PT78624B - Process for the preparation of substituted 1,2,3-triazino(4',5':4,5)-thieno(2,3-b)quinolin-4(3h)-ones - Google Patents
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Description
Descrição do objecto do invento que
MERRELL DOW PHARMACEUTICALS TNC, norte-americana, (Estado de Delaware), industrial, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América, pretende o_ bter em Portugal, para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1,2,3-TRTAZI\TO(4’,5’ :4,5)TIE_ NO(2,3b) -QUINOLIN-4(3«)-ONAS SUBSTITUÍDAS"
0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de l,2,3-triazino(4’,5’:4,5)tieno(2,3-b)-quinolin-4(3H)-°nas substituídas. Mais Particularmente, refere-se a compostos que têm a seguinte fórmula geral
em que R é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbonoj R’ e R” são hidrogénio ou metóxi, com a condição de que um deles, pelo menos, deve ser metóxi, ou R’ e R" juntos formem metilendioxi. Exemplos de grupos alquilo aos que anteriormente se fez referência são: metilo, etilo, propilo ou bu tilo.
Um equivalente dos compostos deste invento são os seus sais farmaccuticamente aceitáveis. 0 termo "sal farmacêuticamente aceitável’', tal como aqui é utilizado, inclui sais catiónicos e aniónicos não tóxicos. Os sais anióni55.448
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cos são os que se formam por adição de ácidos inorgânicos, co mo o ácido clorídrico ou bromídrico, ou por adição de ácidos orgânicos, como o ácido acético e ácido propiónico. Os sais cationicos formam-se unicamente com aqueles compostos em que R é hidrogénio. Estes abarcam sais cationicos não tóxicos, co mo os sais de metais alcalinos, p. ex., sódio e potássio; os sais de metais alcalinotérreos, como cálcio, magnésio ou. barrio; os sais com amoníaco; e os sais com bases orgânicas, p. ex., aminas como trietilamina, n-propilamina e tri-n-butilamina.
»
Os compostos deste invento preparam_se a partir de uma aminocarboxamida tricíclica apropriada que tem a fórmula estrutural seguinte
em que R’ e R" se definem como anteriormente. Este composto faz-se reagir com nitrito de sódio em ácido acético. Nestas condições, tem lugar a diazotação do nitrogénio amínico e a ciclação, dando os compostos deste invento em que R é hidrogénio. Para obter os compostos em que R é alquilo inferior
fazem-se reagir os compostos em que R é hidrogénio com uma base forte, normalmente uma base de metal alcalino, para dar os sais correspondentes, que se fazem reagir com um hale. to de alquilo inferior, de preferencia o brometo ou o
iodeto para dar os compostos alquilados desejados.
0 produto de partida anteriormente mencio2
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nado obtem_se a partir de um 2_cloro_3-quinolincarboxaldeído substituído adequadamente. 0 carboxaldeído faz-se reagir com hidroxilamina (hidrocloreto) para dar a oxima correspondente que depois de desidrata com um reagente apropriado, como o anídrido acético, para dar o correspondente 2_cloro_2_quinolincarbonitrilo. Seguidamente o carbonitrilo submete-se a reacçã ) com 2-mercaptoacetamida em condições alcalinas para· dar ,a ami.. nocarboxamida desejada.
Os 2_cloro-3-quinolincarboxaldeídos substituídos, utilizados como produtos de partida originais no procedimento anteriormente descrito, são compostos conhecidos, descritos por 0, Meth-Cohn e col., Tetrahedron Letters, 3111 (1979) ou se obtém a partir de uma acetanilida substituída apropriada por processos adequados, descritos no artigo indicado por Meth-Cohn e col'.
Os compostos deste invento possuem actividade anti-alergica. Portanto, sao uteis no tratamento de doenças nas quais as reacções de antigene-anticorpo são as responsáveis da doença e, em especial, no tratamento de doenças alérgicas tais como asma extrínseca, asma do feno, urticária, eczema ou dermatite atópica e doenças respiratórias, como a rinite alérgica, embora sem se limitar a estas.
