PT836852E - Utilizacao de amilexanox para o fabrico de um medicamento para o tratamento de ulceras aftosas - Google Patents

Utilizacao de amilexanox para o fabrico de um medicamento para o tratamento de ulceras aftosas Download PDF

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PT836852E
PT836852E PT97202524T PT97202524T PT836852E PT 836852 E PT836852 E PT 836852E PT 97202524 T PT97202524 T PT 97202524T PT 97202524 T PT97202524 T PT 97202524T PT 836852 E PT836852 E PT 836852E
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treatment
alkyl
medicament
amlexanox
cyano
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PT97202524T
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Kabubhai Rashmi Vora
Atul Khandwala
Charles G Smith
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Block Drug Co
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Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE AMLEXANOX PARA O FABRICO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE ÚLCERAS AÍTOSAS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com a utilização de amlexanox para o fabrico de um medicamento para tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbios mucocutâneos. 2. Antecedentes da Invenção
As úlceras aftosas, também referidas como aftas, são caracterizadas por erupções dolorosas na mucosa da boca. De etiologia desconhecida, são cobertas por um exsudado cinzento e rodeadas por uma zona avermelhada. Variam em tamanho desde vários milímetros até dois centímetros de diâmetro. As úlceras estão limitadas à membrana da mucosa oral não ligada ao periósteo, e.g., a porção interna do lábio ou bochecha. As úlceras aftosas podem ocorrer como lesões solitárias ou múltiplas, e curar espontaneamente numa ou duas semanas (Steadman’s Medicai Dictionary, 25a Ed., Williams & Wilkins).
Outros distúrbios mucocutâneos podem também resultar na formação de úlceras orais que podem ser extremamente dolorosas. A terapia para as úlceras da boca envolve geralmentc a utilização tópica de anestésicos como a benzocaína em preparações feitas com um veículo designado para proteger a úlcera da saliva e manter o anestésico no local. A Zilactina é uma medicação tópica composta de hidroxipropilcelulose, ácidos salicílico, láurico e tânico que possui propriedades de aderência à mucosa. O modo de acção do produto parece ser a sua eficaz capacidade de formar uma película que isola a úlcera do ambiente bucal. Porque esta característica requer a formação de tal película, o produto é difícil de aplicar de maneira suficiente para optimizar o seu efeito.
Ainda falta um medicamento para tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbios mucocutâneos que seja mais fácil de aplicar e que na realidade acelere a cicatrização das úlceras. Estes objectivos são conseguidos pela presente invenção, que envolve a utilização de amlexanox, ou um homólogo ou um seu derivado.
No Chemical Marketing Report, 14 de Agosto de 1989 é relatado que estavam a ser realizados ensaios para testar a utilização de amlexanox para o tratamento de úlceras da boca. Não foram proporcionados resultados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO O principal objecto da presente invenção é proporcionar a utilização de amlexanox para o fabrico de um medicamento para tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbios mucocutâneos.
Outro objecto da invenção é proporcionar a utilização de amlexanox para o fabrico de um medicamento para tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbios mucocutâneos em formas de dosagem que possam ser aplicadas num local específico da cavidade oral com a punia do dedo ou que possam ser facilmente mastigadas para contacto com a mucosa oral.
Um objectivo adicional da invenção é proporcionar a utilização de amlexanox para o fabrico de um medicamento para tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbios mucocutâneos em formulações com vários ritmos de libertação para maior eficácia.
Para conseguir os objectivos precedentes, e de acordo com a finalidade da invenção tal como aqui corporizado e descrito em linhas gerais, proporciona-se a utilização de amlexanox, ou um homólogo ou um seu derivado de fórmula:
em que Ri é hidrogénio, alquilo, fenilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo, carbo-alquilo tais como ésteres, ciano, acilamino ou amino que pode ser não substituído ou substituído por até dois grupos alquilo; m é 0, 1 ou 2; R2 é alquilo, alcenilo, alcoxi, halogénio, nitro, hidroxilo, carboxilo, butadienileno (-CH=CH-CH=CH-) que forma um anel de benzeno com quaisquer átomos de carbono adjacentes, ciano, carboxialquilo, trífluorometilo ou amino que pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo alquilo; e R3 é carboxilo, ciano, arilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo ou carboxamida, que pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo alquilo e os seus sais, no fabrico de um medicamento para o tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbio mucocutâneos não alérgicos.
