PT85269B - {(PYRROLIDINYL-1) -2-ETOXY} -5-PYENE DERIVATIVES, AND OF MEDICINES CONTAINING THE DERIVATIVES REFERRED TO - Google Patents
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Abstract
Description
Descrição do objecto do invento queDescription of the object of the invention that
INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES AHtlQUÈES (i.R.C.INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES AHtlQUÈES (i.R.C.
E.B.A.), société a responsabilitá limitée, francesa, industrial, com sede em 62, Grande-Rue, 78490 VICQ, França, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO /(PIR R0LIDINIL-1)-2-ETOXI7-5 p-CIMENO, E DE MEDICAMENTOS CONTENDO OS REFERIDOS DERIVADOS.EBA), société a responsibility limitedé, French, industrial, headquartered at 62, Grande-Rue, 78490 VICQ, France, intends to obtain in Portugal, for: PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES FROM / (PIR R0LIDINIL-1) -2- ETOXI7-5 p-CIMENO, AND OF DRUGS CONTAINING REFERRED DERIVATIVES.
Mod. 71 - 10 000 6x. - 4-86 presente invento diz respeito a derivados de Z( pirrolidinil-1)-2-etox 17- 5 p—cimeno; Diz respeito igualmente a um processo para a preparação destes derivados e dos medicamentos contendo os mencionados derivados.Mod. 71 - 10,000 6x. 4-86 the present invention relates to Z (pyrrolidinyl-1) -2-ethoxy derivatives 17-5 p-cymene; It also concerns a process for the preparation of these derivatives and the drugs containing the said derivatives.
Os derivados de / (pirrolidinil—1 )-2-etoxi7'-5 p—cimeno são os novos produtos de fórmulaDerivatives of / (pyrrolidinyl — 1) -2-ethoxy7'-5 p — cymene are the new products of formula
em que R é escolhido entre H, OCOCH^ (acetoxi) e OCO(CH9)^CE em que n está compreendido entre 1 e 8, (estando 1 e 8 compreendido na definição de n) e os sais com os ácidos farma58.142where R is chosen from H, OCOCH ^ (acetoxy) and OCO (CH 9 ) CEEC where n is between 1 and 8, (where 1 and 8 is within the definition of n) and the salts with pharma58 acids. 142
Ref: O3/AC/ACH/FRP Ho 15252Ref: O3 / AC / ACH / FRP H o 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86 ceuticamente aceitáveis dos produtos de fórmula (i).Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-86 ceutically acceptable products of formula (i).
processo para a preparação dos compostos de fórmula (i) consiste num primeiro passo, fazer reagir o timol com o cloridrato da N’-(cloro-2-etil)-pirrolidina; a reac ção é realizada por transferência de fase em sistema líquido-líquido na presença de um catalisador (cloreto de tri-etil benzilamonio); obtem-se assim o produto de fórmula (i) em que R é Η. A preparação do produto de fórmula (i) na qual o grupo R é acetilo, é realizada num solvente tal como o tolue no e na presença do ácido perclórico a 70$ por reacção do produto no qual R = H com anidrido acético.The process for preparing the compounds of formula (i) consists of a first step, reacting the thymol with the N '- (chloro-2-ethyl) -pyrrolidine hydrochloride; the reaction is carried out by phase transfer in a liquid-liquid system in the presence of a catalyst (tri-ethyl benzylammonium chloride); this gives the product of formula (i) where R is Η. The preparation of the product of formula (i) in which the group R is acetyl, is carried out in a solvent such as toluene and in the presence of 70% perchloric acid by reacting the product in which R = H with acetic anhydride.
A preparação do produto de fórmula (i) na qual o grupo R é acetoxi é realizada por acção sobre o derivado de fórmula (i) na qual R é acetilo, de um oxidante tal como o ácido m—cloroperbenzóico, sendo a mencionada reacção efectuada num solvente (tolueno) na presença de um ácido (ácido tricloroacético).The preparation of the product of formula (i) in which the group R is acetoxy is carried out by acting on the derivative of formula (i) in which R is acetyl, of an oxidant such as m-chloroperbenzoic acid, the mentioned reaction being carried out in a solvent (toluene) in the presence of an acid (trichloroacetic acid).
A preparação do produto de fórmula (1) na qual o grupo R é um grupo hidroxi é efectuada por saponificação, com o auxílio de uma solução de soda, do produto no qual R é o grupo acetoxi.The preparation of the product of formula (1) in which the group R is a hydroxy group is carried out by saponification, with the aid of a soda solution, of the product in which R is the acetoxy group.
