PT86228B - Processo para a preparacao de 6 alfa, 9 alfa -difluor-11 beta , 17 alfa-dimidroxi-16 alfa-metil-4-pregneno-3,20-dionas e dos seus derivados - Google Patents
Processo para a preparacao de 6 alfa, 9 alfa -difluor-11 beta , 17 alfa-dimidroxi-16 alfa-metil-4-pregneno-3,20-dionas e dos seus derivados Download PDFInfo
- Publication number
- PT86228B PT86228B PT86228A PT8622887A PT86228B PT 86228 B PT86228 B PT 86228B PT 86228 A PT86228 A PT 86228A PT 8622887 A PT8622887 A PT 8622887A PT 86228 B PT86228 B PT 86228B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- dihydroxy
- formula
- pregnene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 6
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 6
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 6
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 4
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 3
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- -1 etc. Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- 241001040637 Curvularia geniculata Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[Cr](O)(=O)=O KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CYQVDIQGSMOPNP-UHFFFAOYSA-N undeca-1,10-dien-6-one Chemical compound C=CCCCC(=O)CCCC=C CYQVDIQGSMOPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDRVJXDQOONPC-UHFFFAOYSA-N urea;hydrofluoride Chemical compound F.NC(N)=O ITDRVJXDQOONPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I
Memória descritiva referente à patente de SCHERING· AKTIENG-ESEDLSCEAPT alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Míillerstrasse, Berlin 65), Repáblica Pederal Alemã (inventores: Dr. Gerhard Hempel, Dr. Mario Kenneoke, Dr. Bemhard Krieger, Dr. Rainer Philippson, Dr. Hermann Triem e Dr. Alfred Weber, residentes na Repdblica Pederal Alemã), para «PROCESSO PARA A PREPARACJtO DE 6 X t 9 ^-DIELUOR-ll β .17* -DIHIDROXI-W--METIlr-4-PREGmO-3.20-PIORAS E DOS SEUS DERIVADOS»
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a um pro cesso para a preparação de 6 d ,9V-difluor-11 β ,17^-dihidro-xi-.4-pregneno-3,20-dionas e dos seus derivados de fórmula geral I - 1 -
(I) em que ..... simboliza uma ligação simples ou uma ligação dupla e
X representa um átomo de hidrogénio, um átomo de bramo, um átamo de iodo ou um grupo aleanoiloxi com o máximo de 8 átomos de carbono, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir a 3 β ,17ac-dihidroxi-l6oc -metil-5-pregneno-2Q-ona de fórmula XX CH- C=0
(II)
na presença de ureia, com N-bramo-suceiniraida e ácido fluorl-drico, se oxidar a 5<x-bromo-6 p -flu03>-3 P,17oc-dihidroxi--16«-metil-pregneno-20-ona resultante de fórmula III - 2 -
OH. C=0
. OH CH: (III)
por meio de ácido crómico, com obtenção de 5ac-bromo~6 4*--fluor-17«-hidroxi-l6a-metilpregneno~3,20-diona de fórmula IV
„ OH .OH- (IV)
e se dissociar ácido bromídrico deste composto, se hidroxilar a ócK-fluor-lTcK-hidroxi-lôcK-metil-^pregneno-BíSO-diona re sultante de fórmula V - 3 -
e se dissociar água deste composto, se submeter a uma raacçâo de adição a 6cK-fluor-17oc -hidroxi-l6at:~inetil-4, (9)>H~pregna dieno-3,20-diona resultante de fórmula VII - 4 - t
OH 3 C=0
(VII)
I I
P
com BrOH, se dissociar ácido bromídrico da 9ac-bramo-6ac--fluor-ll/J,17oc -dihidroxi-16a -metil~4-pregneno-3» 20-diona resultante de fórmula VIII
CH
e se abrir o anel epóxido da 9,ll/J-epoxi-6oc-fluor^l7cK-bidró xi-l6ac-metil-4-pregneno-3,20-diona assim formada, de fórmula IX «M» 5 ** t
com ácido fluorídrieo, Toem como, se desejado, se desidrogenar a 6oç 9ck -difluor-11 β, 17oc -dihidroxi-l6a -metil-4-pregneno--3,20~diona resultante de fórmula Ia 0=0
por fermentação por meio de microorganismos apropriados para a desidrogenação Δ1 de esteroides, obtendo-se a 6<x,9ae— -difluor^ll^,17oc -dihidroxi-16oc -metil-1,4-pregnadieno-3,20--diona de fóimula Ib - 6 -
0=0
HO
OH OH 3
P (Ib) 0
P se converter este composto, por meio de bromo ou iodo, na 6<x -9<x -difluor-llf ,17« -dihidroxi~21-halogeno-l6ac-metil--l;4-pregnadieno~3,20-diona de fómula Ic CHX' C=0 0
P (Ic) na q.ual X' representa um átomo de bromo ou de iodo, e de, a partir deste composto, por peimuta do átomo de iodo por um grupo de alcanoiloxi, se obter a 21-alcanoiloxi-6cx, 9<x-di-fluor-llf, 17cK-dihidroxi-16oc -metil-1,4-pregnadieno-3,20-dio-na de fónaula Id - 7 - (
ΟΗλΟΗ 0=0
F (Μ) em que Β representa um grupo alcanoilo oom o máximo de 8 átomos de carbono.
