PT2328893E - Compostos de triazol que modulam a actividade da hsp90 - Google Patents

Description

ΕΡ2328893Β1

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS DE TRIAZOL QUE MODULAM A ACTIVIDADE DA HSP90 ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Embora avanços acentuados tenham sido feitos na elucidação de anormalidades genómicas que provocam células malignas de cancro, a forma actual de quimioterapia disponível permanece insatisfatória e o prognóstico para a maioria dos pacientes diagnosticados com cancro permanece desanimador. A maioria dos agentes quimioterápicos actua sobre um alvo molecular específico, que se acredita que esteja envolvido no desenvolvimento de fenótipo maligno. Entretanto, uma complexa rede de vias de sinalização regula a proliferação celular e a maioria dos tipos de cancro malignos é facilitada por múltiplas anormalidades genéticas nessas vias. Portanto, é improvável que um agente terapêutico que actua sobre um alvo molecular seja totalmente eficaz na cura de um paciente que apresente cancro.

As proteínas de choque térmico (HSPs) constituem uma classe de proteínas chaperonas, que são reguladas positivamente em resposta à elevada temperatura e outros inconvenientes ambientais, tais como, luz ultravioleta, privação de nutrientes e privação de oxigénio. As HSPs actuam como chaperonas de outras proteínas celulares (chamadas de proteínas clientes), facilitam a sua própria duplicação e reparo, e ajudam na reduplicação de proteínas clientes deixadas de duplicar. Existem diversas famílias conhecidas de HSPs, cada uma delas tendo o seu próprio conjunto de proteínas cliente. A família da Hsp90 é uma das famílias de HSP mais abundantes, responsáveis por cerca de 1-2% das proteínas numa célula que não esteja sob tensão, 1 ΕΡ2328893Β1 aumentando para cerca de 4-6% numa célula sob tensão. A inibição da Hsp90 resulta na degradação de suas proteínas clientes através da via do proteassoma da ubiquitina. Diferentemente de outras proteínas chaperonas, as proteínas clientes da Hsp90 são frequentemente proteínas quinases ou factores de transcrição envolvidos em transdução de sinal e um certo número de proteínas clientes tem sido mostrado como envolvido na progressão do cancro. Exemplos de proteínas clientes da Hsp90 que foram implicadas na progressão do cancro serão descritos a seguir. 0 Her-2 é um receptor de factor de crescimento de superfície celular de transmembrana de tirosina quinase, o qual é expresso nas células epiteliais normais. 0 Her-2 apresenta um domínio extracelular que interage com factores de crescimento extracelulares e uma porção interna de tirosina quinase que transmite o sinal de crescimento externo para o núcleo da célula. 0 Her-2 é sobre-expresso em significativas proporções de malignidades, tais como, cancro de mama, cancro de ovário, cancro de próstata e tipos de cancros gástricos, e está associado tipicamente a um fraco diagnóstico. A akt quinase é uma serina/treonina quinase que é uma molécula efectora a jusante de fosfoinositide 3-quinase, que está envolvida na protecção de célula contra a apoptose. Pensa-se que a akt quinase esteja envolvida na progressão do cancro, pelo facto de estimular a proliferação celular e suprimir a apoptose.

Os complexos de Cdk4/ciclina D estão envolvidos na fosforilação da proteína retinoblastoma, que é uma etapa essencial na progressão de uma célula através da fase G1 do ciclo celular. A interrupção da actividade da Hsp90 mostrou-se como diminuidora do tempo de semivida da recém- 2 ΕΡ2328893Β1 sintetizada Cdk4. A Raf-1 é uma MAP 3-quinase (MAP3K), que quando activada, pode fosforilar e activar as proteínas quinase específicas de serina/treonina, ERK1 e ERK2. As ERKs activadas desempenham um importante papel no controlo da expressão do gene envolvido no ciclo de divisão celular, apoptose, diferenciação celular e migração celular. A proteína transformadora do vírus do sarcoma de Rous, v-src, é um protótipo de uma família de oncogenes, que induz uma transformação celular (isto é, tumorigénese) através da actividade não regulada da quinase. A Hsp90 se mostrou como complexante com o v-src, inibindo a sua degradação. A Hsp90 é necessária para manter os receptores de hormona esteróide numa conformação capaz de ligar hormonas com alta afinidade. Portanto, espera-se que a inibição da acção da Hsp90 seja útil no tratamento de malignidades associadas a hormonas, tal como, cancro de mama. A p53 é uma proteína supressora de tumor que provoca a paragem do ciclo celular e apoptose. A mutação do gene p53 é encontrada em cerca da metade de todos os tipos de cancros humanos, o que faz desta uma das mais comuns alterações genéticas encontradas em células cancerosas. Além disso, a mutação do p53 está associada a um mau prognóstico. 0 p53 do tipo selvagem foi mostrado como interactivo com a Hsp90, mas o p53 mutado forma uma associação mais estável que o p53 do tipo selvagem, como resultado de suas conformações deixadas de duplicar. Uma interacção mais forte com a Hsp90 protege a proteína mutada da degradação proteolítica normal e prolonga sua semivida. Numa célula que é heterozigota para o p53 mutado e tipo 3 ΕΡ2328893Β1 selvagem, a inibição do efeito de estabilização de Hsp90 provoca a degradação do mutante p53 e recupera a actividade transcricional normal do p53 do tipo selvagem. 0 Hif-la é um factor de transcrição induzivel por hipoxia, que é regulado positivamente sob baixas condições de oxigénio. Sob condições normais de oxigénio, o Hif-la associa-se à proteína supressora de tumor de Von Hippel-Lindau (VHL) e se degrada. As condições de baixo oxigénio inibem esta associação e permitem que Hif-la se acumule e forme complexo com HIF-1 β para formar um complexo activo de transcrição. 0 complexo activado associa-se a elementos de resposta a hipoxia para desencadear a transcrição do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). 0 aumento do Hif- la é associado ao aumento de metástase e a um mau prognóstico.

Existem duas classes de proteínas quinases (PKs): proteínas tirosina quinases (PTKs), que catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina quinase, e as serina-treonina quinases (STKs), que catalisam a fosforilação de resíduos de serina ou treonina. Receptores de factor de crescimento com actividade de PTK são conhecidos como receptor tirosina quinases. Receptor tirosina quinases são uma família de enzimas firmemente reguladas, e a activação aberrante de vários membros da família é um dos traços distintivos de cancro. A família de receptor tirosina quinase pode ser dividida em subgrupos que têm organização estrutural e similaridade de sequência similares dentro do domínio de quinase.

Receptor de Factor de Crescimento Epidérmico (EGFR) é um membro do subgrupo do tipo 1 de família de receptor tirosina quinase de receptores de factor de crescimento que desempenham papéis críticos em crescimento, diferenciação e 4 ΕΡ2328893Β1 sobrevivência celular. A activação destes receptores tipicamente ocorre via ligação especifica a ligando que resulta em hetero- ou homodimerização entre membros de família de receptor, com subsequente autofosforilação do domínio de tirosina quinase. Ligandos específicos que se ligam a EGFR incluem factor de crescimento epidérmico (EGF), factor de crescimento transformante α (TGFa), anfiregulina e alguns factores de crescimento virai. A activação de EGFR desencadeia uma cascata de vias de sinalização intracelular envolvidas ambas em proliferação celular (a via ras/raf/MAP quinase) e sobrevivência celular (a via PI3 quinase/Akt). Membros desta família, incluindo EGFR e HER2, têm sido directamente implicados em transformação celular.

Um número de malignidades humanas está associado a expressão aberrante ou sobre-expressão de EGFR e/ou sobre-expressão de os seus ligandos específicos. Gullick, Br. Med. Buli. (1991), 47:87-98; Modijtahedi & Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96; Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995), 19:183-232. Expressão aberrante ou sobre-expressão de EGFR tem sido associada a um prognóstico adverso num número de cancros humanos, incluindo cancros de cabeça e pescoço, mama, cólon, próstata, pulmão (por exemplo, CPCNP, adenocarcinoma e cancro de pulmão de células escamosas), do ovário, cancros gastrointestinais (gástrico, cólon, pancreático), cancro de célula renal, cancro de bexiga, glioma, carcinomas ginecológicos e cancro de próstata. Em alguns casos, a sobre-expressão do tumor de EGFR tem sido correlacionada tanto com quimiorresistência como um mau prognóstico. Lei, et ai., Anti-cancer Res. (1999), 19:221-28; Veale, et al. , Br. J. Câncer (1993); 68:162-65.

Gefitinib, um agente quimioterápico que inibe a 5 ΕΡ2328893Β1 actividade de EGFR, descobriu-se que é altamente eficaz num subconjunto de pacientes com cancro de pulmão que têm mutações no domínio de tirosina quinase de EGFR. Na presença de EGF, estes mutantes apresentaram actividade duas a três vezes mais alta que EGFR do tipo selvaqem. Além disso, EGFR do tipo selvagem foi internalizado pelas células e regulado negativamente após 15 minutos, ao passo que EGFR mutante foi internalizado mais lentamente e continuou a ser activado durante até três horas. Lynch, et al., New Eng. J. Med. (2006), 350:2129-2139.

Gliomas são outro tipo de cancro que é caracterizado pela amplificação e/ou mutação do gene de EGFR. Uma das mutações mais comuns no gene de EGFR é uma deleção de exões 2-7 que resulta numa forma truncada de EGFR em que os aminoácidos 6-273 do domínio extracelular são substituídos com um único resíduo de glicina. Esta mutação é chamada EGFRvIII e é expressa em cerca de metade de todos os glioblastomas. EGFRvIII é incapaz de ligar-se a EGF e TGFa e tem actividade de tirosina quinase constitutiva, independente de ligando. Hsp90 co-purifica com EGFRvIII, indicando que Hsp90 forma complexos com EGFRvIII. Além disso, a geldanamicina inibidor de Hsp90, um antibiótico benzoquinona ansamicina, é capaz de diminuir a expressão de EGFRvIII, indicando que a interacção com Hsp90 é essencial para manter altos níveis de expressão de EGFRvIII. Lavictoire, et al., J. Biological Chem. (2003), 278(7):5292-5299. Estes resultados demonstram que a inibição da actividade de Hsp90 é uma estratégia eficaz para tratar cancros que estão associados a actividade de EGFR inapropriada.

Os membros do grupo do tipo III de receptor tirosina quinases incluem receptores derivados de plaquetas de factor de crescimento (receptores de PDGF alfa e beta), 6 ΕΡ2328893Β1 receptor de factor de estimulação de colónias (CSF-1R, c-Fms) , tirosina quinase do tipo Fms (FLT3) , e receptor de factor de célula estaminal (c-Kit). FLT3 é primariamente expresso em progenitores hematopoiéticos imaturos e regula a sua proliferação e sobrevivência.

Cancros hematológicos, também conhecidos como malignidades hematológicas ou hematopoiéticas, são cancros do sangue ou medula óssea, incluindo leucemia e linfoma. Leucemia mielógena aguda (LMA) é uma leucemia de célula estaminal hematopoiética clonal que representa cerca de 90% de todas as leucemias agudas em adultos com uma incidência de 3,9 por 100.000. Veja-se, por exemplo, Lowenberg, et al., N. Eng. J. Med. (1999), 341: 1051-62; Menezes, et al., Clin. Câncer Res. (2005), 11(14):5281-5291. Enquanto a quimioterapia pode resultar em remissões completas, a taxa de sobrevivência livre de doença a longo prazo para LMA é cerca de 14%, com cerca de 7.400 mortes de LMA a cada ano nos Estados Unidos. Aproximadamente 70% de blastos de LMA expressam FLT3 do tipo selvagem e cerca de 25% a cerca de 35% expressam mutações de FLT3 quinase receptor que resultam em FLT3 constitutivamente activo. Dois tipos de activação de mutações foram identificados em pacientes com LMA: duplicações internas em tandem (ITDs) e mutação de ponto na activação de loop do domínio de quinase. As mutações de FLT3-ITD em pacientes com LMA são indicativas de um pobre prognóstico para sobrevivência. Em pacientes que estão em remissão, mutações de FLT3-ITD são o factor mais significativo que afecta adversamente a taxa de recaída com 64% de pacientes que têm a mutação a recair dentro de 5 anos. Veja-se Advani, Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457. A significância de prognóstico de mutações de FLT3 em estudos clínicos sugere que FLT3 desempenha um papel accionador em LMA e pode ser necessário para o desenvolvimento e manutenção da doença. 7 ΕΡ2328893Β1

Leucemia Linhagem Mista (LLM) envolve translocações de cromossoma 11 banda q23 (llq23) e ocorre em aproximadamente 80% de malignidades hematológicas infantis e 10% de leucemias agudas em adultos. Embora certas translocações de llq23 tenham demonstrado ser essenciais para a imortalização de progenitores hematopoiéticos in vitro, um evento genotóxico secundário é requerido para desenvolver leucemia. Existe uma forte concordância entre expressão de gene de fusão FLT3 e LLM, e o gene mais consistentemente sobre-expresso em LLM é FLT3. Além disso, mostrou-se que FLT3 activado juntamente com LLM expressão de gene de fusão induz leucemia aguda com um curto período de latência. Veja-se Ono, et al., J. Clinicai Investigation (2005), 115:919-929. Portanto, acredita-se que a sinalização de FLT3 esteja envolvida no desenvolvimento e manutenção de LLM. Armstrong, et al., Câncer Cell (2003), 3:173-183. A mutação de FLT3-ITD está também presente em cerca de 3% de casos de sindrome mielodisplásica em adultos e alguns casos de leucemia linfocitica aguda (LLA). Advani, Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457. FLT3 mostrou-se ser uma proteína cliente de Hsp90, e 17AAG, um antibiótico benzoquinona ansamicina que inibe a actividade de Hsp90, demonstrou interromper a associação de FLT3 com Hsp90. Descobriu-se que o crescimento de células de leucemia que expressam FLT3 do tipo selvagem ou mutações de FLT3-ITD é inibido pelo tratamento com 17AAG. Yao, et al., Clinicai Câncer Research (2003), 9:4483-4493. c-Kit é um receptor proteína tirosina quinase do tipo III de membrana que liga Factor de Célula Estaminal (FCE) ao seu domínio extracelular. c-Kit tem actividade de tirosina quinase e é requerido para a hematopoiese normal. No entanto, mutações em c-Kit podem resultar em actividade 8 ΕΡ2328893Β1 independente de ligando de tirosina quinase, autofosforilação e proliferação celular incontrolada. Expressão aberrante e/ou activação de c-Kit têm sido implicadas numa variedade de estados patológicos. Por exemplo, existe evidência de uma contribuição de c-Kit à patologia neoplásica, incluindo a sua associação com leucemias e tumores de mastócitos, cancro de pulmão de célula pequena, cancro testicular e alguns cancros do tracto gastrointestinal e sistema nervoso central. Além disso, c-Kit tem sido implicado em carcinogénese do tracto genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, e neoplasia de célula de Schwann associada a neurofibromatose. Yang et al., J Clin Invest. (2003), 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. (2003), 112:1791-1793. c-Kit mostrou-se ser uma proteína cliente de Hsp90, e inibidor de Hsp90 17AAG mostrou-se induzir apoptose em células Kasumi-1, uma linha de célula de leucemia mielóide aguda que alberga uma mutação em c-Kit. O c-Met é um receptor de tirosina quinase que é codificado pelo protooncogene Met e transduz os efeitos biológicos do factor de crescimento de hepatócitos (HGF), o qual é também referido como factor de dispersão (SF) . Jiang, et al. , Crit. Rev. Oncol. Hemtol. (1999), 29: 209-248. c-Met e HGF são expressos em numerosos tecidos, embora a sua expressão esteja normalmente predominantemente confinada a células de origem epitelial e mesenquimal, respectivamente. c-Met e HGF são requeridos para o desenvolvimento normal de mamíferos e têm demonstrado ser importantes em migração celular, proliferação celular, sobrevivência celular, diferenciação morfogénica e a organização de estruturas tubulares tridimensionais (por exemplo, células tubulares renais, formação de glândulas, etc.) . O receptor c-Met mostrou-se ser expresso num número de cancros humanos. c-Met e o seu ligando, HGF, têm também 9 ΕΡ2328893Β1 mostrado ser co-expressos em níveis elevados numa variedade de cancros humanos, particularmente sarcomas. No entanto, pelo facto de que o receptor e ligando serem expressos normalmente por diferentes tipos de células, a sinalização do c-Met é mais comummente regulada pelas interacções tumor-estroma (tumor-hospedeiro). Além disso, a amplificação, mutação e redisposição do gene de c- Met foram observadas num subconjunto de tipos de cancros humanos. As famílias com mutações germinativas que actuam o c-Met quinase são propensas a múltiplos tumores de rins, bem como, tumores em outros tecidos. Numerosos estudos correlacionaram a expressão do c-Met e/ou HGF/SF com o estado da progressão da doença de diferentes tipos de cancro (incluindo pulmão, cólon, mama, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, rins, ovários, estômago, pele e ossos). Além disso, a sobre-expressão do c-Met ou HGF mostraram-se correlacionar com mais prognósticos, resultantes num número de principais tipos de cancros humanos, incluindo, pulmão, fígado, gástricos e mama. BCR-ABL é uma oncoproteína com actividade de tirosina quinase que foi associada a leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica aguda (LLA) num subconjunto de pacientes e leucemia mielógena aguda (LMA) num subconjunto de pacientes. De facto, encontrou-se o oncogene BCR-ABL em pelo menos 90-95% de pacientes com LMC, cerca de 20% de adultos com LLA, cerca de 5% das crianças com LLA e em cerca de 2% de adultos com LMA. A oncoproteína BCR-ABL é gerada pela transloção de sequências de genes da proteína tirosina quinase c-ABL no cromossoma 9 nas sequências BCR no cromossoma 22, o que produz o cromossoma Philadelphia. O gene BCR-ABL mostrou-se produzir pelo menos três proteínas quiméricas alternativas, p230 BCR-ABL, p210 BCR-ABL e pl90 BCR-ABL, que têm actividade não regulada de tirosina quinase. A proteína de fusão p210 BCR-ABL é mais com 10 ΕΡ2328893Β1 frequência associada a LMC, enquanto a proteína de fusão pl90 BCR-ABL é mais com frequência associada a LLA. BCR-ABL tem também sido associado a uma variedade de malignidades hematológicas adicionais incluindo hiperplasia granulocítica, leucemia mielomonocítica, linfomas e leucemia eritróide.

Estudos têm mostrado que diminuir a expressão ou actividade de BCR-ABL é eficaz no tratamento de leucemias BCR-ABL positivas. Por exemplo, agentes tais como AS2O3 que diminuem a expressão de BCR-ABL têm demonstrado ser altamente eficazes contra leucemias de BCR-ABL. Além disso, a inibição de actividade de BCR-ABL de tirosina quinase por Imatinib (também conhecido como STI571 e GLEEVEC) induz a diferenciação e apoptose e causa a erradicação de células BCR-ABL positivas de leucemia ambos in vivo e in vitro. Em pacientes com LMC na fase crónica, bem como numa crise de blastos, tratamento com Imatinib tipicamente induzirá a remissão. No entanto, em muitos casos, particularmente em aqueles pacientes que estiveram numa crise de blastos antes da remissão, a remissão não é durável porque a proteína de fusão de BCR-ABL desenvolve mutações que fazem com que sejam resistentes a Imatinib. Nimmanapalli, et al., Câncer Research (2001), 61:1799-1804; Gorre, et al., Blood (2002), 100: 3041-3044.

As proteínas de fusão de BCR-ABL existem como complexos com Hsp90 e são rapidamente degradadas quando a acção de Hsp90 é inibida. Mostrou-se que geldanamicina, um antibiótico benzoquinona ansamicina que interrompe a associação de BCR-ABL com Hsp90, resulta em degradação proteassómica de BCR-ABL e induz apoptose em células de BCR-ABL de leucemia. A Hsp90 mostra-se por meio de análise mutacional que se faz necessária para a sobrevivência de células eucarióticas normais. Entretanto, a Hsp90 é sobre- 11 ΕΡ2328893Β1 expressa em diversos tipos de tumores, indicando que a mesma pode desempenhar um importante papel na sobrevivência de células de cancro e que as células de cancro podem ser mais sensíveis à inibição da Hsp90 que as células normais. Por exemplo, as células de cancro, tipicamente, possuem um maior número de oncoproteínas mutadas e sobre-expressas, as quais são dependentes de Hsp90 para duplicação. Além disso, devido a que o ambiente de um tumor é tipicamente hostil devido à hipoxia, privação de nutrientes, acidose, etc., as células tumorais podem ser especificamente dependentes de Hsp90 para sobrevivência. Além disso, a inibição da Hsp90 provoca uma inibição simultânea de um certo número de oncoproteínas, de receptores de hormona e factores de transcrição, fazendo deste modo isso um atractivo alvo para um agente anti-cancro. De facto, as ansamicinas de benzoquinona, uma família de produtos naturais que inibe a Hsp90, mostram evidência de actividade terapêutica em experiências clínicas.

