PT784475E - Analogos de prostaglandina pela via oral ou vaginal para a gestao de rotina da terceira fase do trabalho de parto - Google Patents

Description

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DESCR1CÃQ "Análogos de prostaglandina pela via oral ou vaginal para a gestão de rotina da terceira fase do trabalho de parto" A presente invenção refere-se à utilização de um agente farmacêutico alternativo para substituir a sintometrina e a ergometrina para a prevenção de rotina de hemorragia durante, ou imediatamente após, a terceira fase do trabalho de parto. É de um modo geral aceite que as vantagens da utilização das drogas acima mencionadas superam as suas desvantagens e portanto estas são administradas numa base de rotina a todas as mulheres na Europa e América do Norte imediatamente após o parto a menos que o seja especificamente contra-indicado. Não foi introduzida na prática da obstetrícia nenhuma alternativa aceitável e igualmente eficaz desde que estas drogas foram descritas pela primeira vez há quase 60 anos. Verificou-se que o misoprostol, uma droga que é amplamente comercializada para o tratamento de úlceras do estômago, pode cumprir os requisitos de um agente eficaz que pode ser utilizado como rotina para este fim. A terceira fase do trabalho de parto é potencialmente a parte mais perigosa do trabalho de parto para a mãe. O principal risco é a hemorragia pós-parto (PPH) com a sua subsequente morbidade. 0 aparecimento de drogas oxitócicas para a prevenção da PPH foi considerado como um dos avanços mais persistentes na ciência médica. A administração intramuscular de sintometrina (uma combinação de 5 u.i. de sintocinona com 0,5 mg de ergometrina) após a expulsão do feto é uma prática amplamente utilizada nos países em desenvolvimento e tornou-se conhecida como a gestão activa da terceira fase do trabalho de parto. A utilização profiláctica de oxitócicos na terceira fase do trabalho de parto tem particular relevância nas práticas de obstetrícia no terceiro mundo onde a hemorragia pós-parto atónica é um evento comum devido à elevada multiparidade, ao trabalho de parto prolongado e ao útero fibróide. A morte materna devida a PPH é relatada como estando entre 17 e 40% em algumas partes do mundo (World Health Organisation 1989 e 1991). A hemorragia pós-parto é a única causa mais comum de morte materna nos países em desenvolvimento. 85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ

2 Ο conceito de gerir activamente a terceira fase do trabalho de parto, como muitas outras intervenções na gestão do trabalho de parto, foi contestada nos últimos anos. O primeiro grande estudo aleatório realizado neste campo mostrou que a utilização como rotina de sintometrina na terceira fase do trabalho de parto reduzia a incidência de PPH de cerca de 18% para 5% e reduzia a duração da terceira fase do trabalho de parto de quinze minutos para cinco minutos. Adicionalmente, mostrou-se que reduzia a necessidade de oxitócicos terapêuticos de 30% para 6%. Uma revisão geral de ensaios realizados neste campo sugere fortemente que a utilização profilática de rotina de um oxitócico na terceira fase do trabalho de parto reduz a incidência de PPH. Apesar disto permanecem problemas importantes. A sintometrina é uma combinação eficaz administrada por via intramuscular, em que a sintocinona actua em cerca de 2,5 minutos e a ergometrina produz uma contracção uterotónica mais sustentada cinco minutos mais tarde. Contudo, a sintometrina é contra-indicada em mulheres com pressão sanguínea elevada na gravidez. A um número estimado de 15% das mulheres são portanto negados os efeitos benéficos da sintometrina na terceira fase do trabalho de parto.