DESCR1CÂO DETALHADA DA INVENÇÃO
Neste pedido "agente de tratamento" é um ou mais compostos que podem ser utilizados para o tratamento de úlceras aftosas ou outros distúrbios mucocutâneos, sendo amlexanox, um seu homólogo ou um seu derivado. O grupo de compostos que pode ser utilizado como "agente de tratamento" é o do amlexanox, seus homólogos e análogos. Tal como revelado na U.S. Pat. N°. 4 143 042, o amlexanox é um composto de fórmula ácido 2-amino-7-(l-metiletil)-5-oxo-5H-[l]benzopirano-(2,3-b)piridina-3-carboxílico. O amlexanox, seus homólogos e análogos são conhecidos por possuírem actividade antialérgica, e têm valor como fármacos profiláticos e curativos para o tratamento de asma alérgica, dermatite alérgica, febre dos fenos e outra doenças alérgicas em mamíferos, incluindo o ser humano. Contudo, nunca tinha sido relatado que possuíssem actividade antiulcerosa. O amlexanox e os seus homólogos e derivados são compostos de fórmula:
em que Rj é um grupo hidrogénio, alquilo, fenilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo, carboalquilo (i.e., ésteres), ciano, acilamino ou amino que pode ser não substituído ou substituído por até dois grupos alquilo; m é 0, 1 ou 2 e R2 é um grupo alquilo, alcenilo, alcoxi, halogénio, nitro, hidroxilo, carboxilo, butadienileno (-CH=CH-CH=CH-) que forma um anel de benzeno com quaisquer átomos de carbono adjacentes, ciano, carboxialquilo, trifluorometilo ou amino -5- -5-
Pj que pode ser não substituído ou substituído por pelo meuos um grupo alquilo; e R3 é carboxilo, ciano, arilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo ou carboxamida, que pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo alquilo e os seus sais.
As formas de dosagem adequadas para levar um ou mais fármacos à membrana da mucosa oral podem incluir pasta, solução, gel, comprimido de desintegração rápida, lavagem bucal, pomada, creme, pó, compressa adesiva, pulverização em aerossol, pastilha, trocisco, dentífrico e fio dental. Apesar de todas estas formas de dosagem serem de utilização conveniente, algumas delas, como pasta, pastilha, trocisco, solução e gel, podem ser consideradas ainda mais vantajosas devido à relativa facilidade com que podem ser aplicadas a um local específico da cavidade oral com a ponta de um dedo, ou à facilidade com que podem ser facilmente mastigadas para contacto com a mucosa oral.
Uma importante caracteristica física de todas as formas de dosagem é o ritmo de libertação do agente(s) de tratamento. Sabe-se, por exemplo, que os comprimidos contendo nitroglicerina são formulados para se desintegrarem rapidamente sob a língua para disponibilizar o fármaco imediatamente para melhorar a dor anginosa. Esta caracteristica pode, contudo, não ser desejável para todos os fármacos. Em fármacos destinados para um modo de acção tópico, ou para um fármaco que possa ter um ritmo de absorção relativamente lento através da mucosa oral, seria desejável libertar o fármaco lentamente a partir da forma de dosagem. Tal ritmo de libertação lento minimizaria a deglutição do fármaco e também diminuiria ou eliminaria a ocorrência de efeitos laterais farmacológicos ou toxicológicos. Também se sabe que uma versão solubilizada do fármaco é geralmente, absorvida mais rapidamente através da pele e membranas mucosas do que a versão sólida. No caso dos agentes de tratamento que são o objecto deste pedido, foi decidido formular ambas as versões para proporcionar ambos os tipos de ritmos de libertação.
As fórmulas de pasta oral e trociscos contêm agentes de tratamento cristalinos sólidos. As fórmulas para lavagem bucal contêm a versão solubilizada dos agentes de tratamento.