Finalmente, a preparação do produto de fórmula (i) na qual o grupo R é 000(0^)^0^ é efectuada realizando a esterificação do produto na qual R é 0H com um cloreto de ácido de fórmulaFinally, the preparation of the product of formula (i) in which the group R is 000 (0 ^) ^ 0 ^ is carried out by performing the esterification of the product in which R is 0H with an acid chloride of formula
CLCL
Os sais, por exemplo os cloridratos, são obtidos de maneira conhecida pondo em contacto uma solução do produto de fórmula (i) com o ácido considerado (por exemplo fazendo borbulhar o ácido clorídrico numa solução do produto dfe fórmula (i).Salts, for example hydrochlorides, are obtained in a known manner by contacting a solution of the product of formula (i) with the acid in question (for example by bubbling hydrochloric acid in a solution of the product of formula (i).
pP
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Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-06Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-06
O presente invento refere-se igualmente ao processo de preparação de medicamentos caracterizado por os referidos medicamentos conterem, como produto activo, pelo rng. nos um produto de fórmula (i); Os mencionados medicamentos podem ser utilizados designadamente no domínio da urologia.The present invention also relates to the drug preparation process characterized in that said drugs contain, as an active product, by rng. a product of formula (i); The aforementioned drugs can be used in particular in the field of urology.
Os exemplos seguintes não limitativos ilustram os processos de preparação dos produtos de acordo com o invento.The following non-limiting examples illustrate the processes for preparing the products according to the invention.
EXEMPLO 1EXAMPLE 1
Síntese do cloridrato do [_ (pirrolidinil-1)-2etoxj-7-3 p-cimeno ( B 1007).Synthesis of [_ (pyrrolidinyl-1) -2ethoxy-7-3 p-cymene hydrochloride (B 1007).
1. Preparação do /_ (pirrolidinil-1)-2-etoxi/-3 p-cimeno1. Preparation of / _ (pyrrolidinyl-1) -2-ethoxy / -3 p-cymene
Num balão de 3 tubuladuras de 4 litros, munido de um refrigerador, de agitação pneumática e de termómetro, introduzem-se:In a 3 liter 4-neck flask, equipped with a refrigerator, pneumatically stirred and thermometer, the following are introduced:
150,2 g (1 mole) de timol150.2 g (1 mole) of thymol
16,68 g de cloreto de trietilbenzilamónio; e16.68 g of triethylbenzylammonium chloride; and
751 ml de lixívia de soda.751 ml of bleach.
Adicionam-se 1 495 ml de cloreto de metileno e agita-se o meio vigorosamente.1 495 ml of methylene chloride is added and the medium is vigorously stirred.
A adição de 212,76 g do cloridrato da N-(cloro-2-etil)pirrolidina (1,25 mol) em 70,9 ml de água conduz a uma elevação da temperatura até 25o C.The addition of 212.76 g of N- (chloro-2-ethyl) pyrrolidine hydrochloride (1.25 mol) in 70.9 ml of water leads to an increase in temperature up to 25 o C.
A mistura é aquecida sob refluxo durante 4 horas com agitação vigorosa.The mixture is heated under reflux for 4 hours with vigorous stirring.
Após arrefecimento até à temperatura ambien te, decanta-se a fase orgânica, e extrai-se a fase sódica com 2 x 425 ml de cloreto de metileno.After cooling to room temperature, the organic phase is decanted, and the sodium phase is extracted with 2 x 425 ml of methylene chloride.
Lavam-se as fases orgânicas reunidas sucessivamente com 2 x 350 ml de água acidulada (ácido acético iThe combined organic phases are washed successively with 2 x 350 ml of acidulated water (acetic acid i
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Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
0,25%), depois com 2 x 700 ml de água saturada em cloreto de sódio até à neutralização. Em seguida secam-se sobre sulfato de sódio.0.25%), then with 2 x 700 ml of water saturated with sodium chloride until neutralization. Then they are dried over sodium sulfate.
Após filtração, o solvente é eliminado sob vácuo.After filtration, the solvent is removed in vacuo.
Obtem-se 259,57 g de um óleo alaranjado. 0 produto bruto é purificado por destilaçãc fraccionada sob vácuo (sob azoto).259.57 g of an orange oil are obtained. The crude product is purified by vacuum distillation (under nitrogen).
Isolam-se 184,7 g de um óleo incolor. Temperatura de ebulição sob 0,1 mmHg: 155-160° C; valor perclórico/ CH^COOH: 102,1%.184.7 g of a colorless oil are isolated. Boiling temperature under 0.1 mmHg: 155-160 ° C; perchloric value / CH2 COOH: 102.1%.
