PT2874659T - Inibidores da via de sinalização de cd95 para tratamento de smd - Google Patents
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Description
DESCRigAO "Inibidores da via de sinalizagao de CD95 para tratamento de SMD". A presente invengao refere-se a inibidores da via de sinalizagao de CD95 para a utilizagao no tratamento de Sindrome Mielodisplasica (SMD), em que a SMD e selecionada do subgrupo de SMD de classificagao IPSS de baixo risco e/ou do subgrupo de SMD de classificagao IPSS de risco intermedio-1 (int-1), assim como a um metodo para o diagnostico de SMD.
As Sindromes Mielodisplasicas (SMD) sao desordens de celulas estaminais hematopoeticas clonais caracterizadas por hematopoiese ineficaz que leva a citopenias sanguineas, especialmente anemia, e que evoluem frequentemente para leucemia mieloide aguda (LMA). Em particular, as SMD podem ser caracterizadas pelo crescimento deficiente de progenitores eritrocitarios. De modo correspondente, as SMD sao classificadas comumente com base na morfologia e na percentagem de blastos no sangue e na medula ossea (Classificagoes French American British (FAB) e WHO) (Bennett et al., 1982; Vardiman et al., 2009). A eritropoiese e controlada por um equilibrio entre sinais positivos e negativos que implicam interagao celula-celula e fatores solhveis nas "ilhas eritroblasticas" da medula ossea. E apresentada na Figura 1 uma visao geral sobre a eritropoiese. 0 comprometimento da celula estaminal hematopoietica (HSC) CD34+ com a linhagem eritrocitaria esta sob o controlo de importantes fatores de transcrigao como GATA-1 e citoquinas como o ligando c-Kit, o fator de celulas estaminais (SCF). 0 tamanho do compartimento eritrocitario e suprarregulado pela eritropoietina que estimula a maturagao de CFU-E e de proeritroblastos e previne a sua apoptose. As celulas eritrocitarias adquirem expressao de CD71 (recetor de transferencia) membranar seguido pela glicoforina A (GPA) nas celulas mais maduras (Figura 1). A regulagao negativa da eritropoiese depende de Fas/FasL que contribui para a apoptose de eritroblastos imaturos que expressam Fas por interagao com FasL que e expresso em precursores eritrocitarios maduros (De Maria et al., 1999) e tambem por autorregulagao de eritroblastos no mesmo estagio de diferenciagao (Socolovski et al., 2008). A maturagao de precursores eritrocitarios normals exige a ativagao de caspase-3, embora a atividade de caspase-8 nao seja evidenciada (De Maria et al., 1999; Zermati et al., 2001) A clivagem de substratos de caspase-3 e limitada. Por exemplo, GATA-1 e urn substrato para caspase-3 em condigbes de privagao de eritropoietina, embora na presenga de Epo, o GATA-1 e protegido de clivagem por interagao com Hsp70 que se desloca do citosol para o ndcleo (Ribeil et al., 2007). A deseritropoiese da SMD esta associada a ativagao ectopica de caspase-8 a jusante de Fas. 0 grupo da requerente e outros demonstraram anteriormente que o Fas e sobre-expresso na superficie de progenitores imaturos CD34+ e em progenitores eritrocitarios comprometidos. A expressao de Fas aumentou ao longo da diferenciagao eritrocitaria com o inicio da expressao de ligando Fas em precursores eritrocitarios positivos para GPA resultando na ativagao ectopica de caspase-8 na linhagem eritrocitaria. Isto foi observado em celulas da medula ossea frescas (Bouscary et al., 1997), assim como em celulas eritrocitarias derivadas numa cultura liquida em 2 etapas (Claessens et al., 2002) . A inibigao da sinalizagao de Fas por expressao ectopica de urn mutante negativo dominante expresso de modo lentiviral do adaptador FADD, diminuiu a ativagao de caspase-8 e inibiu a apoptose em precursores eritrocitarios de SMD (Claessens et al., 2005). Fas/FasL pode contribuir para prevenir a diferenciagao eritrocitaria normal e induzir a apoptose em celulas eritrocitarias de SMD.
Dados recentes demonstraram que a maturagao de celulas eritrocitarias e gravemente deficiente na SMD de baixo grau. Os precursores de celulas eritrocitarias foram quantificados pela marcagao de CD71/GPA descrita por Socolovski et al. (2007). Observou-se que a fragao de celulas CD71hi9h/GPAlow esta aumentada e a de CD7lint/GPAhi5h esta diminuida em culturas de celulas de SMD, em comparagao as culturas normals apos 7 dias. Estudos de transcriptomicos de precursores eritrocitarios de 14 dias demonstraram uma expressao 2 vezes diminuida de GYPA que codifica a glicoforina A (GPA). Alem disso, varios outros genes eritrocitarios foram infrarregulados.
As SMD sao doengas raras (incidencia de 3 a 5/100 000 pessoas/ano) e predominant na velhice (idade mediana de 65 a 70 anos).
Normalmente, a SMD e tratada pela administragao de agentes estimulantes de eritropoiese (ESA) classicos.
Gupta, P. et al.i "Fas ligand expression in the bone arrow in myelodysplastic syndromes correlates with FAB subtype and anemia, and predicts survival", Leukemia (1999), 13:44-53 sugerem o tratamento de SMD atraves do bloqueio farmacologico da via Fas-FasL para melhorar citopenias na SMD.
Contudo, ate a presente invengao os pacientes com SMD que sao resistentes aos ESA eram dificeis de tratar.
Assim, o objeto da presente invengao foi proporcionar uma nova opgao de tratamento para SMD, em particular para o tratamento de pacientes com SMD que sao resistentes a ESA.