Embora sejam promissoras, as ansamicinas de benzoquinona e seus derivados, sofrem de um certo número de limitações. Por exemplo, elas apresentam baixa biodisponibilidade oral e sua limitada solubilidade torna-as difícil de formular. Além disso, elas são metabolizadas pelo citocromo polimórfico P450 CYP3A4 e são um substrato para o bombeamento que exporta a glicoproteína P, envolvida no desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos. Portanto, existe a necessidade de novos agentes terapêuticos que melhorem o prognóstico de pacientes de cancro e que reduzam ou superem as limitações dos agentes anti-cancro correntemente usados.

As HSPs são altamente conservadas desde microorganismos a mamíferos. Quando um agente patogénico invade um hospedeiro, ambos o agente patogénico e o 12 ΕΡ2328893Β1 hospedeiro aumentam a produção de HSP. As HSPs parecem desempenhar vários papéis no processo infeccioso. Por exemplo, Hsp90 tem demonstrado desempenhar um papel nas vias envolvidas na absorção e/ou destruição de bactérias em células fagociticas. Yan, L., et al., Eukaryotic Cell (2004), 3(3):567-578. A Hsp90 tem também mostrado ser essencial para a absorção de toxinas de ribosilação de ADP actina binária em células eucarióticas. Haug, G., Infection and Immunity (2004), 12:3066-3068. Adicionalmente, a Hsp90 foi identificada como tendo um papel em proliferação virai num número de vírus incluindo influenza vírus, vírus vaccinia, vírus da herpes simples do tipo I e vírus VIH-1. Momose, F., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277(47):45306-45314; Hung, J., et al., J. Virology (2002), 76(3)1379-1390; Li, Y., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2004), 48 (3):867-872; 0'Keefe, B., et al., J. Biol. Chem. (2000), 275 (1) :279-287.

Infecções fúngicas oportunistas que são resistentes a fármacos antifúngicos estão a se tornar um problema cada vez maior, particularmente em pacientes imunocomprometidos. A Hsp90 mostrou que desempenha um papel na evolução de resistência a fármacos em fungos. Cowen, L., et al., Eukaryotic Cell (2006), 5(12) :2184-2188; Cowen, L., et al. , Science (2005), 309:2185-2189.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona num aspecto, os inibidores de Hsp90 de acordo com Fórmula (I). Estes compostos são adequados para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como cancro, infecções, distúrbios imune e inflamação. É além disso um aspecto da presente invenção proporcionar um inibidor de HSP90 de acordo com a Fórmula 13 ΕΡ2328893Β1 (I) para utilização como um medicamento. Outro aspecto da presente invenção proporciona um inibidor de HSP90 de acordo com Fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa, tal como cancro ou inflamação. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de acordo com Fórmula (I) para tratar um indivíduo com uma doença hiperproliferativa tal como cancro, infecção, distúrbio imune e inflamação. ΕΡ2328893Β1 realização, representados

Numa forma de proporciona compostos a presente invenção pela fórmula estrutural

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. R2 e R2' são independentemente H, halo, N(R10)2, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-7 membros, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, ou Ci-C8 tioalcoxi, em que cada R2 e R2 com pelo menos um átomo de hidrogénio, pode ser independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais R20. R3 e R4 são independentemente H, -X-(alquil), halo, N (R10) 2, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-7 membros, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, ou Ci~C8 tioalcoxi; ou R2 e R3, tomados juntamente com os 14 ΕΡ2328893Β1 átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, C6-arilo, heterociclilo de 5-7 membros ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Alternativamente, R3 e R4, tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, C6-arilo, heterociclilo de 5-7 membros, ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é ,20 opcionalmente substrturdo com um ou mais R .

De outro modo, R4 e R2' , tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, C6-arilo, heterociclilo de 5-7 membros, ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20. R5 é ZR*, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R20. R6 e R7 são independentemente H, Ci-Cô alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo,

heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, -OR10, -N(R10)2, -C (O)R11, -C (0) OR10, -C(S)Rn, -C (0) SR11, -C (0) N (R10) 2, - C(S)N(R10)2, -C (NR10)OR10, —C (NR10) R11, -C (NR10)N (R10) 2, - C (NR10) SR10, -S (0) pR11, -S(0)p0R11 ou -S (0) PN (R10) 2, em que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo e heteroaralquilo representado por R6 ou R7 é opcionalmente e independentemente substituído com um 15 ΕΡ2328893Β1 ou mais R20; ou R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais R20.

Cada R10 é independentemente seleccionado a partir de H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C14 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, -0R12, -N(R12)2, C (0) R12, -C (0) OR12, -C(S)R12, -C (0) SR12, -C (0) N (R12) 2, - C(S)N(R12)2, -C (NR12) OR12, -C(NR12)R12, -C (NR12)N (R12) 2, - C(NR12)SR12, -S (0) PR12, -S (0) P0R12 ou -S (0) PN (R12) 2, em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R10 são, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais R20.

Cada R11 é independentemente seleccionado a partir de H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C20 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, halo, ciano, -OR12, - C (0) R12, -C (0) OR12, -C(S)R12, -C (0) SR12, -C (0) N (R12) 2, - C(S)N(R12)2, -C (NR12)0R12, —C (NR12) R12, -C (NR12) N (R12) 2, - C(NR12)SR12, -0C(0)N(R12)2, -0C (0) R12, -0C (0) OR12, OC (S) OR12, -0C (NR12)0R12, -SC(0)R12, -SC (0) OR12, SC (NR12) 0R12, -0C(S)R12, -OC (0) N (R12) 2, -OC (S) N (R12) 2, - OC(NR12)N(R12)2, -SC (0) N (R12) 2, -NR12C (0)R12, NR12C(S)R12, -NR12C (S) OR12, -NR12C (NR12) R12, -NR12C (0) OR12, -NR12C (NR12)0R12, -NR12C(0)N(R12)2, -NR12C (S) N (R12) 2, NR12C (NR12) N (R12) 2, -S(0)pR12, -0S(0)pR12, -0S(0)p0R12, - OS (0) PN (R12) 2, -S (0) P0R12, -NR12S (0)PR12, -NR12S (0) PN (R12) 2, -NR12S (0) P0R12, -S (0) PN (R12) 2 ou -0P (0) (0R12)2/· em que o 16 ΕΡ2328893Β1 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R11 são, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais R20; ou duas fracções de R11 unidas ao mesmo átomo de carbono juntas formam um oxo (=0), tioxo (=S) ou imino (=NR12) .

Cada R12 é independentemente H, C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, ou benzilo; ou dois subst ituintes de R12 que são unidos ao mesmo átomo, tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos, formam um heterociclilo de 5-7 membros ou C3-C7 cicloalquilo que são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três grupos seleccionados a partir de halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo.

Cada R10 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C1-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C3-C7 cicloalquil- (C1-C3) alquilo, 5-14 membros heterociclil-(C1-C3) alquilo, C6-C20 aril-(C1-C3) alquilo, heteroaril-(C1-C3) alquilo de 5-14 membros, halo, ciano, nitro, azido, -N(R12)2, -0R12, -C(0)R12, C (0) OR12, -C(S)R12, -C (0) SR12, -C(S)SR12, -C(S)0R12, - C(0)N(R12)2, -C (S)N (R12) 2, -C (NR12) OR12, -C(NR12)R12, - C (NR12)N (R12) 2, -C (NR12) SR12, -0C (0)N (R12) 2, -0C(0)R12, - OC (0) OR12, -0C (S) OR12, -0C (NR12) OR12, -SC(0)R12, SC (0) OR12, -SC (NR12) 0R12, -0C(S)R12, -SC(S)R12, SC (S) OR12, -0C(0) N(R12)2, -OC (S) N (R12) 2, 17 ΕΡ2328893Β1 OC (NR12)N (R12) 2, -SC (O)N (R12) 2, -SC (NR12) N (R12) 2, SC (S)N (R12) 2, -OC (NR12) R12, -SC (NR12)R12, -NR12C (O) R12, - NR12C(S)R12, -NR12C (S) OR12, -NR12C (NR12)R12, -NR12C (O) OR12, -NR12C (NR12) OR12, -NR12C (O)N (R12) 2, -NR12C (S) N (R12) 2, NR12C (NR12)N (R12) 2, -S (O) PR12, -OS (O) PR12, -0S(0)p0R12, - OS (0)pN(R12)2, -S (O) pOR12, -NR12S (0)PR12, -NR12S (O) PN (R12) 2, -NR12S (O) pOR12, -S (0)pN(R12)2, -SS(0)pR12, -SS(0)p0R12, -SS (O) pN (R12) 2, -OP (O) (OR12) 2, ou -SP (O) (OR12) 2, em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R20 são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três grupos de halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0) , tioxo (=S) ou imino (=NR12) . A variável X é 0, S, NR10, CR11 ou C(Rn)2; Y é 0 ou S; e R1 é H ou C1-C4 alquilo. dos quais é R20; Z é NR10, S (0)pNR10; e p R* é arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais C(0), C(S), C (=NR10) , NR10S(O)p, S(0)p ou é 0, 1 ou 2. e R4, ou R4 e cicloalquilo, foi definido

Com a condição de que um de R2 e R3, R3 R2' sejam tomados juntos para formar um arilo, heterociclilo ou heteroarilo, como acima. A presente invenção proporciona um método de inibição de HSP90 numa célula, que compreende administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) . A invenção também proporciona um método de tratamento de um 18 ΕΡ2328893Β1 distúrbio proliferativo num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) . Adicionalmente, a invenção proporciona um método de tratamento de cancro num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção proporciona um método de indução de degradação de proteínas c-Kit numa célula, que compreende administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) . A invenção abrange um método de tratamento de um cancro associado a c-Kit num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) · A presente invenção proporciona um método de indução de degradação de proteínas BCR-ABL numa célula, que compreende administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) . A invenção abrange um método de tratamento de um cancro associado a BCR-ABL num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) · A presente invenção proporciona um método de indução de degradação de proteínas FLT3 numa célula, que compreende administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) . A invenção abrange um método de tratamento de um cancro associado a FLT3 num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção proporciona um método de indução 19 ΕΡ2328893Β1 de degradação de proteínas EGFR numa célula, que compreende administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A invenção abrange um método de tratamento de um cancro associado a EGFR num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção também proporciona um método de tratamento de uma infecção num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção inclui um método de tratamento de uma infecção fúngica num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção inclui um método de tratamento de um virai infecção num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) . A presente invenção inclui um método de tratamento de um bacterial infecção num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção inclui um método de tratamento de uma infecção parasitica num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção também proporciona um método de inibição de angiogénese num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A invenção também inclui um método de oclusão, bloqueio, ou de outro modo interrompendo o fluxo de sangue em neovasculatura, que compreende colocar em contacto a neovasculatura com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). 20 ΕΡ2328893Β1 A presente invenção proporciona um método para tratar um linfoma não-Hodgkin num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A invenção inclui um método de tratamento de linfoma não-Hodgkin de célula B e/ou célula T. A presente invenção também proporciona um método de inibição da actividade de topoisomerase II numa célula, que compreende administrar a uma célula uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção também proporciona um método de modulação da actividade de receptores de glicocorticóides numa célula, que compreende administrar a uma célula uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção inclui adicionalmente um método de tratamento de um distúrbio inflamatório num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) · A presente invenção inclui adicionalmente um método de tratamento de um distúrbio imune num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) . A invenção proporciona um método de supressão do sistema imune de um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica de um composto de Fórmula (1), que compreende o dito composto e um portador farmaceuticamente aceitável. 21 ΕΡ2328893Β1

Uma forma de realização adicional da invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) e um agente terapêutico adicional.

Os compostos mostrados no Quadro 1 ou compostos de qualquer fórmula no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, inibem a actividade de Hsp90 e, deste modo facilitam a degradação de proteínas clientes Hsp90. A Hsp90 é necessária para a sobrevivência de células eucarióticas normais. No entanto, a Hsp90 é sobre- expressa em diversos tipos de tumores, indicando que a mesma pode desempenhar um importante papel na sobrevivência de células de cancro e que as células de cancro podem ser mais sensíveis à inibição da Hsp90 que as células normais. Assim, os compostos mostrados no Quadro 1 ou compostos de qualquer fórmula no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis no tratamento de distúrbios proliferativos tais como cancro.

Embora agentes quimioterápicos tradicionais possam causar inicialmente a regressão tumoral, a maioria dos agentes que são actualmente usados para tratar cancro direccionam-se somente a uma via para progressão tumoral. Portanto, em muitos casos, após o tratamento com um ou mais agentes quimioterápicos, um tumor desenvolve resistência a múltiplos fármacos e não mais responde positivamente ao tratamento. Uma das vantagens da inibição de actividade de Hsp90 é que diversas das suas proteínas clientes, que são principalmente proteínas quinases ou factores de transcrição envolvidos em transdução de sinal, têm demonstrado estar envolvidas na progressão de cancro. Assim, a inibição de Hsp90 proporciona um método de curto circuitar simultaneamente múltiplas vias para a progressão tumoral. Portanto, o tratamento de tumores com um inibidor de Hsp90 da invenção em separado, ou em combinação com 22 ΕΡ2328893Β1 outros agentes quimioterápicos, é mais provável de resultar em regressão ou eliminação do tumor, e menos provável de resultar no desenvolvimento de tumores mais agressivos resistentes a múltiplos fármacos que outras terapêuticas actualmente disponíveis.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção proporciona, num primeiro aspecto, novos compostos de acordo com Fórmula (I) que inibem HSP90, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos tais como cancro, infecções, distúrbios imune e inflamação. X é 0, S, NR10, CR11 ou C(R11)2. Mais especificamente, X é 0, NR10, CR11 ou C(Rn)2· Particularmente, X é 0. Alternativamente, X é CR11 ou C(R11)2. De outro modo, X é N. Y é 0 ou S. Num particular, Y é 0. R1 é H ou C1-C4 alquilo. Num aspecto, R1 é H. Em outro, R1 é metilo. R2 e R2', onde presente, são independentemente H, halo, N(R10) 2, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-7 membros, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, ou Ci-C8 tioalcoxi, em que cada R2 e R2' com pelo menos um átomo de hidrogénio, pode ser independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mais particularmente, R2 e R2' , onde presente, são, cada um, independentemente H, F, Br, Cl, N(R12)2, C1-C4 alquilo, Ci-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, ou C1-C4 alcoxi. Num aspecto adicional, R2 e R2' onde estiver 23 ΕΡ2328893Β1 presente, são independentemente H, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, isopropilo, propilo, metoxi ou etoxi.

Alternativamente, R2 e R3, tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, C6-arilo, heterociclilo de 5-7 membros ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mor particularmente, R2 e R3 sejam tomados juntos para formar um fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, cyclopentenilo, ou um heterociclilo de 5-7 membros, cada opcionalmente *20 substituído com um ou mais R . R3 e R4, onde estiver presente, são independentemente Η, -X- (alquil) , halo, N(R10)2, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-7 membros, Ci-Cs alquilo, Ci-Cs alcoxi, ou Ci-Cs tioalcoxi. Particularmente, R3 e R4, onde estiver presente, são, cada um, independentemente H, F, Br, Cl, N(R12)2, C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, ou C1-C4 alcoxi. Mais particularmente, R3 e R4, onde estiver presente, são independentemente H, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, isopropilo, propilo, metoxi ou etoxi.

Em outro aspecto, pelo menos um de R2, R2' , R3 e R4, onde estiver presente, é H. Em outra forma de realização, dois de R2, R2', R3 e R4, onde estiver presente, são H.

Alternativamente, R3 e R4, tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, C6-arilo, heterociclilo de 5-7 membros, ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mais particularmente, R3 e R4 sejam tomados juntos para formar um fenilo, ciclohexilo, 24 ΕΡ2328893Β1 ciclopentilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ou um heterociclilo de 5-7 membros, cada opcionalmente substituído com um ou mais R20. Alternativamente, R4 e R2' tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, Cô-arilo, heterociclilo de 5-7 membros, ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mais particularmente, R4 e R2' sejam tomados juntos para formar um fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ou um heterociclilo de 5-7 membros, cada opcionalmente substituído com um ou mais R20. R5 é ZR*, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R20. Num particular, R5 é um heterociclilo de 5-14 membros, C6_C2o arilo ou um heteroarilo de 5-14 membros, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mais particularmente, R5 é um indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 3H-indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzofurilo, benzotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]isotiazolilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo [4,5— b] piridinilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, oxazolo[4,5- c] piridinilo, oxazolo[5,4-c]piridinilo, oxazolo[4,5-b]piridinilo, oxazolo [5,4-b]piridinilo, imidazopiridinilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, quinazolinilo, purinilo, imidazo[4,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, lH-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, piridopirdazinilo, piridopirimidinilo, 25 ΕΡ2328893Β1 pirrolo[ 2,3]pirimidilo, pirazolo[3,4]pirimidilo, ciclopentaimidazolilo, ciclopentatriazolilo, pirrolopirazolilo, pirroloimidazolilo, pirrolotriazolilo, benzo (b)tienilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2 (1 H)-ona, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, ΕΡ2328893Β1 fenilo, azulenilo, que cada 20 tetrahidropiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranilo, fluorenilo, indenilo, tetrahidronaftilo, em substituído com um ou mais indolilo, benzoimidazolilo, benzo [1,3]dioxolilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidrotiofenilo, tolilo, antracenilo, naftilo, ou 5,6,7,8-R5 é opcionalmente . Especif icamente, R3 é indazolilo, 3H-indazolilo, tetrahidroindolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, ou 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, em que cada R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Ainda mais particularmente, R5 é indolilo, fenilo, naftilo, benzo[1,3]dioxolilo, piridinilo, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mais particularmente, R5 é um fenilo, substituído com um ou dois R20. Em outro aspecto, R5 é um fenilo monossubstituído.

Numa forma de realização alternativa, R~

Ci-Cf 26 ΕΡ2328893Β1 alquilo, C2-Ce alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mais particularmente, R5 é um C3-C7 cicloalquilo ou um C1-C6 alquilo, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20. isotiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,

Num aspecto alternativo, R5 é ZR*; Z é C (0) , ou NR10; e R* é indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 3H-indazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroindolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, ou 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, em que cada R* é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Numa forma de realização particular, R* é fenilo substituído com pelo menos um R . R6 e R7 são independentemente H, Ci-Cô alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, -OR10, -N(R10)2, -C (O)R11, -C(0)0R10, -C(S)Rn, -

C (0) SR11, -c (O)N(R10)2, -c (S)N (R10) 2, -c (NR10)OR10, -C(NR10)R11, -C (NR10)N (R10) 2, -C (NR10) SR10, -S(0)pRn, -S(0)p0Rn OU S (0) PN (R10) 2, em que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo e heteroaralquilo representado por R6 ou R7 é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais R . Particularmente, R6 e R7 são independentemente H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, benzilo, -C(0)R12-, -C(NR12)R12, -C (NR12) N (R12) 2, -S(0)pR12 ou -S (0) PN (R12) 2, em que cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, 27 ΕΡ2328893Β1 fenilo e benzilo, representado por R6 ou R7 é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais R20; ou R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos formam um anel heteroarilo ou heterocí clico de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Mais particularmente, R6 e R7 são independentemente H, Ci-C6 alquilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo, em que cada alquilo, cicloalquilo ou fenilo é opcionalmente substituído com um ou dois R20, ou R6 e R7 tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um heterociclo de 5-6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois R20. Num aspecto adicional, pelo menos um de R6 ou R7 é um Ci-C6 alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais R20. Numa forma de realização particular, pelo menos um de R6 ou R7 é H.