Como se sabe a 6oc, 9<x -difluor-11^, 17oc, 21-trihidroxi-16ac~metil-l, 4-pregnadieno-3,20-diona (flumetasona) ê uma substância activa tipo corticoide cuja síntese é muito laboriosa (J. A* Edwards et al, J. Amer. Chem Soc., 82, 1960, 2318-2322). 0 processo de acordo com a invenção permite obter esta substância de modo essencialmente mais fácil, e com a obtenção de rendimentos significativamente mais elevados, do que é possível conseguir-se por meio dos processos de síntese actualmente conhecidos,
No 1- passo do processo da invenção faz-se reagir 3(5,17« -dihidroxi-l6ac -metil-5-pregneno-20-ona com uma N-bromoacilamida (por exemplo N-bromo-aeetamida ou em particular N-bromosuccinimida) e ácido fluorhídrico. Se esta reacçâo for realisada nas condições que são habitualmente empregues para promover uma reacçâo de adição de um átomo de bromo e de fluoro na dupla ligação 5(6) dè um esteroide (Je Pried. et al, Organic Beactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Eeinhold, Comp, Nova Iorque, etc, vol. 1, 1972, pág. 454 e seg.) obtém-se apenas um baixo rendimento do produto do processo. Conseguem-se no entanto rendimentos surpreenden-• temente elevados do composto pretendido, 5<x -bromo-6^-fluo2>- - 8 - - 3^-17oc-dihidroxi-l6ac-metil-pregnano-SQ-ona, se esta reac-çSo fôr realisada na presença de ureia. As condiçSes mais favoráveis para a realisaçâo deste processo da reaeçâo sâo por exemplo as seguintes: a 3^,17«-dihidroxi-16ac -metil-5-preg-neno-20-ona é posta em suspensão num dissolvente inerte, é misturada com um reagente já preparado de ureia e ácido fluo-rídrico e em seguida é misturada às porçSes com a N-bromoaei~ lamida, sendo a temperatura de reaeçâo de -20°C até +10°C. Os dissolventes inertes apropriados sâo por exemplo hidrocarbo-netos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno, etc., ou hidrocarbonetos clorados como diclorometano, triclorometano ou tetracloroetano e os reagentes apropriados de ureia-ácido fluorídrieo sâo os que contâa 30 a 70$ em peso de ácido fluo-rídrieo. A 5ac-bromo-6^-fiuo]>-3^,17cK:-dihidró-xi-l6oK-metil-pregnano-20-ona assim obtida é oxidada, num 2-passo da reaeçâo, por meio de ácido crómico, obtendo-se 5cc--bramo-6 ^-í1uo3>-17ck:-hidroxi-l6cK-metil-pregnano-3»20-diona. Este passo da reaeçâo pode ser realisado nas condiçSes que sâo empregues convencionalmente na oxidação de hidroxieste-roides a oxoesteroides por meio de ácido crámico (J. Pried et al. Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Rei-nhold Comp. Nova Iorque, etc, vol. 1, 1972, 227 e seg.). Podem, todavia, conseguir-se rendimentos exeepcionalmente elevados no produto do processo realisando-se a oxidação por meio de ácido crómico-ácido sulfárico num éter polar (dioxa-no, tetrahidrofurano, etc) como dissolvente, em vez de acetona. A partir da 5oc -bromo-6f-fluor-17oc--hidroxi-16cK-metil-pregnano-3,20-diona assim obtida dissocia-se de forma conhecida, o ácido bramídrico. E especialmente conveniente realizar esta dissociação por meio de ácidos fortes usados como catalisadores, visto que nestas cohdiçâes é ieomerizado simultaneamente o átomo de fluor na posição 6ac, - 9 “ 1'
As condiçÓes apropriadas sâo por exemplo a reacçâo do composto de tramo por meio de ácido bromídrico ou. ácido clorídrico, em dissolventes polares como ácido acético. A 6oc -fluor-17ac -hidroxi-l6ac -metil-4--pregneno-3,20-diona assim obtida é bidroxilada de forma conhecida por si na posição 11, por meio de uma cultura viva de fungos da espécie Curvularia.