Pasta Oral
Os critérios principais para uma pasta para utilização na cavidade oral são as seguintes: (1) a pasta deve aderir à membrana mucosa até a quantidade desejada de agente(s) de tratamento ter sido libertada; (2) a pasta não se deve deslocar do seu local de aplicação; (3) a pasta deve ser composta por excipientes seguros e edíveis; (4) não deve alterar o gosto ou não deve deixar gosto na boca; (5) deve ser suficientemente viscosa para facilitar a aplicação via ponta do dedo, e (6) deve ser homogénea e não ser granular.
As fórmulas em pasta podem conter as seguintes categorias de ingredientes: (1) diluentes (também chamados agentes de enchimento) tais como fosfato dicálcico, lactose e amido; (2) adesivos que proporcionam a adesão na presença de saliva e humidade tais como gelatina, pectina, goma de acácia, goma de xantano e derivados de amido; (3) agentes para aumentar a viscosidade tais como cera microcristalina, carboximetilcelulose de sódio (abreviadamente CMC-Na ou CMC Sód. ou CMC), carboximetilcelulose de sódio com ligações cruzadas, petrolato e polímero de polietileno; (4) plastifícantes tais como óleo mineral, óleos vegetais como azeite, óleo de açafroa, amendoim, sésamo e de amêndoas doces; (5) emulsifícantes aniónicos ou não iónicos ou agentes molhantes tais como monoestearato de glicerilo, estearato de sódio, polisorbato 60, polisorbato 80,Ceteth-20, Steareth-20 e Laureth-23; (6) agentes aromatizantes tais como aromas de fruta ou vegetais, baunilha e chocolate; (7) agentes edulcorantes tais como sacarose, sacarina sódica, ciclamato e aspartame; (8) conservantes antibacterianos tais como álcool benzílico e benzoato dc sódio; (9) modificadores de sabor tais como ascorbato de sódio, ácido cítrico e tartarato de sódio, e (10) agentes colorantes ou opacificantes tais como corantes edíveis, corantes e dióxido de titânio.
Lavagem Bucal
Um ou mais agentes de tratamento podem ser solubilizados e formulados e solubilizados numa lavagem bucal para proporcionar uma quantidade limitada de agente de tratamento num veículo aromatizado, de sabor agradável, que pode ser utilizado mais que uma vez por dia. Uma vantagem distinta da lavagem bucal reside na sua capacidade para atingir os espaços mais profundos entre os dentes e as áreas distantes da boca que são inacessíveis com a ponta do dedo para uma aplicação confortável ou modo de aplicação conveniente. Não é difícil para um paciente gargarejar com a lavagem bucal medicinal para proporcionar um agente de tratamento ou combinação de agentes de tratamento às áreas mais profundas da garganta.
Podem ser incluídos os ingredientes que se seguem numa fórmula para lavagem bucal: (1) agentes de diluição tais como água simples ou água aromatizada; (2) solventes como glicerina, etanol, propilenoglicol e outros polióis; (3) agentes tampão tais como citrato de sódio e fosfato de sódio; (4) ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico, fosfórico ou tartárico; (5) edulcurantes tais como sacarose, sacarina sódica, ciclamato ou aspartame; (6) agentes aromatizantes; (7) agentes colorantes; (8) conservantes tais como benzoato de sódio e álcool benzílico; (9) ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico ou fosfórico para ajustar o pH; (10) sais solúveis em água tais como cloreto de sódio, como modificador de sabor e cloreto/citrato de zinco como adstringente, e (11) agentes antibacterianos tais como cloreto de cetilpiridínio ou cloreto de benzalcónio às concentraçOes apropriadas permitidas pelas autoridades reguladoras.