Alternativamente, R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais

Cada R10 é independentemente seleccionado a partir de H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, -0R12, -N(R12)2, -C(0)R12, - C (0) OR12, -C(S)R12, -C (0) SR12, -C (0) N (R12) 2, -C (S) N (R12) 2, - C(NR12)OR12, -C(NR12)R12, -c (NR12)N (R12) 2, -c (NR12) SR12, S (0) PR12, -S (0) P0R12 ou -s (0) PN (R12) 2, em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R10 são, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais R .

Cada R11 é independentemente seleccionado a partir de 28 ΕΡ2328893Β1 H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-Ci0 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, halo, ciano, -0R12, C (0) R12, -C (0) OR12, -C(S)R12, -C (0) SR12, -C (0) N (R12) 2, C(S)N(R12)2, -C (NR12) OR12, -C(NR12)R12, -C (NR12)N (R12) 2, C(NR12)SR12, -0C (0)N (R12) 2, -0C(0)R12, -0C (0) OR12, -0C(S)0R12, -0C (NR12) OR12, -SC (0) R12, -SC(0)0R12, -SC (NR12) ORi2, -OC(S)R12, -0C(0)N(R12)2, -OC (S)N (R12) 2, -OC (NR12)N (R12) 2, -SC (0)N (R12) 2, -NR12C (0)R12, -NR12C (S) R12, -NR12C (S) OR12, -NR12C (NR12) R12, - NR12C (0) OR12, -NR12C (NR12) OR12, -NR12C (0) N (R12) 2, NR12C (S) N (R12) 2, -NR12C (NR12)N (R12) 2, -S (0) PR12, -OS (0) PR12, - OS (0) P0R12, -OS (O)pN (R12) 2, -S(0)p0R12, -NR12S (0) PR12, NR12S (0)pN(R12)2, -NR12S (O)pOR12, -S (0) PN (R12) 2 ou -OP (0) (OR12) 2, em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R11 são, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais R20; ou duas fracções de R11 unidas ao mesmo átomo de carbono juntas formam um oxo (=0) , tioxo (=S) ou imino (=NR12) .

Cada R12 é independentemente H, C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, Ci~C3 haloalquilo, C7-C3 alcoxi, C3-C3 haloalcoxi, C3—C7 cicloalquilo, fenilo, ou benzilo; ou dois substituintes de R12 que são unidos ao mesmo átomo, tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos, formam um heterociclilo de 5-7 membros ou C3-C7 cicloalquilo que são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três grupos seleccionados a partir de halo, C7-C3 alquilo, fenilo, benzilo, Ci-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, Ci-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo.

Cada R20 é independentemente seleccionado a partir do 29 ΕΡ2328893Β1 grupo que consiste em Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C3-C7 cicloalquil-(C1-C3)alquilo, 5-14 membros heterociclil-(Ci— C3) alquilo, C6-C20 aril-(Ci~C3) alquilo, heteroaril-(C3-C3)alquilo de 5-14 membros, halo, ciano, nitro, azido, -N(R12)2, -0R12, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C (S) R12, -C(0)SR12, - C (S) SR12, -C(S)OR12, -c (0)N (R12) 2, -C (S) N (R12) 2, -C (NR12) OR12, -C(NR12)R12, -C (NR12)N (R12) 2, -C (NR12) SR12, -0C (0) N (R12) 2, OC (0) R12, -0C (0) OR12, -0C (S) OR12, -0C (NR12) OR12, -SC(0)R12, - SC (0) OR12, -SC (NR12) 0Ri2, -0C(S)R12, -SC(S)R12, -SC(S)0R12, - 0C(0) N(R12)2, -OC (S)N (R12) 2, -OC (NR12)N (R12) 2, -SC (0) N (R12) 2, -SC (NR12)N (R12) 2, -SC (S)N (R12) 2, -OC (NR12) R12, -SC (NR12) R12, - NR12C(0)R12, -NR12C (S) R12, -NR12C (S) OR12, -NR12C (NR12)R12, NR12C (0) OR12, -NR12C (NR12) OR12, -NR12C (0) N (R12) 2, NR12C (S) N (R12) 2, -NR12C (NR12)N (R12) 2, -S (0) PR12, -0S(0)pR12, - OS (0) P0R12, -OS (0)pN(R12)2, -S(0)p0R12, -NR12S (0) PR12, NR12S (0)pN(R12)2, -NR12S (O)pOR12, -S (0) pN (R12) 2, -SS(0)pR12, - SS (0) P0R12, -ss (0)pN(R12)2, -OP (0) (OR12) 2, ou -SP (0) (OR12) 2, em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R20 são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três grupos de halo, C2-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C3-C3 haloalquilo, Ci-C3 alcoxi, C3-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0) , tioxo ( = S) ou imino 11 3 to Em outra forma de realização, R20 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, heterociclilo de 5-7 membros, fenilo, naftilo, benzilo, heteroarilo de 5-7 membros, 5-7 membros heterociclil-(C1-C3)alquilo, 5-7 membros heteroaril-(C2-C3) alquilo, halo, ciano, nitro, azido, -N(R12)2, -OR12, C (0) R12, -C (O) OR12, -C(S)R12, -C (0)N (R12) 2, -C (NR12) OR12, - 30 ΕΡ2328893Β1 C (NR12)R12, NR12C (0) R12 -C (NR12) N (R12) 2, -0C (NR12)R12, -0C (0) N (R12) 2, -NR12C (S) R12, -NR12C (NRr -S(0)P0R S (0) pN (R1Z) 2, em que cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, naftilo, benzilo, e heteroarilo representado por R20 é opcionalmente e independentemente substituído com um a três grupos seleccionados a partir de halo, Ci-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, Ci-C3- alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0) , tioxo ( = S) ou imino (=NR12) . Num aspecto adicional, R20 é independentemente C1-C4 alquilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, benzilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dixoanilo, tetrahidro-2H-piran, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, morfolinil-(C1-C2)alquilo, pirrolidinil-(Ci-C2)alquilo, piperidinil-(C1-C2)alquilo, piperazinil-(Ci— C2)alquilo, indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, NR12C (NR12) N (R12) 2, -S (0) PR12, % 12 -NR12C (0) N (R12) 2, - -NR12S (0)pR12 e - ,12 , imidazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, F, Cl, Br, ciano, nitro, -N(R12)2, -NR12C (0) R12,

-0R 12

-C(0)R 12 12 -C(0) OR -S (0) PR12, C(0)N(R12)2, -NR1ZC (0) R±z, -NR1ZC (0)N (R±z) 2, NR12S (0) PR12 ou -S (0) PN (R12) 2; em que cada R20 é opcionalmente e independentemente substituído com um a três halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, amino ou C1-C3 carbamoilo; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo juntas formam um oxo (=0) . Num particular aspecto, R20 é C1-C4 alquilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, benzilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 31 ΕΡ2328893Β1 tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, morfolinil-(Ci— C2)alquilo, pirrolidinil-(Ci-C2)alquilo, piperidinil-(C2-C2)alquilo, piperazinil-(Ci-C2)alquilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, F, Cl, Br, ciano, nitro, -N(R12)2, -0R12, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2, -NR12C (0)R12, -S (0) pR12, -NR12S (0) PR12 ou -S (0) PN (R12) 2, em que cada R20 com pelo menos um hidrogénio é opcionalmente e independentemente substituído com um ou dois halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi ou amino; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0) . Em outro aspecto particular, R20 é C1-C4 alquilo, fenilo, F, Cl, Br, -N(R12)2, -0R12, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2, -NR12C (0)R12, -S (0) PR12, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinil-(Ci- C2)alquilo, pirrolidinil-(Ci-C2)alquilo, piperidinil-(Ci-C2) alquilo ou piperazinil-(Ci-C2) alquilo, em que cada R com pelo menos um hidrogénio é opcionalmente e independentemente substituído com um ou dois halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi ou amino; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0). Mais particularmente, R20 é morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilmetilo, piperidinil-metilo, piperazinil-metilo ou pirrolidinil-metilo, em que cada R20 é opcionalmente substituído com metilo, etilo, C1-C3 haloalquilo ou amino. Ainda mais particularmente, R20 é morfolinilo, morfolinil-metilo, piperazinilo, ou N-metil-piperazinil-metilo. R* é arilo ou heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Em outra forma de realização, R* é indolilo, benzoimidazolilo, 32 ΕΡ2328893Β1 indazolilo, 3H-indazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroindolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, ou 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, em que cada R* é opcionalmente substituído com um ou mais R20. Num aspecto adicional, R* é fenilo substituído com um ou dois R20. Mais particularmente, R* é um fenilo monossubstituído. Z é NR10, C(0), C(S), C (=NR10) , NR10S(O)p, S(0)p ou S(0)pNR10. Numa forma de realização mais particular, Z é C (0) ou NR10. A variável p é 0, 1 ou 2.

Em outro aspecto, os compostos da invenção também incluem aqueles das Fórmulas (II) - (IV): 33 ΕΡ2328893Β1

representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; n é um número inteiro de 1 a 3; m é um número inteiro de 0 a 5; e cada W é independentemente C, N, S ou 0, e os valores e valores particulares do resto das variáveis são como foram definidos para a Fórmula (I).

Numa forma de realização, cada caso de

34 ΕΡ2328893Β1 representa uma ligação simples. Em outra forma de realização, um caso de representa uma ligação simples e um caso representa uma ligação dupla.

Numa forma de realização, n é 1 ou 2. Num aspecto particular, n é 1. Em outro aspecto particular, n é 2.

Numa forma de realização, m é 0, 1 ou 2. Num mais aspecto particular, m é 0 ou 1. Num mais aspecto particular, m é 0. Em outra forma de realização, m é 1.

Em outro aspecto, os compostos da invenção sao descritos pelas Fórmulas (V) - (VII):

Nas Fórmulas (V) - (VII), m é 0, 1 ou 2; W e X são independentemente N, O, C(Rn) ou C(R11)2; e n é 1 ou 2. Os valores e valores particulares do resto das variáveis são 35 ΕΡ2328893Β1 como foram definidos para os compostos de Fórmula (I).

Numa forma de realização, m é 0 ou 1. Numa forma de realização, m é 0. Em outra forma de realização, m é 1.

Numa forma de realização, n é 1. Em outra forma de realização , n é 2. Numa forma de realização, para as Fórmulas (V) - (VII), X ( á C (R11) ou C(Rn)2 e W é 0. Em outra forma de realização , X é 0 e W é C (R11) ou C (R11) 2. Em outra forma de realização , W e X são ambos 0. Numa forma de realização alternativa, W e X são ambos C(Rn) ou C(R11)2. Em outra forma de realização, pelo menos um de W e X são N.

Numa forma de realização, para as Fórmulas (I) - (IV), R1 é H ou metilo. Mais particularmente, R1 é H.

Numa forma de realização, para as Fórmulas (I) -(VII), R2, R2', R3 e R4, onde estiver presente, são, cada um, independentemente H, F, Br, Cl, N(R12)2, C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, ou C1-C4 alcoxi; R6 e R7 são independentemente H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, benzilo, -C(0)R12, -C (NR12) R12, C (NR12)N (R12) 2, -S (0) PR12 ou - S (0) PN (R12)2, em que cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo, representado por R6 ou R7 é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais R20; ou R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R ; e/ou R5 é um heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo ou um heteroarilo de 5-14 membros, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20. 36 ΕΡ2328893Β1

Em outra forma de realização, para as Fórmulas (I) -(VII), R2, R2', R3 e R4, onde estiver presente, são independentemente H, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, isopropilo, propilo, metoxi ou etoxi; R6 e R7 são independentemente H, C1-C6 alquilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou fenilo, em que cada alquilo, cicloalquilo ou fenilo é opcionalmente substituído com um ou dois R20; ou R6 e R7 tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um heterociclo de 5-6 membros, opcionalmente substituído com um ou dois R20; e/ou R5 é um indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 3H-indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzofurilo, benzotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]isotiazolilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5- b] piridinilo, tiazolo[5,4 —b]piridinilo, oxazolo[4,5- c] piridinilo, oxazolo[5,4-c]piridinilo, oxazolo[4,5-b]piridinilo, oxazolo[5,4-b] piridinilo, imidazopiridinilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, quinazolinilo, purinilo, imidazo[4,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, piridopirdazinilo, piridopirimidinilo, pirrolo[2,3]pirimidilo, pirazolo[3,4] pirimidilo, ciclopentaimidazolilo, ciclopentatriazolilo, pirrolopirazolilo, pirroloimidazolilo, pirrolotriazolilo, benzo (b)tienilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, 37 ΕΡ2328893Β1 valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidrotiofenilo, tolilo, antracenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, naftilo, ou 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, em que cada R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R20.

Numa forma de realização adicional, pelo menos um de R2, R2', R3 e R4, onde estiver presente, é H; pelo menos um de R6 ou R7 é um Ci-Cê alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais R20; e/ou R5 é indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 3H-indazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroindolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, ou 5, 6,7, 8-tetrahidronaftilo, em que cada R e opcionalmente substituído com um ou mais R . Opcionalmente, em esta forma de realização, mais particularmente, R5 é indolilo, fenilo, naftilo, benzo[1,3]dioxolilo, piridinilo, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20. Ainda mais particularmente, R5 é um fenilo, substituído com um ou dois R20; e cada R20 é independentemente C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5-7 membros, 5-7 membros Iieteroaril- (C1-C2) alquilo, fenilo, benzilo, heterociclilo de 5-7 membros, 5-7 membros heterociclil-(Ci~ C2)alquilo, halo, ciano, nitro, C1-C3 haloalquilo, -N (R )2, -OR12, -C(0)R12, -C (0) OR12, -0C (0) R12, -C (0) N (R12) 2, NR12C(0)R12, -S (0) PR12, -0S (0) PR12, -S(0)p0R12, -NR12S (0) PR12, ou -S (0) PN (R12) 2} e em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, 38 ΕΡ2328893Β1 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo representado por R20 são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três grupos de halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C2-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo. Num ainda mais particular alternativa, R5 é um fenilo monossubstituído e R20 é morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinil-metilo, piperidinil-metilo, piperazinil-metilo ou pirrolidinil-metilo, em que cada R20 é opcionalmente substituído com metilo, etilo, Ci-C3 haloalquilo ou amino.

Em qualquer das três formas de realização acima, R é alternativamente Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20. um C3-C7 cicloalquilo ou um

Mais particularmente, R5 é Ci-Cõ alquilo, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R20; e R20 é C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5-7 membros, fenilo, heteroarilo de 5-7 membros, halo, ciano, nitro, C1-C3 ,12 haloalquilo, -N(R12)2, -0R12, -CCO) R12, -C(0)0R12, -0C(0)R1, h2 ,12, -C (0)N (R12) 2, -NR1ZC (0)R1Z, -S(0)PR1Z, -0S(0)PR1Z, ~S (0) pOR1 , NR12S (0) PR12, ou -S (0) PN (R12) 2; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0), tioxo (=S) ou imino (=NR12) . Por outro lado, outro valor alternativo para

R ZR^ em que z é C (0) , ou NR10, e R* é indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 3H-indazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroindolilo, imidazopiridinilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, 39 ΕΡ2328893Β1 piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, ou 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, em que cada R* é opcionalmente substituído com um ou mais R20 Mais particularmente, R* é R* é fenilo substituído com pelo menos um R20 ; e R20 é C1-C4 alquilo, fenilo, F, Cl, Br, -N(R12)2í -0R12, -C(0)R12, C (0) OR12, -C (0)N (R12) 2, -NR12C(0)R12, -S(0)pR12, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinil-(Ci-C2)alquilo, pirrolidinil-(C1-C2)alquilo, piperidinil-(Ci-C2) alquilo ou piperazinil- (C1-C2) alquilo, e em que cada R20 com pelo menos um hidrogénio é opcionalmente e independentemente substituído com um ou dois halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi ou amino; ou duas fracçoes de R unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0).

Outra forma de realização da invenção, é um composto seleccionado a partir do grupo que consiste em: 5-(6-hidroxibenzo[d] [1,3]-dioxol-5-il)-4- (4-morfolinofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 4- (benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-5-(7-hidroxicroman-6-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxicroman-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- ( 6-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il) -4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(2-hidroxinaftalen-l-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-N-isopropil-4- 40 ΕΡ2328893Β1 (4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-N-isopropil-4-(6-morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxicroman-6-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxicroman-6-il)-N-isopropil-4-(4- (morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxicroman-6-il)-N-isopropil-4-(6- morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-N-isopropil-4-(6-morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-etil-4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-7-isopropil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxicroman-6-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxicroman-6-il)-N-isopropil-4-(4- (morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxicroman-6-il)-N-isopropil-4-(6- morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxicroman-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(8-etil-5-hidroxicroman-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxi-8-isopropilcroman-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 41 ΕΡ2328893Β1 5-(6-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(6-morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxiindolin-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-l-metilindolin-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-l-metilindolin-5-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3 carboxamida; 5-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(6-morfolinopiridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7- hidroxi-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxi-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(6- morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxiindolin-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4- 42 ΕΡ2328893Β1 triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-l-metilindolin-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-7-isopropilindolin-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(6-morfolinopiridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxi-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(5-hidroxi-8-isopropil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-N-isopropil- 4- (4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (6-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-N-isopropil- 4- (4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (6-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-N-isopropil- 4- (6-morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (6-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]-1-oxo-tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]-1,1-dioxo-tiofen-5-il)- 4- (4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (4-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-N-isopropil- 43 ΕΡ2328893Β1 4- (4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (4-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-N-isopropil- 4- (4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (4-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-N-isopropil- 4- (6-morfolinopiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (4-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-etil-4-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-7-isopropil-2,3-dihidrobenzo[b]-tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-7-isopropil-2,3-dihidrobenzo[b]-1-oxo-tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-7-isopropil-2,3-dihidrobenzo[b]-1,1-dioxo-tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- ( 6-hidroxibenzofuran-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-lH-indol-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H- 1.2.4- triazol-3-carboxamida; 5- (4-hidroxibenzofuran-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (4-hidroxi-lH-indol-5-il)-4-(4-metoxifenil) -4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxibenzo[b]tiofen-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H- 1.2.4- triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il) -4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(4-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 44 ΕΡ2328893Β1 5-(4-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Numa forma de realização, a invenção inclui a utilização de um composto representado pelas Fórmulas (I) -(VII) para o fabrico de um medicamento para tratar um indivíduo com um distúrbio proliferativo. Numa forma de realização, o dito distúrbio proliferativo é cancro. Mais particularmente, a invenção inclui a utilização de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) para o tratamento de um cancro associado a c-Kit, um cancro associado a BCR-ABL, um cancro associado a FLT3, um cancro associado a EGFR, ou um Linfoma não-Hodgkin. Em outra forma de realização, o dito linfoma não-Hodgkin é um linfoma não-Hodgkin de célula B ou um linfoma não-Hodgkin de célula T. Mais particularmente, o linfoma não-Hodgkin de célula B é seleccionado a partir do grupo que consiste em linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma difuso de grande célula B, linfoma de célula B de zona marginal nodal, neoplasmas de células plasmáticas, linfoma linfocítico pequeno/leucemia linfocítica crónica, linfoma de célula do manto, e linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom. Em outra forma de realização, o linfoma não-Hodgkin de célula T é seleccionado a partir do grupo que consiste em linfoma anaplásico de grande célula, 45 ΕΡ2328893Β1 leucemia/linfoma linfoblástico de precursor de célula T, linfoma de célula T periférico não específico, e linfoma de célula T angioimunoblástico.

Em outra forma de realização, a invenção abrange a utilização de um composto representado pelas Fórmulas (1) -(VII) para o fabrico de um medicamento para inibir HSP90 numa célula; tratar ou inibir angiogénese; bloquear, ocluir ou de outro modo interromper o fluxo de sangue em neovasculatura; inibir a topoisomerase II; ou modular a actividade de receptores de glicocorticóides.

Em outra forma de realização, a invenção abrange a utilização de um composto representado pelas Fórmulas (I) -(VII) para o fabrico de um medicamento para induzir a degradação de uma proteína BCR-ABL; induzir a degradação de uma proteína c-Kit; induzir a degradação de uma proteína FLT3; ou induzir a degradação de uma proteína EGFR.