Os compostos do presente invento podem-se administrar como agentes terapêuticos individuais ou como mis turas com outros agentes terapêuticos. Podem-se administrar sozinhos, embora, em geral, se administrem em forma de composições farmacêuticas, ou seja, misturas dos agentes activos com veículos ou diluentes farmacêuticos adequados. Exemplos
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destas composições são pastilhas, comprimidos, cápsulas, pós, aerosóis, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e
soluções aquosas para injecção. 0 melhor é dosear os compostos em formas de doseamento oral.
Certamente, a natureza da composição farmacêutica e o veículo ou diluente farmacêutico dependerão da via de administração desejada, ou seja, oral, parenteral ou por i_ nalaçãõ. As composições orais podem estar em forma de pastilhas ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais como agentes ligantes (p.ex., xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), cargas (p.ex., lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), lubrificantes (p. ex., estearato de magnésio, talco, polietilenglicol ou sílica), desagregantes (p. ex., amido), agentes humectantes (p. ex., laurisulfato de sódio). Os preparados líquidos orais podem estar em forma de suspensões, soluções, amulsões, xaropes, elixires, todos eles aquosos ou oleosos, etc., ou podem_se apresentar como produto seco para reconstituir com água ou outro veículo adequado antes do seu uso. Estes preparados líquidos podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão aromatizante, diluentes ou emulgentes. Para a administração parenteral ou a inalação, podem-se empregar soluções ou suspensões de um composto deste invento com veículos farmacêuticos convencionais, p. ex., um aerosol para inalação, uma solução aquosa para injecção intravenosa ou uma suspensão oleosa para injecção intramuscular.
Os compostos também podem administrar_se através de inaladores ou outros dispositivos que permitam aos compostos activos em forma de pós secos entrar em contacto directo com os pulmões. Os processos para a preparação das composições anteriormente
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mencionadas estão descritos em textos normalizados, tais como Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Os compostos do presente invento ou as suai composições farmacêuticas podem-se administrar a pacientes humanos que sofrem de asma em doses orais simples de umas 1-1000 mg de ingrediente activo e em doses orais múltiplas que totalizem umas 4θθΟ mg/dia de ingrediente activo. Quando se administram por inalação dão_se, geralmente, doses menores, ou seja, da ordem de 0,1 vezes da dose normal para o composto em questão. Não obstante, estes valores são sómente ilustrativos e o médico determinará finalmente a dose mais adequada para cada paciente com base em factores tais como a idade, o peso, o dia gnóstico, a gravidade dos sintomas e o agente particular que se administra'.
A actividade anti-alérgica destes compostos demonstra-se pelo ensaio de anafilaxia cutânea passiva em ratas mediada por IgE (ACP), Em geral, aceita-se este ensaio como um dos melhores modelos animais para a determinação qualitativa da actividade anti-alérgica. 0 cromoglicato disódico é activo neste ensaio quando se administra i.p. mas não oralmente. 0 método pode-se descrever brevemente como segue:
Método de ensaio ACP
1. Antisoros - Utilizam_se vários métodos normalizados descritos na bibliografia para preparar antisores teagínicos à ovalbumina em ratas adultas Hooded Lister ou Brow Norway.
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2. Animais - Utilizam-se ratos (machos) adultos Sprague-Dawley ou fêmeas Wistar Kyoto como receptores de antisoros neste ensaio. Deixa-se um período de acimataçao dos animais de 5-14 dias com água e comida ad lib.
3. Sensibilização _ Os ratos receptores sensibilizam_se passivamente por injecção intradérmica de 100 /Ml de duas diluições de antisoro (uma injecção em cada lado do tronco). A sensibilização produz-se 48-72 horas antes da provocação com o antigené.
4. Administração do composto de ensaio _
- Utilizam_se quatro a seis animais para cada composto de en_ saio/diluição. Os compostos homogeneízam_se numa solução apropriada do veículo e administram_se i.p. a 60 mg/Hg, 5 minutos antes da provocação ou p.o. a 100 mg/Kg 5 a 240 minutos antes da provocação.
5. Provocação com o antigene e avaliação da reacção - Administra-se ovalbumina (0,1-1,0 mg numa solução a 0,5 % de tintura azul de Evan) em salino a cada rato por administração i.v. Trinta minutos depois, medem_se as reacçoes de ACP resultantes através do diâmetro médio e a in· tensidade da cêr da superfície reflectida da pele. A actividade do composto de ensaio expressa-se por uma percentagem de inibição com respeito às reacçoes do controle.