2. Preparação do cloridrato2. Preparation of hydrochloride
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-Ô6Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-Ô6
Dissolvem-se 24,73 g do óleo referido (0,1 mol) em 400 ml de éter etílico anidro. Satura-se a solução numa corrente gasosa de HC1 seco sobre um banho de gelo. Os cristais formados são filtrados sobre vidro calcinado, lavados com éter etílico anidro e depois secos sobre potassa a 70°C.Dissolve 24.73 g of the said oil (0.1 mol) in 400 ml of anhydrous ethyl ether. The solution is saturated in a dry HCl gas stream over an ice bath. The crystals formed are filtered over calcined glass, washed with anhydrous ethyl ether and then dried over potash at 70 ° C.
Obtem-se 25,12 g de cristais beige (rendimento bruto = 88,6%).25.12 g of beige crystals are obtained (crude yield = 88.6%).
Após recristalização em acetato de etilo isolam-se 22,22 g de cristais ligeiramente beige.After recrystallization from ethyl acetate, 22.22 g of slightly beige crystals are isolated.
Os cristais obtidos são submetidos a análi25 se elementar seguintes:The crystals obtained are subjected to the following elemental analysis25:
(fórmula bruta C^^H^^CINO) deram os resultados(C ^^ H ^^ CINO crude formula) gave the results
Os cristais têm um ponto de fusão:Crystals have a melting point:
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Ref: 03/AC/ACH/FRP H. 15252Ref: 03 / AC / ACH / FRP H. 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-66 = 157-158° C e apresentam os espectros IV e RNM de acordo com a estrutura apresentada.Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-66 = 157-158 ° C and present the IV and MRI spectra according to the presented structure.
EXEMPLO 2EXAMPLE 2
Síntese do acetil-2^ ( pirrolidinil-1)-2-etoxj_7-5 p-cimeno.Synthesis of acetyl-2 (pyrrolidinyl-1) -2-ethoxy-7-5 p-cymene.
Utiliza-se como produto de partida o / (pir rolidinil-1)-2-etoxi/-3 p-cimeno obtido de acordo com o processo 1 do exemplo 1;The / (pyrrolidinyl-1) -2-ethoxy / -3 p-cymene obtained according to process 1 of example 1 is used as the starting product;
este produto foi previamente purificado.this product was previously purified.
Dissolveram-se 247,38 g (1 mol) deste produto em 1 600 ml de tolueno e 863 ml de anidrido acético num balão de 3 tubuladuras de 4 litros munido de um refrigerador equipado com um reservatório de SO^, de um termómetro e de uma ampola de introdução. A mistura foi agitada e depois adicionaram-se gota a gota, mantendo a temperatura inferior a 45°C, 225,2 ml de ácido perclórico a 70%.247.38 g (1 mol) of this product were dissolved in 1,600 ml of toluene and 863 ml of acetic anhydride in a 4-liter 3-neck flask equipped with a refrigerator equipped with an SO4 reservoir, a thermometer and an introduction ampoule. The mixture was stirred and then 225.2 ml of 70% perchloric acid was added dropwise, keeping the temperature below 45 ° C.
Agitou—se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e vazou-se depois sobre 760 ml de água saturada em NaCl.The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then poured into 760 ml of water saturated with NaCl.
Após arrefecimento num banho de gelo e alcalinização com lixívia de soda (pH : 12), separou-se a fase orgânica, e extraiu-se com 2 x 300 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e lavadas com água acidulada e água saturada com NaCl até neutralização. Secam-se sobre sulfato de sódio, filtram—se e elimina—se o solvente sob vácuo. Obtem—se 297,3 g de um óleo castanho, com uma pureza C.P.VO de 97% (rendimento bruto > 100%).After cooling in an ice bath and alkalinizing with soda bleach (pH: 12), the organic phase was separated, and extracted with 2 x 300 ml of methylene chloride. The organic phases are combined and washed with acidified water and water saturated with NaCl until neutralization. Dry over sodium sulfate, filter and remove the solvent under vacuum. 297.3 g of brown oil are obtained, with a CPV O purity of 97% (gross yield> 100%).
produto bruto é em seguida purificado por destilação fraccionada sob vácuo (sob azoto).the crude product is then purified by fractional distillation under vacuum (under nitrogen).
Isolam-se 196,14 g de um óleo amarelo.196.14 g of a yellow oil are isolated.
produto obtido apresenta um ponto de ebu lição (sob 0,4 mmHg) de 149-153°C, um valor perclórico de 98,6% e os espectros de IV e RNM estão de acordo com a estru tura apresentada.The obtained product presents an ebuition point (under 0.4 mmHg) of 149-153 ° C, a perchloric value of 98.6% and the IR and MRI spectra are in accordance with the presented structure.