Urn primeiro aspeto da invengao refere-se a urn inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao no tratamento de sindrome mielodisplasica (SMD), que e selecionada do subgrupo de SMD de classificagao IPSS de baixo risco e/ou de classificagao IPSS intermedia (subgrupo de SMD de risco int-1) .
De acordo com a invengao, os termos recetor CD95, CD95R e CD95 podem ser usados indiferentemente. Sao outros sinonimos Apo-1 ou Fas, que podem ser aqui usados indiferentemente. Adicionalmente, os termos ligando CD95, CD95L e os sinonimos correspondentes FasL, Apo-IL, CD178 ou TNF-SF6 podem ser usados indiferentemente.
Um "inibidor da via de sinalizagao de CD95", nos termos da presente invengao, pode ser qualquer composto que interfira ou bloqueie, pelo menos parcialmente, a via de sinalizagao de CD95. De acordo com uma concretizagao preferida, um "inibidor da via de sinalizagao de CD95" bloqueia a via de sinalizagao de CD95. Os metodos para determinar e/ou avaliar a atividade da via de sinal de CD95 sao conhecidos dos peritos na especialidade e estao descritos, por exemplo, por Lavrik et al. (Cell Death Differ. 2012 Jan; 19(1):36 a 41 "Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC").
Um inibidor de acordo com a divulgagao pode atuar ao nivel das proteinas e/ou ao nivel do acido nucleico. Os inibidores que atuam ao nivel das proteinas podem ser selecionados entre anticorpos, proteinas e/ou moleculas pequenas. Os inibidores que atuam ao nivel do acido nucleico sao, por exemplo, moleculas anti-sentido, moleculas de iARN e/ou ribozimas.
De acordo com uma concretizagao especialmente preferida, o inibidor liga-se ao recetor CD95 (CD95) e/ou ao ligando CD95 (CD95L). Numa concretizagao adicional, a interagao CD95/CD95L pode ser inibida.
Numa concretizagao preferida, o inibidor de acordo com a invengao e um anticorpo ou um seu fragmento funcional. 0 inibidor que e um anticorpo pode ligar-se ao CD95, mas, evidentemente, tambem ao CD95L. Um exemplo de um anticorpo que se liga ao CD95L e o Nok-1. 0 anticorpo pode ser, por exemplo, um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, um anticorpo recombinante, um anticorpo humanizado, um anticorpo humano, um anticorpo quimerico, um anticorpo multiespecifico ou um fragmento de anticorpo dos mesmos (por exemplo, um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')2, um fragmento Fv, um diacorpo, ou uma molecula de anticorpo de cadeia linica) . 0 anticorpo pode ser do tipo IgGl, IgG2, IgG3 ou IgG4. 0 anticorpo pode ser usado com ou sem modificagao e pode ser marcado, de modo covalente ou nao covalente, com, por exemplo, um grupo reporter ou um grupo efetor.
Um "fragmento de anticorpo", de acordo com a invengao, apresenta essencialmente o mesmo local de ligagao ao epitopo que o anticorpo correspondente e/ou tern substancialmente a mesma atividade inibidora de CD95 e/ou CD95L que o anticorpo correspondente.
Os metodos para produzir anticorpos da invengao sao conhecidos do perito na especialidade.
Um tipo de inibidor englobado pela presente invengao pode ser um inibidor do ligando CD95. Por exemplo, inibidores do ligando CD95 podem ser selecionados entre (a) um anticorpo anti-ligando CD95 inibitorio ou um seu fragmento, conforme esbogado acima; (b) uma molecula de recetor CD95 soliivel ou uma sua porgao de ligagao ao ligando CD95; e (c) um inibidor de ligando CD95 selecionado de FLINT, DeR3 ou seus fragmentos.
Moleculas de recetor CD95 soliiveis, por exemplo, uma molecula de recetor CD95 soliivel sem dominio transmembranar, sao descritas em EP-A-0595659 e EP-A-0965637, ou peptidos de recetor CD95, conforme descrito em WO 99/65935. 0 inibidor de ligando Fas, FLINT ou DcR3, ou um seu fragmento, por exemplo, um seu fragmento soliivel, por exemplo, o dominio extracelular opcionalmente fundido com um polipeptido heterologo, particularmente uma molecula de imunoglobulina Fc, e descrito em WO 99/14330 ou WO 99/50413. FLINT e DcR3 sao proteinas que tern capacidade para se ligar ao ligando CD95.
Numa concretizagao adicional, o inibidor e uma proteina de fusao, em particular, uma proteina de fusao que se liga a um CD95L.
Numa concretizagao, um inibidor de CD95L compreende um dominio extracelular da molecula de CD95R, tal como os aminoacidos 1 a 172 (MLG. . . SRS) da sequencia de CD95 madura, de acordo com a Patente U.S. 5891434. Esse dominio extracelular da molecula de CD95R pode ser fundido com um dominio peptidico heterologo, particularmente uma molecula de imunoglobulina Fc que inclui a regiao de charneira, por exemplo, da molecula de IgGl humana. Uma proteina de fusao que compreende um dominio extracelular de CD95 e um dominio Fc humano e descrita em WO 95/27735.
Assim, de acordo com uma concretizagao preferida, o agente que se liga a CD95L e uma proteina de fusao que compreende um dominio extracelular de CD95 e um dominio de Fc, em particular um dominio de Fc humano.