As vantagens de utilizar a sintometrina têm que ser tidas em consideração com os raros mas graves efeitos secundários atribuídos às suas propriedades hipertensoras. Sabe-se que a sintometrina produz uma elevação na pressão sanguínea em mulheres que se sabia previamente serem normotensas. A morte materna por paragem cardíaca e hemorragia intracerebral foi atribuída à ergometrina, tal como o foram casos não fatais de paragem cardíaca e enfarte do miocárdio. Sabe-se também que a sintometrina está vulgarmente associada a efeitos secundários gastrintestinais na forma de náuseas e vómitos que podem reduzir a aceitabilidade pelo paciente. A gestão activa de uma terceira fase do trabalho de parto não é uma prática universal. Em muitas partes do mundo, a utilização de rotina de agentes oxitócicos não é uma opção prática por várias outras razões. Em primeiro lugar, os agentes oxitócicos não são estáveis a temperaturas ambientes elevadas e portanto exigem requisitos de armazenagem especiais, por exemplo refrigeração, ao longo de períodos prolongados; a sintometrina tem que ser 80 003 ΕΡ 0 784 475/ΡΤ 3 armazenada entre 2° e 8°C e protegida da luz. Apesar de a sintometrina poder ser armazenada a temperaturas até 25°C durante dois meses quando protegida da luz, a actividade tende a diminuir. Um estudo investigou a estabilidade da ergometrina e da metilergometrina após um ano de armazenagem sub-óptima que mostrou que 90% da actividade terapêutica das drogas era perdida ao longo daquele período de tempo. Os resultados são semelhantes quando a droga é armazenada em frascos castanhos.

Estes requisitos representam uma barreira importante à mais ampla utilização de oxitócicos nos países em desenvolvimento e consequentemente, foi considerada pela World Health Organisation (WHO) a exequibilidade de sintetizar formas das drogas que fossem capazes de resistir a temperaturas elevadas, sem que um candidato bem sucedido esteja actualmente disponível.

Em segundo lugar, a gestão activa da terceira fase do trabalho de parto está também comprometida nas situações do terceiro mundo devido ao estado desconhecido da mãe. Frequentemente, as mães apresentam-se nas clínicas numa fase avançada do trabalho de parto quando o médico é incapaz de avaliar a probabilidade do estado hipertenso da mãe e de facto é provavelmente confrontado com decisões difíceis de uma natureza mais imediata. Devido a isto, os oxitócicos não são administrados como rotina, mesmo quando disponíveis, no caso de a sua administração exacerbar uma hipertensão latente.

Adicionalmente, a prevalência de Hepatite C, SIDA e outras doenças transmitidas pelo sangue, nos países do terceiro mundo significa que as drogas são administradas por injecção apenas se não houver outra alternativa prática.

Assim, de modo a encontrar um substituto adequado para a gestão activa da terceira fase do trabalho de parto, uma droga tem que ter as seguintes propriedades: 1. Ser armazenávcl a temperaturas ambientes com uma longa vida em armazém. 2. Ser capaz de parar a hemorragia pós-parto em dosagens baixas e sem efeitos secundários significativos. 3. Possuir um rápido início de acção.

85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 4 4. Ser administrável por via oral ou vaginal de modo a constituir uma rotina para profilaxia. 5. Possuir uma eficácia igual uu melhorada em relação à prevenção de PPH e 6. Não ser hipertensora ou, ainda melhor, ser ligeiramente hipotensora. O misoprostol constituiu originalmente o objecto de GB-A-1492426, que se refere a análogos sintéticos 15-desoxi-16-hidroxi-16-metilo da prostaglandina E15 de ocorrência natural, de fórmula (1)

em que R,, R2 e R3 são hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 é um radical alquilo contendo de 1 a 7 átomos de carbono; R5 é hidrogénio, um radical alquilo contendo de 1 a 7 átomos de carbono ou um radical alcanoílo contendo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 é um radical alquilo contendo de 2 a 4 átomos de carbono ou um radical cicloalquilo contendo de 5 a 7 átomos de carbono; X é carbonilo ou hidroximetileno; V é metileno, hidroximetileno ou alcanoiloximetileno em que o radical alcanoílo contém de 1 a 7 átomos de carbono; ou, quando X é carbonilo, V pode também ser um radical de fórmula

= CH em que a ligação representada pela linha a tracejado na fórmula geral está presente; Y é etileno ou vinileno; Y' é vinileno, etinileno ou o grupo