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Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
EXEMPLO 3EXAMPLE 3
Síntese do cloridrato do acetoxi-2/ (pirrolidinil-1)-2-etoxiT-5 p-cimeno. (B 1024).Synthesis of acetoxy-2 / (pyrrolidinyl-1) -2-ethoxyT-5 p-cymene hydrochloride. (B 1024).
1. Síntese do acetoxi-2/ (pirrolidinil-1)-2-etoxi7~5 p-cimeno1. Synthesis of acetoxy-2 / (pyrrolidinyl-1) -2-ethoxy7 ~ 5 p-cymene
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-86
Utiliza-se como produto de partida o óleo purificado obtido no exemplo 2.The purified oil obtained in example 2 is used as the starting product.
Introduzem-se 289,42 g (1 mol) deste produ to com 1 650 ml de tolueno num balão de 3 tubuladuras de 4 litros munido de um refrigerador equipado com um reservatório de I^SO^, de um termómetro e de uma agitação pneumática.289.42 g (1 mol) of this product with 1 650 ml of toluene are introduced into a 4-liter 3-neck flask equipped with a refrigerator equipped with an I ^SO ^ reservoir, a thermometer and a pneumatic stirring .
Adicionam-se 392,13 g (2,4 moles) de ácido trifluoroacético em porções, mantendo a temperatura inferior a 15°C. Introduzem-se então 258,84 g (1,2 mol) de ácido m-cloroperbenzóico a 80%.Add 392.13 g (2.4 moles) of trifluoroacetic acid in portions, keeping the temperature below 15 ° C. Then 258.84 g (1.2 mol) of 80% m-chloroperbenzoic acid are introduced.
Mantém-se a mistura 24 h a 15° C sob agitji ção e vaza-se em seguida sobre 2 130 ml de amoníaco a 5%.The mixture is kept for 24 h at 15 ° C with stirring and then poured into 2,130 ml of 5% ammonia.
Decanta-se a fase orgânica que se separa. Extrai-se a fase aquosa com 2 vezes 890 ml de tolueno. As fa ses orgânicas são reunidas, lavadas com 890 ml de água acidu lada e depois com 1 180 ml de água saturada em NaCl até à neutralização. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e elimina-se o solvente sob vácuo.The organic phase that separates is decanted. The aqueous phase is extracted with 890 ml of toluene twice. The organic phases are combined, washed with 890 ml of acidified water and then with 1180 ml of water saturated in NaCl until neutral. Dry over sodium sulfate, filter and remove the solvent under vacuum.
Obtem—se 266,3 g de um óleo castanho com uma pureza C.P.V. de 97,2% (rendimento bruto = 87,2%).266.3 g of a brown oil of C.P.V. 97.2% (gross yield = 87.2%).
2· Síntese de cloridrato2 · Hydrochloride synthesis
Dissolvem-se 30,54 g (0,1 mol) deste óleo bruto em 210 ml de éter etílico anidro. Faz-se borbulhar uma corrente gasosa de HC1 seco, sobre um banho de gelo. Os cris tais formados são filtrados sobre vidro calcinado, lavados com éter etílico anidro e depois secos sobre potassa a 50°C no vácuo.Dissolve 30.54 g (0.1 mol) of this crude oil in 210 ml of anhydrous ethyl ether. A dry HCl gas stream is bubbled over an ice bath. The crystals formed are filtered over calcined glass, washed with anhydrous ethyl ether and then dried over potash at 50 ° C in a vacuum.
Isolam-se 16,74 g de cristais beige (rendi.16.74 g of beige crystals are isolated (rendered.
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Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-06 mento bruto = 49%) .Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-06 gross income = 49%).
Após recristalização numa mistura AcOET/ /EtOH, 20/1, obtêm-se 11,31 g de cristais beige claro.After recrystallization from a 20/1 AcOET / EtOH mixture, 11.31 g of light beige crystals are obtained.
Os referidos cristais apresentam um ponto de fusão Eg^· d® 182—183°C, um valor perclórico de 100,8% e os espectros de IV e de RNM estão de acordo com a estrutura apresentada.Said crystals have a melting point Eg ^ · d® 182—183 ° C, a perchloric value of 100.8% and the IR and MRI spectra are in accordance with the presented structure.
EXEMPLO 4EXAMPLE 4
Síntese do cloridrato de hidroxi-2^ (pirrolidinil-1)-2-etoxi^ -5 p-cimeno. (B 105θ).Synthesis of hydroxy-2 ^ (pyrrolidinyl-1) -2-ethoxy ^ -5 p-cymene hydrochloride. (B 105θ).
Utiliza-se como produto de partida o óleo purificado obtido depois da primeira operação do exemplo 3.The purified oil obtained after the first operation of example 3 is used as a starting product.