De acordo com uma concretizagao especialmente preferida, o agente que se liga a CD95L e APG101 ou seus fragmentos funcionais, isoformas e/ou derivados. APG101 compreende os dominios CD95R (aminoacidos 26-172; dominio extracelular ECD) e IgGl-Fc (aminoacidos 172-400) de SEQ ID NO:l). 0 APG101 e seus derivados estao divulgados em W095/27735 e W02004/085478.
Ainda numa concretizagao adicional da presente divulgagao, o inibidor e uma molecula efetora de acido nucleico. A molecula efetora de acido nucleico pode ser ADN; ARN, ANP ou um hibrido ADN-ARN. Pode ser de cadeia simples ou de cadeia dupla. Vetores de expressao derivados de retrovirus, adenovirus, herpesvirus ou virus vaccinia, ou de varios plasmideos bacterianos, podem ser usados para entrega de sequencias de nucleotidos ao orgao, tecido ou populagao de celulas alvo. Estas construgoes podem ser usadas para introduzir sequencias intraduziveis, anti-sentido ou de sentido direto, numa celula. Mesmo na ausencia de integragao no ADN, estes vetores podem continuar a transcrever moleculas de ARN ate serem desativadas por nucleases endogenas. A expressao transitoria pode durar um mes ou mais com um vetor nao replicante e ainda mais tempo se elementos apropriados de replicagao fizerem parte do sistema vetor. A molecula efetora de acido nucleico pode ser selecionada, em particular, a partir de moleculas anti-sentido, moleculas de iARN e ribozimas que tern preferencialmente capacidade para inibir a expressao do gene de CD95R e/ou CD95L.
Conforme esbogado acima, a presente invengao refere-se ao tratamento de Sindrome Mielodisplasica (SMD) que e selecionada do subgrupo de SMD com classificagao de baixo risco no Sistema de Classificagao de Prognostico Internacional (IPSS, do ingles International Prognostic Scoring System)) e/ou do subgrupo de SMD com classificagao IPSS de risco intermedio-1 (int-1). 0 sistema IPSS e bem conhecido dos peritos na especialidade. Os principals fatores de prognostico de SMD para progressao a LMA e sobrevivencia incluem a quantidade e a importancia de citopenias, a percentagem de blastos medulares e as anomalias citogeneticas da medula ossea. Cada indicador e classificado de acordo com a sua gravidade e as classificagoes sao combinadas numa "pontuagao", o IPSS. 0 IPSS distingue 4 subgrupos com risco de progressao para LMA e sobrevivencia significativamente diferentes: risco baixo, intermedio-1 (int-1), intermedio-2 (int-2) e alto. Os subgrupos de risco baixo e int-1 sao frequentemente agrupados juntos como SMD «favoravel» ou de baixo risco, e os subgrupos de risco int-2 e alto sao SMD «nao favoravel» ou de alto risco (Greenberg et al., 1997).
As SMD de baixo risco (com IPSS baixo ou int-1) sao caracterizadas pela apoptose acrescida de progenitores medulares que leva em grande medida a citopenias. Na maioria dos pacientes, as celulas eritrocitarias apresentam diferenciagao deficiente e apoptose acrescida.
Assim, um subgrupo de SMD a tratar de acordo com a presente invengao, isto e, com IPSS de baixo risco ou int-1, pode ser caracterizado por apoptose acrescida durante a eritropoiese.
De acordo com uma concretizagao adicional, um subgrupo de SMD a tratar pode ser caracterizado adicionalmente por uma deficiencia grave de eritropoiese sem excesso de blastos.
Outro aspeto caracterizante de um subgrupo de SMD a tratar pode ser a resistencia aos agentes estimulantes de eritropoiese (ESA) classicos e/ou a fatores estimulantes de colonias. Um agente estimulante de eritropoiese, de acordo com a invengao, pode ser qualquer composto que estimule a produgao de globulos vermelhos sanguineos. Exemplos de um ESA e/ou de fatores estimulantes de colonias compreendem, mas nao se lhes limitam, Eritropoietina (Epo), Epoetina alfa (Procrit/Epogen), Epoetina beta (NeoRecormon), Darbepoetina alfa (Aranesp), Metoxipolietilenoglicol-epoetina beta (Mircera) e/ou algumas citoquinas, tais como IL-3 ou IL-9. 0 subgrupo de SMD a tratar pode ser caracterizado por um valor baixo de unidades formadoras de explosao eritrocitaria (BFU-E, do ingles "Burst Forming Unit-Erythroid") e/ou um valor baixo de unidades formadoras de colonias eritrocitarias (CFU-E, do ingles "Colony Forming Unit-Erythroid").
Evidentemente, as caracteristicas discutidas acima podem ser combinadas em qualquer combinagao possivel para descrever um subgrupo de SMD a tratar.
Tendo em mente um subgrupo de SMD conforme descrito acima, uma concretizagao adicional da invengao refere-se a utilizagao de inibidores que aumentam o nilmero de BFU-E e nao afetam as unidades formadoras de colonias de granulocitos monociticos (CFU-GM) e/ou sem aumentar o risco de expansao de celulas leucemicas. Preferencialmente, o inibidor tambem pode ser o composto que melhora o crescimento de progenitores eritrocitarios.
Um inibidor da via de sinalizagao de CD95 usado de acordo com o curso da presente invengao pode ser proporcionado sob a forma de uma composigao farmaceutica. Essa composigao pode compreender transportadores, diluentes e/ou adjuvantes, etc., farmaceuticamente aceitaveis.
Detalhes adicionais sobre tecnicas para formulagao e administragao podem ser encontrados na liltima edigao de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.).
As composigoes farmaceuticas utilizadas na presente invengao podem ser administradas por qualquer niimero de vias incluindo, mas nao se lhes limitando, via oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdermica, subcutanea, intraperitoneal, intranasal, enterica, topica, sublingual ou retal.