Em outra forma de realização, a invenção abrange a utilização de um composto representado pelas Fórmulas (I) -(VII) para o fabrico de um medicamento para tratar uma infecção; um distúrbio inflamatório; um distúrbio imune; ou suprimir o sistema imune. Mais particularmente, a infecção é seleccionada a partir de uma infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção virai e infecção parasítica.

Numa forma de realização adicional, a invenção inclui a utilização de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar as condições enumeradas acima.

Em outra forma de realização, a invenção inclui um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) para utilização em terapêutica. Adicionalmente, a invenção 46 ΕΡ2328893Β1 inclui um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) em combinação com um ou mais agentes adicionais para utilização em terapêutica. A. Definições A não ser que de outro modo especificado, os termos a seguir usados no presente documento são definidos como se segue:

Como é usado no presente documento, o termo "alquilo" significa um hidrocarboneto não cíclico saturado de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 10 átomos de carbono. Alquilos de cadeia linear representativos incluem metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo; enquanto alquilos ramificados representativos incluem isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ferf-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3- metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimtheilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4- etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo, e similares. O termo " (Ci-Cg) alquilo" significa um hidrocarboneto não cíclico saturado de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou 47 ΕΡ2328893Β1 mais substituintes.

Como é usado no presente documento, o termo "alquenilo" significa um de cadeia linear ou ramificada, não cíclico hidrocarboneto que tem de 2 a 10 átomos de carbono e que tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. (C2-Cio) alquenilos de cadeia linear e ramificada representativos incluem vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo, e similares. Grupos alquenilo incluídos em compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

Como é usado no presente documento, o termo "alquinilo" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 10 átomos de carbono e que tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Alquinilos de cadeia linear e ramificada representativos incluem acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 9-decinilo, e similares. Grupos alquinilo incluídos em compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. o termo aromático átomos de incluem

Como é usado no presente documento, "cicloalquilo" significa um hidrocarboneto não saturado, mono- ou policíclico que tem de 3 a 20 carbono. Cicloalquilos representativos 48 ΕΡ2328893Β1 ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, octahidropentalenilo, e similares. Grupos cicloalquilo incluidos em compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

Como é usado no presente documento, o termo "cicloalquenilo" significa um hidrocarboneto não aromático mono- ou policiclico que tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e que tem de 3 a 20 átomos de carbono. Cicloalquenilos representativos incluem ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatrienilo, ciclononadienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo, 1,2,3,4,5,8-hexahidronaftalenilo, e similares. Grupos cicloalquenilo incluídos em compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

Como é usado no presente documento, o termo "alquileno" refere-se a um grupo alquilo que tem dois pontos de união. 0 termo " (Ci-C6) alquileno" refere-se a um grupo alquileno que tem de um a seis átomos de carbono. Grupos (Ci-C6) alquileno de cadeia linear são preferidos. Exemplos não limitativos de grupos alquileno incluem metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , n-propileno (-CH2CH2CH2-) , isopropileno (-CH2CH (CH3)-) , e similares. Grupos Alquileno incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

Como é usado no presente documento, o termo "de cadeia curta" refere-se a um grupo que tem até quatro átomos. Por 49 ΕΡ2328893Β1 exemplo, um "alquilo de cadeia curta" refere-se a um radical alquilo que tem de 1 a 4 átomos de carbono, "alcoxi de cadeia curta" refere-se a "-0-(C1-C4)alquilo e um "alquenilo de cadeia curta" ou "alquinilo de cadeia curta" refere-se a um alquenilo ou radical alquinilo que tem de 2 a 4 átomos de carbono.

Como é usado no presente documento, o termo "haloalquilo" significa um grupo alquilo, em que um ou mais, incluindo todos, os radicais hidrogénio são substituídos por um ou mais grupos halo, em que cada grupo halo é independentemente seleccionado a partir de -F, -Cl, -Br, e -I. Por exemplo, o termo "halometilo" significa um metilo em que um a três radicais de hidrogénio foram substituídos por um grupo halo. Grupos haloalquilo representativos incluem trifluorometilo, bromometilo, 1,2-dichloroetilo, 4-iodobutilo, 2-fluoropentilo, e similares.

Como é usado no presente documento, um "alcoxi" é um grupo alquilo que é unido a outra fracção via um ligante de oxigénio. Grupos alcoxi incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

Como é usado no presente documento, um "haloalcoxi" é um grupo haloalquilo que é unido a outra fracção via um ligante de oxigénio.

Como é usado no presente documento, o termo um "anel aromático" ou "arilo" significa um mono- ou policíclico hidrocarboneto, contendo de 6 a 15 átomos de carbono, em que pelo menos um anel é aromático.

Exemplos de grupos arilo adequados incluem, mas não são limitados a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, 50 ΕΡ2328893Β1 indenilo, azulenilo, e naftilo, bem como fracções carbocíclicas fusionadas com benzo tais como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Grupos arilo incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Numa forma de realização, o grupo arilo é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, denominado no presente documento como " (C6) arilo."

Como é usado no presente documento, o termo "aralquilo" significa um grupo arilo que é unido a outro grupo por um grupo (Ci-C6)alquileno. Grupos aralquilo representativos incluem benzilo, 2-fenil-etilo, naft-3-il-metilo e similares. Grupos aralquilo incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

Como é usado no presente documento, o termo "heterociclilo" significa um sistema de anel ou anel não aromático monocíclico ou policíclico saturado ou insaturado que tipicamente contém 5 a 20 membros e pelo menos um heteroátomo. Um sistema de anel heterocíclico pode conter anel ou anéis saturados ou anel ou anéis não aromáticos insaturados, ou uma mistura dos mesmos. Um heterociclo de 3 a 10 membros pode conter até 5 heteroátomos, e um heterociclo de 7 a 20 membros pode conter até 7 heteroátomos. Tipicamente, um heterociclo tem pelo menos um membro de anel do átomo de carbono. Cada heteroátomo é independentemente seleccionado a partir de azoto, que pode ser oxidado (por exemplo, N(O)) ou quaternizado, oxigénio e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O heterociclo pode ser unido via qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Heterociclos representativos incluem morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, 51 ΕΡ2328893Β1 oxiranilo oxetanilo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirimidinilo tetrahidropirindinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, e similares. Um heteroátomo pode ser substituído com um grupo protector conhecido aos peritos ordinários na especialidade, por exemplo, um átomo de azoto pode ser substituído com um grupo terc-butoxicarbonilo. Além disso, o heterociclilo incluido em compostos desta invenção pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes. Somente isómeros estáveis de tais grupos heterociclicos substituídos são contemplados nesta definição.

Como é usado no presente documento, o termo "heteroaromático", "heteroarilo", ou termos similares, significa um monociclico ou um policiclico, radical insaturado contendo pelo menos um heteroátomo, em que pelo menos um anel é aromático. Anéis de heteroarilo policiclico precisam conter pelo menos um heteroátomo, mas não todos os anéis de um fracção de heteroarilo policiclico precisam conter heteroátomos. Cada heteroátomo é independentemente seleccionado a partir de azoto, que pode ser oxidado (por exemplo, N(0)) ou quaternizado, oxigénio e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. Grupos heteroarilo representativos incluem piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo [1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, um isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, um triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidinilo, 52 ΕΡ2328893Β1 pirazolo[3,4]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, e benzotienilo. Numa forma de realização, o anel heteroaromático é seleccionado a partir de anéis de heteroarilo monociclico de 5-8 membros. 0 ponto de união de um anel heteroaromático ou heteroarilo pode ser num átomo de carbono ou num heteroátomo. Grupos heteroarilo incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Como é usado no presente documento, o termo " (C5)heteroarilo" significa um anel heteroaromático de 5 membros, em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído com um heteroátomo, tal como, por exemplo, oxigénio, enxofre ou azoto. (C5)heteroarilos representativos incluem furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, e similares. Como é usado no presente documento, o termo " (Ce)heteroarilo" significa um aromático heterocíclico anel de 6 membros, em que pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído com um heteroátomo tal como, por exemplo, oxigénio, azoto ou enxofre. (Ce)heteroarilos representativos incluem piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, e similares.

Como é usado no presente documento, o termo "heteroaralquilo" significa um grupo heteroarilo que é unido a outro grupo por um (Ci-Cô) alquileno. Heteroaralquilos representativos incluem 2-(piridin-4-il)-propilo, 2-(tien-3-il)-etilo, imidazol-4-il-metilo, e similares. Grupos heteroaralquilo incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

Como é usado no presente documento, o termo "halogénio" ou "halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. 53 ΕΡ2328893Β1

Substituintes adequados para um alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, e grupos heteroaralquilo incluem são aqueles substituintes que formam um composto estável da invenção sem afectar significativamente adversamente a reactividade ou actividade biológica do composto da invenção. Exemplos de substituintes para um alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, e heteroaralquilo incluem um alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteraralquilo, heteroalquilo, alcoxi, (cada um dos quais pode ser opcionalmente e independentemente substituído), -C (0)NR28R29, -C (S)NR28R29, -C (NR32) NR28R29, - NR33C(0)R31, -NR33C (S) R31, -NR33C (NR32) R31, halo, -0R33, ciano, nitro, -C(0)R33, -C(S)R33, -C (NR32)R33, -NR28R29, -C(0)0R33, -C (S) OR33, -c (NR32) OR33, -OCCO) R33, -0C(S)R33, -0C (NR32) R33, - NR30C(O) NR28R29, -NR33C (S)NR28R29, -NR33C (NR32)NR28R29, OC (0)NR28R29, -OCC (S)NR28R29, -0C (NR32)NR28R29, -NR33C (0) OR31, - NR33C (S) OR31, -NR33C (NR32)0R31, -S(0)pR33, -0S(0)pR33, NR33S (0) PR33, -S (0)pNR28R29, -OS (0)pNR28R29, -NR33S (0) PNR28R29, guanadino, -C (0) SR31, -C(S)SR31, -C (NR32) SR31, -0C(0)0R31, - OC (S) OR31, -OC (NR32)0R31, -SC (0) R33, -SC(0)0R31, SC (NR32) OR31, -SC(S)R33, -SC(S)0R31, -SC (0) NR28R29, SC (NR32) NR28R29, -SC (S) NR28R29, -SC (NR32) R33, -0S(0)p0R31,

S (0) P0R31, -NR30S (O)pOR31, -SS(0)pR33, -SS(0)p0R31, -SS (0) pNR28R29, -0P (0) (OR31) 2, ou -SP (0) (OR31) 2- Além disso, qualquer porção saturada de um grupo alquilo, cicloalquilo, alquileno, heterociclilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo e heteroaralquilo, pode também ser substituída com =0, =S, ou =N-R32.

Cada R28 e R29 é independentemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, 54 ΕΡ2328893Β1 heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ou heteraralquilo, em que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ou heteroalquilo representado por R28 ou R29 é opcionalmente e independentemente substituído.

Cada R31 e R33 é independentemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ou heteraralquilo, em que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteraralquilo representado por R31 ou R33 é opcionalmente e independentemente unsubstituído.

Cada R32 é independentemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteraralquilo, -C(0)R33, - C (0) NR28R29, -S (0) PR33, ou -S (0) PNR28R29, em que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo e heteraralquilo representado por R32 é opcionalmente e independentemente substituído. A variável p é 0, 1 ou 2.

Quando um grupo heterociclilo, heteroarilo ou heteroaralquilo contém um átomo de azoto, pode ser substituído ou não substituído. Quando um átomo de azoto no anel aromático de um grupo heteroarilo tem um substituinte, o azoto pode ser oxidado ou um azoto quaternário.

Como é usado no presente documento, os termos "indivíduo", "paciente" e "mamífero" são usados de forma permutável. Os termos "indivíduo" e "paciente" referem-se a 55 ΕΡ2328893Β1 um animal (por exemplo, uma ave, tal como, uma galinha, codorna ou peru, ou um mamífero), preferivelmente, um mamífero, incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, ovelha, coelho, porquinho-da-índia, rato, gato, cão e ratinho) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um ser humano) e, mais preferivelmente, um ser humano. Numa forma de realização, o indivíduo é um animal não humano, tal como, um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha), ou um animal de estimação (por exemplo, um cão, gato, porquinho-da-índia ou coelho). Numa outra forma de realização preferida, o indivíduo é um ser humano. A menos que seja de outro modo indicado, os compostos da invenção contendo grupos funcionais reactivos, tais como, por exemplo, fracções de carboxi, hidroxi, tiol e amino, também incluem derivados protegidos dos mesmos. "Derivados protegidos" são aqueles compostos em que um local ou locais reactivos são bloqueados por um ou mais grupos de protecção. Exemplos de adequados grupos de protecção para os grupos hidroxilo, incluem os grupos benzilo, metoximetilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, acetato e similares. Exemplos de adequados grupos de protecção amino incluem, benziloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-butilo, benzilo e fluorenil-metiloxi-carbonilo (Fmoc). Exemplos de adequados grupos de protecção tiol incluem, benzilo, terc-butilo, acetilo, metoximetilo e similares. Outros adequados grupos de protecção são bem conhecidos para os peritos na especialidade e incluem aqueles encontrados na publicação de T. W. GREENE, "PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTESIS", John Wiley & Sons, Inc. 1981.

Como é "composto(s) usado no da presente presente documento, invenção" e termos o termo similares, 56 ΕΡ2328893Β1 refere-se a um composto de fórmulas (I) - (VII), ou do Quadro 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Também estão incluídos no âmbito da presente invenção um a solvato, clatrato, hidrato, polimorfo or pró-fármaco, ou derivado protegido de um composto de Fórmulas (I) - (VII).

Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou duplas ligações e, portanto, existem como estereoisómeros, como isómeros de ligação dupla (isto é, isómeros geométricos), enantiómeros ou diastereómeros. De acordo com a presente invenção, as estruturas químicas aqui ilustradas, incluindo os compostos da presente invenção, inclui todos os enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos de compostos correspondentes, isto é, a forma estereoquimicamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas isoméricas (por exemplo, misturas enantioméricas, diastereoméricas e isoméricas geométricas). Em alguns casos, um enantiómero, diastereómero ou isómero geométrico irá possuir actividade superior ou uma aperfeiçoada toxicidade ou perfil cinético, se comparado a outros isómeros. Em tais casos, esses enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos dos compostos da invenção são preferidos.

Quando um composto revelado é denominado ou representado pela estrutura, é para ser entendido que solvatos (por exemplo, hidratos) do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão também incluídos. "Solvatos" referem-se a formas cristalinas em que as moléculas solventes são incorporadas na rede cristalina durante cristalização. Solvatos podem incluir água ou solventes não aquosos tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etilo. Quando água é a molécula solvente incorporada na 57 ΕΡ2328893Β1 rede cristalina de um solvato, é tipicamente denominado como um "hidrato". Hidratos incluem hidratos estequiométricos bem como composições contendo quantidades variáveis de água. Quando um composto revelado é denominado ou representado pela estrutura, é para ser entendido que 0 composto, incluindo solvatos dos mesmos, pode existir em formas cristalinas, formas não cristalinas ou uma mistura das mesmas. Os compostos ou solvatos podem também exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em formas cristalinas diferentes). Estas formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como "polimorfos". É para ser entendido que quando denominado ou representado pela estrutura, os compostos e solvatos revelados (por exemplo, hidratos) também incluem todos os polimorfos dos mesmos. Polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem em empacotamento, disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros de IV e padrões de difracção de pó de raios X, que podem ser usados para identificação. Um perito ordinário na especialidade apreciará que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, por meio da alteração ou ajuste das condições usadas na cristalização do composto. Por exemplo, alterações em temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos diferentes. Além disso, um polimorfo pode espontaneamente converter a outro polimorfo sob certas condições.

Quando um composto revelado é denominado ou representado pela estrutura, é para ser entendido que 58 ΕΡ2328893Β1 clatratos ("compostos de inclusão") do composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo, estão também incluídos. "Clatrato" significa um composto da presente invenção, ou um sal dos mesmos, na forma de uma rede cristalina que contém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula hóspede aprisionada dentro (por exemplo, um solvente ou água).

Como é usado no presente documento, e a não ser que de outro modo indicado, o termo "pró-fármaco" significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar, ou de outro modo reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para proporcionar um composto desta invenção. Os pró-fármacos podem tornar-se activos mediante tal reacção sob condições biológicas, ou podem ter actividade nas suas formas não reagidas. Exemplos de pró-fármacos contemplados nesta invenção incluem, mas não são limitados a, análogos ou derivados de compostos das Fórmulas (I) - (VII) ou Quadro 1 que compreendem fracções biohidrolisáveis tais como amidas biohidrolisáveis, ésteres biohidrolisáveis, carbamatos biohidrolisáveis, carbonatos biohidrolisáveis, ureidas biohidrolisáveis e análogos de fosfato biohidrolisáveis. Outros exemplos de pró-fármacos incluem derivados de compostos das Fórmulas (I) - (VII) ou Quadro 1 que compreendem fracções -NO, -N02, -0N0, ou -0N02. Os pró-fármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por 1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, (Manfred E. Wolff Ed., 5a ed. (1995)) 172-178, 949-982.

Como é usado no presente documento, a "Hsp90" inclui cada membro da família de proteínas de choque térmico, tendo uma massa de cerca de 90-kiloDaltons. Por exemplo, nos seres humanos, a família altamente conservada de Hsp90 inclui as isoformas citosólicas Hsp90cx e Hsp90p, assim 59 ΕΡ2328893Β1 como, GRP94, a qual é encontrada no retículo endoplasmático e HSP75/TRAP1, que é encontrada na matriz mitocondrial.

Os termos "c-kit" ou "c-kit quinase" referem-se a uma proteína receptora de membrana de tirosina quinase, que é preferivelmente activada após ligação do Factor de Célula Estaminal (SCF) ao seu domínio extracelular. Yarden, et ai., Embo. J., (1987) 11:3341-3351; Qiu, et ai., Embo. J., (1988) 7:1003-1011. A inteira extensão de sequência de aminoácido de uma c-kit quinase, preferivelmente, é como estabelecido por Yarden, et al. ; e Qiu et al. As versões mutantes da c-kit quinase são abrangidas pelo termos "c-Kit" ou "c-Kit quinase" e incluem aquelas que se enquadram dentro de duas classes: (1) aquelas que apresentam uma única substituição de aminoácido no codão 816 da c-kit quinase humana, ou sua posição equivalente em outras espécies (Ma, et ai., J. Invest Dermatol., (1999) 112:165-170), e (2) aquelas que apresentam mutações que envolvem a hélice z justamembrana da proteína (Ma, et al., J. Biol. Chem., (1999) 274: 13399-13402).

Como é usado no presente documento, "BCR-ABL" é uma proteína de fusão que resulta da translocação de sequências de genes da proteína tirosina quinase c-ABL no cromossoma 9 em sequências de BCR no cromossoma 22 o que produz o cromossoma Philadelphia. Uma representação esquemática de BCR humano, ABL e BCR-ABL pode ser vista na Figura 1 de pedido de patente US número de série 10/193.651, depositado em 9 de Julho de 2002. Dependendo do ponto de quebra no gene BCR, as proteínas de fusão de BCR-ABL podem variar em tamanho de 185-230 kDa, mas precisam conter pelo menos o domínio OLI de BCR e o domínio TK de ABL para transformar a actividade. Os produtos de gene mais comuns BCR-ABL encontrado em seres humanos são P230 BCR-ABL, P210 BCR-ABL e P190 BCR-ABL. P210 BCR-ABL é característico de LMC e P190 60 ΕΡ2328893Β1 BCR-ABL é característico de LLA.

FLT3 quinase é um receptor de tirosina quinase envolvido na regulação e estimulação de proliferação celular. Gilliland, et al. , Blood (2002), 100:1532-42. A FLT3 quinase tem cinco domínios do tipo imunoglobulina na sua região extracelular, bem como uma região de inserção de 75-100 aminoácidos no meio do seu domínio citoplasmático. A FLT3 quinase é activada mediante a ligação do ligando de FLT3 que causa a dimerização do receptor. A dimerização de a FLT3 quinase pelo ligando de FLT3 activa a actividade de quinase intracelular bem como uma cascata de substratos a jusante incluindo Stat5, Ras, fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), Erk2, Akt, MAPK, SHC, SHP2 e SHIP. Rosnet, et al., Acta Haematol. (1996), 95: 218; Hayakawa, et al., Oncogene (2000), 19:624; Mizuki, et al., Blood (2000), 96:3907;

Gilliand, et al., Curr. Opin. Hematol. (2002), 9: 274-81.