Introduzem-se 30,5 g (0,1 mol) deste óleo são introduzidos com 110 ml de etanol num erlenmeyer de 500 ml munido de um refrigerador e de agitação magnética.30.5 g (0.1 mol) of this oil are introduced and introduced with 110 ml of ethanol in a 500 ml conical flask equipped with a refrigerator and magnetic stirring.
Adicionam-se 110 ml de soda 1 N (θ,11 mol) a esta solução e agita—se a mistura 24 h a temperatura ambiente. 0 etanol é eliminado sob vácuo; o resíduo é retomado com 150 ml de água, extraído por 3 vezes 180 ml de cloreto de metileno.110 ml of 1 N soda (θ, 11 mol) are added to this solution and the mixture is stirred 24 h at room temperature. The ethanol is removed under vacuum; the residue is taken up with 150 ml of water, extracted 3 times 180 ml of methylene chloride.
As fases orgânicas reunidas são lavadas com água saturada com cloreto de sódio até à neutralização. Secam—se sobre sulfato de sódio e elimina-se o solvente sob vácuo. Obtem-se 25,28 g de um óleo alaranjado (rendimento bruto = 96%).The combined organic phases are washed with water saturated with sodium chloride until neutralization. Dry over sodium sulfate and remove the solvent under vacuum. 25.28 g of an orange oil are obtained (crude yield = 96%).
Após cristalização em pentano a quente e recristalização em hexano, isolam-se 21,54 g de cristais brancos apresentando uma temperatura de fusão de 86 —87°C.After hot pentane crystallization and recrystallization from hexane, 21.54 g of white crystals are isolated with a melting temperature of 86 - 87 ° C.
produto obtido foi transformado em sal (cloridrato) operando-se do seguinte modo:obtained product was transformed into salt (hydrochloride) operating as follows:
Dissolveram-se 13,16 g (0,05 mol) de base purificada em 200 ml de éter etílico anidro sob agitação. Após borbulhagem de uma corrente gasosa de HC1 seco, isolaram—se os cristais formados por filtração sobre vidro calci713.16 g (0.05 mol) of purified base was dissolved in 200 ml of anhydrous ethyl ether with stirring. After bubbling from a dry HCl gas stream, the crystals formed by filtration over glass calci7 were isolated
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Cas 100 + 100a nada.Cas 100 + 100a nothing.
Após lavagem com éter etílico, secagem sob vácuo a 50°C, obtiveram-se 14,54 g de cristais beige (rendimento bruto = 97%)·After washing with ethyl ether, drying under vacuum at 50 ° C, 14.54 g of beige crystals were obtained (crude yield = 97%)
Após recristalização numa mistura AcOET/ /EtOH (2/1), isol am-se 11,1 g de cristais brancos.After recrystallization from an AcOET / EtOH mixture (2/1), 11.1 g of white crystals are isolated.
Os referidos cristais apresentam um ponto de fusão F de 147-148°C e os espectros de IV e de RNM estão de acordo com a estrutura apresentada; A análise elementar destes cristais (fórmula bruta 0^^Η2^01Ν02) deu os resul tados seguintes:These crystals have a melting point of 147-148 ° C and the IR and MRI spectra are in accordance with the structure shown; The elementary analysis of these crystals (crude formula 0 ^^ Η2 ^ 01Ν0 2 ) gave the following results:
calculado verificadocalculated verified
Mod. 71 - 10 000 ΘΧ. - 4-86Mod. 71 - 10,000 ΘΧ. - 4-86
EXEMPLO 5EXAMPLE 5
Preparação de um éster e do seu cloridratoPreparation of an ester and its hydrochloride
A - Síntese do butiriloxi-2-Ζ (pirrolidinil)-2-etoxi^/-5 P—cimenoA - Synthesis of butyryloxy-2-Ζ (pyrrolidinyl) -2-ethoxy ^ / - 5 P — cymene
R = CH3-(CH2)2Num balão de 3 tubuladuras de 500 ml, muni do de um refrigerador, de agitação pneumática e de um termómetro, introduzem—se sob agitação:R = CH 3 - (CH 2 ) 2 In a 500 ml 3-neck flask, equipped with a refrigerator, pneumatically stirred and a thermometer, the following are introduced under agitation:
- 26,3 g (0,1 mol) de hidroxi-2-/^ (pirrolidinil-1)-2—etoxiJ/—5 p—cimeno- 26.3 g (0.1 mol) of hydroxy-2 - / ^ (pyrrolidinyl-1) -2 — ethoxyJ / —5 p — cymene
- 200 ml de benzeno- 200 ml of benzene
- 10,6 g de trietilamina (0,105 mol)- 10.6 g of triethylamine (0.105 mol)
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Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
A esta solução, adicionam-se 11,2 g (O,1O5 mol) de cloreto de ácido butírico.To this solution, 11.2 g (0.105 mol) of butyric acid chloride are added.
meio reaccional é aquecido até 50°C durante 20 horas.reaction medium is heated to 50 ° C for 20 hours.