As composigoes farmaceuticas adequadas para uso na invengao incluem composigoes em que os principios ativos estao contidos numa quantidade eficaz para alcangar o proposito pretendido. A determinagao de uma dose eficaz esta bem dentro da capacidade dos peritos na especialidade. Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se a quantidade de principio ativo, por exemplo, uma proteina da invengao ou um anticorpo, que e suficiente para tratar uma condigao especifica. A dosagem exata sera determinada pelo profissional, a luz de fatores relacionados com o individuo que requer tratamento. A dosagem e a administragao sao ajustadas para proporcionar niveis suficientes da porgao ativa ou para manter o efeito desejado. Um perito na especialidade tern conhecimento de outros metodos para proporcionar niveis suficientes da porgao ativa e/ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em conta incluem a gravidade do estado da doenga, a saiide geral do individuo, a idade, o peso e o genero do individuo, a dieta, o tempo e a frequencia da administragao, a(s) combinagao(oes) de farmacos, sensibilidades a reagao e a tolerancia/resposta a terapia. Numa concretizagao preferida a quantidade total do inibidor da via de sinalizagao de CD95 de acordo com a presente invengao, a administrar, para um paciente que sofre de SMD, e de cerca de 50 a cerca de 400 mg/semana, mais preferencialmente de cerca de 100 a cerca de 200 mg/semana. A dose semanal preferida pode ser administrada sob a forma de uma dose dnica ou de varias doses. E especialmente preferida uma dose dnica, particularmente de 100 a 200 mg/semana, que e administrada intravenosamente como dose dnica. 0 tratamento pode durar varias semanas. Em cada caso individual, a duragao do tratamento e determinada pelo medico assistente e e baseada, por exemplo, no sucesso do tratamento, na ocorrencia de efeitos secundarios, etc.
De acordo com urn aspeto adicional da presente invengao, esta composigao farmaceutica pode compreender pelo menos urn principio ativo adicional, tal como urn agente normalmente usado para o tratamento de SMD, tal como 5-azacitidina, decitabina ou Lenalidomida, urn agente estimulante da eritropoiese e/ou urn agente inibidor da apoptose.
Exemplos de agentes estimulantes de eritropoiese foram especificados acima.
Exemplos para agentes inibidores de apoptose compreendem inibidores de caspase, tais como xIAP, c-IAP-1, C-IAP2, Survivina, compostos inibidores de TNF-α tais como Revlimid, Pomalidomida, inibidores de proteinas da familia Bcl-2, etc.
Urn aspeto adicional da presente divulgagao e uma composigao farmaceutica que compreende urn inibidor, nos termos da presente invengao, que compreendem adicionalmente urn agente estimulante de eritropoiese, em particular, urn agente estimulante de eritropoiese conforme definido acima.
Urn aspeto adicional da divulgagao refere-se a urn metodo para o diagnostico de SMD que compreende a etapa de determinar a expressao de CD95L numa amostra, em que a sobre-expressao de CD95L e preditiva da doenga. Uma etapa adicional deste metodo da invengao pode ser, inter alia, a comparagao do valor de expressao de CD95L determinado com urn valor de controlo, tal como de uma amostra de urn paciente com anemia de outra origem que nao a SMD.
Evidentemente, o metodo de diagnostico divulgado pode ser combinado com metodos conhecidos, tais como o sistema IPSS.
Lecrendas das Figuras
Figura 1: Visao geral da eritropoiese. HSC: celula estaminal hematopoetica. BFU-E: unidade formadora de explosao eritrocitaria, CFU-E: unidade formadora de colonias eritrocitarias, PER: proeritroblasto, ERB: eritroblasto basofilico, ERP: eritroblasto policromatofilico, ERA: eritroblasto acidofilico, reticulo: reticulocito, RBC: globulo vermelho sanguineo, SCF: fator de celulas estaminais, EPO: eritropoietina.
Figura 2: Regulagao negativa de eritropoiese normal e na SMD. A eritropoiese normal e controlada por uma regulagao negativa da proliferagao atraves de apoptose dependente de Fas de progenitores imaturos mediada por celulas maduras que expressam FasL (setas azuis). Na SMD, Fas e FasL sao sobre-expressos, conduzindo a apoptose excessiva e inapropriada (setas vermelhas).
Figura 3: Papel/Concentragao de Fas e FasL durante a eritropoiese.
Figura 4: Expressao de FasL em SMD, LMAs e controlos. A.
Distribuigao de FasL RFI. B. Analise ROC comparando SMD com controlos.
Figura 5: Impacto da expressao de Fas em celulas CD45l0/CD34 + em diagnostico na sobrevivencia geral.
Figura 6: Efeito de APG101 sobre o crescimento de BFU-E e de CFU-GM no 14° dia da cultura em metilcelulose.
Figura 7: Efeito de APG101 sobre o crescimento de CFU-E e de CFU-L no 7° dia da cultura em metilcelulose.
Figura 8: Efeito de APG101 sobre BFU-E e CFU-GM originarias de culturas liquidas no 5° dia.
Figura 9: Efeito de APG101 adicionado na fase de diferenciagao em cultura liquida de progenitores eritrocitarios.
Figura 10: Efeito de APG101 sobre a diferenciagao de celulas eritrocitarias. Esquerda: centrifugagao citologica com coloragao de MGG. Direita: Analise de citometria de fluxo de marcagao dupla de CD71/GPA.
Figura 11: Efeito de APG101 sobre o crescimento de BFU-E. Uma comparagao entre SMD positiva para Fas e negativa para Fas .
