2j7-cis-2,3,As described in example 10, tablets are prepared that can be used for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system, with the exception that instead of using 2- / N- (1S-carbethoxy-3-phenyl- propyl) -S-alanyl7- (IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.07octane-3S-carboxylate of n-octyl, 2- / N- (1S-Carboxy-3-phenyl- propyl) -S-alanyl / - (IS, eS, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3.07octane-3-carboxylic or 1- / ΪΤ- (1S-Carboxy-3-phenyl-propyl) -S- alaniX7- (2S, 3aR, 7aS> -octahidroindol-2-carboxylic or 1- / N- (1S-Carbetoxy-3-phenyl-propyl) -S-alani2j7-cis-2,3,
3a-4,5,7a-hexahidro/lH7indol-2-S-end o-carboxílico ou ácid o 1-/N-(l-S-Carboxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-cis-2,3,3a,3a-4,5,7a-hexahydro / 1H7indol-2-S-end o-carboxylic or 1- / N- (1S-Carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -cis-2,3 , 3a,
4,5,7a-hexahidro</lH/indol-2S-endo-carboxílico ou ácido 2-/N-(l-S-Carboxi-3-fenil-propil)-S-lisil/-(lS,3S,5S)~4,5,7a-hexahydro </ lH / -indol-2S-endo-carboxylic acid or 2- / N- (l-carboxy-3-phenylpropyl) -S-lysyl / - (lS, 3S, 5S) ~
-2-azabicilo/3.3·O/octano-3-carboxílico ou ácido 2-/N-(l-S-Carbaetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil/~(IS,3 S, 5S )-2-azabicicloi/3 · 3 · O/octano-3-carboxílico ou ácido N-(l-S-Carboxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3·3·0/octano-3-carboxílico ou ácido 1' -/N-(l-S-Carbetoxi-3-fenil-propil )-S-alanil7-exo-spirobiciclo/5.2.2/octan>-2,3'-pirrolidin-5 '-S-carboxílico ou (S,S,S)-l-metil-2-(l-carbetoxi-3-fenil-propil)-2H-undecahidro-ciclopenta/4.5/pirrolo/l,2-a7pirazino-3,8-diona ou ácido 1'-/N-(l-S-Carbetoxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-endo-spirobiciclo/2.2.2/octane-2,3 '-pirrolidinil-5 '-S-carboxílico ou 2-/N-(1-S-Carbetoxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-cis-endo-2-azabiciclo/3.3.0/octan>3-S-carboxilato de n-octilo ou 2-/N- (l-S-Carbetoxi-3-f enilpropil )-S-alanil/>-cis-endo-2-azabiciclo/3.3·O/octano-3-S-carboxilato de decilo ou 2-/n-(1-S-Carbetoxi-3-fenilpropil)-S-alanil/-cis-endo-2-azabiciclo/3.3.07octano-3-S-carboxilato de 5-nonilo ou 2-z/N-(l-S-0ctiloxi-3-f enilpropil )-S-alanil7-cis-endo-2-azabiciclo/3.3.07octano-3-S-carboxilato de octilo ou 2-/ÍT-(l-S-Mentiloxi-3-f enilpropil )-S-alanil/-cis-endo-2-azabiciclo^. 3·O/octano-3-S-carboxilato de benzidrilo Exemplo 15-2-azabicil / 3.3 · O / octane-3-carboxylic or 2- / N- (1S-Carbaetoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / ~ (IS, 3 S, 5S) -2-azabicyclo i / 3 · 3 · O / octane-3-carboxylic or N- (lS-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lysyl- (lS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3 · 3 · 0 / octane-3-carboxylic or 1 '- / N- (1S-Carbetoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7-exo-spirobicyclo / 5.2.2 / octan>-2,3'-pyrrolidin-5' -S-carboxylic or (S, S, S) -1-methyl-2- (1-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -2H-undecahydro-cyclopenta / 4.5 / pyrrole / 1,2-a7pyrazine-3,8 -dione or 1 '- / N- (1S-Carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / -endo-spirobicyclo / 2.2.2 / octane-2,3' -pyrrolidinyl-5 '-S-carboxylic or 2 - / N- (1-S-Carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / -cis-endo-2-azabicyclo / 3.3.0 / octan> n-octyl 3-S-carboxylate or 2- / N- (lS-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl /> cis-endo-2-azabicyclo / 3.3 · O / S octane-3-carboxylate or 2-decyl / n (1-S-carbethoxy -3-phenylpropyl) -S-alanyl / -cis-endo-2-azabicyclo / 3.3.07octane-3-S-carboxylate of 5-nonyl or 2- z / N- (lS-0ctiloxy-3-fen ilpropyl) -S-alanyl7-cis-endo-2-azabicyclo / 3.3.07octane-3-S-carboxylate octyl or 2- / IT- (1S-Mentyloxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / -cis- endo-2-azabicyclo ^. Benzhydryl O / octane-3-S-carboxylate Example 15