Quando os compostos deste invento se ensaiam através do processo anterior, são activos tanto i.p, como oralmente'.
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Além de apresentar actividade os compostos do presente invento no ensaio de ACP que se acaba de descrever, também inibem a libertação de histamina no ensaio de anafilaxia peritoneal passiva em ratas (APP). Este método pode-se descrever brevemente como segue:
Método de ensaio APP
1. Antisoros - 0 anticorpo reagínico à ovalbumina para este ensaio prepara-se em ratos B D F (machos) 6 2 1
adultos.
2. Animais - Utilizam-se ratos (machos) adultos Sprague Dawley ou fêmeas Wistar Kyoto como receptores do anticorpo. Deixa-se um período de aclimatação dos animais de 5 a 14 dias com comida e água ad lib.
3. Sensibilização - As ratas receptoras sensibilizam-se i.p. com 2 ml de uma diluição salina apropria da do antisoro de anti-ovalbumina de rato determinada antes das experiências’. A sensibilização tem lugar 2 horas antes da provocação com o antigene.
4. Administração do composto de ensaio Utilizam-se de cinco a dez animais para cada composto de ensaio/diluição. Os compostos homogeneízam-se em salino com um equivalente apropriado de bicarbonato de sódio para efectuar a solubilização e administram-se i.p. a 6o>ug, 30 segundos antes da provocação com o antigene ou p.o, de 5 a 60 minutos antes da provocação com o antigene.
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5. Provocação com o antigene e avaliaçao do ensaio - Administram-se 2 mg de ovalbumina em 5 ml de solução de Tyrode modificada por injecção i.p» e os animais sãc sacrificados 5 minutos depois, Recolhem_se os fluídos de choque intraperitoniais e classificam_se por centrifugação. A proteína retira-se das amostras por precipitação com ácido perclórico e posterior centrifugação, Fosteriormente analisam-se as amostras para ver o conteúdo de histamina mediante um ensaio fluorimótrico automatizado. Seguidamente comparam-se os níveis de histamina nos fluídos de choque intraperitoniais dos animais submetidos a tratamento com os fluidos de choque dos animais de controle. 0 efeito do fármaco expressa, -se pela percentagem de inibição da libertação de histamina.
Os exemplos seguintes apresentam-se com o fim de ilustrar o invento mas não devem considerar-se, de mo do algum, limitativos.
Exemplo 1
Λ 50 gr de 2-cloro-6,7-dimetoxi_3-quinolincarboxaldeído juntam-se 50 gr. de hidrocloreto de hidroxilamina em 500 ml de piridina. A mistura agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas e o dissolvente evapora-se, dando um produto semi-sólido, Este lava-se com água, filtra_se e recristaliza-se em dimetilformamida para dar a oxima de 2_cloro_6,7-dimetoxi_3-quinolincarboxaldeído que tem um ponto de fusão de uns 237-237,5°C, com decomposição.
Se o 2_cloro_6-metóxi_3-quinolincarboxaldeído e o 2_cloro_6,7-metilendioxi_3-quinolincarboxaldeído se fazem reagir com hidrocloreto de hidroxilamina seguindo
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o processo anterior, obtêm-se as oximas correspondentes.
Exemplo 2
A 112 gr. da oxima de 2-cloro-6,7-dimetoxi-S-qu^nolincarboxaldeído, juntam-se 1000 ml de anidrido acético'/ A mistura agita-se em refluxo durante 3 horas e depois arrefece-se à temperatura ambiente. 0 precipitado que sc forma separa-se por filtração, lava-se com etanol quente e seca-se par dar 2_cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincarbonitrilo que tem um p.f, de uns 223, 5-224,5^0.
Fazendo reagir, em separado, a oxima de 2 -cloro-6,7-metilendioxi-3-quinolincarboxaldeído e a oxima de 2-cloro-6-metoxi-3-quinolincarboxaldeído com anidrido acético seguindo o processo anterior, obtSm_se 2_cloro-6,7-metilendioxi-3-quinolincarbonitrilo e 2_cloro_6-metóxi_3-quino_ lincarbonitrilo, respectivamenté.