Figura 12: Efeito de APG101 de acordo com a expressao de FasL em celulas de baixo CD45low.
Figura 13: Efeito de APG101 sobre o crescimento de BFU-E, de acordo com o crescimento de CFU-L e de BFU-E na linha de base.
Materials e Metodos
Materials de Laboratories
Amostras de medula ossea
Amostras de medula ossea
As amostras de medula ossea normals e de SMD foram colhidas de pacientes do Cochin Hospital, Paris, e de departamentos relacionados que estao associados a estudos biologicos multicentrados coordenados pelo Prof. M. Fontenay, por aspiragao esternal. Os pacientes tinham dado o seu consentimento informado para estudos geneticos e de biologia celular antes da aspiragao na medula ossea, de acordo com as recomendagoes do comite de etica local.
Equlpamento
Metodos SOP Relevantes
Os SOP atuais no laboratorio estao referidos e validados no "Guide de Bone Execution des Analyses de Biologie medicale" de M. Fontenay e Lacombe, 2002.
Ferramentas e plataformas • quimera Fas-Fc APG101 (Apogenix): urn inibidor de apoptose dependente de Fas; fornecido por Apogenix GmbH. • CD95L-T4: ligando trimerico para Fas fornecido por Apogenix • As culturas de celulas eritrocitarias foram realizadas conforme descrito: as celulas de medula ossea CD34+ foram isoladas na coluna MIDI Macs e cultivadas em SCF, Epo, IGF-1 e dexametasona para induzir o comprometimento de celulas CD34+ com a linhagem eritrocitaria e proliferagao de celulas eritrocitarias alvo. Apos 10 dias, a maturagao terminal de celulas eritrocitarias e obtida por troca das celulas para meio contendo Epo e insulina. • Utilizou-se citometria de fluxo para quantificar a maturagao de celulas eritrocitarias durante a cultura liquida in vitro.
Protocolos
Citometria de fluxo
As subpopulagoes de celulas foram identificadas por dupla marcagao usando anticorpos monoclonais para CD71 (recetor de transferrina) e glicoforina a (GPA CD235a). Os diferentes estagios de maturagao eram celulas CD71-/GPA-, CD71+/GPA-, CD71+/GPA+ e finalmente CD71-/GPA+. A expressao de Fas na membrana foi quantificada por marcagao com CD95 e expressao como a razao entre a intensidade mediana de fluorescencia e o controlo isotopico (RFI). A analise da curva operativa do recebedor (ROC, do ingles "Receiver Operating Curve"), que e uma representagao grafica da relagao entre a razao de verdadeiros-positivos e a razao de falsos-positivos para uma gama de valores de limiar, foi usada para comparar 132 SMD com 25 controlos e demonstrou que o limiar de positividade era uma RFI de 1,8. A apoptose foi medida por marcagao com Anexina v/7-AAD. As amostras foram analisadas no aparelho FC500 (Beckman Coulter).
Isolamento e cultura de celulas
Amostras de medula ossea de pacientes e individuos de controlo saudaveis foram colhidas por aspiragao esternal, e as celulas CD34+ foram purificadas (>85% de celulas CD34+) em colunas de imunoafinidade MIDI-MACS (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Alemanha) (Claessens et al., 2002). As celulas CD34+ purificadas foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 20% de BIT (albumina de soro bovino, insulina, holotransferrina), e citoquinas apropriadas: 50 ng/ml de fator de celulas estaminais (SCF), 1 IU/ml de eritropoietina (Epo), 40 ng/ml de fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1), e 10-6 M de dexametasona ate o 10.° dia de cultura, e 1 IU/ml de Epo e 10-6 M de insulina posteriormente. Uma visao geral das etapas da cultura e mostrada na Figura 3. As celulas dividiram-se ativamente ate o 10.° dia e apresentaram pequena maturagao eritrocitaria. Apos mudar as citoquinas, a maioria das celulas eram eritroblastos diferenciados no 14.° dia.
Indugao de apoptose por CD95L-T4 em celulas eritrocitarias normals
Celulas eritrocitarias normals foram tratadas com concentragoes crescentes de CD95L-T4. A uma dada concentragao, foi medido o impacto de CD95L-T4 - adicionado numa fase precoce de comprometimento das celulas eritrocitarias - sobre o crescimento de celulas eritrocitarias (BFU-E e amplificagao geral de precursores eritrocitarios). Foi testado o impacto de CD95L-T4 - adicionado antes do inicio da ativagao da caspase-3 que precede a maturagao eritrocitaria. A caspase-3 e os alvos foram seguidos por citometria de fluxo e analise Western blot.
Considerando a estequiometria 1/1 do complexo CD95L-T4 / APG101 com uma afinidade de ligagao de 11 nM em seres humanos, as concentrag5es de CD95L-T4 e de APG101 a testar na cultura estavam na mesma gama (0,01 a 10 yg/ml).
Inibigao por APG101 da apoptose induzida por CD95L-T4 em celulas eritrocitarias normais
Celulas eritrocitarias normais foram pre-tratadas com APG101 a concentragao crescente, antes do tratamento com a concentragao determinada previamente de CD95L-T4, quer na fase precoce da amplificagao de celulas eritrocitarias, quer na fase tardia de diferenciagao, quer em ambas). De modo importante, a adigao de CD95L-T4 foi evitada em amostras com niveis elevados de apoptose na linha de base. Foram avaliados os efeitos de APG101 na amplificagao global de celulas eritrocitarias, no crescimento de BFU-E, na apoptose, na atividade de caspase-3, na clivagem de alvos de caspase-3 e na diferenciagao (GPA, citologia).