85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 5 em que η é 0 ou 1 e R7 e R8 são hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 7 átomos de carbono; Z é etileno, vinileno ou etinileno; as linhas onduladas represenlam a uunfigurauão eslereuquímica alternativa α ou β ou a mistura epimérica. A presente invenção refere-se portanto a prostaglandinas administradas por via oral ou vaginal que tenham uterotonicidade significativa sem efeitos secundários adversos, sejam rapidamente absorvidas por via oral ou a partir de um supositório administrado por via vaginal, tenham rápida actuação e sejam termoestáveis na armazenagem. As drogas deste tipo das quais os análogos da prostaglandina E15 são exemplos preferidos, são particularmente eficazes, o próprio Misoprostol é meramente o mais preferido. 0 misoprostol está disponível sob a denominação comercial Cytotec e é conhecido há vários anos para administração oral para a cura de úlceras duodenais e gástricas; incluindo as que são induzidas por drogas anti-inflamatórias não esteróides; (NSAID). O Cytotec protege a mucosa gastroduodenal inibindo a secreção ácida basal, estimulada e nocturna; reduzindo o volume da secreção, reduzindo a actividade proteolítica do fluido gástrico e aumentando a secreção mucosa e o bicarbonato. 0 Cytotec está contra-indicado na gravidez porque pode causar hemorragia intermenstrual nas mulheres em período pré-menopausa. A dose oral normal é de 200 pg, quatro vezes por dia, para utilização na terapia de úlceras. Estudos pré-clínicos em animais mostraram que a droga não teve efeito sobre o útero. Contudo, o misoprostol foi utilizado, sem o benefício de intervenção médica, em doses muito grandes per os na América Latina como um abortificante e mais tarde os seus efeitos uterotónicos foram discutidos. As prostaglandinas em geral foram utilizadas em obstetrícia durante pelo menos duas décadas e são amplamente utilizadas, frequentemente com outros agentes, para dilaceração cervical, indução do trabalho de parto e indução do aborto. Algumas prostaglandinas injectáveis foram também utilizadas como um último recurso no tratamento de pacientes criticamente doentes com hemorragia pós-parto intratável. 85 653 * 6«* ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 6

Uma prostaglandina F2A foi mesmo já utilizada num ensaio em 1979 para avaliar a eficácia da sua utilização profilática na terceira fase do trabalho de parto. Como esta prostaglandina apenas pode ser administrada por injecção directa no músculo uterino (intramiometricamente) não é apropriada para recomendar uma tal abordagem invasiva para uso geral. Adicionalmente, este grupo de prostaglandinas está associado a efeitos secundários inaceitáveis tais como o facto de a sua utilização apenas ser adequada em situações de risco de vida. O misoprostol e os seus análogos imediatos acima apresentados, é um análogo da prostaglandina E1 que pode ser administrado oralmente. A sua segurança está bem estabelecida na prevenção e gestão de doença de úlcera péptica.

Mostrou-se em estudos em animais que o misoprostol possui um efeito hipotensor moderado a cerca de 800 pg numa única dose enquanto que a cerca de 400 pg, os pacientes permanecem substancialmente normotensos.

Tal como acima mencionado, ao contrário dos agentes oxitócicos, mostrou-se agora que o misoprostol e análogos de prostaglandina semelhantes, quando administrados a humanos, não são hipertensores até dosagens de 800 pg e, em consequência, em virtude das suas fortes características uterotónicas, têm uma aparente superioridade na gestão de hemorragia pós-parto e parecem ser agentes ideais para uso profilático na terceira fase do trabalho de parto. Em relação ao próprio misoprostol; o misoprostol está já comercializado na forma de comprimidos para utilização oral, não requer condições especiais de armazenagem e sabe-se possuir uma vida em prateleira de vários anos.

Assim, em consequência da presente invenção, proporciona-se a utilização, no fabrico de uma droga para tratamento profilático de mães na terceira fase do trabalho dc parto, dc um análogo sintético 15-desoxi-16-hidroxi-16-metilo de uma prostaglandina E15 de ocorrência natural, para administração oral ou na forma de um pessário ou supositório vaginal disposto num transportador farmaceuticamente aceitável ou num seu diluente. A prostaglandina pode por exemplo ser o misoprostol.