Prepara-se uma solução injectável analogamente ao processo descrito no exemplo 13, com a diferença de em vez de se utilisar ácido 2-z/N-(l-S-carboxi-3-f enil-propil )-S-alanil/-(lS, 3S, 5S )-2-azabicicloi/3.3.07octano-3-carboxílico, se empregarem ácido 2-/N-(l-S-Carbetoxi-3-fenil-propil)-S-alani]y-(lS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.o7octano-3-carboxílico ou ácido 2-/Ê-(l-S-Carboxi-3-fenil-propil)-S-alanil/-(lS,3S,5S)-2azabicilo^3.3.£7,c>ctano-3-carboxílico ou ácido l-/N-(l-S-Carbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7~(2S,3aR,An injectable solution is prepared analogously to the procedure described in example 13, with the difference that instead of using 2- z / N- (1S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - (1S , 3S, 5S) -2-azabicyclo i /3.3.07octane-3- carboxylic, if 2- / N- (1S-Carbetoxy-3-phenyl-propyl) -S-alani] y- (lS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.o7octane-3-carboxylic or 2- / Ê- (1S-Carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / - (1S, 3S, 5S) -2azabicyl ^ 3.3. 7, ctane-3-carboxylic or 1- / N- (1S-Carbetoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7 ~ (2S, 3aR,
7aS)-octahidoindol-2-carboxílicocloridrato ou ácido 1-/N-(l-S-Carboxi-3-fenil-propil)-S-alanil7~(2S,3aR,7aS)octahidroindol-2-carboxílico ou ácido l-/N-(l-S-Carbetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil/-cis2,3,3a, 4,57a-hexahidro^/lH/indol-2-S-endo-carboxílico ou ácido l-^/ií-(l-S-Carboxi-3-f enil-propil )-S-alanil/-cis-2,3,3a.7aS) -octahidoindol-2-carboxylic hydrochloride or 1- / N- (1S-Carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7 ~ (2S, 3aR, 7aS) octahidroindol-2-carboxylic acid or l- / N- (1S-Carbetoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / -cis2,3,3a, 4,57a-hexahydro / 1H / indole-2-S-endo-carboxylic or l - ^ / ii- ( 1S-Carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl / -cis-2,3,3a.
4,5,7a-hexahidro/lH7indol-2-S-endo-carboxílico ou ácido 2-/N-(l-Carboxi-3-fenil-propil)-S-lisil/-(IS,3S,5S)-2azabicilo/3·3.0/octano-3-carboxílico ou ácido 2-/N-(l-S-Carbetoxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil/-(IS, 33,5S)-2-azabiciclo/3·3·07octano-3-carboxílico ou ácido 2-/N~(l_S-Carboxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil7“(IS,3S, 5S)-2-azabicilo/3.3.07octano-3-carboxílico ou ácido 1 1/N-(l-S-Carboxi-3-fenilpropil )-S-alanil7_eil(3oaspirobiciclo/2.2.2/octano-2,3'-pirrolidin-5 '-S-carboxílico ou ácido 1 '/N-(l-S-Carboxi-3-fenilpropil TS-alanilJTexoasP-ro^ici clo/2.2.2/octano-2,3'-pirrolidin-5’-S-carboxílico.4,5,7a-hexahydro / 1H7indol-2-S-endo-carboxylic or 2- / N- (1-Carboxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl / - (IS, 3S, 5S) -2azabicyl /3·3.0/octane-3- carboxylic or 2- / N- (1S-Carbetoxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-alanyl / - (IS, 33.5S) -2-azabicycles / 3 · 3 · 07octano-3-carboxylic acid or 2- / N- (l _ S-Carboxy-3-cyclohexyl-propyl) -S-lisil7 "(IS, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3.07octano-3-carboxylic acid or 1 1 / N- (1S-Carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl7-ethyl ( 3rd aspirin / 2.2.2 / octane-2,3'-pyrrolidin-5 '-S-carboxylic acid or 1' / N- ( 1S-Carboxy-3-phenylpropyl TS-alanyl;
Exemplo 16Example 16
Preparação de uma composição utilisável de acordo com a invenção para aplicação oral no tratamento e na profilaxida de disfunções cognitivas, bem como para o tratamento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central.Preparation of a usable composition according to the invention for oral application in the treatment and prophylaxis of cognitive disorders, as well as for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system.