Ambos os ligandos de FLT3 ligados a membrana e solúveis ligam-se, dimerizam-se, e subsequentemente activam a FLT3 quinase. Células normais que expressam FLT3 quinase incluem células hematopoiéticas imaturas, tipicamente CD34+ células, placenta, gónadas e cérebro. Rosnet, et al., Blood (1993), 82:1110-19; Small, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. (1994), 91:459-63; Rosnet, et al., Leukemia (1996), 10:238-48. No entanto, a estimulação eficaz de proliferação via FLT3 quinase tipicamente requer outros factores de crescimento hematopoiéticos ou interleucinas. FLT3 quinase também desempenha um papel crítico na função imune através da sua regulação de proliferação e diferenciação de células dendríticas. McKenna, et al., Blood (2000), 95:3489-497.

Numerosas malignidades hematológicas expressam FLT3 quinase, a mais proeminente das quais é LMA. Yokota, et 61 ΕΡ2328893Β1 al., Leukemia (1997), 11:1605-09. Outras malignidades que expressam FLT3 incluem leucemias linfoblásticas agudas de células precursoras B, leucemias mielodisplásicas, leucemias linfoblásticas agudas de célula T, e leucemias mielógenas crónicas. Rasko, et al., Leukemia (1995), 9:2058-66.

Mutações de FLT3 quinase associadas a malignidades hematológicas são mutações de activação. Em outras palavras, a FLT3 quinase é constitutivamente activada sem a necessidade de ligação e dimerização pelo ligando de FLT3, e portanto estimula a célula a crescer continuamente. Dois tipos de activação de mutações foram identificados: duplicações internas em tandem (ITDs) e mutação de ponto na activação de loop do domínio de quinase. Como é usado no presente documento, o termo "quinase de FLT3" refere-se a ambas quinases de FLT3 do tipo selvagem e quinases de FLT3 mutantes, tais como quinases de FLT3 que têm mutações de activação.

Os compostos proporcionados no presente documento são úteis no tratamento de condições caracterizadas por actividade de FLT3 inapropriada, tal como distúrbios proliferativos. A actividade de FLT3 inapropriada inclui, mas não está limitada a, actividade de FLT3 aumentada que resulta de expressão de FLT3 aumentada ou de novo em células, expressão ou actividade de FLT3 aumentada e mutações de FLT3 que resultam em activação constitutiva. A existência de ligando de FLT3 inapropriado ou anormal e níveis ou actividade de FLT3 pode ser determinada usando métodos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, níveis de FLT3 anormalmente altos podem ser determinados usando comercialmente kits de ELISA disponíveis. Os níveis de FLT3 podem também ser determinados usando análise citométrica de fluxo, análise imunocitoquímica e técnicas 62 ΕΡ2328893Β1 de hibridaçao in situ. "Receptor de factor de crescimento epidérmico" ou "EGFR", como é usado no presente documento, significa qualquer proteína, péptido, ou polipéptido de receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFR) que tem actividade de EGFR ou família de EGFR (por exemplo, Herl, Her2, Her3 e/ou Her4), tal como codificado por N° de Acesso de Genbank de EGFR mostrados no Quadro I de Pedido de Patente US N° 10/923.354, depositado em 20 de Agosto de 2004, ou qualquer outro transcrito de EGFR derivado de um gene de EGFR e/ou gerado por translocação de EGFR. O termo "EGFR" também significa que inclui outra proteína, péptido, ou polipéptido de EGFR derivado de isoformas de EGFR (por exemplo, Herl, Her2, Her3 e/ou Her4), genes mutantes de EGFR, variantes splice de genes de EGFR, e polimorfismos de gene de EGFR.

Como é usado no presente documento, um "distúrbio proliferativo" ou um "distúrbio hiperproliferativo" e outros termos equivalentes, significa uma doença ou condição médica que envolve o crescimento patológico de células. Os distúrbios proliferativos incluem, cancro, proliferação de células do músculo liso, esclerose sistémica, cirrose do fígado, síndrome de aflição respiratória adulta, cardiomiopatia idiopática, lúpus eritematoso, retinopatia, por exemplo, retinopatia diabética ou outros tipos de retinopatia, hiperplasia cardíaca, distúrbios associados ao sistema reprodutor, tais como, hiperplasia prostática benigna e cistos ovarianos, fibrose pulmonar, endometriose, fibromatose, harmatomas, linfangiomatose, sarcoidose, tumores desmóides. Distúrbios proliferativos não cancerosos também incluem hiperproliferação de células na pele tal como psoríase e as suas formas clínicas variadas, síndrome de Reiter, 63 ΕΡ2328893Β1 pitiríase rubra pilaris, variantes hiperproliferativas de distúrbios de queratinização (por exemplo, queratose actinica, queratose senil), escleroderma, e similares. A proliferação de células do músculo liso inclui a hiperproliferação de células na vasculatura, por exemplo, hiperplasia de células do músculo liso da intima, reestenose e oclusão vascular, particularmente, estenose seguinte a danos vasculares mediados biológica ou mecanicamente, por exemplo, danos vasculares associados a angioplastia. Além disso, a hiperplasia de células do músculo liso da íntima pode incluir hiperplasia no músculo liso diferente da vasculatura, por exemplo, bloqueio do dueto da bile, nas vias aéreas bronquiais do pulmão em pacientes com asma, nos rins de pacientes com fibrose intersticial renal e similares.

Numa forma de realização preferida, o distúrbio proliferativo é cancro. Os tipos de cancro que podem ser tratados pelos métodos da presente invenção incluem, sem que sejam a isso limitados, os sarcomas e carcinomas humanos, por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, cancro pancreático, cancro de mama, cancro ovariano, cancro de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de dueto de bile, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, cancro cervical, tumor testicular, carcinoma de 64 ΕΡ2328893Β1 pulmão, carcinoma de célula pequena de pulmão, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodentroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, por exemplo, leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica e eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítica) e leucemia linfocítica crónica); e policitemia vera, linfoma (doença de Hodgkin e doença diferente da doença de Hodgkin), mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrobm e doença da cadeia pesada.

Outros exemplos de leucemias incluem leucemias agudas e/ou crónicas, por exemplo, leucemia linfocítica por exemplo, conforme exemplificada pela linha celular p388 (murino), leucemia linfocítica granular grande e leucemia linfoblástica; leucemias da célula T, por exemplo, leucemia da célula T, conforme exemplificado pelas linhas celulares CEM, Jurkat e HSB-2 (aguda), YAC-1 (murino), leucemia linfocítica T e leucemia linfoblástica T; leucemia da célula B, por exemplo, conforme exemplificado pela linha celular SB (aguda) e leucemia linfocítica B; leucemias de células mistas, por exemplo, leucemia de células B e T e leucemia linfocítica B e T; leucemias mielóides, por exemplo, leucemia granulocítica, leucemia mielocítica, por exemplo, conforme exemplificado pela linha celular HL-60 (promielocítica) e leucemia mielógena, por exemplo, conforme exemplificado pela linha celular K562 (crónica); leucemia neutrofílica; leucemia eosinofílica; leucemia monocítica, por exemplo, conforme exemplificado pela linha celular THP-1 (aguda); leucemia mielomonocítica; leucemia mielóide do tipo Naegeli; e leucemia não linfocítica. Outros exemplos de leucemia são descritos no Capítulo 60 da 65 ΕΡ2328893Β1 publicação THE CHEMOTHERAPY SOURCEBOOK (Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1992)) e Secção 36 da publicação HOLLAND FRIE CÂNCER MEDICINE (Bast et al. Eds., 5a ed., B.C. Decker Inc. (2000)).

Numa forma de realização, acredita-se que o método revelado seja particularmente eficaz no tratamento de um indivíduo com tumores não sólidos, tal como, mieloma múltiplo. Em outra forma de realização, acredita-se que o método revelado seja particularmente eficaz contra a leucemia T, por exemplo, conforme exemplificado pelas linhas de células Jurkat e CEM; leucemia B, por exemplo, conforme exemplificado pela linha de células SB; leucemia promielocítica, por exemplo, conforme exemplificado pela linha celular HL-60; sarcoma uterino, por exemplo, conforme exemplificado pela linha de células MES-AS; leucemia monocítica, por exemplo, conforme exemplificado pela linha de células THP-1 (aguda); e linfoma, por exemplo, conforme exemplificado pela linha celular U937.

Numa forma de realização, acredita-se que o método revelado seja particularmente eficaz no tratamento de um indivíduo com linfoma não-Hodgkin (LNH). Linfomas são geralmente classificados como doença de Hodgkin (DH) ou linfomas não-Hodgkin. LNH difere de DH pela ausência de células de Reed-Sternberg. O curso de LNH é menos previsível que DH e é mais provável que se espalhe a áreas além dos nódulos linfáticos. LNH pode ser dividido ainda em LNH de célula B e LNH de célula T, cada um dos quais pode ser categorizado ainda numa variedade de subtipos diferentes. Por exemplo, LNH de célula B inclui linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma difuso de grande célula B, linfoma de célula B de zona marginal nodal, neoplasmas de células plasmáticas, linfoma linfocítico pequeno/leucemia linfocítica crónica, linfoma de célula do 66 ΕΡ2328893Β1 manto, extralinfoma de célula B de zona marginal nodal e linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom. LNH de célula T inclui linfoma anaplásico de grande célula, leucemia/linforna linfoblástico de precursor de célula T, linfoma de célula T periférico não específico, leucemia/linforna linfoblástico agudo, linfoma de célula T angioimunoblástico e micose fingóide.

Sem querer estar vinculado por qualquer teoria, acredita-se que os compostos da invenção são úteis para tratar LNH, incluindo LNH de célula B e célula T, porque Hsp90 é regulado positivamente em muitos LNH. Em particular, num exame de 412 casos de LNH em LNH de célula B, descobriu-se que a Hsp90 é moderadamente a fortemente sobre-expressa em todos os casos de linfoma de Burkitt (5/5, 100%), e num subconjunto de linfoma folicular (17/28, 61%), linfoma difuso de grande célula B (27/46, 59%), linfoma de célula B de zona marginal nodal (6/16, 38%), neoplasmas de células plasmáticas (14/39, 36%), linfoma linfocítico pequeno/ leucemia linfocítica crónica (3/9, 33%), linfoma de célula do manto (12/38, 32%) e linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom (3/10, 30%) . Além disso, em LNH de célula T, a Hsp90 descobriu-se que é moderadamente to fortemente sobre-expresso num subconjunto de linfoma anaplásico de grande célula (14/24, 58%), leucemia/linforna linfoblástico de precursor de célula T (20/65, 31%), linfoma de célula T periférico não específico (8/43, 23%) e linfoma de célula T angioimunoblástico (2/17, 12%). Valbuena, et ai., Modern Pathology (2005), 18:1343-1349.

Alguns dos métodos revelados podem ser particularmente eficazes no tratamento de indivíduos cujo cancro se tornou "resistente a fármacos" ou "resistente a múltiplos fármacos". Um cancro que inicialmente respondia a um 67 ΕΡ2328893Β1 fármaco anti-cancro se torna resistente ao fármaco anti-cancro, quando o fármaco anti-cancro não é mais eficaz no tratamento do indivíduo com cancro. Por exemplo, muitos tumores irão, inicialmente, responder ao tratamento com um fármaco anti-cancro mediante redução do tamanho ou mesmo se dirigindo para remissão, apenas para desenvolver resistência ao fármaco. Os tumores "resistentes a fármaco" são caracterizados pelo ressurgimento do seu crescimento e/ou reaparecimento, após terem parecido caminhar para remissão, apesar da administração de doses aumentadas do fármaco anti-cancro. Os tipos de cancro que desenvolveram resistência a duas ou mais fármacos anti-cancro são ditos como sendo "resistentes a múltiplos fármacos". Por exemplo, é comum para tipos de cancro se tornarem resistentes a três ou mais agentes anti-cancro, até mesmo cinco ou mais agentes anti-cancro e, algumas vezes, dez ou mais agentes anti-cancro.

Como é usado no presente documento, o termo "cancro associado à c-kit", refere-se a um cancro que apresenta uma excessiva expressão e/ou activação da c-kit. Os tipos de cancro associados à c-kit incluem as leucemias, os tumores de mastócitos, cancro de pulmão de célula pequena, cancro testicular, alguns tipos de cancro do trato gastrintestinal e alguns cancros do sistema nervoso central. Além disso, a c-kit tem sido atribuída ao desempenho de um importante papel na carcinogénese do trato genital feminino (Inoue, et al., Câncer Res., (1994) 54(11): 3049-3053), de sarcomas de origem neuroectodérmica (Ricotti, et al., Blood, (1998) 91:2397-2405), e da neoplasia da célula de Schwann associada à neurofibromatose (Ryan, et al., J. Neuro. Res., (1994) 37:415-432) .

Outras terapêuticas anti-proliferativas ou anti-cancro podem ser combinadas com os compostos desta invenção para 68 ΕΡ2328893Β1 tratar doenças proliferativas e cancro. Outras terapêuticas ou agentes anti-cancro que podem ser usados em combinação com os agentes anti-cancro inventivos da presente invenção incluem cirurgia, radioterapêutica (incluindo, mas não estão limitadas a, radiação gama, radioterapêutica por feixe de neutrão, radioterapêutica por feixe de electrão, terapêutica com protão, braquiterapêutica, e isótopos radioactivos sistémicos), terapêutica endócrina, modificadores de resposta biológica (incluindo, mas não estão limitados a, interferões, interleucinas, e factor de necrose tumoral (TNF)), hipertermia e crioterapêutica, agentes para atenuar quaisquer efeitos secundários (por exemplo, antieméticos), e outros fármacos quimioterápicos aprovados.

Numa forma de realização, os compostos da invenção são agentes de direccionamento vascular. Num aspecto, os compostos da invenção são eficazes para bloquear, ocluir, ou de outro modo interromper o fluxo de sangue em "neovasculatura". Num aspecto, a invenção proporciona um novo tratamento para doenças que envolvem o crescimento de novos vasos sanguíneos ("neovasculatura"), incluindo, mas não são limitadas a: cancro; doenças infecciosas; distúrbios auto-imune; tumores benignos, por exemplo, hemangiomas, neuromas acústicas, neurofibromas, tracomas, e granulomas piogénicas; placas arteroscleróticas; doenças angiogénicas oculares, por exemplo, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular, rejeição a enxerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, rubeose, retinoblastoma, síndrome de vítreo hiperplásico persistente, neovascularização coroidal, uveíte e Pterigia (crescimento anormal do vaso sanguíneo) do olho; artrite reumatóide; psoríase; verrugas; dermatite alérgica; doença bolhosa; sarcoma de Karposi; cicatrização de feridas retardada; endometriose; sangramento uterino; 69 ΕΡ2328893Β1 cistos do ovário; hiperestimulação do ovário; vasculogénese; granulações; cicatrizes hipertróficas (quelóides); fracturas por não-união; escleroderma; tracoma; adesões vasculares; malformação vascular; sindrome de DiGeorge; telangiectasia hemorrágica hereditária (THH ou Sindrome de Osler-Webber); arteriopatia de transplante; reestenose; obesidade; angiogénese miocárdica; colaterais coronárias; colaterais cerebrais; malformações arteriovenosas; angiogénese de membro isquémico; hipertensão pulmonar primária; asma; pólipos nasais; doença inflamatória do intestino; doença periodontal; ascites; adesões peritoneais; neovascularização de placa; telangiectasia; articulações hemofílicas; sinovite; osteomielite; formação de osteófito; angiofibroma; displasia fibromuscular; granulação de feridas; doença de Crohn; e aterosclerose. Direccionamento vascular pode ser demonstrado por qualquer método conhecido aos peritos na especialidade, tal como o método descrito no presente documento no Exemplo 8.

Como é usado no presente documento, o termo "angiogénese" refere-se a um processo fundamental de geração de novos vasos sanguíneos em tecidos ou órgãos. A angiogénese está envolvida com ou associada a muitas doenças ou condições, incluindo, mas não são limitadas a: cancro; doença ocular neovascular; degeneração macular relacionada com a idade; retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade; rejeição a enxerto de córnea; glaucoma neovascular; fibroplasias retrolentais; queratoconjuntivitie epidémica; deficiência de Vitamina A; utilização excessiva de lentes de contacto; queratite atópica; queratite límbica superior; queratite de pterígio seca; sindrome de Sjõgren; acne rosácea; verrugas; eczema; filectenulose; sífilis; infecções por Mycobacteria; degeneração de lípidos; queimaduras químicas; úlceras 70 ΕΡ2328893Β1 bacterianas; úlceras fúngicas; infecções por Herpes simples; infecções por Herpes zoster; infecções por protozoários; sarcoma de Kaposi; úlcera de Mooren; degeneração marginal de Terrien; gueratólise marginal; artrite reumatóide; lúpus sistémico; poliarterite; trauma; sarcoidose de Wegener; esclerite; doença de Stevens-Johnson; penfigoide; gueratotomia radial; rejeição a enxerto da córnea; anemia falciforme; sarcóide; sífilis; pseudoxanthoma elasticum; doença de Paget; oclusão de veia; oclusão de artéria; doença obstrutiva da carótida; uveíte/vitrite crónica; infecções micobacterianas; doença de Lyme; eritematose de lúpus sistémico; doença de Eales; doença de Behcet; infecções gue causam uma retinite ou coroidite; histoplasmose ocular presumida; doença de Best; myopia; fossetas ópticas; doença de Stargardt; uveíte intermediária; descolamento crónico de retina; síndromes de hiperviscosidade; toxoplasmose; trauma e complicações pós-laser; doenças associadas a rubeose (neovasculariação do ângulo); doenças causadas pela proliferação anormal de fibrovascular ou tecido fibroso incluindo todas as formas de vitreoretinopatia proliferativa; artrite reumatóide; osteoartrite; colite ulcerativa; doença de Crohn; Bartonelose; aterosclerose; Doença de Osler-Weber-Rendu (também conhecida como telangiectasia hemorrágica hereditária ou THH); hemangiomatose pulmonar; pré-eclampsia; endometriose; fibrose do fígado e do rim; anormalidades do desenvolvimento (organogénese); desclolorações de pele (por exemplo, hemangioma, nevus flammeus ou nevus simplex) ; cicatrização de feridas; cicatrizes hipertróficas, isto é, quelóides; granulação de feridas; adesões vasculares; doença da arranhadura do gato (Rochele ninalia quintosa) ; úlceras (Helicobacter pilori); queratoconjuntivite; gengivite; doença periodontal; epulis; hepatite; tonsilite; obesidade; rinite; laringite; traqueíte; bronquite; bronguiolite; pneumonia; fibrose 71 ΕΡ2328893Β1 pulmonar intersticial; neurodermite; tiroidite; aumento da tireoide; endometriose; glomerulonefrite; gastrite; destruição de cartilagem e osso inflamatório; doença tromboembólica; e doença de Buerger. 0 termo "infecção" é usado no presente documento no seu sentido mais amplo e refere-se a qualquer infecção, por exemplo, uma infecção virai ou uma causada por um microorganismo, tal como uma infecção bacteriana, infecção fúngica ou infecção parasítica (por exemplo, protozoário, amoébica, ou helmintica). Exemplos de tais infecções podem ser encontrados num número de textos bem conhecidos tais como GREENWOOD, D., et al., MEDICAL MICROBIOLOGY (Churchill Livingstone Press, 2002); Mims, C., et al., Mims' Pathogenesis of Infectious Disease" (Academic Press, 2000); FIELDS, B. N., et al., FIELDS VIROLOGY (Lippincott Williams e Wilkins, 2001); SANFORD, J. P., et al., THE SANFORD GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY, (Antimicrobial Therapy, Inc., 26a ed. 1996). "Infecções bacterianas" incluem, mas não são limitadas a, infecções causadas por bactérias Gram positivas incluindo Bacillus cereus, Bacillus antracis, Clostridium botullnum, Clostridium difficile, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacteria difteriae, Enterococcus (Streptococcus D), Listeria monocytogenes, infecções pneumocócicas (Streptococcus pneumoniae), infecções estafilocócicas e infecções estreptocócicas; bactérias Gram negativas incluindo infecções por Bacteroides, Bordetella pertussis, Brucella, Campilobacter, Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC/E. coli 0157: H7) , Escherichia coli enteroinvasiva (EIEC), Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), Haemophilus influenzae, Helicobacter pilori, Klebsiella pneumoniae, Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonnorrhoeae, 72 ΕΡ2328893Β1

Neisseria meningitidis, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholera e Yersinia; bactérias ácido resistentes incluindo Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracelulare, Myobacterium johnei, Mycobacterium leprae, bactérias atípicas, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Spirochetes, Treponema pallidum, Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorfii e Leptospira icterohemorrhagiae; ou outras bactérias miscelânea, incluindo Actinomyces e Nocardia. 0 termo "fungo" ou "fúngico" refere-se a um grupo distinto de organismos eucarióticos formadores de esporos com nutrição absortiva e que não possuem clorofila. Inclui cogumelos, mofos, e leveduras. "Infecções fúngicas" incluem, mas não são limitadas a, infecções causadas por Alternaria alternata, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus versicolor, Blastomyces dermatiditis, Candida albicans, Candida dubliensis, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida glabrata, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans,

Mucorspp., mame ff ei, Sporothrix

Epidermophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Microsporum canis,

Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium Pityrosporum ovale, Pneumocystis carinii, schenkii, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, Trichosporon beigelii, Rhodotorula spp., Brettanomyces clausenii, Brettanomyces custerii, Brettanomyces anomalous, Brettanomyces naardenensis, Candida himilis, Candida intermédia, Candida saki, Candida solani, Candida versatilis, Candida bechii, Candida famata, Candida lipolitica, Candida stellata, Candida vini, Debaromyces hansenii, Dekkera intermédia, Dekkena bruxellensis, Geotrichium sandidum, Hansenula fabiani, Hanseniaspora 73 ΕΡ2328893Β1 uvarum, Hansenula anómala, Hanseniaspora guillermondii, Hanseniaspora vinae, Kluyveromyces lactis, Kloekera apiculata, Kluveromyces marxianus, Kluyveromyces fragiis, Metschikowia pulcherrima, Pichia guilliermodii, Pichia orlentalis, Pichia fermentans, Pichia memranefaciens, Rhodotorula Saccharomyces bayanus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces dairiensis, Saccharomyces exigus, Saccharomyces uinsporus, Saccharomyces uvarum, Saccharomyces oleaginosus, Saccharomyces boulardii, Saccharomycodies ludwigii, Schizosaccharomyces pombe, Torulaspora delbruekii, Torulopsis stellata, Zygoaccharomyces bailli e Zygosaccharomyces rouxii.