A evolução da reacção é controlada por aná lises do meio em cromatografia em fase de vapor.The progress of the reaction is monitored by analysis of the medium using steam chromatography.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, vazado sobre 350 ml de água.After cooling to room temperature, poured over 350 m l of water.
Decanta—se a fase benzénica e faz—se a conThe benzene phase is decanted and the
Mod. 71 - 10 000 θχ. - 4-86 tra-extracção da fase aquosa com 3 x 250 ml de benzeno.Mod. 71 - 10,000 θχ. - 4-86 traction of the aqueous phase with 3 x 250 ml of benzene.
As fases benzénicas reunidas são lavadas com água até à neutralização e são secas sobre sulfato de só^ dio.The combined benzene phases are washed with water until neutral and dried over sodium sulfate.
Após filtração, o solvente é dissipado sob vácuo.After filtration, the solvent is dissipated under vacuum.
Obtem-se 31,5 g de um óleo castanho.31.5 g of a brown oil are obtained.
Rendimento brutoGross income
Pureza C.P.V.Purity C.P.V.
Valor perclórico = 94,5% = 99,5% = 94,3%Perchloric value = 94.5% = 99.5% = 94.3%
C.C.M.C.C.M.
= mancha única= single spot
B - Síntese do cloridrato do butiriloxi-2^ (pirrolidinil-1)—2-etoxiT-5 p—cimeno (B 1132)B - Synthesis of butyryloxy-2 ^ (pyrrolidinyl-1) —2-ethoxyT-5 p — cymene hydrochloride (B 1132)
Dissolveram-se 16,67 g (0,05 mol) deste óleo em 180 ml de éter etílico anidro. A solução foi saturada numa corrente gasosa de HC1 seco (sobre um banho de gelo). Os cristais formados foram filtrados, lavados com éter etílico anidro e depois secos sobre anidrido fosfórico até 50°C.16.67 g (0.05 mol) of this oil were dissolved in 180 ml of anhydrous ethyl ether. The solution was saturated in a dry HCl gas stream (over an ice bath). The crystals formed were filtered, washed with anhydrous ethyl ether and then dried over phosphoric anhydride to 50 ° C.
Obtiveram-se 12,18 g de cristais beige ( rendimento bruto - 65,8%).12.18 g of beige crystals were obtained (crude yield - 65.8%).
Após recristalização em isopropanol, isola ram—se 10,04 g de cristais ligeiramente beige.After recrystallization from isopropanol, 10.04 g of slightly beige crystals were isolated.
Rendimento após recristalização = 54,3% fbk = 189 - 190°CYield after recrystallization = 54.3% f bk = 189 - 190 ° C
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-86
Os produtos de acordo com o invento foramThe products according to the invention were
58.14258,142
Ref: 03/AC/ACH/FRP H. 15252Ref: 03 / AC / ACH / FRP H. 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
estudados no que respeita a sua toxicidade e suas propriedades farmacológicas.studied with regard to their toxicity and pharmacological properties.
1. Toxicidade1. Toxicity
As doses letais 50 seguintes foram obtidas após administração oral (P.O.) e intravenosa (i.V.) das subs tâncias no rato.The following 50 lethal doses were obtained after oral (P.O.) and intravenous (i.V.) administration of the substances in the rat.
Os resultados obtidos são citados no qua10The results obtained are mentioned in qua10
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-B6 dro I. Quadro 1Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-B6 dro I. Table 1
não determinadonot determined
2. Propriedades farmacológicas2. Pharmacological properties
2.1 - Actividadec<-adrenolítica in vitro2.1 - Actividadec <-adrenolytic in vitro
Foi estudada no canal descendente do rato e na uretra do coelho.It was studied in the descending canal of the rat and in the urethra of the rabbit.