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Em particular, este composto pode ser seleccionado de entre 7-[3(R)-hidroxi-2p-(4-(RS)-4-hidroxi-4-metil-trans-1 -octenil)-5-oxociclopentano]-1a-heptanoato de metilo racémico; 7-[3(S)-hidroxi-2p-(4-(RS)-4-hidroxi-4-metil-1-octinil)-5-oxociclopentano]-1a-heptanoato de metilo racémico; e 7-[3(R)-hidroxi-2p-(4-(RS)-4-ciclo-hexilmetil-4-hidroxi-4-metil-trans-1-butenil)-5-oxociclopentano]-1a-heptanoato de metilo racémico. O princípio activo pode ser administrado oralmente numa quantidade de 200-800 pg e preferivelmente numa quantidade de cerca de 400 ou 600 pg; imediatamente após a segunda fase do trabalho de parto. O diluente ou transportador pode ser convencional e adaptado para libertar o princípio activo no conteúdo do estômago ou do intestino, ou pode estar na forma de um supositório ou pessário de acordo com a prática farmacológica normal. O princípio activo pode ser administrável por via oral numa quantidade de 100-800 pg e preferivelmente numa quantidade de 400 a 600 μg na forma de uma única dose administrada no início da terceira fase do trabalho de parto. 0 diluente ou transportador pode ser qualquer diluente ou transportador convencional que esteja adaptado para libertar o princípio activo por via sublingual no conteúdo do estômago para alcançar um rápido início. O próprio misoprostol é particularmente eficaz no que respeita ao seguinte, uma vez que estudos farmacocinéticos mostraram que o misoprostol sofre um extenso metabolismo durante e/ou antes da sua absorção gastrintestinal. Formam-se vários metabolitos e não é detectada droga não alterada no plasma nem na urina após a utilização. O metabolito biologicamente activo no plasma é o misoprostol ácido, a absorção de misoprostol e/ou misoprostol ácido é extremamente rápida resultando os níveis de pico no plasma em menos de quinze minutos. Os resultados são substancialmente os mesmos se a droga for administrada por via vaginal. A invenção será agora descrita como ilustração apenas no exemplo seguinte:

Pacientes e Métodos 0 protocolo do estudo foi revisto e aprovado pelo Comité Ético local. As folhas informativas que explicam os objectivos do ensaio foram distribuídas a potenciais participantes nas classes ante-natal, clínicas ante-natais e na área do 8 85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 7 Á>'. -J1 ? -fíT·

Day Assessment Area. Aquando da admissão na sala de preparação para o parto, as mulheres foram lembradas do ensaio e foi obtido um consentimento informado escrito quando ainda desejavam participar no estudo. O principal objectivo deste estudo foi o de estimar a incidência de hemorragia pós-parto primária (PPH). Esta foi definida como a perda de sangue estimada de 500 ml ou mais. Foram também consideradas outras medições da perda de sangue e.g. PPH grave i.e. >1000 ml; PPH secundária (após 24 horas); necessidade de transfusão da sangue; utilização de oxitócicos terapêuticos (i.e. a necessidade de oxitócicos adicionais); duração da terceira fase; incidência de remoção manual da placenta; a necessidade de evacuação subsequente dos produtos da concepção retidos; e a alteração na hemoglobina e no volume de células compactadas naquelas que tiveram parto instrumental e/ou que tiveram perdas de sangue de 500 ml ou mais em comparação com a hemoglobina feita tardiamente na gravidez. Os potenciais efeitos adversos da droga utilizada foram também registados e.g. incidência de vómitos, diarreia, arrepios e hipertensão (definida como pressão sanguínea diastólica > 100 ou pressão sanguínea sistólica > 150). Todas estas medições foram documentadas pela parteira de serviço numa forma especificamente concebida com informação demográfica e informação relacionada com o tipo e circunstâncias do parto.

Os principais critérios para exclusão foram: placenta prévia, gravidez múltipla, morte intra-uterina, idade de gestação inferior a 32 semanas de gestação, mulheres com PPH anterior e mulheres na sexta gravidez ou posterior. Neste estudo piloto as mulheres com hipertensão, pré-eclampsia ou hipertensão induzida pela gravidez, foram também excluídas.

Imediatamente após a expulsão do bebé e laqueação e corte do cordão, pediu-se às pacientes que deglutissem 600 pg de misoprostol (3 comprimidos). Não foi dada sintometrina mas instruíram-se as parteiras para o fazer se sentissem que havia indicação clínica. De outro modo a expulsão da placenta foi gerida de acordo com a política do hospital (política de gestão activa). A perda de sangue foi estimada clinicamente pela parteira ou obstetra assistente. Foi obtida uma amostra de sangue venoso dois dias mais tarde, após o nascimento, para avaliação da hemoglobina e do volume de células compactadas, das mulheres que tinham tido parto instrumental ou daquelas que tinham tido perdas de sangue de 500 ml ou mais. Manteve-se um registo da última pressão

85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 9 sanguínea e temperatura registadas antes do nascimento e uma hora após o parto. Métodos estatísticos