Exemplo 3
A uma mistura de 20 gr. de 2-cloro-6,7-di. metoxi-3-quinolincarbonitrilo em 500 ml de dimetilformamida, juntam-se 20 gr. de 2-mercaptoacetamida’. λ mistura resultante acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 15 gr. de hidróxido de potássio em 100 ml de água. A mistura agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos e acrescenta-se água suficiente durante 30 minutos e mais água suficiente para dar uma solução homogénea, A mistura agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas deitando_se depois, em 4 litros de água.
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0 precipitado amarelo que se forma separa _se por filtração e seca-se para dar 3-amino-6,7-dimetoxitieno(2,3-b)-quinolin-2_carboxamida, que tem um p.f, de uns 278,
5-279,5°C, com decomposição.
Se se repete o processo anterior utilizan. do 2-cloro-6,7-metilendioxi_3_quinolincarbonitrilo e 2-cloro-6-metóxi_3-quinolincarbonitrilo, os produtos obtidos são 3-amino-6,7-metilendioxitieno(2,3-b) quinolin_2_carboximida e 3-amino-6-metoxitieno(2,3-b)quinolin-2_carboxamida, respectivamenté.
Exemplo 4
A uma solução de 5,0 gr. de 3-amino_6,7-dimetoxitieno(2,3-b)quinolin-2-carboxamida em 1,5 litros de ácido acético glacial junta-se, gota a gota, uma solução de 4,0 gr, de nitrito de sódio em 20 ml de água. A mistura resul. tante agita-se â temperatura ambiente durante 16 horas, 0 dis. solvente evapora-se da mistura de reacção a pressão reduzida para concentrá-la a um volume de 3θ0 ml’. 0 sólido que se forma separa-se por filtração para dar 8,9-dimetoxi-l,2,3-triazino_(4’,5’:4,5) tieno (2,3-b)quinolin-4-(3H)ona. Uma pequena porção deste produto lava-se com tetra-hidrofurano quente para dar um sólido esbranquiçado que tem um ponto de fusão de mais de 23O°C com decomposição, 0 produto obtido tem a seguin te fórmula estrutural:
0
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Exemplo 5
Se se repete o processo do Exemplo 4 utilizando 3-amino-6,7-metilendioxitieno(2,3-b)quinolin_2_carbo_ xamida e 3-amino_6-metoxitieno(2,3-b)quinolin-2_carboxamida, os produtos obtidos são, respectivamente, 3j9-metilendioxi_1,2,3-triazino-(4’,5’*4>5)tieno(2,3-b)quinolin-4(3H)ona e 9_metoxi-l,2,3-triazino(4’,5’í4,5)tienof 2,3-b)quinolin-4(3U)-oná.
Exemplo 6
A uma mistura de 8,8 gr. de 8,9-dimetoxi_l,2,3_triazino(4’,5’:4j5)tieno(2,3-b)quinolin_4(3H)ona e 12 gr, de carbonato de potássio em 50 ml de dimetilformamida a 75°C juntam_se 6 ml de iodeto de metilo. Continua-se agitandc a esta temperatura durante 3 horas. A mistura dilui-se com água e o precipitado que se forma separa-se por filtração pare dar 8,9-dimetoxi-3-metil-l,2,3-triazino(4»,5»:4,5)tieno(2,3_ _b)quinolin-4(3Π)ona.
0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da Amé. rica em 23 de Maio de 1983 sob o Se, 496.800.
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Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1?, _ Processo para a preparação de 1,2, 3-triazino(4’,51’· 4,5)tieno(2,3-b)-quinolin-4(3H-onas substituídas tendo a fórmula-1155.448Ref: 384063em que R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono; R’ e R" seleccionam-se entre hidrogénio e metóxi, com a condi, ção de que unicamente um deles pode ser hidrogénio, ou se com. binam RT e R” para dar metilendioxi, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uni composto tendo a fórmulaem que R* e R" se definem como anteriormente, com nitrito de sódio em ácido acético para dar os compostos em que R é hidro génio e facultativamente se fazer depois reagir com uma base e um brometo ou iodeto de alquilo para dar os compostos em que R é alquilo-.
- 2n. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 3-amino-5,7-dimetoxitieno(2, 3-b)qu.inolin-2_carboxamida com nitrito de sódio em ácido acctico'.
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