Os fungos da especie Curvularia apropri ados para esta hidroxilaçâo sâo por exemplo Curvularia falea-ta 91-102.H, Curvularia genticulata IPO (6284) e Curvularia lunata NRRL 2380, NREL 2434 ou ATCC 12017. A hidroxilaçâo pode ser realizada nas condiç8es habituais, que estão descritas por exemplo na Patente Europeia 0003341. A partir da 6ac-fluor-ll ,17cx-dihidro-xi-l6ac~metil-4-pregneno-3,20-diona assim preparada elimina--se água no passo de reacçâo subsequente do processo de açorado com a invenção. Esta desidratação pode ser realizada em condiçóes perfeitamente conhecidas dos especialistas. As eon-diçSes apropriadas sâo por exemplo, a desidratação por meio de cloreto de tionilo em piridina, por meio de oxicloreto de fósforo em piridina, ou por meio de cloreto de ácido metanos-sulfónico e dióxido de enxofre em dimetilfoimamida/colidina. Revelou-se como método perfeitamente utilizável também a reaç çâo da 6ac-fluor-ll , 17ac -dihidroxi-16<x -metil-4-pregneno--3,20-diona com N-bramo-acilamidas (especialmente N-bromo--acetamida) em piridina, e em seguida o tratamento da mistura reactiva com dióxido de enxofre. As condiçÓes nas quais este processo de desidratação é realizado sâo convencionais (J. Eried et al, Organic Comp. Nova Iorque, etc., vol 1 1972 pp 320 e seguintes). A 6<x-fluor-17ac-hidroxi-l6oc-metil--4,9,(ll)-pregnadieno-3,20-diona assim obtida é depois subme-• tida a reacçâo de adição de forma convencional, com BrOH. - 10 -
Isto pode ser conseguido por ser conseguido por exemplo fazen do actuar N—bromo-acilamidas (N-bromoacetamida ou em especial N-bramosuccinamida ) sobre estas compostos na presença de dissolventes aquosos (como acetona, dioxano ou tetrahidrofu-rano em mistura aquosa# Como se sabe, esta reacçâo pode ser realizada com utilização de ácidos como catalizadores (ácido clorídrico ou ácido perclórico). A 9ac-bromo«6a-fluoa>-ll ,17<x -dihidro-xi-16ac- metil-4-pregneno-3,20-diona assim obtida é convertida, de forma conhecida por si, por meio de bases (hidróxido de sódio, acetato de sódio, etc) na 9/Sll£-epóxi-6a -íIuodv -17ac-hidroxi-l6a:-metil-4*-pregneno-3,20-diona (J. Fried et al, Organic Reactions in Steroid Chemistry; Van Nostrand Reihhold Comp. Nova Iorque, etc# Vol II, 1972 pp 15 e seguintes) . O anel epóxido da 9^,ll/^-epóxido-6ac--fluor-17« -hidroxi-l6<x -metil-4~pregneno-3, 20-diona é abe3>-to por meio de ácido fluorídrico e obtém-se a 6ac ,9« -diflu-or-11 Ç, 17ok -dihidroxi-l6cK -metil-4-pregneno-3,20-diona. As condições nas quais este passo da reacçâo é realizado são igualmente convencionais (J. Fried et al, Organic Reactions in Steroid Chemistryj Yan Nostrand Reinhold Comp. Nova Iorque etc, Vol 1, 1972, pp 425 e seguintes).
Se desejado a 6oc-9cx-difluo3>-ll^,17flK--dihidroxi-l6oK-metil-4-pregneno-3,20-diona assim obtida pode ser desidrogenada em seguida por meio de microorganismos aptos a uma desidrogenação Δ* de esteroides, obtendo-se a 6oc, 9<x -difluor-ll|?, 17oK-dihidroxi-l6cx -metil-1,4-pregnadieno--3,20-diona. Os microrganismos apropriados para a desidrogenação são por exemplo os da espécie Bacillus (como por exemplo Bacillus lentus ATCC 13805, ou Bacillus sphaericus ATCC 7054 e ATCC 7055) ou da espécie Àthrobacter (como por exemplo Arthrobaoter simplex ATCC 6945). As condições nas quais estes passos da reacçâo podem ser realizados sâo convencio- - 11 nais e encontram-se descritas por exemplo no pedido de Patente Europeia 0003341 ou 0054810. A 6oc-9oc-difluor-ll^,17c8c-dihidroxi--16ac-metil-l,4-pregnadieno-3,20-diona assim obtida pode ser transformada de forma por si conhecida, no correspondente derivado de 21-iodo. Revelou-se bastante apropriado o processo de Stork para introdução do iodo em posição 21 (J. Pried et al: Organic Reactions in Steroid Chemistry; Van Nostrand Reinhold Coanp. Nova Iorque, etc, Vol. II, 1972 , 207).