Resistência a fármacos em fungos é caracterizada pelo fracasso de uma terapêutica antifúngica para controlar uma infecção fúngica. "Resistência antifúngica", como é usado no presente documento, refere-se ambas a resistência intrínseca ou primária, que está presente antes da exposição a agentes antifúngicos e resistência secundária ou adquirida, que se desenvolve após a exposição a terapêuticas antifúngicas. A Hsp90 mostrou-se desempenhar um papel na evolução de resistência a fármacos em fungos. Cowen, L., et al., Eukaryotic Cell, (2006) 5 (12):2184-2188; Cowen, L. et al., Science, (2005) 309:2185-2189. Mostrou-se que o mediador chave de resistência de azol dependente de Hsp90 é calcineurina, uma proteína cliente de Hsp90. Calcineurina é requerida para tolerar o stress de membrana exercido pelos fármacos de azol. A Hsp90 mantém calcineurina estável e preparada para activação. Além disso, mostrou-se que Hsp90 é requerida para a emergência de resistência a fármacos e resistência continuada a fármacos a azóis e equinocandinas. "Infecções parasíticas" incluem, mas não são limitadas a, infecções causadas por Leishmania, Toxoplasma, 74 ΕΡ2328893Β1

Plasmodia, Theileria, Acanthamoeba, Anaplasma, Giardia, Trichomonas, Trypanosoma, Coccidia e Babesia. Por exemplo, infecções parasíticas incluem aquelas causadas por Trypanosoma cruzi, Eimeria tenella, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Cryptosporidium parvum, Naegleria fowleri, Entamoeba histolytica, Balamutia mandrillaris, Entameoba histolytica, Schistostoma mansoni, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. berghei, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L. amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L. minor, L. aetiopica, L. Biana braziliensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) panamensis, L. (V.) peruviana, Trypanosoma brucei rhodesiense, T. brucei gambiense, Giardia intestinalis, G. lambda, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Pneumocystis carinii, Acanthamoeba castellani, A. culbertsoni, A. poliphaga, A. healyi, (A. astronyxis), A. hatchetti, A. rhysodes, e Trichinella spiralis.

Como é usado no presente documento, o termo "infecção virai" refere-se a qualquer estágio de uma infecção virai, incluindo fase de incubação, latente ou fase dormente, fase aguda, e desenvolvimento e manutenção de imunidade a um vírus. Infecções virais incluem, mas não são limitadas a aquelas causadas por Adenovírus, vírus da febre de Lassa (Arenavírus) , Astrovírus, Hantavírus, vírus da febre do vale de Rift (Phlebovírus), Calicivírus, vírus Ebola, Vírus Marburg, vírus da encefalite japonesa, vírus da Dengue, vírus da febre amarela, vírus da Hepatite A, vírus da Hepatite C, vírus da Hepatite G, vírus da Hepatite B, vírus da Hepatite D, vírus da Herpes simples 1, vírus da Herpes simples 2, Citomegalovírus, vírus Epstein Barr, vírus da Varicela Zoster, Herpesvírus Humano 7, Herpesvírus Humano 8, vírus Influenza, vírus Parainfluenza, vírus da Rubéola, vírus da Papeira, Morbillivírus, vírus do Sarampo, vírus 75 ΕΡ2328893Β1

Sincicial Respiratório, Papilomavirus, vírus JC (Poliomavírus), vírus BK (Poliomavírus), Parvovírus, vírus Coxsackie (A e B), Poliovírus, Rinovírus, Reovírus, Vírus da Raiva (Lissavírus), vírus da Imunodeficiência Humana 1 e 2, e vírus da Leucemia de célula T Humana. Exemplos de infecções virais incluem doença respiratória aguda por Adenovírus, febre de Lassa, enterite por Astrovírus, síndrome pulmonar por Hantavírus, febre do vale de Rift, febre hemorrágica de Ebola, febre hemorrágica de Marburg, encefalite japonesa, febre da Dengue, febre Amarela, Hepatite C, Hepatite G, Hepatite B, Hepatite D, Hepatite E, feridas por frio, feridas genitais, infecção por Citomegalovírus, Mononucleose, varicela, zona, infecção por Herpesvírus Humano 7, Sarcoma de Kaposi, Influenza, Bronquilite, sarampo alemão (rubéola), Papeira, Sarampo, Bronquilite, Papilomas (Verrugas), cancro do colo do útero, leucoencefalopatia multifocal progressiva, doença do rim, Eritema infeccioso, miocardite virai, meninigite, entertite, Hepatite, Poliomielite, o resfriado comum, diarreia, Raiva, SIDA e Leucemia.

Topoisomerases de ADN são enzimas presentes em todas as células que catalisam alterações topológicas em ADN. Topoisomerase II ("topo II") desempenha papéis importantes em replicação de ADN, segregação de cromossoma e a manutenção do suporte nuclear em células eucarióticas. A enzima age por meio da criação de quebras no ADN, deste modo permitindo que as cadeias de ADN se desenredem e separem. Devido aos papéis importantes da enzima nas células em divisão, a enzima é um altamente alvo atractivo para agentes quimioterápicos, especialmente em cancros humanos. A inibição de topo II pode ser determinada por qualquer método conhecido na especialidade. Veja-se, por exemplo, Gadelle, D., et al.. Biochemical Pharmacology, (2006), 72 (10) :1207-1216. 76 ΕΡ2328893Β1 0 receptor de glicocorticóide é um membro da família de receptor nuclear de hormona esteróide que inclui receptores de glicocorticóides (RG), receptores de androgénio (RA), receptores de mineralocorticóides (RM) , receptores de estrogénio (RE) e receptores de progesterona (RP) . Receptores de glicocorticóides ligam-se a glicocorticóides tais como cortisol, corticosterona e cortisona. "Imunossupressão" refere-se à disfunção de qualquer componente do sistema imune que resulta em função imune diminuída. Esta disfunção pode ser medida por quaisquer meios convencionais incluindo ensaios de sangue completo de função de linfócito, detecção de proliferação de linfócito e avaliação da expressão de antigénios de superfície de célula T. 0 ensaio de resposta de anticorpo primário (IgM) de célula sanguínea vermelha anti-ovelha (SRBC) (usualmente denominado como o ensaio de placa) é um método específico. Este e outros métodos são descritos em Luster, M.I, et al., Fundam. Appl. Toxicol. (1992), 18: 200-210. Medir a resposta imune a um imunogénio dependente de célula T é outro ensaio particularmente útil. Dean, J.H., et al. Immunotoxicology: Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals, In PRINCIPLES AND METHODS OF TOXICOLOGY: FOURTH EDITION (A.W. Hayes, Ed.) (Tailor & Francis, Philadelphia, PA) (2001) 1415-1450. Numa forma de realização, uma diminuição na expressão de receptores de glicocorticóides em PBMCs indica disfunção de função imune. Um paciente em necessidade de imunossupressão pode ser determinado por um médico, e pode incluir pacientes com distúrbios imunes ou inflamatórios. Por exemplo, pacientes que passaram ou passarão por um transplante de órgão, tecido, medula óssea ou célula estaminal estão em necessidade de imunossupressão para prevenir inflamação e/ou rejeição do órgão ou tecido transplantado. Uma forma de realização da invenção 77 ΕΡ2328893Β1 proporciona tratamento de um paciente em necessidade de imunossupressão, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção ao paciente.

Os compostos desta invenção podem ser usados para tratar indivíduos com distúrbios imunes. Como é usado no presente documento, o termo "distúrbio imune", e termos similares, significam uma doença, distúrbio ou condição causada pelo sistema imune de um indivíduo, incluindo distúrbios auto-imunes. Distúrbios imunes incluem aquelas doenças, distúrbios ou condições que têm um componente imune e aquelas que são mediadas substancialmente ou inteiramente pelo sistema imune. Distúrbios auto-imunes são aqueles em que o sistema imune do próprio indivíduo ataca por engano a si mesmo, deste modo tendo como alvo as células, tecidos e/ou órgãos do corpo do próprio indivíduo. Por exemplo, a reacção auto-imune é direccionada contra o sistema nervoso em esclerose múltipla e o intestino em doença de Crohn. Em outros distúrbios auto-imunes, tais como lúpus eritematoso sistémico (lúpus), os tecidos e órgãos afectados podem variar entre indivíduos com a mesma doença. Um indivíduo com lúpus pode ter pele e articulações afectados, ao passo que outro pode ter pele, rim e pulmões afectados. Em último caso, dano a certos tecidos pelo sistema imune pode ser permanente, como com destruição de células que produzem insulina do pâncreas em diabetes mellitus do Tipo 1. Distúrbios auto-imunes específicos que podem ser melhorados usando os compostos e métodos desta invenção incluem sem limitação, distúrbios auto-imunes do sistema nervoso (por exemplo, esclerose múltipla, miastenia grave, neuropatias auto-imunes, tais como Guillain-Barré, e uveíte auto-imune); distúrbios auto-imunes do sangue (por exemplo, anemia hemolítica auto-imune, anemia perniciosa e trombocitopenia auto-imune); distúrbios auto-imunes dos vasos sanguíneos (por exemplo, arterite temporal, síndrome 78 ΕΡ2328893Β1 anti-fosfolípido, vasculites tais como granulomatose de Wegener e doença de Behcet); distúrbios auto-imunes da pele (por exemplo, psoriase, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar e vitiligo); distúrbios auto-imunes do sistema gastrointestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, cirrose biliar primária e hepatite auto-imune); distúrbios auto-imunes das glândulas endócrinas (por exemplo, diabetes mellitus mediada por sistema imune ou do Tipo 1, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, orquite e ooforite auto-imune, e distúrbio auto-imune da glândula adrenal); e distúrbios auto-imunes de múltiplos órgãos incluindo doenças do tecido conectivo e sistema músculo-esquelético (por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias tais como espondilite anquilosante e sindrome de Sjõgren). Além disso, outras doenças mediadas pelo sistema imune, tais como doença do hospedeiro versus enxerto e distúrbios alérgicos, estão também incluídos na definição de distúrbios imunes no presente documento. Devido a que um número de distúrbios imunes é causado por inflamação, existe alguma sobreposição entre distúrbios que são considerados distúrbios imunes e distúrbios inflamatórios. Para o propósito desta invenção, no caso de tal distúrbio sobreposto, pode ser considerado um distúrbio imune ou um distúrbio inflamatório.

Como é usado no presente documento, o termo "distúrbio alérgico" significa uma doença, condição ou distúrbio associado a uma resposta alérgica contra normalmente substâncias inócuas. Estas substâncias podem ser encontradas no ambiente, tal como poluentes do ar em ambientes interiores e aeroalergénios, ou podem ser não ambientais, tais como aqueles que causam alergias alimentares ou dermatológicas. Os alergénios podem entrar no corpo através de um número de vias, incluindo por 79 ΕΡ2328893Β1 inalação, ingestão, contacto com a pele ou injecção (incluindo por ferroada de insecto). Muitos distúrbios alérgicos são ligados a atopia, uma predisposição a gerar o anticorpo alérgico IgE. Porgue IgE é capaz de sensibilizar mastócitos em gualquer parte no corpo, indivíduos atópicos com frequência expressam a doença em mais de um órgão. Para o propósito desta invenção, distúrbios alérgicos incluem qualquer hipersensibilidade que ocorre após a reexposição ao alergénio sensibilizante, que por sua vez causa a libertação de mediadores inflamatórios. Distúrbios alérgicos incluem sem limitação, rinite alérgica (por exemplo, febre do feno), sinusite, rinosinusite, crónica ou recorrente otite media, reacções a fármacos, reacções a ferroadas de insecto, reacções a latex, conjuntivite, urticaria, anafilaxia e reacções anafilácticas, dermatite atópica, asma e alergias alimentares.

Como é usado no presente documento, o termo "asma" significa uma doença, distúrbio ou condição pulmonar caracterizada por obstrução reversível das vias aéreas, inflamação das vias aéreas, e resposta aumentada das vias aéreas a uma variedade de estímulos.

Os compostos representados por quaisquer das fórmulas reveladas no presente documento podem ser usados para tratar indivíduos com distúrbios inflamatórios. Como é usado no presente documento, um "distúrbio inflamatório" significa uma doença, distúrbio ou condição caracterizada por inflamação de tecido do corpo ou que tem um componente inflamatório. Estes incluem respostas inflamatórias locais e inflamação sistémica. Exemplos de tais distúrbios inflamatórios incluem: rejeição a transplante, incluindo rejeição a enxerto de pele; distúrbios inflamatórios crónicos das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas a 80 ΕΡ2328893Β1 reabsorção óssea aumentada; doenças inflamatórias do intestino tais como ileite, colite ulcerativa, sindrome de Barrett e doença de Crohn; distúrbios inflamatórios do pulmão tais como asma, sindrome da dificuldade respiratória do adulto e doença obstrutiva das vias aéreas crónica; distúrbios inflamatórios do olho incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocerciase, uveite, endooftalmite e oftalmite simpática; distúrbios inflamatórios crónicos das gengivas, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; distúrbios inflamatórios da pele incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinizantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; distúrbios auto-imunes, vasculite do complexo imune, lúpus eritematoso sistémico (LES); e doenças inflamatórias do coração tais como cardiomiopatia, doença cardíaca isquémica, hipercolesterolemia, aterosclerose; bem como várias outras doenças com componentes inflamatórios significativos, incluindo pré-eclampsia; insuficiência hepática crónica, traumatismo da espinha dorsal e cerebral. Pode haver também uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada por choque por Gram positiva ou Gram negativa, choque hemorrágico ou anafiláctico, ou choque induzido por quimioterapia contra cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado a citocinas pró-inflamatórias. Tal choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterápico usado em quimioterapia contra cancro.

Como é usado no presente documento, o termo "sal 81 ΕΡ2328893Β1 farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal preparado a partir de um composto de fórmulas (I) - (VII) ou do Quadro 1, tendo um grupo funcional acidico, tal como, um grupo funcional de ácido carboxilico, e uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Bases adequadas incluem, sem que seja a isso limitado, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como, alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como, mono-, di- ou tri-alquilaminas substituídas por hidróxido; dicicloexilamina; tributil- amina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxi-aminas de alquilo de cadeia curta), tais como, mono-, bis-, ou tris-(2- hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-buti lamina, ou tris- (hidroximetil)metilamina, N,N, -di-alquilo de cadeia curta-N- (hidroxi-alquilo de cadeia curta)-aminas, tais como, N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil- D-glicamina; e aminoácidos, tais como, arginina, lisina, e similares. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" também se refere a um sal preparado a partir de um composto de fórmulas (I) - (VII) ou do Quadro 1, tendo um grupo funcional básico, tal como, iam grupo funcional amino e um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Ácidos adequados incluem, sem que seja a isso limitado, sulfato de hidrogénio, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorídrico (HC1), brometo de hidrogénio (HBr), iodeto de hidrogénio (Hl), ácido nítrico, bissulfeto de hidrogénio, ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido oleico, ácido tánico, ácido pantoténico, ácido sacárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bi-tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glicónico, ácido glicarónico, ácido fórmico, ácido benzóico, ácido glutâmico, ácido 82 ΕΡ2328893Β1 metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido p-toluenossulfónico .

Um veiculo farmaceuticamente aceitável pode conter ingredientes inertes que não inibem indevidamente a actividade biológica do(s) composto(s). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis devem ser biocompatíveis, isto é, não tóxicos, não inflamatórios, não imunogénicos e desprovidos de outras reacções indesejadas após a administração a um indivíduo. As técnicas padrões de formulação farmacêutica podem ser utilizadas, tais como, aquelas descritas na publicação REMINGTON, J. P., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub . Co . , 17 a ed., 1985). Veículos farmacêuticos adequados para administração parentérica incluem, por exemplo, água esterilizada, solução salina fisiológica, solução salina bacteriostática (solução salina contendo cerca de 0,9% mg/ml de álcool benzílico), solução salina tamponada com fosfato, solução de Hank, lactato de Ringer e similares. Os métodos para encapsulamento de composições (como no caso de revestimento de gelatina dura ou ciclodextrano) são conhecidos na técnica. Veja-se BAKER, et al., CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS, (John Wiley and Sons, 1986).