As variáveis de categorias estão resumidas na forma de números e percentagens, enquanto que as variáveis contínuas que têm uma distribuição normal são apresentadas na forma de média e desvio padrão (DP), as variáveis contínuas que não têm uma distribuição normal são apresentadas na forma de mediana e gamas interquartil (GIQ). As comparações entre a pressão sanguínea sistólica e diastólica, a hemoglobina, o hematócrito e a temperatura antes e depois do parto foram conduzidas através do teste t emparelhado. A associação entre duas variáveis de categorias foi avaliada através do teste do Qui quadrado. 0 nível de significância foi estabelecido no nível de 5%.

Resultados

Foram recrutadas para o estudo duzentas e trinta e sete pacientes com uma idade média (DP) de 29,1 (5,8) anos. As características demográficas e as variáveis do trabalho de parto destas pacientes estão resumidas na Tabela 1. Cento e treze pacientes (48%) eram primigrávidas. 47 (20%) pacientes tiveram indução do trabalho de parto, enquanto um total de 72 (30%) necessitaram de aumento de sintocinona. Realizou-se episiotomia a 52 (22%) das pacientes. 107 (45%) pacientes tiveram lacerações de 1o e 2o grau. Utilizou-se anestesia epidural em 112 (47%) destas pacientes. A placenta foi expulsa espontaneamente em todos os casos excepto em quatro casos (2%) onde foi necessária a remoção manual da placenta. A duração mediana da terceira fase do trabalho de parto foi de 5 (GIQ de 4 a 7) minutos). 13 (6%) das pacientes tiveram perda de sangue superior ou igual a 500 ml, das quais apenas 6 (3%) tiveram uma perda de sangue superior a 500 enquanto nenhuma paciente teve uma perda de sangue de 1000 ml ou mais. Não foi reportada em nenhum caso hemorragia pós-parto secundária. A perda de sangue mediana para toda a população do estudo foi de 200 (GIQ de 1 50 a 300) ml. Apenas quatro pacientes (2%) necessitaram de uma remoção manual da placenta e quatro tiveram um nível de hemoglobina inferior ou igual a 9 g/dl. Foi necessária transfusão de sangue para 2 pacientes neste ensaio, uma paciente teve um hematoma de ligamentos extenso que foi resolvido de forma conservativa. A segunda paciente necessitou de transfusão de sangue durante a

85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 10 remoção manual de uma placenta retida. Os efeitos do misoprostol na terceira fase do trabalho de parto e os seus efeitos secundários estão resumidos na Tabela 2.

Os efeitos secundários gastrintestinais foram infrequentes. Ocorreram vómitos em 19 (8%) das pacientes durante a primeira hora após o parto e foram reportadas fezes soltas por sete (3%) das pacientes durante as primeiras 24 horas após o parto. Estes foram usualmente moderados e não necessitaram de qualquer tratamento. A ocorrência de arrepios foi por outro lado reportada por 148 (62%) das pacientes. Esta foi auto-limitante e durou cerca de 10-15 minutos, vinte minutos depois de deglutirem os comprimidos. Não houve casos de infecção e nenhuma paciente necessitou de evacuação cirúrgica de produtos da concepção retidos.

As últimas pressões sanguíneas sistólica e diastólica medidas antes do parto foram comparadas com as que foram medidas uma hora após o parto. Observaram-se reduções médias de 1,0 (DP = 0,9) e 0,8 (0,6) mmHg, respectivamente, mas nenhuma foi estatisticamente significativa. De modo semelhante, compararam-se a hemoglobina, o hematócrito e a temperatura, antes e após o parto. Todos estão resumidos na Tabela 3. Uma redução de 0,3 (0,15) g/l da hemoglobina final de 0,01 (0,005) do hematócrito foram marginalmente significativos (p-0,006 e p = 0,047). A temperatura aumentou significativamente em 0,5 (0,005 (°C (p = 0,001).