Os compostos correspondentes em 21-bro mo ou 21-iodo assim obtidos podem se desejado, ser convertidos na 21-alcanoiloxi-6oc, 9« -difluo3>-ll/?,17ac-dihidroxi-l6a: -metil-l,4-pregnadieno-3,20-diona de fórmula Id fazendo-os reagir com ácidos correspondentes na presença de bases (J. Fried et al: Organic Reactions in Steroid Chemistry$ Van Nostrand Reinhold Comp. Nova Iorque, etc, Vol II 1972, 203-212 e 220-227). Como ácido utiliza-se preferivelmente o ácido acético, que se pode fazer aetuar sobre o composto em 21-ha-logénio dissolvido, por exemplo, num dissolvente inerte, como acetona, na presença de bases como acetato de sódio ou trie-tilamina. A saponificaçâo do 21-acetato ao composto 6ck ,9oc-difluor-lip,17ocT21aK-trihidroxi-l6ac-metil--l,4-pregnadieno-3»20-diona (flumetasona) já ê conhecida. Jà foi referido que com auxílio do processo de acordo com a invenção é possível preparar a flumetasona de forma essencialmente mais simples, e com obtenção de rendimentos mais elevados, do que é possível com recurso às sínteses já conhecidas. ISna outra vantagem do processo de acordo com a invenção consiste no facto de nos passos individuais do processo e produto do processo ser obtido em regra com uma pureza tão elevada (isto é válido em particular também para a hidroxilação em llp) que podem ser evitadas labo- - 12 - riosas cristalizaçSes de purificação, as quais, em sínteses deste tipo em várias sínteses deste tipo em várias sínteses, deste tipo em vários passos, acarretam frequentemente consideráveis perdas de rendimento no produto do processo, 0 exemplo de realização seguinte serve para uma melhor elucidação da invenção.
EKMFLO a) A uma suspensão de 180,7 g de 3(?>17ac -dihidroxi-l6a -metil -5-pregneno-20-ona em 1445 ml de tolueno adiciona-se, num recipiente de polietileno, mediante agitação a 0°0, 240 ml do reagente ureia-ácido fluoridrico (45:55$ em peso) e em seguida às porç8es 97,3 g de H-bromo succinimida, de modo que a temperatura se situa entre 0 e 3°0. À suspensão é agitada re-petidamente 2 horas a 0°0 e em seguida ê adicionada a uma mis tura de 2Kg de gelo e 1441 ml de amónia a 25$. 0 tolueno é eliminado por destilação em banho-mafcia, a suspensão aquosa é arrefecida a 20°C, 0 produto da reacçâo é isolado por filtração e é levado várias vezes com cerca de 700 ml de água. 0 produto hámido com água é primeiramente triturado, para se paraçâo com 813 ml de acetato de etilo e seguidamente ainda 2 vezes, utilizando-se 500 ml de acetato de etilo de cada vez, é isolado por filtração e ê seco a 30°C numa estufa de secagem com circulação de ar.
Rendimento: I66g de 5cK-bromo-6^-fluor-3/*»17ac-dihidroxi-l6cs· -metil-pregnano-20-ona de ponto de fusão 183 a 185°0 (com decomposição) . b) A uma suspensão de 165 g de 5cx-bromo-6f>-fluor-3^17cK--dihidroxi-l6cx-metil-pregnano-20-ona em 1655 ml de tetrahi-drofurano e 58 ml de água adicionam-se 258 ml de solução 8H de ácido crómico (preparada por dissolução de 267,2 g de óxido de crómio (VI) em 230 ml de ácido sulfiirico concentrado e diluição da mistura com água até 100 ml) de modo que a temperatura se mantenha entre 0 e 2°C e agita-se ainda durante 2 h - 13 -
~ a esta temperatura repetidamente. Seguidamente adicionam-se 15 ml de 2-propanol, agita-se durante 10 min. e faz-se precipitar o produto da reacçâo em 8,3 1 de água gelada, filtra--se para isolamento e lava-se 3 vezes cóm água utilizando 250 ml de cada vez. 0 produto ainda hrimido de água é agitado vigorosamente em 414 ml de acetona durante 15 min. a 20°C, é filtrado para isolamente e lavado 2 vezes com acejrona, utili-sando-se de cada vez 50 ml. Uma amostra da 5oc-bromo-60-fluor-· -17oc-hidroxi-l6oc-metil-pregnano-3,20-diona, cuidadosamente seca em vácuo, tem um p.f. de 105 a 115°C (com decomposição). A 5ck - bromo-6/?-fluor-17ac -hidroxi-l6ar -metil-pregnano-3,20-diona ainda hómida é posta em suspensSo em 1665 ml de ácádo acético, aquece-se a 30°C e mistura-se sob agitação com 5,36 ml de ácido bramídrieo em ácido acético a 33# em peso. Passados cerca de 30 miju forma-se uma solução límpida. Seguidamente agita-se durante mais 30 minutos a 30°C, Finalmente adicionam-se 35,lg de acetato de sódio e verte-se em 6,62 1 de água gelada. A suspensão é agitada continuamente 30 min. o produto da reacçâo é isolado por filtração, lavado 2 vezes com uma solução de 17, 5g de acetato de sódio em 250 ml de água de cada vez, e ainda uma vez com 250 ml de água, e seca-se a 30°C em estufa de secagem com circulação de ar. Rendimento: i23 g de 6oc-fluor-17cK-bidroxi-l6ac-metil-4-pre^ neno-3,20-diona de p.f. 168 a l84°0 (decomposição).