Trociscos
Também conhecidos por pastilhas, os trociscos são sólidos circulares achatados contendo o agente(s) de tratamento numa base aromatizada adequada. A base pode ser preferencialmente gelatina glicerinada ou uma mistura de açúcar e de uma goma mucilagenosa como a de acácia ou de tragacantoO agente(s) de tratamento pode ser disperso a uma concentração entre 0,1 e 10,0% em peso numa mistura de açúcar em pó e acácia ou tragacanto em pó. A goma mucilagenosa (acácia ou tragacanto) pode ser incorporada na fórmula a uma concentração de 2% a 10% em peso. A concentração preferida de acácia ou tragacanto é de entre 5% e 8% em peso. Esta concentração de goma confere à massa suficiente adesividade. A massa é formada por adição lenta de água à mistura de açúcar em pó, amlexanox e goma em pó. Adiciona-se água até se formar uma massa maleável. A massa é estendida num prato de vidro limpo e os trociscos são cortados utilizando um cortador. A massa pode também ser moldada em cilindro e dividida em peças com o peso desejado. Podem ser empregues meios mecânicos alternativos para produzir tais trociscos contendo um ou mais agentes de tratamento.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar o método da invenção, sem restringir o referido processo. EXEMPLO 1 A Tabela 1 estabelece várias formulações de pasta que se verificou serem úteis para a prática do método aqui descrito. f - } \ ^ TABELA 1 ífl
EXEMPLO 2
Verificou-se que os excipientes eram úteis nas pastas veículo nas gamas seguintes (percentagem peso/peso).
Excipiente
Gama de Percentagens p/p Óleo mineral 27,0 — 47,5
Gelatina 12,0-20,0
Pectina 12,0-20,0
Petrolato 3,0-11,5 CMC Sódica com ligações cruzadas 10,0 - 20,0 CMC Sódica (7HF) 8,0-10,0 CMC Sódica (7MF) 8,0-10,0
Cera microcristalina 3,0 - 7,0
Monoestearato de glicerilo 3,0 - 10,0
Polietileno 2,0 - 4,5
Goma de xantano 1,0 - 15,0
Dióxido de titânio 0,1 — 0,3 Álcool benzílico 0,5 - 3,0
Composição Final da Pasta
Ingrediente Percentagem peso/ jeso Agente(s) de Tratamento 10,0 7,5 5,0 2,5 0,1 Veículo 90,0 92,5 95,0 97,5 99,9 Método de Preparação da Pasta Oral
Crivar todos os sólidos através de um crivo adequado, como um crivo 60 ou 70 mesh e misturar as quantidades pré-pesadas num misturados adequado tal como um V-Blender até estarem adequadamente misturados. Num recipiente adequado separado adicionar as quantidades pesadas de óleo mineral, petrolato, surfactante, como monoestearato de glicerilo, polisorbatos e polietileno da fórmula. Aquecer este recipiente com agitação constante até se obter um fluido homogéneo Enquanto arrefece lentamente com agitação contínua, adicionar os sólidos misturados e manter a agitação para se obter uma dispersão homogénea de sólidos na fase oleosa. Adicionar os conservantes a 45°-50° C e arrefecer até à temperatura ambiente com agitação contínua. Passar o produto semi-sólido final através de um moinho de rolos para pomada para homogeneizar o produto. EXEMPLO 3
As fórmulas descritas abaixo representam formulações para lavagem bucal particularmente preferidas:
Ingrediente Percentagem peso/peso Água 81,7 82,3 83,2 Etanol 12,8 12,8 12,8 Glicerina 3,0 3,0 3,0 Citrato de sódio 0,2 . . Ácido cítrico 0,2 . Trietanolamina 1,0 0,7 0,7 Agente(s) de tratamento 1,0 1,0 1,0 Agente aromatizante 0,1 0,1 0,1 Agente colorante q.b. q.b. q.b. -12- Ácido clorídrico /L' *f|· í * i q.b para pH 7,5 q.b para pH 7,5