Este relatório mostrou que a terceira fase do trabalho de parto pode ser gerida com sucesso com misoprostol. A incidência de hemorragia pós-parto (6%), a necessidade de oxitócicos terapêuticos adicionais (5%) e a duração da terceira fase do trabalho de parto (mediana de 3 minutos) neste estudo são consideravelmente inferiores às reportadas quando a terceira fase é gerida fisiologicamente e comparáveis às obtidas com a sintometrina. Foi atingido o sucesso com uma medicação oral simples. A administração profilática de rotina de um agente oxitócico é uma parte integrante da gestão activa do trabalho de parto e mostrou-se que reduzia a incidência de hemorragia pós-parto de 18% para 5%, reduzia a duração da terceira fase do trabalho de parto de 15 minutos para 5 minutos e a necessidade de oxitócicos terapêuticos de 30% para 6%. Numa revisão de

85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 11 ensaios realizados neste campo sugere fortemente que a utilização de rotina de oxitócicos na terceira fase do trabalho de parto reduz a incidência de PPH. As vantagens da sintometrina profilática têm que ser consideradas juntamente com a rara mas grave morbidade que foi atribuída ao seu efeito hipertensor. O efeito hipertensor foi evidente quando se comparou a sintometrina com a sintocinona; verificou-se que a sintometrina aumenta a incidência de hipertensão (pressão sanguínea diastólica superior a lOOmmHg) em 5 vezes. A morte materna por paragem cardíaca e hemorragia intracerebral foi atribuída a este efeito farmacológico directo, tal como o foram casos não fatais de paragem cardíaca e infecção do miocárdio. Devido à natureza piloto do presente estudo, excluíram-se do ensaio as pacientes com pressão sanguínea elevada, embora não se tivessem conseguido identificar quaisquer efeitos hipertensores do Misoprostol em mulheres que eram normotensas antes do trabalho de parto.

As mulheres que expressam insatisfação com a gestão convencional da terceira fase do trabalho de parto relatam que os vómitos em particular eram o sintoma mais perturbante que tinham tido de suportar. A incidência de vómitos reportada neste estudo é quase metade da que foi reportada quando se utilizou sintometrina. Neste estudo, contudo, identificou-se um efeito secundário do misoprostol que não tinham ainda sido descrito. Ocorreram arrepios em 62% das pacientes e foi considerado de um modo geral como um inconveniente e não como um problema grave. No campo do aborto, a utilização de dosagens superiores de misoprostol não foi associada a este efeito secundário. A sua ocorrência foi portanto apenas identificada durante o trabalho pré-piloto que conduziu a este estudo. Os arrepios são um sintoma reconhecido após o parto normal e a sua incidência aumenta em associação com a anestesia regional. Durante a anestesia epidural, a incidência de arrepios está entre 33-60%. Esta deve ser comparada com uma incidência de 10% durante o trabalho de parto normal sem anestesia epidural. Neste estudo a incidência de arrepios foi de 62%, não houve diferença significativa entre as pacientes que tiveram anestesia epidural e as que não a tiveram. Parece contudo que os arrepios estão relacionados com a dose e podem ser significativamente reduzidos sem perda de eficácia reduzindo a dosagem de ingrediente activo para 400 pg. A utilização profilática de oxitócicos na terceira fase do trabalho de parto tem particular relevância para a prática obstétrica no terceiro mundo onde a hemorragia pós-parto atónica é um evento comum devido à elevada

85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ multiparidade, ao trabalho de parto prolongado e ao útero fibróide. Diz-se que a morte devido a hemorragia pós-parto representa entre 17-40% da mortalidade materna em algumas partes do mundo. A disponibilidade de uma preparação oral e termoestável para gestão de rotina da terceira fase do trabalho de parto terá consideráveis implicações na prática obstétrica nos países em desenvolvimento. As implicações são consideráveis uma vez que se esta abordagem se tornar uma prática convencional, a gestão da terceira fase do trabalho de parto será mais simples, potencialmente mais segura e mais aceitável para as mulheres e seus assistentes de um modo semelhante em todo o lado. TABELA 1

Características demográficas e variáveis do trabalho de parto da população recrutada para o estudo n = 237