Segundo a análise por cromatografia de camada delgada sobre placa de sílica-gel no sistema eluen-te tolueno/isopropanol 15:3, 3 passagens, o produto da reac-ção contém cerca de 10# do isómero em ββ-fluor. d) Um balão de Erlenmeyer de 2 litros com 1 litro de solução nutriente estéril contendo 1# de infusão de milho (cornsteep) e 1,25# de soja em pó, ajustada a pH 6,2 é inoculado com uma porção (arrastada por água) de uma cultura seca de Curvularia lunata NRRL 2380 e agita-se a 30°C durante 72 h com 175 rota-• ç8es por minuto. - 14 -
'wZSSxossnr. S3Sw.ffia4
Ifo fermentador de 50 ml com 30 1 de uma solução nutriente contendo 1$ de infusão de milho, 1,25$ de soja em pó e 4- ml de Silikon SH, ajustada a pH 6,5, é inoculado com 1 litro da cultura de Curvularia lunata e esta pré-cultu-ra é incubada a 30°C com arejamento de 2 m·^ de ar por hora a 150 rotações por minuto, durante 18 h. 15η fermentador de 50 1 é cheio com 30 1 de uma solução nutriente estéril contendo 1$ de infusão de milho 1,25 de soja em pó e 4 ml de Silikon SH, ajustado a pH 6,5 é inoculado com 3 1 da pré-cultura de Curvularia lunata e é incubada com arejamento de 2 m^ de ar por hora e agitação a 150 rotações por minuto, durante 5 h a 30°C.
Seguidamente adiciona-se à cultura uma solução filtrada estéril de 12 g de 6cK-fluor-17cx -hidroxi-l6cac-· -metil-4-pregneno-3,20-diona (72,1$) em 600 ml de éter etile-noglicolmonometílico e deixa-se fermentar mais 35 h. 0 arrefe cimento, digo: o arejamento depois da adição do substrato é de 2 m^ de ar por hora e a agitação é aumentada para 220 rotações por minuto. g) Depois de realizada a fermentação a calda da cultura é extraída 3 vezes, utilisando-se de cada vez 20 1 de metiliso-butilcetona e o extracto em metilisobutilcetona é concentrado em evaporador rotativo a um máximo de 50°C, sob vácuo.
Depois da eliminação por destilação de todo o dissolvente toma-se o resíduo com 100 mil deacetato de etilo, mediante aquecimento moderado em banho-maria, e arrefece-se depois da dissolução completa do resíduo à temperatura ambiente. 0 produto cristalino é isolado por filtração através de um funil de Bãchner, é lavado repetidamente com acetato de etilo e é seco a 50°C em estufa de secagem em vácuo. - 15
Obtêm-se 6,4g de ll^,17cK-dihidroxi“6aK--fluor-l6cK-metil-4-pregneno-3,20-diona (96$). Nas águas-mães determinaram-se ainda eromatograficamente 1,5 g deste produto. e) lOOg de 6ac-fluor-llf,17«-dihidroxi-16aic-metil-4-pregne-no-3,2G-diona sâo dissolvidos em 1050 ml de piridina anidra. X solução adicionam-se a 25°C 39»4 g de N~bromoacetamida e agita-se continuamente durante 15 min.. Arrefece-se depois até 10°C e faz-se burbulhar a esta temperatura dióxido de enxofre até que uma amostra dê uma indicação negativa sobre papel de iodeto de potássio-amino acidificado. Seguidsmente adicionam-se gota a gota a 20°C, 2100 ml de água. Agita-se depois mediante arrefecimento com água gelada durante 15 h consecutivamente. 0 sedimento precipitado é isolado por filtração, lavado com água até à neutralidade e seco. Obtêm-se 95,5g de 6ac-fluo2vl7ac-hidroxi-l6ac-metil-4T9(ll)-pregnadi-eno-3»20-diona que apôs recristalizaçâo com éter diisopropí-lico funde a 219 até 225°C. f) A uma suspensão de 50g de 6cK-fluor-17cx:-liidroxi-l6ax-me-til-4,9(H)-pregnadieno-3,20-diona, como produto bruto, em 500 ml de acetona e 100 ml de água adicionam-se gota a gota mediante arrefecimento, uma solução de 31,7 g de N-bromosuc-cinimida. Agita-se continuamente durante mais 2h. Depois de terminada a reacçâo adicionam-se à mistura reactiva 1,11 de água. 0 produto precipitado, 9cx-bromo-6cK-fluor-ll ,17®--dihidroxi-16oc-metil~4-pregneno-3»20-diona, é isolado por filtração, lavado e seco por filtração. 0 ponto de fusão de uma amostra seca é de 138 a 143°0 com decomposição. Seguidamente a 9QK-bromo-6cK-fluo2>-ll/?,17ox-dihidroxi-l6cK-metil-4--pregneno-3,20-diona ainda hdmida de água é posta em suspensão em 400 ml de metanol. A esta suspensão adicionam-se 50g de carbonato de sódio e agita-se continuamente a uma temperatura elevada. Arrefece-se até à temperatura ambiente e faz--se precipitar a 9,ll^-epoxi-6c«:-fluo3vl7QK-hidroxi-l6cK --metil-4-pregneno-3»20-diona por adição de água. Isola-se o produto por filtração, lava-se com água até à neutralidade e - 16 - iWSas®.·-*_______ ______
WWWtMl] seca-se. Obtêm-se 41,3g do produto com o pf. 210 a 214°C. 50 g de 9,ll-epoxi-6oK-fluor-17a5c-hidro-· xi-l6ac-metil-4-pregneno-3,20-diona sgo postos em suspensão em 175 ml de cloreto de metileno e, mediante arrefecimento, adicionam-se-lhes 175 ml do reagente ureia-ácido fluorídrico (45í55$ em peso). Seguidmente agita-se ainda 2 h à temperatura ambiente. Depois da adição de 500 ml de água gelada neutra liza-se com amónia concentrada e o cloreto de metileno é removido por destilação com vapor de água. 0 produto da reacçâo é isolado por filtração, lavado com água, seco a 50°C em estufa de secagem por circulação de ar e é recristalizado com cloreto de metileno/metanol. Obtêm-se 38g de 6cKT9cx-difluor--11 p ,17oK-dihidroxi-16ac-metil-4-pregneno-3,20-diona q.ue funde a 254 a 258°C com decomposição. h) tSn balão de Erlenmeyer de 2 1 com 1 litro de solução nutriente estéril contendo 0,05$ de glucose, 1,0$ de extracto de levedura, 0,5$ de infusão de milho, ajustado a pH 7,0 é inoculado com uma porção de Bacillus lentus ATCC 13805 e é agitado a 30°C durante 48h com 180 rotaçfies por minuto.