Princípio da medida:Measurement principle:
A noradrenalina provoca contrações do canal descendente isolado do rato e da uretra isolada de coelho. A presença num banho de orgão, de substancias °(-blo queadoras antagonistas estas contraacções: A utilização deNorepinephrine causes contractions of the isolated descending channel of the rat and the isolated urethra of rabbits. The presence in an organ bath, of substances ° (blocking antagonists these contractions: The use of
58.14258,142
Ref: O3/AC/ACH/FRP H. 15252Ref: O3 / AC / ACH / FRP H. 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
concentrações crescentes de substâncias oÇ-bloqueadoras permite calcular:increasing concentrations of oÇ-blocking substances makes it possible to calculate:
- A pA£ dos compostos sobre o canal descenden te do rato; a pA£ como sendo o logaritmo modificado de sinal da concentração molar do produto na presença da qual se deve multiplicar por dois a concentração de noradrenalina para se obter o mesmo efeito que na ausência do produto;- The pA £ of the compounds on the descending channel of the rat; pA £ as the modified signal logarithm of the product's molar concentration in the presence of which the noradrenaline concentration must be multiplied by two to obtain the same effect as in the absence of the product;
— A pD’2 dos compostos sobre a uretra do coelho; a pD’2 como sendo o logaritmo modificado de indicação de sinal da concentração molar do produto na presença da qual a actividade contracturante da noradrenalina é dividida por dois .- The pD'2 of the compounds on the rabbit urethra; pD'2 as the modified logarithm of signal indication of the molar concentration of the product in the presence of which the contracting activity of norepinephrine is divided by two.
Resultados : Os resultados obtidos são citados no quadro II.Results: The results obtained are mentioned in table II.
Mod. 71 - 10 000 βχ. - 4-C6Mod. 71 - 10,000 βχ. - 4-C6
QUADRO IITABLE II
Estes resultados mostram uma actividade 12These results show an activity 12
Mod. 71 - 10 000 οχ. - 4-86Mod. 71 - 10,000 οχ. - 4-86
58.142 τΕ,ώοΜ/χΙρ58.142 τΕ, ώοΜ / χΙρ
Ref: 03/AC/ACH/FRP H. 15252Ref: 03 / AC / ACH / FRP H. 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
-bloqueadora interessante para os produtos testados.- interesting blocker for the tested products.
2.2. - Actividade adrenolítica in vivo2.2. - Adrenolytic activity in vivo
2.21. no rato Princípio da medida2.21. in the mouse Principle of measurement
A noradrenalina injectada em doses elevadas por via intravenosa provoca a morte de 100% dos animais nos 15 minutos que se seguem à sua injeeção. A morte sobrevém por edema pulmonar devido à hipertensão arterial induzida pe^ la estimulação dos receptores adrenérgicos. A administração prévia de substâncias —adrenolíticas por via oral permite reduzir a toxicidade da noradrenalina. Os produtos são administrados por via oral em tempos variados entre 30 minutos e 6 horas antes de injeeção intravenosa (i.V.) de noradrenalina (0,4 mg/kg-1).Norepinephrine injected in high doses intravenously causes the death of 100% of the animals within 15 minutes after their injection. Death comes from pulmonary edema due to arterial hypertension induced by stimulation of adrenergic receptors. The prior administration of substances —adrenolytic orally - reduces the toxicity of norepinephrine. The products are administered orally at times ranging from 30 minutes to 6 hours before intravenous (iV) injection of noradrenaline (0.4 mg / kg -1 ).
Resultados:Results:
Os resultados obtidos são citados no quadroThe results obtained are mentioned in the table
IIIIII
QUADRO IIITABLE III
- 13 -REtyG3/ 1 '- 13 -REtyG3 / 1 '
58o14258 or 142
Ref: 03/AC/ACH/FRP H. 15252Ref: 03 / AC / ACH / FRP H. 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-86
Estes resultados mostram que os produtos testados exercem uma protecção eficaz em face da toxicidade da noradrenalina.These results show that the tested products have an effective protection against the toxicity of noradrenaline.
2.2.2. no coelho anestesiado.2.2.2. in the anesthetized rabbit.
A actividade —bloqueadora 11 in vivo11 aos níveis uretral e vascular no coelho anestesiado foi solicitada por administração intravenosa dos produtos B 1007, B1O24, B 1058, B 1125 e B 1134.In vivo 11 -blocking activity 11 at urethral and vascular levels in the anesthetized rabbit was ordered by intravenous administration of products B 1007, B1O24, B 1058, B 1125 and B 1134.
Princípio da medidaPrinciple of measurement
A injecção intravenosa de noradrenalina provo ca no coelho um aumento de dose dependente das pressões arte rial e uretral. As substâncias -bloqueadoras injectadas por via intravenosa antagonizam em função das doses destes aumentos de pressão,, Calcula-se a dose inibidora 50$ (D.I. 50) definida como sendo a dose de produto que provoca uma di_ minuição de 50$ dos efeitos da noradrenalina sobre as pressões arterial e uretral.Intravenous injection of norepinephrine causes a dose increase in the rabbit dependent on arterial and urethral pressures. The blocking substances injected intravenously antagonize depending on the doses of these pressure increases. The 50% inhibitory dose (DI 50) defined as the product dose that causes a 50% reduction in the effects of norepinephrine is calculated. on arterial and urethral pressures.