1000 comprimidos 'que contêm, cada um, 15 mg do maleato de 2-/N-(l-S-carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7-lS,3S,5S-2-azabiciclo/3.3-0/octano-3-carboxilato de n-octilo, são preparados conjutamente com as seguintes substâncias auxiliares: maleato de 2-/N-(l-S~carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7~(lS, 3S, 5S)-2-azabiciclo</3· 3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo g1000 tablets' each containing 15 mg of 2- / N- (1S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7-1S, 3S, 5S-2-azabicycle / 3.3-0 / octane maleate -3-n-octyl carboxylate, are prepared together with the following auxiliary substances: 2- / N- (1S ~ carbethoxy-3-phenyl-propyl) maleate -S-alanyl7 ~ (1S, 3S, 5S) -2 -azabicycle < / 3 · 3.0 / n-octyl octane-3-carboxylate g
fécula de milho 200 g gelatina 10 g celulose microcristalina 4 g estearato de magnésio 4 g maleato de 2-/N-(l-S-carboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil7~(l S,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.07octano-3-carboxilato de n-octilo e a fécula de milho são misturados com uma solução aquosa de gelatina. A mistura é seca e moída na forma de um granulado. Adi cionam-se a este granulado a celulose microcristalina e o este arato de magnésio, misturando-se bem. 0 granulado obtido é mol dado na forma de 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 15 mg da substância activa.cornstarch 200 g gelatin 10 g microcrystalline cellulose 4 g magnesium stearate 4 g 2- / N- (1S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl7 ~ (1 S, 3S, 5S) -2 -azabicycle / 3.3.07octane-3-carboxylate of n-octyl and corn starch are mixed with an aqueous gelatin solution. The mixture is dried and ground into a granulate. Microcrystalline cellulose and this magnesium arate are added to this granulate, mixing well. The granulate obtained is molar in the form of 1000 tablets, each tablet containing 15 mg of the active substance.
Estes comprimidos podem ser utilisa dos para as indicações acima referidas. ....These pills can be used for the above mentioned indications. ....
- ..... aí--.··- - ........- ..... there--.··- - ........
- 54 Exemplo 17- 54 Example 17
Preparação de composições utilisadas de acordo com a invenção para a aplicação oral no tratamento e profilaxia de disfunções cognitivas, bem como para o tratamento e a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central.Preparation of compositions used according to the invention for oral application in the treatment and prophylaxis of cognitive disorders, as well as for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system.
1000 comprimidos que contêm, cada um, 8 mg de 2-^/ϊί-(1-S-carboxi-3-fenil-propil-S-alanil7~lS,3S,5S-2-azabiciclo/3·3·07~3-car boxilato de n-octilo, são preparados com recurso' às seguintes substâncias auxiliares:1000 tablets each containing 8 mg of 2 - ^ / ϊί- (1-S-carboxy-3-phenyl-propyl-S-alanyl7 ~ 1S, 3S, 5S-2-azabicycles / 3 · 3 · 07 ~ 3-carboxylate of n-octyl, are prepared using 'the following auxiliary substances:
2-^/N- (1-S-carboxi-3-f enilpropil )-S-alanil/-(lS, 3S, 5S )-2-azabicicloyj·3.0/octano-3-carboxilato de n-octilo 8 g fécula de milho 120 g gelatina 7 g celuose cristalina 2 g estearato de magnésio 2 g2 - ^ / N- (1-S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl / - (1S, 3S, 5S) -2-azabicycloyj · 3.0 / n-octyl octane-3-carboxylate 8 g starch corn 120 g gelatin 7 g crystalline cellulose 2 g magnesium stearate 2 g
2-/n-(l-S-carboxi-3-fenilpropil)-S-alanil7~(lS,3S, 5S)-2-azabiciclo/3.3· O7octano-j5-carboxilato de n-octilo e a fécula de milho são misturados com uma solução aquosa de gelatina. A mis tura é seca e é moída na forma de um granulado. Misturam-se com este granulado a celulose microcristalina e o estearato de magnésio. 0 granulado resultante é moldado na forma de 1000 comprimidos que contêm, cada um, 8 mg da substância activa. Estes comprimidos podem ser utilizados para as indicações acima referidas.2- / n- (1S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl7 ~ (1S, 3S, 5S) -2-azabicyclo / 3.3 · N-octyl octane-15-carboxylate and corn starch are mixed with an aqueous gelatin solution. The mixture is dry and ground into a granulate. Microcrystalline cellulose and magnesium stearate are mixed with this granulate. The resulting granulate is molded into the form of 1000 tablets each containing 8 mg of the active substance. These tablets can be used for the above mentioned indications.
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