Um fermentador de 50 1 com 30 1 de uma solução nutriente estéril contendo 0,05$ de glucose, 1,0$ de extracto de levedura, 0,5$ de infusão de milho e 4 ml de Si-likon SH, ajustada a pH 7,0 é inoculada com 1 litro da pré--cultura de Bacillus lentus. Esta pré-cultura ê incubada a 30°C coç arejamento de 2 de ar por hora a agitação a 230 rotaçÓes por minuto durante 24 h.
Um feimentador de 50 1 com 30 1 de uma solução nutriente estéril contendo 0,05$ de glucose, 1,0$ de extracto de levedura e 0,5$ de infusão de milho e 4 ml de Si-likon SH, ajustada a pH 7,0, é inoculada com 3 1 de pré-cultura de Bacillus lentus e é incubada com arejamento de 2 m·^ de ar por h e agitação a 300 rotaçSes por minuto, durante 6 h a 30°C. Adicionam-se 3g de 6ac, 9cK-difluo3>-ll/? ,17ck- - 17 - -dihidroxi-l6at-metil~4-pregnenO“3»20-diona em 300 ml de 2--metóxi-etanol e deixa-se fennentar mais 12 h.
Depois de completada a fermentação a calda da cultura esterilisada com 1$ de fomalina é extraída 3 vezes utilizando-se de cada vez cerca de 201 de rnetilsobu-tilcetona e o extracto em metilisobutilcetona ê concentrado em evaporador rotativo a um máximo de 50°0 sob vácuo.
Depois da eliminação de todo o dissolvente por destilação toma-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo mediante aquecimento em'banho-maria, e arrefe-ce-se, depois de completada a dissolução do resíduo, atá à temperatura ambiente. A massa cristalina é isolada por filtração através de um funil de Buchner e lavada com acetato de etilo, e é seca a 50°C numa estufa de secagem por vácuo.
Obtêm-se 2,6 g de 6ck ,9cx-difluor--11 β,Π<χ -dihidroxi~16ac -metil-1,4-pregnadieno~3,20-diona. i) A uma suspensão de 10 g de ócs-^cx-difluor-ll/SjlTac-dihi-droxi-16<x-metil-1,4-pregnadieno-3»20-diona em 80 ml de metanol adiciona-se sob atmosfera de azoto e a 25°C, mediante a-gitação, 10 ml de uma solução metanóliva saturada de cloreto de cálcio e 5,4g de óxido de cálcio. Adiciona-se a mistura durante 1,5 h uma solução de 21,6 g de iodo e 3»2 g de cloreto de cálcio em 62 ml de metanol e agita-se 3b a 25°C. Seguidamente verte-se em 300 ml de água gelada, adicionam-se 30 ml de ácido acético a 10$ e em seguida mais 10 ml de solução a 10$ de tiosulfato de sódio e agita-se durante 15 min. eonti-nuamente. 0 produto da reacçâo é isolado por filtração e bem lavado com água. A 6cx , 9cx-difluor-ll ^,17cK-dihidro-• xi-21-iodo-16ac-metil-1,4-pregnadieno-3»20-diona, ainda hdmi- 18 - h ------- ^-Sr.-
da de água, é posta em suspensão em 110 ml de acetona. Adicionam-se à suspensão 16,7 ml de ácido acético e 27,1 ml de tri etilamina e agita-se tudo durante 3,5 h a 50°C. A solução é concentrada em vácuo até cerca de 75 ml e verte-se era 500 ml de água gelada. Agita-se a suspensão continuamente 1 h, fil-tra-se para isolamento do produto da reacção que selava por várias vezes com água e se seca a 50°0 numa estufa de secagem com circulação de ar. Obtêm-se assim 11,2 g do 21-acetoxi-6csc-T9ae-difluo3>-ll|3 ,l7oc-diiiidroxi-l6oc-metil-l,4-pregnadieno--3,20-diona de pg. 260 a 264°C (recristalisado com acetona/ /éter diisopropílico). - 19 -
Claims (1)
- REIVINDICA g*OES - 1- - Processo para a preparação de 6ckt9«--difluoivll /5,17oK-dihidroxi-4-pregneno~3»20-diona e dos seus derivados de fórmula geral I gh2x 0=0F em que ..... simboliza uma ligação simples ou uma ligação dupla e X representa um átomo de hidrogénio, um átomo de bromo, de iodo, ou um grupo alcanoiloxi com o máximo de 8 átomos decarbo-no, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 3 f? ,Γ7ακ-όΐ-hidroxi-l6oK-metil-5-pregneno-20-ona de fórmula II oh3(II) na presença de ureia, com N-bramo-succinájnida e ácido fluo-rídrico, se oxidar a 5ac-bromo-6 β -fluor-3/^ ,17cK-dihidroxi--16cK-metil-pregnano~20~ona resultante de fórmula III - 20e se dissociar deste ácido bromídrico, se hidroxilar a 6ax--fluor-17cK-hidroxi-l6cK-metil-4“pregneno-3» 20-diona formada de fórmula V- 21 - «S^Srsamssmgfcsrinaato,'·«*· com uma cultura