Como é usado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto da presente invenção que é suficiente para reduzir ou melhorar a gravidade, duração, progressão ou início de uma doença ou distúrbio, atrasar o início de uma doença ou distúrbio, retardar ou deter o avanço de uma doença ou distúrbio, provocar a regressão de uma doença ou distúrbio, prevenir ou retardar a reincidência, esenvolvimento, início ou progressão de um sintoma associado a uma doença ou distúrbio, intensificar ou melhorar o(s) efeito(s) 83 ΕΡ2328893Β1 profiláctico (s) ou terapêutico (s) de outra terapêutica. Numa forma de realização da invenção, a doença ou distúrbio é um distúrbio proliferativo. A quantidade exacta do composto administrado a um indivíduo irá depender do modo de administração, do tipo e gravidade da doença ou condição e das características do indivíduo, tais como, estado geral de saúde, idade, sexo, peso corporal e tolerância aos fármacos. Por exemplo, para uma doença ou distúrbio proliferativo, a determinação de uma quantidade eficaz também dependerá grau, gravidade e tipo de proliferação celular. 0 perito na especialidade será capaz de determinar a apropriada dosagem, dependendo destes e de outros factores. Quando co- administrado com outros agentes terapêuticos, por exemplo, quando co- administrado com um agente anti-cancro, uma "quantidade eficaz" de quaisquer agentes terapêuticos adicionais irá depender do tipo de fármaco usado. Dosagens adequadas são conhecidas para agentes terapêuticos aprovados e podem ser ajustadas pelos peritos na especialidade de acordo com a condição do indivíduo, o tipo de condição (ões) que está(ão) a ser tratado (s) e da quantidade de um composto da invenção que está a ser usada. Nos casos em que nenhuma quantidade é expressamente indicada deve ser suposto uma quantidade eficaz. Exemplos não limitativos de uma quantidade eficaz de um composto da invenção são proporcionados a seguir. Numa forma de realização específica, a invenção proporciona um método de tratamento, controlo ou melhoria de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, ou de um ou mais sintomas do mesmo, o referido método que compreende a administração a um indivíduo com tal necessidade, de uma dose de pelo menos 150 pg/kg, preferivelmente, pelo menos 250 pg/kg, pelo menos 500 pg/kg, pelo menos 1 mg/kg, pelo menos 5 mg/kg, pelo menos 10 mg/kg, pelo menos 25 mg/kg, pelo menos 50 mg/kg, pelo menos 75 mg/kg, pelo menos 100 mg/kg, pelo menos 125 mg/kg, 84 ΕΡ2328893Β1 pelo menos 150 mg/kg, ou pelo menos 200 mg/kg ou mais, de um ou mais compostos da invenção uma vez ao dia, preferivelmente, uma vez a cada 2 dias, uma vez a cada 3 dias, uma vez a cada 4 dias, uma vez a cada 5 dias, uma vez a cada 6 dias, uma vez a cada 7 dias, uma vez a cada 8 dias, uma vez a cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou uma vez ao mês. A dosagem de um agente terapêutico diferente de um composto da invenção, que foi ou está a ser actualmente usado para tratar, controlar, ou melhorar uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, ou um ou mais sintomas da mesma, pode ser usado nas terapêuticas de combinação da invenção. Preferentemente, a dosagem de cada agente terapêutico individual usado na dita terapêutica de combinação é inferior à dose de um agente terapêutico individual quando dado independentemente para tratar, controlar, ou melhorar uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas da mesma. Numa forma de realização da invenção, a doença ou distúrbio a ser tratado com uma terapêutica de combinação é um distúrbio proliferativo. Numa forma de realização, o distúrbio proliferativo é cancro. As dosagens recomendadas de agentes terapêuticos actualmente usados para o tratamento, gestão, ou melhora de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas da mesma, podem ser obtidas a partir de qualquer referência na especialidade. Veja-se, por exemplo, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF BASIS OF THERAPEUTICS 9TH ED, (Hardman, et al., Eds., NY:Mc-Graw-Hill (1996)); PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 57TH ED. (Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ (2003)).

Como é usado no presente documento, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se à redução ou melhora da progressão, gravidade e/ou duração de uma doença 85 ΕΡ2328893Β1 ou distúrbio, retardo do aparecimento de uma doença ou distúrbio, ou a melhora de um ou mais sintomas (preferentemente, um ou mais sintomas discerniveis) de uma doença ou distúrbio, que resulta da administração de uma ou mais terapêuticas (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos tais como um composto da invenção) . Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" também abrangem a redução do risco de desenvolver uma doença ou distúrbio, e o retardo ou inibição da recorrência de uma doença ou distúrbio. Numa forma de realização, a doença ou distúrbio a ser tratado é um distúrbio proliferativo tal como cancro. Em formas de realização específicas, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de uma doença ou distúrbio, tal como crescimento de um tumor, não necessariamente discernível pelo paciente. Em outras formas de realização os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se à inibição da progressão de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, fisicamente pela estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente pela estabilização de um parâmetro físico, ou ambos. Em outra forma de realização, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" de um distúrbio ou doença proliferativa refere-se à redução ou estabilização de tumor tamanho ou contagem de célula cancerosa, e/ou retardo da formação de tumor. Em outra forma de realização, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" também abrangem a administração de um composto da invenção como uma medida profiláctica a pacientes com uma predisposição (genética ou ambiental) a qualquer doença ou distúrbio descrito no presente documento. "Tratamento de uma infecção virai" significa que inclui aspectos de geração de ou restauração de imunidade do sistema imune do paciente, bem como aspectos de 86 ΕΡ2328893Β1 supressão de ou inibição de replicação virai. "Tratamento de um distúrbio imune" no presente documento refere-se a administrar um composto representado por qualquer das fórmulas reveladas no presente documento a um indivíduo, que tem um distúrbio imune, um sintoma de tal doença ou uma predisposição a tal doença, com o propósito de curar, aliviar, alterar, afectar, ou prevenir o distúrbio auto-imune, o sintoma do mesmo, ou a predisposição ao mesmo. "Tratamento de um distúrbio inflamatório" no presente documento refere-se a administrar um composto ou uma composição da invenção a um indivíduo que tem um distúrbio inflamatório, um sintoma de tal distúrbio ou uma predisposição a tal distúrbio, com o propósito de curar, aliviar, alterar, afectar, ou prevenir o distúrbio inflamatório, o sintoma do mesmo, ou a predisposição ao mesmo.

Como é usado no presente documento, os termos "agente terapêutico" e "agentes terapêuticos" referem-se a qualquer agente ou agentes que podem ser usados no tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, ou um ou mais sintomas da mesma. Em certas formas de realização, o termo "agente terapêutico" refere-se a um composto da invenção. Em certas outras formas de realização, o termo "agente terapêutico" não se refere a um composto da invenção. Preferentemente, um agente terapêutico é um agente que é conhecido como sendo útil para, ou foi ou está a ser actualmente usado para o tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, ou um ou mais sintomas da mesma.

Como é usado no presente documento, o termo 87 ΕΡ2328893Β1 "sinergístico" refere-se a uma combinação de um composto da invenção e outro agente terapêutico, que, quando tomados juntos, é mais eficaz que os efeitos aditivos das terapêuticas individuais. Um efeito sinergístico de uma combinação de terapêuticas (por exemplo, uma combinação de agentes terapêuticos) permite a utilização de dosagens mais baixas de um ou mais dos agentes terapêuticos e/ou administração menos frequente do dito agente ou agentes a um indivíduo com uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo. A capacidade para utilizar uma dosagem inferior de um ou mais agentes terapêuticos e/ou para administrar o dito agente terapêutico com menos frequência reduz a toxicidade associada à administração do dito agente a um indivíduo sem reduzir a eficácia da dita terapêutica no tratamento de uma doença ou distúrbio. Além disso, um efeito sinergístico pode resultar em eficácia melhorada de agentes na prevenção, gestão ou tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo. Finalmente, um efeito sinergístico de uma combinação de terapêuticas pode evitar ou reduzir efeitos secundários não desejados ou adversos associados à utilização do agente terapêutico em separado.

Como é usado no presente documento, o termo "efeitos secundários" abrange os efeitos indesejados e adversos de um agente terapêutico. Os efeitos secundários são sempre indesejados, porém, os efeitos indesejados não são necessariamente adversos. Um efeito adverso de um agente terapêutico pode ser prejudicial ou desconfortável ou arriscado para um indivíduo. Os efeitos secundários incluem, sem que seja a isso limitado, febre, calafrios, letargia, toxicidades gastrintestinais (incluindo ulcerações gástricas e intestinais e erosões), náuseas, vómitos, neurotoxicidades, toxicidades renais (incluindo certas condições, como necrose papilar e nefrite 88 ΕΡ2328893Β1 intersticial crónica), toxicidades hepáticas (incluindo elevados niveis de enzima do fígado no soro), mielotoxicidades (incluindo leucopenia, mielosupressão, trombocitopenia e anemia), sensação da boca seca, gosto metálico, prolongamento de gestação, fraqueza, sonolência, dores (incluindo a dor muscular, dor nos ossos e dor de cabeça), perda de cabelos, astenia, tonturas, sintomas extrapiramidais, acatisia, distúrbios cardiovasculares e disfunção sexual.

Como é usado no presente documento, o termo "em combinação" refere-se à utilização de mais de um agente terapêutico. A utilização do termo "em combinação" não restringe a ordem em que os agentes terapêuticos são administrados a um indivíduo com uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo. Uma primeira terapêutica, tal como um composto da invenção, pode ser administrada antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, semanas ou 12 semanas), simultaneamente ou subsequentemente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas), à administração de uma segunda terapêutica (por exemplo, um agente profiláctico ou terapêutico, tal como, um agente anti-cancro) a um indivíduo com uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, tal como, cancro.

Como é usado no presente documento, os termos "terapêuticas" e "terapêutica" podem se referir a qualquer/quaisquer protocolo(s) , método(s) e/ou agente(s) 89 ΕΡ2328893Β1 que possa(m) ser usado(s) na prevenção, tratamento, controlo ou melhoria de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, ou de um ou mais sintomas do mesmo.

Como é usado no presente documento, um "protocolo" inclui programações de dosagem e regimes de dosagem. Os protocolos no presente documento são métodos de utilização e incluem protocolos terapêuticos.

Como é usado no presente documento, uma composição que "substancialmente" compreende um composto, significa que a composição contém mais de cerca de 80% em peso, mais preferivelmente, mais de cerca de 90% em peso, ainda mais preferivelmente, mais de cerca de 95% em peso e, mais ainda preferivelmente, mais de cerca de 97% em peso do composto.

Como é usado no presente documento, uma reacção que é "substancialmente completa" significa que a reacção contém mais de cerca de 80% em peso do produto desejado, mais preferivelmente, mais de cerca de 90% em peso do produto desejado, ainda mais preferivelmente, mais de cerca de 95% em peso do produto desejado e, mais ainda preferivelmente, mais de cerca de 97% em peso do produto desejado.

Como é usado no presente documento, uma mistura racémica significa cerca de 50% de um enantiómero e cerca de 50% de seu correspondente enantiómero, em relação a um centro quiral na molécula. A invenção abrange todos os compostos enantiomericamente puros, compostos enantiomericamente enriquecidos, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos e misturas racémicas dos compostos da invenção.

As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem 90 ΕΡ2328893Β1 ser resolvidas em seus enantiómeros ou diastereómeros componentes por meio de métodos já conhecidos, tais como, cromatografia quiral em fase gasosa, cromatografia quiral em fase liquida de alto desempenho, cristalização do composto na forma de um complexo d sal quiral ou cristalização do composto num solvente quiral. Os enantiómeros e diastereómeros podem também ser obtidos a partir de intermediários, reagentes e catalisadores diastereomericamente ou enantiomericamente puros, através de métodos sintéticos assimétricos já conhecidos.

Os compostos da invenção são definidos no presente documento pela sua estrutura química e/ou nome químico. Quando um composto é referido por ambos, estrutura química e nome químico, e a estrutura química e o nome químico entrem em conflito, a estrutura química é determinante para a identidade do composto.

Quando é administrado a um indivíduo (por exemplo, a um animal não humano para uso veterinário ou para melhoria da raça de animais domésticos de uma fazenda, ou a um ser humano para utilização clínica) os compostos da invenção são administrados numa forma isolada ou como uma forma isolada numa composição farmacêutica. Como é usado no presente documento, "isolado" significa que os compostos da invenção são separados de outros componentes de: (a) uma fonte natural, tal como, uma planta ou célula, preferivelmente, uma cultura bacteriana; ou (b) uma mistura de reacção química, sintética, orgânica. Preferivelmente, os compostos da invenção são purificados por meio de técnicas convencionais. Como é usado no presente documento, "purificado" significa que quando isolado, o isolado contém pelo menos 95%, preferivelmente, pelo menos 98%, de um composto da invenção por peso do isolado, tanto como uma mistura de estereoisómeros ou como um isolado 91 ΕΡ2328893Β1 diastereomérico ou enantiomérico puro.

Como é usado no presente documento, uma composição que é "substancialmente isenta" de um composto, significa que a composição contém menos de cerca de 20% em peso, mais preferivelmente, menos de cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente, menos de cerca de 5% em peso e, mais ainda preferivelmente, menos de cerca de 3% em peso do composto.

Apenas duas escolhas e combinações de substituintes que resultem numa estrutura estável são contempladas. Essas escolhas e combinações serão evidentes para os peritos na especialidade e poderão ser determinadas sem qualquer indevida experimentação. A invenção pode ser mais facilmente compreendida por meio de referência à seguinte descrição pormenorizada e aos exemplos ilustrativos, os quais são idealizados para exemplificar formas de realização não limitativas da invenção. B. Os compostos da invenção A presente invenção abrange compostos que têm as Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII), aqueles apresentados no Quadro 1, tautómeros, clatratos, solvato, pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos das Fórmulas (I)-(VII) inibem a actividade de Hsp90 e são particularmente úteis para tratar ou prevenir distúrbios proliferativos, tais como cancro. Além disso, os compostos das Fórmulas (I)-(VII) são particularmente úteis no tratamento de cancro quando dados em combinação com outro agente anti-cancro. 92 ΕΡ2328893Β1

Numa forma de realização, a invenção proporciona compostos de Fórmula (I) como apresentados a seguir:

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97 ΕΡ2328893Β1

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99 ΕΡ2328893Β1 35 0 Χλ Φ. V-iY\A OH N-Μ Η 5-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N- isopropil-4-(6-morfolinopiridin-3-il) -4H-1,2,4- triazol-3-carboxamida 36 χχΦ, 1 Τ \\ Γ νη2 ΟΗ Ν-Ν 5-(7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- 4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida 37 ,αΦ„ ΙΧ/'ν-Χ W ti ΝΗ2 ΟΗ Ν-Ν 5- (7-hidroxi-l-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida 38 ,ς\Φ„ γννΛΑ ΟΗ Ν-Ν Η 5- (7-hidroxi-l-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3- carboxamida 39 ^0 ΗΝ-γ^ 0 <Φν^ΝνΛ«Λ ΟΗ Ν-Ν Η 5- (4-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)4H-1,2,4-triazol-3- carboxamida 100 ΕΡ2328893Β1 40 Ο Λ 0 1η Ν-Ν 5- (4-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil- 4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H-1,2,4- triazol-3-carboxamida 41 Λ Ν - Ó ΟΗ Ν-Ν 5- (4-hidroxiindolin-5-il)-N-isopropil-4-(6-morfolinopiridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida 42 . ά ΗΜ-γ^Ι Τ Ο νη2 ΟΗ Ν-Ν 5- (4-hidroxiindolin-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida 43 >0 Ν-γ^Ι τ Ρ < J1 Α,νν// Vv /Γ νη2 ΟΗ Ν-Ν 5- (4-hidroxi-l-metilindolin-5-il)-4-(4- metoxifenil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida 44 ΗΝ-τλη 0 Ύ \\ η νη2 ΟΗ Ν-Ν 5- (4-hidroxi-7-isopropilindolin-5- 1D-4- (4- metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3- carboxamida 45 ^0 ΟΗ Ν-Ν 5- (5-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-N- isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida 101 ΕΡ2328893Β1

102 ΕΡ2328893Β1

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104 ΕΡ2328893Β1

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106 ΕΡ2328893Β1 72 ^ Φ cÇdvU OH N~N H 5- (4-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il) -N- isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida 73 ct ^ ó cQdvtr OH N~N H 5-(4-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-N- isopropil-4-(4-(morfolinometil)fenil)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida 74 _ φο 5-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-l,2,4-triazol-3-carboxamida 75 CQ-λΛα hu N-N H 5-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-isopropil-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida 76 o 5-(l-hidroxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2- Λ il)-N-isopropil-4-(4- u (morfolinometil)fenil)- 4H-l,2,4-triazol-3- OH N~N H carboxamida

Em certos casos, existem formas tautoméricas de um composto revelado. É para ser entendido que quando um composto é representado por uma fórmula estrutural no presente documento, todas as outras formas tautoméricas que 107 ΕΡ2328893Β1 possam existir para o composto estão abrangidas pela fórmula estrutural. Compostos representados pelas Fórmulas reveladas no presente documento que podem formar estruturas tautoméricas análogas são também preferidos.

Um perito na especialidade entenderá que outros grupos protectores hidrolisáveis podem ser utilizados com os compostos da presente invenção para obter pró-fármacos abrangidos pela presente descrição. C. Métodos para Preparar os Compostos da Invenção

Os compostos da invenção podem ser obtidos via metodologia sintética bem conhecida padrão. Veja-se, por exemplo, MARCH, J., ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS MECHANISMS AND STRUCTURE, (4a ed., (1992)).

Grupos funcionais reactivos podem ser protegidos durante uma ou mais etapas de reacção, e então desprotegidos para restaurar a funcionalidade original. Exemplos de grupos protectores adequados para grupos hidroxilo incluem benzilo, metoximetilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, acetato, e similares. Exemplos de grupos protectores de amina adequados incluem benziloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-butilo, benzilo e fluorenilmetiloxi-carbonilo (Fmoc). Exemplos de grupos protectores de tiol adequados incluem benzilo, terc-butilo, acetilo, metoximetilo e similares. Outros grupos protectores adequados são bem conhecidos aos peritos ordinários na especialidade e incluem aqueles encontrados em T. W. GREENE, PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (John Wiley & Sons (1981)). 108 ΕΡ2328893Β1

Esquema I: Síntese de Derivado de Cromanol ΕΡ2328893Β1

Os derivados de cromanol foram preparados utilizando o procedimento de Friedel-Crafts descrito acima, e cromanol 11 foi preparado em três etapas por um procedimento da literatura em rendimento excelente.

Esquema II: Síntese de Derivado de Dihidrobenzofurano ο'η

Pd/C, H2

EtOH, AcOH, 50 psi, 6 h 79%

SCN

/ O AICI3> DCM. 55%

HO G

Dihidrobenzofurano 7 foi preparado por meio da hidrogenação de furano 6. Uma vez que estes substratos reagem pobremente com potássio xantogenato de etilo, a tioamida foi construído via um protocolo de Friedel-Crafts. Dihidrobenzofurano foi tratado com isotiocianato de 4-metoxifenilo na presença de tricloreto de alumínio para fornecer tioamida 8 em bom rendimento. A síntese foi 109 ΕΡ2328893Β1 acabada por uma ciclização mediada por mercúrio para formar o núcleo de amido-triazol.

Esquema III: Síntese de Derivado de Piperonilo

A síntese foi iniciada por meio do tratamento de álcool piperonilo comercialmente disponível 1 com xantogenato de etilo de potássio para propiciar ácido carboditióico 2. A tioamida desejada foi produzida por meio da activação de 2 com ácido cloroacético e tratamento com amina 3. Com a tioamida na mão, 4 passou por uma ciclização mediada por mercúrio com hidrazida oxámica para propiciar o produto desejado.

Esquema VI: Síntese de Sistemas Bicíclicos de Carbono

Fusionados

110 ΕΡ2328893Β1 A primeira etapa é a reacção de fenol 7 com o substituido para propiciar tioamida 8. A seguir, 8 foi feito reagir com hidrazida oxámica para formar um dihidro-triazol substituido, que então foi desidratado para produzir produto desejado 9. D. Utilizações de Compostos da invenção A presente invenção é direccionada a terapêuticas que envolvem administrar um de mais compostos da invenção, e composições farmacêuticas que compreendem o dito um ou mais compostos a um indivíduo, preferentemente um indivíduo humano, para inibir a actividade de Hsp90 para tratar uma doença ou distúrbio, tal como um distúrbio proliferativo, ou um ou mais sintomas da mesma. Numa forma de realização, o distúrbio proliferativo é cancro.

Em outra forma de realização, a presente invenção é direccionada para tratar cancros em que expressão aberrante e/ou activação de c-Kit tem sido implicada como um factor contribuinte. 0 método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no

Quadro 1.

Numa forma de realização, a presente invenção é direccionada para tratar cancros em que a expressão de BCR-ABL tem sido implicada como um factor contribuinte. 0 método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1.

Numa forma de realização, a presente invenção é direccionada para tratar cancros em que a expressão aberrante e/ou activação de FLT3 tem sido implicada como um 111 ΕΡ2328893Β1 factor contribuinte. 0 método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1.

Numa forma de realização, a presente invenção é direccionada para tratar cancros em que a expressão aberrante e/ou activação de EGFR tem sido implicada como um factor contribuinte. 0 método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1.

Numa forma de realização, a presente invenção é direccionada para tratar cancros em que Hsp90 é sobre-expressa, em comparação com células normais. 0 método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Exemplos de cancros em que Hsp90 é sobre-expressa incluem linfomas difusos de grande célula B (DLBCL).