Variáveis demográficas: 29,1 (5,8) 76,3 (11,5) 163,2 ( 6,7) 113 (48%) 39.7 (1,4) 190 (80%) 72 (30%) 112 (47%) 90 (38%) 52 (22%) 106 (45%) 179 (72%) 6.7 (3,9) 66 (60) 3,30 (0,5) Média (DP) da idade das mães (ano) Média (DP) do peso das mães (kg) Média (DP) da altura das mães (cm) Número (%) de primigrávidas Média (DP) da idade gestacional no parto (semanas) Variáveis do trabalho de parto: Número (%) com início espontâneo Número (%) com aumento de sintocinona Número (%) com epidural na 1a ou 2a fase Número (%) com analgesia narcótica na 1a ou 2a fase Número (%) com episiotomia Número (%) com lacerações de 1o, 2o Número (%) com parto cefálico espontâneo Média (DP) da duração da 1a fase (hora) Média (DP) da duração da 2a fase (min) Média (DP) de peso ao nascer (KG) 13 85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ TABELA 2

Efeito do Misoprostol na gestão da terceira fase do trabalho de parto __ n = 237 Número (%) com perda de sangue > = 500 ml 13 (6%) Número (%) com perda de sangue > 1000 ml 0 (0%)

Mediana (GIQ) da perda de sangue (ml) 200 (150-300) Número (%) com remoção manual da placenta 4 (2%) Número (%) com injecção repetida de sintometrina 12 (5%) Número (%) com sistólica - 150 (mmHg) 2 (1%) Número (%) com diastólica - 100 (mmHg) 0 (0%) Número (%) com hemoglobina < 9 (g/l) 4 (2%)

Mediana (GIQ) da duração da 3a fase (min) 5 (4-7) Número (%) com duração da 3a fase > = 30 minutos 1 (0,5%) Número (%) que vomitaram 19 (8%) Número (%) que tinham diarreia 7 (3%) Número (%) que tinham arrepios 148 (62%) TABELA 3

Pressão sanguínea, hemoglobina e temperatura maternas Medições antes e depois do parto (Valores médios (DP)

Antes do parto Após o parto Média da . diferença (EP) Vátor P Pressão sanguínea sistólica (mmHg) n= 184 119,3 (13) 118,4 (12) -1,0 (0,9) 0,25 Pressão sanguínea diastólica (mmHg) n = 184 73,8 (8) 73,0 (8) -0,8 (0,6) 0,20 Hemoglobina (g/l) n= 76 11,3 (0,9) 11,0 (1,3) -0,3 (0,15) 0,06 Hematócrito n= 73 0,34 (0,03) 0,33 (0,04) -0,01 (0,005) 0,047 Temperatura (C) n= 182 36,6 (0,4) 37,1 (0,7) 0,5 (0,05) 0,001

Lisboa, -8. V;1"

Por UNIVERSITY COLLEGE LONDON - 0 AGffcUE OFICIAL -

ANTÓNIO JOÃO CUNHA FERREiRA Ag. Of. Pr. Ind.

Rua das Flores, 74-4.° 120C-1S5 LISSOA

Claims (6)

1. 85 653 ΕΡ Ο 784 475/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um análogo sintético 15-desoxi-16-hidroxi-16-metilo de uma prostaglandina E15 de ocorrência natural para o fabrico de um medicamento para o tratamento profilático de mães na terceira fase do trabalho de parto para a limitação de hemorragia pós-parto (PPH) para tratamento oral ou na forma de pessário ou supositório vaginal, sendo o referido análogo disposto num seu transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é seleccionado de entre 7-[3(R)-hidroxi-2p-(4-(RS)-4-hidroxi-4-metil-trans-1-octenil)-5-oxociclopentano]-1a-heptanoato de metilo racémico; 7-[3(S)-hidroxi-2p-(4-(RS)-4-hidroxi-4-metil-1 -octinil)-5-oxociclopentano]-1a-heptanoato de metilo racémico; e 7-[3(R)-hidroxi-2p-(4-(RS)-4-ciclo-hexilmetil-4-hidroxi-4-metil-trans-1-butenil)-5-oxociclopentano]-1 α-heptanoato de metilo racémico.
3. 3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a prostaglandina é misoprostol.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o princípio activo é adaptado para administração numa quantidade de 200 a 800 pg.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a quantidade é de 400 a 600 pg.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o transportador ou diluente está adaptado para libertar o princípio activo por via sublingual no conteúdo do estômago e/ou do tracto gastrintestinal ou em que o transportador está na forma de um pessário ou supositório vaginal. Lisboa, s<‘ ;;v - Por UNIVERSITY COLLEGE L0ND0N - 0 AGENTE OFICIAL- íng/ANTÓMIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Oí. Pr. I'd. Rua das Fiores, 74-4.° 1200-195 LISBOA