Inibigao por APG101 da apoptose de celulas eritrocitarias na SMD
Foram testadas concentragoes crescentes de APG101 (0,001 a 100 yg/ml) • no niimero de BFU-E em ensaios clonogenicos • na taxa de amplificagao • na apoptose (atividade de caspase-3, exposigao a fosfatilserina, alvos de caspase-3) • na diferenciagao de celula eritrocitarias (GPA/CD71, exame citologico, expressao de genes eritrocitarios em microarranjos) .
Mostrou-se previamente que o Fas e sobre-expresso na fragao de celulas CD34+ da medula ossea. Entao, foi feita uma comparagao entre celulas progenitoras eritrocitarias e granulociticas em amostras de SMD em condigoes de cultura especificas para cada linhagem. Foi testado se o tratamento com APG101 restabelece a cinetica normal da atividade de caspase-3 e impede a clivagem de alvos de caspase-3.
Ensaio em Metilcelulose
As celulas mononucleares isoladas dos aspirados de medula ossea apos o gradiente de Ficoll foram semeadas em metilcelulose a 0,8% contendo soro de bezerro fetal, BSA e citoquinas (IL3, 0,1 Ul/ml, IL6, 10 ng/ml, GM-CSF, 5 ng/ml, EPO, 1 Ul/ml e SCF, 20 ng/ml, a uma concentragao de 106 celulas/ml) . As CFU-E e as CFU-L foram contadas no 7.° dia da cultura e as BFU-E e as CFU-GFM foram contadas no 14.° dia. Foram adicionadas concentragoes crescentes de APG101.
Estatistica
Os dados biologicos foram analisados como valores medianos ± erro-padrao da media. A sensibilidade e a especificidade da citometria de fluxo para ensaios de Fas e FasL foram avaliadas com a curva operativa do recebedor (ROC, do ingles "Receiver Operating Curve") e foi deduzido o valor de limiar. As variaveis continuas foram comparadas com o teste t de Student (software Excel 2003, Microsoft). 0 estimador de Kaplan-Meier foi usado para avaliar o impacto de Fas e FasL na sobrevivencia global ao longo do tempo, em dois subgrupos da populagao sob estudo, e comparou-se com o teste Log-Rank. Todas as analises estatisticas foram bilaterais e valores P menores do que 0,05 foram considerados significativos. As analises estatisticas foram realizadas com uso do software GraphPad.
Resultados
Expressao de FasL e diagnostico de SMD A expressao de FasL foi medida em ambas as populagoes de celulas da medula ossea CD451ow/CD34+ e CD71+ em 84 SMD, 21 LMAs e 17 controlos. 0 FasL estava significativamente mais elevado em SMD do que em LMAs ou nos controlos (Figura 4A) e, de acordo com a ROC, o limiar de positividade era 6. Quando comparando SMD com os controlos, o valor preditivo de expressao de FasL para discriminar entre SMD e os controlos foi bom (area sob a curva: 0,73; P=0,002; Figura 4B).
Foi recolhida informagao clinica de 166 pacientes de SMD ou de LMAs com valor conhecido de expressao de Fas no diagnostico e em 42 pacientes de SMD/LMAs com valor conhecido de FasL no diagnostico para analisar o impacto da expressao de Fas ou FasL no prognostico. No grupo de 166 pacientes de SMD, 41% eram positivos para Fas e nao demonstravam qualquer diferenga em termos de idade, sexo, parametros de hemograma, % de blastos na medula ossea, displasia de multilinhagem, cariotipo, IPSS e tratamentos. A expressao de Fas nao teve impacto na sobrevivencia global (Figura 5) . Alem disso, a expressao de Fas nao foi preditiva da resposta a EPO.
No grupo de 42 pacientes com SMD/LMAs, 18 pacientes eram positivos para FasL (RFI>5) . 0 nivel de Hb e a mediana da sobrevivencia global foram equivalentes em pacientes positivos para FasL e negativos para FasL (P=0,57 e P=0,97, respetivamente). Alem disso, a expressao de FasL num pequeno grupo de pacientes (n=22) nao foi preditiva da resposta ao tratamento.
Resumindo, estes dados mostram que Fas e FasL eram sobre-expressos em SMD, e a sobre-expressao de FasL e preditiva de SMD. Nem a expressao de Fas nem a expressao de FasL sao parametros de prognostico para sobrevivencia global.
Efeito de APG101 sobre o crescimento de progenitores hematopoeticos
Estudos mostraram que o bloqueio de FasL com um excesso de Fas soliivel (Fas:Fc), assim como a interrupgao de sinalizagao de Fas atraves da expressao ectopica de uma forma dominante negativa do adaptador FADD resgatou o crescimento de BFU-E. Ao analisar o efeito de concentragoes crescentes de APG101 (0, 0,01, 0,1, 1, 10 yg/ml) em progenitores eritrocitarios e granulo-monociticos, em ensaios em metilcelulose, tornou-se evidente que o APG101 nao estimula o crescimento de CFU-GM, enquanto foi observado um efeito positivo moderado no crescimento de BFU-E (Figura 6).
Alem disso, o efeito de APG101 sobre o crescimento de progenitores eritrocitarios maduros (CFU-E) e a resposta de blastos leucemicos foram analisados por contagem do niimero de CFU-L (agrupamentos nao eritrocitarios de pelo menos 50 celulas) no 7.° dia da cultura em metilcelulose (Figura 7). Verificou-se que o APG101 nao resgatou o crescimento de CFU-E e nao aumentou o niimero de CFU-L, mesmo em amostras de pacientes RAEB2 (SMD com mais do que 10% de blastos no diagnostico) sugerindo que o APG101 nao estimula o crescimento de blastos leucemicos.