Os ingredientes acima mencionados podem ser utilizados na gama de percentagens (p/p) descrita abaixo para se obter uma versão mais adequada:
Ingrediente Intervalo de percentagem fp/ol t Agua 60,0 - 95,0 Etanol 8,0 -15,0 Glicerina 1,5 - 6,5 Citrato de sódio 0,1 - 0,9 f Acido cítrico 0,1 - 1,0 Trietanolamina 0,1 - 1,5 Agente(s) de tratamento 0,1 - 1,5 Agente aromatizante 0,1 - 1,0 Agente colorante 0,1 - 1,0 Sal adstringente 0,1 - 1,5 Método de Preparação da Lavagem Bucal
Numa recipiente adequado adicionar a quantidade de agente(s) de tratamento da fórmula e adicionar a quantidade designada de trietanolamina. Agitar para misturar bem. Adicionar a esta mistura, com agitação, o etanol, glicerina, água, agentes tampão, aromas e corantes. Agitar bem para misturar. EXEMPLO 4
As formulações de pastas que se seguem foram testadas e verificou-se serem úteis no tratamento de úlceras aftosas: Fórmula N°. 04-27a(A)
Homopolímero AC-9 (polietileno; Allied) 3,8% Óleo Mineral Kaidol (viscosidade 340-355) 38,9%
Pectina, USP 17,4%
Gelatina, NF 18,1% CMC 7MF (Na; Hercules; Aqualon) 8,7% CMC 7HF (Na; Hercules; Aqualon) 8,7%
Agente(s) de Tratamento 5,0% Fórmula N°. 04-27a(C)
Homopolímero AC-9 (polietileno; Allied) 4,2% Óleo Mineral Kaidol (viscosidade 340-355) 38,3%
Pectina, USP 17,4%
Gelatina, NF 17,4% CMC Na 7MF (Hercules) 8,7% CMC 7HF (Hercules) 8,7%
Agente(s) de Tratamento 5,0%
Procedimento para o Fabrico da Pasta mesh). 2) Moer mecanicamente a pectina até um pó fino. 1) Crivar a gelatina através de um crivo fino (preferencialmente um crivo 100 mesh). 2) Moer mecanicamente a pectina até um pó fino.
3) Adicionar num misturador a pectina, gelatina, CMD7 HF e a CMD7 MF 4) Num recipiente separado adicionar o lioinopolíiiiero AC-9 e o óleo mineral e aquecer até 90°C ou até a mistura ser transparente e homogénea. 5) Enquanto quente, adicionar o passo 3 ao passo 4 com agitação e arrefecer até à temperatura ambiente com agitação constante. 6) Moer a mistura do passo 5 num moinho de 3 rolos até ser homogénea.
Esta formulação parece ser fisicamente estável após envelhecimento durante 2 semanas a 40°C. EXEMPLO 5
RESUMO DO ESTUDO OBJECTIVO O objectivo deste estudo clínico foi avaliar a tolerância e eficácia de um agente de tratamento a 5% de acordo com a pasta adesiva da invenção quando aplicado a paciente com úlceras aftosas.
PLANO DE ESTUDO
Este estudo clínico de 4 dias utilizou um protocolo multi-centrado, duplamente cego, randomizado, de grupos paralelos desiguais.
Foram incluídos no estudo trinta e cinco pacientes com úlceras aftosas, que satisfaziam todos os critérios de inclusão e nenhum dos de exclusão. Os pacientes foram tratados na mucosa bucal, mucosa oral labial, pavimento bucal ou na metade distai da língua. -15- Ajt :-
9 { t-i
Os pacientes incluídos no estudo foram tratados ou com o agente de tratamento a 5% de acordo com a pasta adesiva da invenção ou com a pasta adesiva veículo. O fármaco em estudo foi aplicado a um máximo de úlceras identificadas para tratamento duas vezes por dia durante 3 dias. As avaliações de tolerância e eficácia foram feitas duas vezes por dia e novamente na manhã do quarto dia.
RESULTADOS
Dados Demográficos e de Fundo
Os dados consistiram em onformações dos 35 pacientes que foram tratados ou com a pasta adesiva com o agente de tratamento a 5% (a.t.) ou com o veículo.