viva de Ourvularia lunata na posição 11, com obtenção de 6cK-fluo]>-ll^,17QK-dihidroxi-l6£K:-inetil*-4-preg“ neno-3»20-diona de fórmula VI ch3 0=0(VI) e se dissociar água deste composto, se promover a reacção de adição da 6cK-fluor^l7«-hidroxi-16c*6--metil-4, (9) ,11-pregna-dieno-3,20-diona resultante de fóimula VII 3 =0„ CH- I CH com BrOH, se dissociar ácido bromídrico da 9cK-bromo-6cK--fluor-11 (> , 17« -dihidroxi-l6« -metil-4-pregneno-3>20-diona resultante de fórmula VIII 22 -bem como, se desejado, se desidrogenar a βακ, 9csc-difluoi'--lljí> ^YCK-dihidroxi-lôcx-metil-^pregneno-B, 20-diona Resultante de fórmula Ia - 23 - ►por fermentação por meio de microorganismos apropriados para a desidrogenação Δ3· de esteroides, com obtenção de 6ckt9ck-· -difluor-11 β ,17«-dihidroxi~l6aK-*metil-l,4--pregnadieno-3>20--diona de fórmula Ib OH 3(Ib) se transformar este composto, por meio de bromo ou iodo, na 6ck , 9cK-diflaorvll β ,17cK~dihidroxi-21~halogeno-16oK~metil--l»4-pregnadieno-3|2Q-diona de fórmula Ic - 24 -CHX'na qual X' representa um átomo de bromo ou de iodo, e a partir desta por pennuta do átomo de iodo por um grupo alcanoi-loxi, se obter a 21-alcanoiloxi-6ac>9oc~difluor-ll|?,17cK--dihidroxi-l6<x-metil-l,4-pregnadieno-3»20-diona de fórmula Idna qual R representa um grupo alcanoilo com o máximo de 8 á-tomos de carbono· ^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os seguintes compostos: - 25 - 5ac-bromo-6 β -fluor-17cx -hidroxi-l6cx -metil-pregnano-3» 20--diona. 6ac -fluor-17cK -hidroxi-16ac-metil-4,9(ll)-pregnadieno-3»20--diona, 90K-bramo-6ac-fluor-ll β ,17ac-diMdroxi-l6cK-metil-4-pregiie-no-3,20-diona, 6ccc-fluor-9 β $11β -epoxi-17cK-Mdroxi-l6cK-metil-4-pregneno--3»20-diona. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Repdblica Pederal Alemã em 28 de Novembro de 1986, sob o n? P 36 40 709.7. Lisboa, 26 de Novembro de 1987- 26 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863640709 DE3640709A1 (de) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT86228A PT86228A (de) | 1987-12-01 |
| PT86228B true PT86228B (pt) | 1990-11-07 |
Family
ID=6315012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT86228A PT86228B (pt) | 1986-11-28 | 1987-11-26 | Processo para a preparacao de 6 alfa, 9 alfa -difluor-11 beta , 17 alfa-dimidroxi-16 alfa-metil-4-pregneno-3,20-dionas e dos seus derivados |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898693A (pt) |
| EP (1) | EP0276393B1 (pt) |
| AT (1) | ATE73136T1 (pt) |
| DD (1) | DD264221A5 (pt) |
| DE (2) | DE3640709A1 (pt) |
| ES (1) | ES2032422T3 (pt) |
| FI (1) | FI875244A7 (pt) |
| GR (1) | GR3004059T3 (pt) |
| HU (1) | HU201335B (pt) |
| PT (1) | PT86228B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3915951C1 (pt) * | 1989-05-12 | 1990-09-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| EP1399463A1 (en) * | 2001-06-18 | 2004-03-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | PROCESS TO PREPARE 11$g(b),17$g(a),21-TRIHYDROXY-6$g(a)-METHYLPREGNA-1,4-DIENE-3,20-DIONE 21-ACETATE |
| ES2184628B1 (es) * | 2001-07-26 | 2005-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
| CN114685592B (zh) * | 2020-12-30 | 2026-01-06 | 天津药业研究院股份有限公司 | 甾体化合物9位上氟的方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2658023A (en) * | 1953-04-21 | 1953-11-03 | Pfizer & Co C | Oxygenation of steroids |
| NL241055A (pt) * | 1958-07-09 | |||
| US3499016A (en) * | 1958-08-04 | 1970-03-03 | Upjohn Co | 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series |
| US3291815A (en) * | 1958-12-05 | 1966-12-13 | Pfizer & Co C | 6-fluoro-16alpha-methyl corticosteroids |
| JPS59139398A (ja) * | 1983-01-12 | 1984-08-10 | Daikin Ind Ltd | 含フッ素ステロイド化合物の製法 |
| DE3440794A1 (de) * | 1984-11-08 | 1986-05-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von corticosteroid-21-phosphorsaeuren und deren salzen und die corticosteroid-21-phosphorsaeuretriester |
-
1986