Para obter um melhor conhecimento do efeito de APG101 sobre a eritropoiese na SMD, celulas da medula ossea CD34+ de paciente com SMD foram isoladas e semeadas sob "condigoes eritrocitarias" para comprometimento. As celulas foram colhidas no 5.° dia da cultura liquida e depois foram semeadas em metilcelulose para avaliar o niimero de BFU-E e CFU-GM. Conforme mostrado na Figura 7, o niimero inicial de BFU-E era reduzido na SMD comparativamente com os controlos. 0 APG101 induziu um aumento de 3 vezes do niimero de BFU-E sem alcangar um nivel normal. As CFU-GM foram menos gravemente prejudicadas que as BFU-E e nao foram afetadas por APG101. Estes resultados sugerem um efeito especifico de APG101 na linhagem eritrocitaria.
Para testar o efeito de APG101 sobre a diferenciagao de celulas durante a eritropoiese, foram adicionadas diferentes concentragoes de APG101 a cultura celular quando a cultura foi mudada para Epo & insulina, que coincide com o inicio da expressao de FasL. No 14.° dia da cultura, o niimero global de celulas estava aumentado uma media de 60% e a apoptose pareceu estar reduzida ate 33% (Figura 9). 0 APG101 nao teve efeito sobre a diferenciagao de celulas eritrocitarias e, o que e mais importante, nao bloqueou a maturagao das celulas (Figura 10).
Para delinear o grupo de pacientes que pode beneficiar do farmaco, os dados de ensaios em metilcelulose foram reanalisados de acordo com caracteristicas clinicas e biologicas iniciais. Os ensaios em metilcelulose foram previamente validados como uma ferramenta litil para predizer a resposta a Epo e correlacionam-se bem com a qualidade da eritropoiese (Frisan et al.r 2010) .
Primeiramente, os ensaios clonogenicos foram analisados de acordo com a expressao inicial de Fas. Conforme mostrado na Figura 11, a melhoria do crescimento de BFU-E na presenga de 10 pg/ml de APG101 nao foi significativamente diferente em pacientes positivos para Fas e negativos para Fas.
Em seguida, o efeito de APG101 foi analisado de acordo com a expressao de FasL na populagao positiva para CD71. Nesta serie, o limiar de positividade foi de 2,8. A SMD positiva para FasL tinha uma RFI mediana para FasL de 3,7 e pacientes negativos para FasL tinham uma RFI mediana para FasL de 2,2. 0 efeito de APG101 nao diferiu entre pacientes positivos para FasL que apresentam elevada expressao de FasL e pacientes negativos para FasL que apresentam baixa expressao de FasL.
Em terceiro lugar, procurou-se uma possivel correlagao entre o efeito de APG101 no crescimento de BFU-E e o crescimento inicial de CFU-L no diagnostico. Em pacientes com excesso de agrupamentos leucemicos, o APG101 nao resgatou o crescimento de BFU-E, enquanto aumentou de modo muito eficiente o numero de BFU-E em pacientes com baixo crescimento inicial de CFU-L (Figura 13, esquerda).
Finalmente, o APG101 melhorou de modo mais eficiente o crescimento de BFU-E em celulas da medula ossea de pacientes de SMD com alteragao grave de eritropoiese na linha de base do que em pacientes com eritropoiese preservada (Figura 13, direita).
Sumario
Demonstrou-se que na cultura in vitro de celulas estaminais hematopoeticas (celulas CD34+) de pacientes de SMD de classificagao baixo e INT-1 com deficiencia grave de eritropoiese, o APG101 resgata o crescimento de celula eritrocitarias. 0 APG101 nao promoveu o crescimento de celulas leucemicas e, assim, nao aumentou o risco de expansao de celulas leucemicas. A sobre-expressao de FasL foi preditiva da doenga. Contudo, nao se demonstrou claramente que a expressao de Fas ou a de FasL tivessem impacto sobre a sobrevivencia global. 0 Fas e urn dos principals atores da morte celular apoptotica de celulas precursoras hematopoeticas que resulta em anemia. Assim, a inibigao da interagao de Fas e FasL utilizando recetor Fas soldvel (isto e, o APG1010) pode resgatar a eritropoiese em pacientes com SMD. 0 APG101 resgata o crescimento de celulas eritrocitarias no subgrupo de pacientes de SMD com uma deficiencia grave de eritropoiese e sem urn excesso de blastos leucemicos. 0 APG101 nao estimulou o crescimento de celulas leucemicas conforme avaliado pela contagem de CFU-L, contudo, o APG101 foi incapaz de resgatar o crescimento de BFU-E em pacientes que apresentam urn excesso de CFU-L no diagnostico. Em conjunto, o APG101 e eficaz no resgate do crescimento de BFU-E em celulas estaminais hematopoeticas de pacientes de SMD com deficiencia grave de eritropoiese no diagnostico e sem excesso de blastos. Esses pacientes foram previamente identificados como sendo resistentes a agentes estimulantes de eritropoiese (ESA), em parte devido a sobre-expressao de Fas e ao alto nrvel de apoptose (Frisan et al., 2010).