ResultadosResults
Os resultados obtidos são citados no quadro TVThe results obtained are mentioned in the TV table
QUADRO IVTABLE IV
Mod. 71 - 10 000 ex. - 4-86 ·'.· 1/ I ·Mod. 71 - 10,000 ex. - 4-86 · '. · 1 / I ·
58.142 •y.Z—'758.142 • y.Z — '7
Ref: 03/AC/ACH/FRP H. 15252Ref: 03 / AC / ACH / FRP H. 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
Estes resultados mostram que os produtos testados antagonizam o aumento de pressão uretral em doses muito mais fracas do que as que são necessárias para antagonizai o aumento de pressão arterial.These results show that the tested products antagonize the increase in urethral pressure at much lower doses than those needed to antagonize the increase in blood pressure.
2.2,3. Especificidade uretral no cão anestesia do.2.2.3. Urethral specificity in the dog 's anesthesia.
efeito dos produtos B 1007, B 1024, B 1125 e B 1134, injectados por via intravenosa sobre a hiperpressão uretral neurogene e sobre a pressão arterial, foi investigado no cão anestesiado.The effect of products B 1007, B 1024, B 1125 and B 1134, injected intravenously on neurogenic urethral hyperpressure and blood pressure, was investigated in the anesthetized dog.
Princípio da medidaPrinciple of measurement
A estimulação eléctrica do nervo hipogástrico provoca um aumento de pressão uretral por liberação da nora— drenalina a partir das fibras simpáticas do nervo.Electrical stimulation of the hypogastric nerve causes an increase in urethral pressure by releasing the nora-drainenin from the nerve's sympathetic fibers.
As substâncias -bloqueadoras antagonizam em função das doses destes aumentos de pressão uretral e provocam uma hipotensão arterial por acção bloqueadora ao nível dos receptores vasculares.The blocking substances antagonize depending on the doses of these increases in urethral pressure and cause hypotension by blocking action at the level of vascular receptors.
Calcula-se a dose que inibe de 50% (DI. 50) os efeitos da estimulação do nervo hipogástrico sobre a pres são uretral e a dose que provoca uma hipotensão arterial de 20% (DE. 20).The dose that inhibits the hypogastric nerve stimulation on urethral pressure is calculated by 50% (DI. 50) and the dose that causes a 20% arterial hypotension (DE. 20).
ResultadosResults
Os resultados obtidos são citados no quadro Y.The results obtained are shown in table Y.
58.14258,142
Ref: 03/áC/ACH/FRP H. 15252Ref: 03 / áC / ACH / FRP H. 15252
Cas 100 + 100aCas 100 + 100a
JuLJuL
QUADRO V (continuação)TABLE V (continued)
Mod. 71 - 10 000 οχ. - 4-86Mod. 71 - 10,000 οχ. - 4-86
Estes resultados mostram que os produtos testados antagonizam o aumento de pressão uretral induzida por estimulação do nervo hipogástrico em doses muito inferiores às que provocam um efeito vascular hipotensor.These results show that the tested products antagonize the increase in urethral pressure induced by stimulation of the hypogastric nerve at doses much lower than those that cause a hypotensive vascular effect.
Os ensaios toxicológicos e farmacológicos mos tram que os produtos de acordo com o invento são utilizáveis por via oral ou por via injectável enquanto medicamento nas patologias uretrais funcionais dependentes de um mecanismo simpático.Toxicological and pharmacological tests show that the products according to the invention are usable orally or injectable as a medicine in functional urethral pathologies dependent on a sympathetic mechanism.
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PT8526987A PT85269B (en) | 1987-07-06 | 1987-07-06 | {(PYRROLIDINYL-1) -2-ETOXY} -5-PYENE DERIVATIVES, AND OF MEDICINES CONTAINING THE DERIVATIVES REFERRED TO |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PT8526987A PT85269B (en) | 1987-07-06 | 1987-07-06 | {(PYRROLIDINYL-1) -2-ETOXY} -5-PYENE DERIVATIVES, AND OF MEDICINES CONTAINING THE DERIVATIVES REFERRED TO |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT85269A PT85269A (en) | 1989-07-31 |
PT85269B true PT85269B (en) | 1994-10-31 |
Family
ID=20084060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT8526987A PT85269B (en) | 1987-07-06 | 1987-07-06 | {(PYRROLIDINYL-1) -2-ETOXY} -5-PYENE DERIVATIVES, AND OF MEDICINES CONTAINING THE DERIVATIVES REFERRED TO |
Country Status (1)
Country | Link |
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PT (1) | PT85269B (en) |
-
1987
- 1987-07-06 PT PT8526987A patent/PT85269B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT85269A (en) | 1989-07-31 |
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