- 1986-11-28 DE DE19863640709 patent/DE3640709A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-14 ES ES198787116855T patent/ES2032422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-14 EP EP87116855A patent/EP0276393B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-14 DE DE87116855T patent/DE3777146D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-14 AT AT87116855T patent/ATE73136T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-25 DD DD87309420A patent/DD264221A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-26 PT PT86228A patent/PT86228B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 FI FI875244A patent/FI875244A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-11-27 HU HU875358A patent/HU201335B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 US US07/126,098 patent/US4898693A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-18 GR GR920400388T patent/GR3004059T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2032422T3 (es) | 1993-02-16 |
| DE3777146D1 (en) | 1992-04-09 |
| EP0276393A2 (de) | 1988-08-03 |
| DE3640709A1 (de) | 1988-06-09 |
| FI875244A0 (fi) | 1987-11-27 |
| DD264221A5 (de) | 1989-01-25 |
| GR3004059T3 (pt) | 1993-03-31 |
| ATE73136T1 (de) | 1992-03-15 |
| HU201335B (en) | 1990-10-28 |
| HUT45546A (en) | 1988-07-28 |
| PT86228A (de) | 1987-12-01 |
| US4898693A (en) | 1990-02-06 |
| EP0276393B1 (de) | 1992-03-04 |
| FI875244A7 (fi) | 1988-05-29 |
| EP0276393A3 (en) | 1988-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3506694A (en) | 17-acyloxysteroids and their manufacture | |
| EP0051143B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden | |
| Eppstein et al. | Microbiological Transformations of Steroids. 1 X. The Oxygenation of Androgens by Rhizopus2 | |
| PT86228B (pt) | Processo para a preparacao de 6 alfa, 9 alfa -difluor-11 beta , 17 alfa-dimidroxi-16 alfa-metil-4-pregneno-3,20-dionas e dos seus derivados | |
| US6090957A (en) | Process for preparing neuromuscular blocking agents and intermediates useful therefor | |
| Ringold et al. | Steroidal Sapogenins. XX. 1a Synthesis and Reactions of the Epimeric Δ5-22-Isospirosten-3β, 7-diols1b | |
| US20040034215A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| Chamberlin et al. | The Transformation of Stigmasterol to 17 α-Hydroxypregnenolone and 17α-Hydroxyprogesterone | |
| US3451892A (en) | Process for the preparation of steroidal compounds | |
| HU183019B (en) | Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives | |
| SE417973B (sv) | Sett att framstella i 15-stellning hydroxylerade 1alfa,2alfa-metylensteroider tillhorande pregnanserien | |
| US4145357A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| EP0013405B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxysteroiden der Androstan- und Pregnanreihe | |
| HU203768B (en) | New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides | |
| US3336341A (en) | 11-oxygenated b-nortestosterone derivatives | |
| EP0139907A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estran-Derivaten | |
| US3115491A (en) | Process for the preparation of 11-substituted 17alpha, 21-dihydroxy-16alpha-methyl-9alpha-fluoro-delta1, 4-pregnadiene-3, 20-diones | |
| US3813420A (en) | 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes | |
| US2695288A (en) | delta-12-oxygenated-22-isoallospirostene epoxide and process of preparing the same | |
| DE1904544B2 (de) | Verfahren zur mikrobiologischen umwandlung von 3 beta-hydroxy-5,6- epoxysteroiden in 6-hydroxy-3-keto delta hoch 1,4 -steroide | |
| US3081297A (en) | New 3-oxo-6alpha-halogen-16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-pregnanes and process for their manufacture | |
| US3288818A (en) | 16-methyl derivatives of progesterone | |
| US2833796A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
| US2877238A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
| US2833790A (en) | 5-halo-17(20)-bisnorcholenal compounds and process for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20060904 |