Demografia Estudo do Fármaco Total de Pacientes N°. de Análises de N°. de Análises de Admitidos Segurança Eficácia 5% de a.t. 21 21 18 Veículo 14 14 14 Total 35 35 32
Eficácia
Os dados da eficácia foram gerados a partir de lima avaliação dos sinais e sintomas dos pacientes com as úlceras aftosas. As avaliações incluíram uma medida do tamanho da úlcera, a severidade do eritema e dor, e uma avaliação ma melhoria geral. As avaliações foram efectuadas duas vezes por dia durante três dias e novamente na manhã do quarto dia. A tabela seguinte resume os resultados de todos os estudos. Sumário das Avaliações da ificácia Mediana Média valor p. Avaliação 5% de a. t. Veículo 5% de a. t. Veículo % de Redução da Dor 93% 57% 73% 61% % de Redução em Tamanho 88% 37,5% 69% 41% Eritema* -4 1-0,5 -2,9 -1,4 Melhoria 3 0,5 2,4 0,9 <0,0001
* ESCALA DE AJUSTE DO ERITEMA -4 = Sem Eritema -3 = Marcada Diminuição -2 = Diminuição moderada -1 = Ligeira Diminuição
0 = Sem Mudança desde o Dia 1 AM 1 = Aumento Ligeiro 2 = Aumento Moderado 3 = Aumento Marcado
Grau 4 3 2 1 0 -1 _Descrição da Úlcera__ Úlcera aftosa curada
Acentuada melhoria (a úlcera é dificilmente perceptí-vel sem dor ou com dor mínima e diminuição acentuada em tamanho)
Melhoria moderada (a úlcera é visível com diminuição moderada do eritema, diminuição moderada da dor e diminuição moderada do tamanho)
Melhoria ligeira (a úlcera é visível com uma diminuição ligeira no tamanho, diminuição mínima no eritema e uma diminuição ligeira da dor)
Sem mudança desde o dia 1 A.M. Úlcera aftosa agravou-se (maior eritema e/ou dor ou tamanho)
Segurança A segurança da pasta oral com 5% de agente de tratamentofoi avaliada com base na incidência, natureza e gravidade de experiências adversas relatadas durante o estudo. Durante a condução deste estudo não foram relatadas experiências adversas.
Interrupções
Um total de 3 pacientes interromperam a terapia com a pasta oral com 5% de agente de tratamento. Todos os três pacientes interromperam devido a conflitos de horário
Conclusões
Os pacientes com úlceras aftosas que foram tratados duas vezes por dia durante três dias com agente tratamento a 5% mostraram uma melhoria clinicamente significativa em todos os parâmetros medidos sobre a pasta veículo. Foi notada significado estatístico na medida do tamanho da úlcera, redução do eritema e melhoria global. Não foram relatadas reacções adversas de qualquer tipo tanto pelos pacientes como pelo investigador durante o estudo.
Lisboa, 29 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDCN, 14 i?nn i irboa

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de amlexanox, ou de um homólogo ou derivado de fórmula:
    O em que Ri é um grupo hidrogénio, alquilo, fenilo, carboxilo, hidroxilo, alcoxilo, carboalquilo tais como ésteres, ciano, acilamino ou amino que pode ser não substituído ou substituído por até dois grupos alquilo; m é 0,1 ou 2; R2 é alquilo, alcenilo, alcoxi, halogénio, nitro, hidroxilo, carboxilo, butadienileno (-CH=CH-CH=CH-) que forma um anel de benzeno com quaisquer átomos de carbono adjacentes, ciano, carboxialquilo, trifluorometilo ou amino que pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo alquilo; e R3 é carboxilo, ciano, arilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo ou carboxamida, que pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um grupo alquilo e os seus sais, no fabrico de um medicamento para o tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbios mucocutâneos não alérgicos.
  2. 2. Utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que o amlexanox é utilizado no fabrico de um medicamento para o tratamento de úlceras aftosas e outros distúrbios mucocutâneos não alérgicos.
  3. 3. Utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou a Reivindicação 2, em que o medicamento é para o tratamento de úlceras aftosas. -2-
  4. 4. Utilização dc acordo com as Reivindicações 1 a 3, cm que o medicamento é uma composição sob a forma de pasta, solução, gel, comprimido, colutório, pomada, creme, pó, compressa adesiva, pulverização em aerossol, pastilha, trocisco, dentífrico ou fio dental.
  5. 5. Utilização de acordo com a Reivindicação 3 ou a Reivindicação 4, em que o medicamento provoca uma redução em tamanho das úlceras aftosas. Lisboa, 29 de Novembro de 2001
    c ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CGRDON, 14 1200 US30A
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