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<223> Proteina de fusao recombinante consistindo no dominio extracelular de CD95 humano com a parte Fc de IgGl humana no seu terminal C <22 0> <221> SINAL <222> (1)..(16) <223> Locals de clivagem variaveis <22 0> <221> SINAL <222> (1)..(20) <223> Locals de clivagem variaveis <22 0> <221> SINAL <222> (1)..(25) <223> Locals de clivagem variaveis <22 0> <221> DOMINIO <222> (26) . . (172) <223> Dominio extracelular de CD95 humano <22 0> <221> MOD_RES <222> (26) . . (26) <223> ACIDO PIRROLIDONOCARBOXILICO <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (59)..(73) <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (63) . . (82) <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (85)..(101) <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (104)..(119) <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (107)..(127) <22 0> <221> HIDRATO DE CARBONO <222> (118)..(118) <223> Glicosilagao ligada a N na posigao N118 <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (129)..(143) <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (135)..(140) <22 0> <221> HIDRATO DE CARBONO <222> (136)..(136) <223> Glicosilagao ligada a N na posigao N136 <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (146)..(157) <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (149)..(165) <22 0> <221> DOMINIO <222> (172)..(400) <223> Dominio FC de IgGl humana <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (173)..(173) <223> Residuo que forma cistina intercadeias do homodimero de APG101. <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (179)..(179) <223> Residuo que forma cistina intercadeias do homodimero de APG101. <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (182)..(182) <223> Residuo que forma cistina intercadeias do homodimero de APG101. <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (214)..(274) <22 0> <221> HIDRATO DE CARBONO <222> (250)..(250) <223> Glicosilagao ligada a N na posigao N250 <22 0> <221> DISSULFURETO <222> (320)..(378) <400> 1
Met Val Gly lie Trp Thr Leu Leu Pro Leu Val Leu Thr Ser Val Ala 15 10 15
Arg Leu Ser Ser Lys Ser Val Asn Ala Gin Val Thr Asp lie Asn Ser 20 25 30
Lys Gly Leu Glu Leu Arg Lys Thr Val Thr Thr Val Glu Thr Gin Asn 35 40 45
Leu Glu Gly Leu His His Asp Gly Gin Phe Cys His Lys Pro Cys Pro 50 55 60
Pro Gly Glu Arg Lys Ala Arg Asp Cys Thr Val Asn Gly Asp Glu Pro 65 70 75 80
Asp Cys Val Pro Cys Gin Glu Gly Lys Glu Tyr Thr Asp Lys Ala His 85 90 95
Phe Ser Ser Lys Cys Arg Arg Cys Arg Leu Cys Asp Glu Gly His Gly 100 105 110
Leu Glu val Glu lie Asn Cys Thr Arg Thr Gin Asn Thr Lys Cys Arg 115 120 125
Cys Lys Pro Asn Phe Phe Cys Asn Ser Thr Val Cys Glu His Cys Asp 130 135 140
Pro Cys Thr Lys Cys Glu His Gly lie lie Lys Glu Cys Thr Leu Thr 145 150 155 160
Ser Asn Thr Lys Cys Lys Glu Glu Gly Ser Arg Ser Cys Asp Lys Thr 165 170 175
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 180 185 190
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg 195 200 205
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 210 215 220
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 225 230 235 240
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 245 250 255
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 260 265 270
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr 275 280 285 lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu 290 295 300
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys 305 310 315 320
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala val Glu Trp Glu Ser 325 330 335
Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 340 345 350
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 355 360 365
Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 370 375 380
Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 385 390 395 400
Lisboa, 2016-09-09
Claims (13)
- REIVINDICAQOES1. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao no tratamento de Sindrome Mielodisplasica (SMD), em que a SMD e selecionada do subgrupo de SMD de classificagao IPSS de baixo risco e do subgrupo de SMD de classif icagao IPSS de risco intermedio-1 (int-1), e em que o inibidor se liga ao recetor CD95 (CD95) e/ou ao ligando CD95 (CD95L).
- 2. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com a reivindicagao 1, em que o inibidor e urn composto que melhora o crescimento de progenitores eritrocitarios.
- 3. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 ou 2, em que o inibidor e um anticorpo, em particular um anticorpo, ou seu fragmento, que se liga a CD95L
- 4. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com a reivindicagao 1 ou 2, em que o inibidor e uma molecula de recetor CD95 ou uma sua porgao de ligagao ao ligando CD95 e/ou um inibidor de ligando CD95.
- 5. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo a reivindicagao 1 ou 2, em que o inibidor e uma proteina de fusao que se liga a um CD95L.
- 6. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com a reivindicagao 5, em que a proteina de fusao compreende um dominio extracelular ou um seu fragmento funcional e um dominio Fc humano ou um seu fragmento funcional.
- 7. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com a reivindicagao 6, em que o inibidor e APG101 e/ou um seu derivado funcional, em que APG101 compreende os dominios CD95R (aminoacido 26-172) de SEQ ID N0:1 e IgGl-Fc (aminoacidos 172-400) de SEQ ID NO:l.
- 8. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 7, em que a populagao de SMD e caracterizada por apoptose acrescida durante a eritropoiese.
- 9. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 8, em que a populagao de SMD e caracterizada por uma deficiencia grave de eritropoiese sem excesso de blastos.
- 10. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 9, em que a populagao de SMD e caracterizada por ser resistente a agentes estimulantes de eritropoiese (ESA) e/ou a fatores estimulantes de colonias.
- 11. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 10, que e proporcionada sob a forma de uma composigao farmaceutica que compreende transportadores, diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitaveis.
- 12. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com qualquer das reivindicagoes 1 a 11, que e proporcionado sob a forma de uma composigao farmaceutica que compreende pelo menos urn principio ativo adicional, tal como um agente estimulante de eritropoiese e/ou um agente inibidor de apoptose.
- 13. Inibidor da via de sinalizagao de CD95 para utilizagao de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 12, que se destina a ser administrado numa quantidade total de 50 a 400 mg/semana, preferencialmente 100 a 200 mg/semana.
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