Num aspecto, a invenção proporciona um método de inibição da actividade de Hsp90 numa célula, que compreende administrar à célula uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização, o composto é administrado a uma célula num indivíduo, preferentemente um mamífero, e mais preferentemente um ser humano.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um proliferação distúrbio num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização, 112 ΕΡ2328893Β1 o composto é administrado a um mamífero para tratar um distúrbio proliferativo. Em outra forma de realização, o mamífero é um ser humano. Em outra forma de realização, o distúrbio de proliferação é cancro. Em outra forma de realização, o composto é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Numa forma de realização preferida, o agente ou agentes terapêuticos adicionais são um agente anti-cancro.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para tratar um cancro associado a c-Kit num indivíduo, gue compreende administrar ao indivíduo uma guantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização o indivíduo é um mamífero, preferentemente um ser humano. Numa forma de realização, o composto é administrado a um ser humano para tratar o cancro associado a c-Kit. Em outra forma de realização, o composto é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Numa forma de realização preferida, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-cancro.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para tratar um cancro associado a BCR-ABL num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização o indivíduo é um mamífero, preferentemente um ser humano. Numa forma de realização, o composto é administrado a um ser humano para tratar ou prevenir o cancro associado a BCR-ABL. Em outra forma de realização, o composto é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Numa forma de realização preferida, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-cancro . 113 ΕΡ2328893Β1

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para tratar um cancro associado a FLT3 num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização o indivíduo é um mamífero, preferentemente um ser humano. Numa forma de realização, o composto é administrado a um ser humano para tratar o cancro associado a FLT3. Em outra forma de realização, o composto é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Numa forma de realização preferida, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-cancro.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para tratar um cancro associado a EGFR num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização o indivíduo é um mamífero, preferentemente um ser humano. Numa forma de realização, o composto é administrado a um ser humano para tratar o cancro associado a EGFR. Em outra forma de realização, o composto é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Numa forma de realização preferida, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-cancro.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para tratar um cancro num indivíduo que é caracterizado pela regulação positiva de Hsp90, em comparação com células normais do mesmo tipo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização o indivíduo é um mamífero, preferentemente um ser humano. Numa forma de realização, o composto é administrado a um ser humano para 114 ΕΡ2328893Β1 tratar ou prevenir o cancro associado à regulação positiva de Hsp90. Em outra forma de realização, o cancro associado à regulação positiva de Hsp90 é DLBCL. Em outra forma de realização, o composto é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Numa forma de realização preferida, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-cancro.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método para tratar ou inibição de angiogénese num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1.

Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de bloquear, ocluir, ou de outro modo interromper o fluxo de sangue em neovasculatura num indivíduo, que compreende colocar em contacto a neovasculatura com uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Num aspecto, a neovasculatura é num indivíduo e fluxo de sangue na neovasculatura é bloqueado, ocluído, ou de outro modo interrompido no indivíduo por meio da administração ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no

Quadro 1. Num aspecto, o indivíduo é um ser humano. A presente invenção proporciona um método para tratar uma infecção num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII), ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização o indivíduo é um mamífero, preferentemente um ser humano. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma 115 ΕΡ2328893Β1 infecção fúngica. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção por leveduras. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção por leveduras causada pela levedura Candida.

Em outra forma de realização a invenção é direccionada a um método de tratamento de resistência fúngica a fármacos um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII), ou um composto mostrado no Quadro 1. Num aspecto, a resistência fúngica a fármacos é associada a um fármaco azol. Em outro aspecto, a resistência fúngica a fármacos é associada a um fármaco fúngico não azol. Num aspecto, o fármaco não azol é uma equinocandina. Num aspecto, o fármaco fúngico azol é cetoconazol, miconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, voriconazol, clotrimazol, econazol, oxiconazol, sulconazol, terconazol, butoconazol, isavuconazol ou tioconazol. Num aspecto, o fármaco fúngico azol é fluconazol.

Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção bacteriana num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com Fórmulas (I) - (VI I) ou um composto mostrado no Quadro 1. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção bacteriana causada por bactérias Gram positivas. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção bacteriana causada por bactérias Gram negativas.

Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção virai num indivíduo em 116 ΕΡ2328893Β1 necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com Fórmulas (I) - (VI I) ou um composto mostrado no Quadro 1. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção virai causada por um vírus influenza, um vírus da herpes, um vírus da hepatite, ou um vírus VIH. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção virai causada por vírus influenza A, vírus da herpes simples do tipo 1, vírus da hepatite C, vírus da hepatite B, vírus VIH-1, ou Vírus Epstein-Barr.

Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção parasítica num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com Fórmulas (I) - (VI I) ou um composto mostrado no Quadro 1. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de um protozoário infecção. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção causada por Plasmodium falciparum ou Trypsanosoma cruzi. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção causada por um protozoário leishmania. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção amoébica. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção helmíntica. Num aspecto, a invenção é direccionada a um método de tratamento de uma infecção causada por Schistostoma mansoni.

Num aspecto, os compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos anti-infecciosos adicionais, tais como antibióticos, agentes antivirais, agentes antifúngicos, e/ou agentes anti-parasíticos. 117 ΕΡ2328893Β1 A presente invenção proporciona um método para inibir topoisomerase II num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização, topoisomerase II está associada a uma doença, e administrar o composto tratará a doença. Num aspecto, a doença é uma doença proliferativa. Em outro aspecto, a doença proliferativa é cancro. Num aspecto, a doença é uma infecção. A presente invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio ou doença inflamatória num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto das Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização, o distúrbio ou doença inflamatória é seleccionado a partir do grupo que consiste em rejeição a transplante, rejeição a enxerto de pele, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças ósseas associadas a reabsorção óssea aumentada; doença inflamatória do intestino, ileíte, colite ulcerativa, síndrome de Barrett, doença de Crohn; asma, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, doença obstrutiva das vias aéreas crónica; distrofia da córnea, tracoma, oncocerciase, uveíte, oftalmite simpática, endoftalmite; gengivite, periodontite; tuberculose; lepra; complicações urémicas, glomerulonefrite, nefrose; esclerodermatite, psoríase, eczema; doenças desmielinizantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA, doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica virai, auto-imune encefalite; distúrbios auto-imunes, vasculite do complexo imune, lúpus eritematoso sistémico (LES); cardiomiopatia, 118 ΕΡ2328893Β1 doença cardíaca isquémica hipercolesterolemia, aterosclerose, pré-eclampsia; insuficiência hepática crónica, e traumatismo da espinha dorsal e cerebral. A presente invenção proporciona um método de tratamento de um imune doença ou distúrbio num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto das Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização, o distúrbio ou doença imune é seleccionado a partir do grupo que consiste em esclerose múltipla, miastenia grave, Guillain-Barré, uveíte auto-imune, anemia hemolítica auto-imune, anemia perniciosa, trombocitopenia auto-imune, arterite temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculites tais como granulomatose de Wegener, doença de Behcet, psoríase, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligo, doença de Crohn, colite ulcerativa, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune, diabetes mellitus mediada por sistema imune ou do Tipo 1, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, orquite e ooforite auto-imune, distúrbio auto-imune da glândula adrenal, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiosite, dermatomiosite, espondilite anquilosante e síndrome de Sjõgren. A presente invenção proporciona um método de supressão de um resposta imune num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. Numa forma de realização, o indivíduo em necessidade de imunossupressão é um indivíduo que recebeu um transplante de órgão ou tecido, tal como um enxerto de pele, ou um transplante de coração, rim, pulmão, fígado, pâncreas, córnea, intestino, ou estômago, e similares. Em outra forma de realização, o indivíduo em 119 ΕΡ2328893Β1 necessidade de imunossupressão é um indivíduo que recebeu transplante de célula estaminal. 0 transplante pode ser um transplante singénico (isto é, de um dador que tem a mesma constituição genética), um transplante alográfico (isto é, de um dador da mesma espécie) ou um transplante xenográfico (isto é, de um dador que é uma espécie diferente). A presente invenção proporciona um método de inibição da produção de citocinas inflamatórias, tais como G-CSF, GM-CSF, IL-12, IL-1 β, IL-23, IL-6, IL-8, e TNF-oí, num indivíduo em necessidade de tal tratamento. 0 método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pelas Fórmulas (I) - (VII) ou um composto mostrado no Quadro 1. 1. Cancros Associados a c-Kit A ligação de FCE a c-Kit protege células progenitoras e estaminais hematopoiéticas da apoptose, deste modo contribuindo a formação de colónia e hematopoiese. Lee, et al., J. Immunol., (1997) 159:3211-3219. A expressão de c-

Kit é observada com frequência em leucemia mielocítica aguda (LMA) e é algumas vezes observada em leucemia linfocítica aguda (LLA). Para revisões, veja-se Sperling, et al., Haemat., (1997) 82:617-621; Escribano, et al.,

Leuk. Lymph., (1998) 30:459-466. Embora c-Kit seja expresso na maioria das células de LMA, a sua expressão não parece ser prognóstico de progressão de doença. Sperling, et al, Haemat. (1997) 82:617-621. No entanto, as células de LMA são protegidas da apoptose induzida por agentes quimioterápicos quando a FCE é ligada a proteínas c-Kit. Hassan, et al., Acta. Hem., (1996) 95:257-262). Portanto, a degradação de c-Kit causada pela inibição de Hsp90 pelos compostos da invenção resultará em célula de FCE menos protegida, e assim aumentará a eficácia de agentes 120 ΕΡ2328893Β1 quimioterápicos e pode induzir a apoptose de células de LMA. 0 crescimento clonal de células de pacientes com sindrome mielodisplásica (Sawada, et ai., Blood, (1996) 88:319-327) ou leucemia mielógena crónica (LMC) (Sawai, et al., Exp. Hem., (1996) 2:116-122) descobriu-se que é significativamente aumentado por FCE em combinação com outras citocinas. LMC é caracterizada por expansão de células positivas em cromossoma Philadelphia da medula óssea (Verfaillie, et al., Leuk., (1998) 12:136-138), que parece resultar primariamente da inibição de morte celular apoptótica (Jones, Curr. Opin. One., (1997) 9:3-7). 0 produto do cromossoma Philadelphia, p210.sup.BCR-ABL, relatou-se mediar a inibição de apoptose. Bedi, et al., Blood, (1995) 86:1148-1158. Uma vez que p210.sup.BCR-ABL e o c-Kit RTK ambos inibem a apoptose, e p62.sup.dok foi sugerido como um substrato. Carpino, et al., Cell, (1997) 88:197-204. É possível que a expansão clonal mediada por estas quinases ocorra através de uma via de sinalização comum. No entanto, c-Kit tem também sido relatado que interage directamente com p210.sup.BCR-ABL o que sugere que c-Kit pode ter um papel mais causativo na patologia de LMC. Hallek, et al., Brit. J. Haem., (1996) 94:5-16. Portanto, a degradação de c-Kit causada pela inibição de Hsp90 pelos compostos da invenção provará ser útil no tratamento de LMC. A mucosa colo-rectal normal não expressa c-Kit. Bellone, et al., J. Cell Physiol., (1997) 172:1-11. No entanto, c-Kit é com frequência expresso em carcinoma colo-rectal, e loops autócrinos de FCE e c-Kit foram observados em diversas linhas de célula de carcinoma de cólon. Bellone, et al., J. Cell Physiol., (1997) 172: 1-11;

Toyota, et al., Turn. Biol., (1993) 14:295-302; Lahm, et 121 ΕΡ2328893Β1 al., Cell Growth & Differ., (1995) 6:1111-1118. Além disso, disrupção do loop autócrino pela utilização de anticorpos neutralizantes e regulação negativa de c-Kit e/ou FCE inibe significativamente a proliferação celular. Lahm, et al., Cell Growth & Differ., (1995) 6:1111-1118; Bellone, et al., J. Cell Physiol., (1997) 172:1-11.

Loops autócrinos de FCE/c-Kit foram observados em linhas de célula de carcinoma gástrico, e activação constitutiva de c-Kit também parece ser importante for tumores estromais gastrointestinais (TEGI). Turner, et al., Blood, (1992) 80:374-381; Hassan, et al., Digest. Dis. Science, (1998) 43:8-14. TEGI são o tumor mesenquimal mais comum do sistema digestivo. Mais de 90% de TEGI expressam c-Kit, que é consistente com a origem putativa destas células tumorais de células de Cajal intersticiais (CCI) . Hirota, et al., Science, (1998) 279:577-580. O c-Kit expresso em TEGI de diversos pacientes diferentes foi observado que têm mutações no domínio justamembrana intracelular o que leva a activação constitutiva. Hirota, et al., Science, (1998) 279:577-580. Portanto, a degradação de c-Kit causada pela inibição de Hsp90 pelos compostos da invenção será um meio eficaz para o tratamento destes cancros.

Os tumores de células germinativas macho foram histologicamente classificados em seminomas, que retêm as características da célula germinativa, e não seminomas, que podem exibir características de diferenciação embrionária. Ambos, seminomas e não seminomas são imaginados de se iniciarem a partir de um carcinoma in sltu (CIS). Murty, et al., Sem. Oncol., (1998) 25:133-144. Ambos, c-kit e SCF foram relatados como sendo essenciais para o desenvolvimento gonadal normal durante a embriogénese. Loveland, et al., J. Endocrinol., (1997) 153:337-344. A 122 ΕΡ2328893Β1 perda tanto do receptor, como do ligando, resultou em animais desprovidos de células germinativas. Em testes pós-natalidade, a c-kit foi encontrada como sendo expressa nas células de Leydig e na célula espermatogónia, enquanto o SCF foi expresso nas células de Sertoli. Loveland, et al., J. Endocrinol., (1997) 153:337-344. Os tumores testiculares, que se desenvolvem das células de Leydig com alta frequência em ratinhos transgénicos, expressam o vírus do papiloma humano 16 (HPV 16) e os oncogenes E6 e E7. Kondoh, et al., J. Virol., (1991) 65:3335-333 9; Kondoh, et al., J. Urol., (1994) 152:2151-2154. Esses tumores expressam ambos c-kit e SCF, e uma alça autócrina pode contribuir para a tumorigénese associada à perda celular do p53 funcional e do produto do gene retinoblastoma, mediante associação com ο E6 e E7. Kondoh, et al., Oncogene, (1995) 10:341-347; Dyson, et al. , Science, (1989) 243:934-937; Werness, et al., Science, (1990) 248:76-79; Scheffner, et al., Cell, (1990) 63:129-1136. Mutantes de sinalização defeituosa de SCF ou inibiram a formação de tumores testiculares em ratinhos que expressam o HPV16 E6 e E7. Kondoh, et al., Oncogene, (1995) 10:341-347; Li, et al., Canc. Res., (1996) 56:4343-4346. Uma vez que a activação da c-kit quinase é pivô para a tumorigénese nesses animais, os compostos da invenção que inibem a Hsp90 e, dessa forma, provocam a degradação da c-kit, serão de utilidade para a prevenção ou tratamento de tumores testiculares associados ao vírus do papiloma humano. A expressão da c-kit em tumores de célula germinativa mostra que o receptor é expresso pela maioria de carcinomas in situ e seminomas, mas a c-kit é expressa apenas numa minoria de não seminomas. Strohmeyer, et al., Canc. Res., (1991) 51:1811-1816; Rajpert-de Meyts, et al. , Int. J. Androl., (1994) 17:85-92; Izquierdo, et al., J. Pathol., (1995) 177:253-258; Strohmeyer, et al., J. Urol., (1995) 123 ΕΡ2328893Β1 153:511-515; Bokenmeyer, et al., J. Câncer Res. & Clin. Oncol., (1996) 122:301-306; Sandlow, et al. , J. Androl., (1996) 17:403-408. Portanto, a degradação da c-kit causada pela inibição da Hsp90 pelos compostos da invenção será um meio eficaz para o tratamento desses cancros.

O SCF e a c-kit são expressos em todo o sistema nervoso central de roedores em desenvolvimento e o padrão de expressão sugere uma acção no crescimento, migração e diferenciação de células neuroectodermais. A expressão do SCF e c-kit também foram relatadas em cérebro de adulto. Hamel, et ai., J. Neuro-Onc., (1997) 35:327-333). A

expressão da c-kit foi também observada no tecido do cérebro humano normal. Tada, et al., J. Neuro., (1994) 80:1063-1073). A glioblastoma e astrocitoma, que definem a maioria dos tumores intracranianos, surgem da transformação neoplástica dos astrócitos. Levin, V.A., et al., Neoplasms of the central nervous System, In CÂNCER: PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY (DeVita, V.T., et ai., Eds. , Philadelphia: Lippincott-Raven (1997)) 2022 -2082. A expressão da c-kit foi observada em linhas celulares e tecidos de glioblastoma. Berdel, et ai., Canc. Res., (1992) 52:3498-3502; Tada, et ai., J. Neuro., (1994) 80:1063-1073; Stanulla, et ai., Act. Neuropath., (1995) 89:158-165).

Portanto, glioblastomas podem ser tratados pela degradação de c-Kit. A inibição de Hsp90 usando os compostos da invenção leva à degradação de c-Kit, e outras proteínas clientes. A associação da c-kit com a patologia do astrocitoma é menos clara. Têm sido feitos relatos da expressão de c-kit em astrócitos normais. Natali, et ai., Int. J. Canc., (1992) 52:197-201; Tada, et ai., J. Neuro., (1994) 80:1063-1073. No entanto, em outros relatórios a mesma não é expressa. Kristt, et ai., Neuro., (1993) 33:106-115. No 124 ΕΡ2328893Β1 primeiro caso, altos níveis de expressão da c-kit em tumores de alto grau foram observados, enquanto no último caso, os pesquisadores foram incapazes de detectar qualquer expressão em astrocitomas. Além disso, também existem relatórios contraditórios de expressão de c-kit e SCF em neuroblastomas. Um estudo descobriu que as linhas celulares de neuroblastoma frequentemente expressam o SCF, mas, raramente, expressam a c-kit. Nos tumores primários, a c-kit foi detectada em cerca de 8% de neuroblastomas, enquanto o SCF foi encontrado em 18% dos tumores. Beck, et al., Blood, (1995) 86:3132-3138. Ao contrário, outros estudos relataram que todas as 14 linhas celulares de neuroblastoma examinadas continham alças autócrinas de c-kit/SCF e a expressão de ambos, receptor e ligando, foi observada em 45% das amostras de tumor examinadas. Cohen, et al., Blood, (1994) 84:3465-3472. Nas duas linhas celulares, anticorpos anti-c-kit inibiram a proliferação celular, sugerindo que a alça autócrina de SCF/c-kit contribuiu para o crescimento. Cohen, et al., Blood, (1994) 84:3465-3472. Portanto, a degradação da c-kit causada pela inibição da Hsp90 pelos compostos da invenção, será um meio eficaz de tratamento de alguns tipos de cancro do sistema nervoso central.

2. Cancros Associados a BCR-ABL 0 cromossoma Philadelphia que gera a proteína de fusão BCR-ABL é associado ao volume de pacientes com leucemia mielógena crónica (LMC) (mais de 95%), 10-25% de pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA), e cerca de 2-3% de leucemias mielógenas agudas (LMA). Além disso, BCR-ABL é um factor numa variedade de outras malignidades hematológicas, incluindo hiperplasia granulocítica que lembram LMC, leucemia mielomonocítica, linfornas, e leucemia eritróide. Veja-se Lugo, et al., Molecular Cell Bio. (1989), 9:1263- 125 ΕΡ2328893Β1 1270; Daley, et al., Science (1990), 247:824-830; Honda,

Blood (1998), 91:2067-2075.

Um número de diferentes tipos de evidência suportam a contenção de que oncoproteínas BCR-ABL, tais como p210 e p 185 BCR-ABL, são factores causadores nestas leucemias. Campbell & Arlinghaus, Current Status of Bcr Gene Involvement with Human Leukemia, Em ADVANCES IN CÂNCER RESEARCH, (Klein, VandeWoude Eds., Orlando, Fia. Academic Press, Inc., (1991)), 57:227-256. A actividade maligna é devido em grande parte à actividade de proteína altamente activada da proteína de BCR-ABL de tirosina quinase e a sua interacção anormal com substratos de proteína. Arlinghaus, et al., Em: UCLA SYMPOSIA ON MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, NEW SERIES, ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (R. P. Gale & D. Hoelzer, Eds., N.Y.: Alan R. Liss, Inc. (1990)) 108:81-90. A oncoproteína BCR-ABL de p210 BCR-ABL é associada a ambas as LMC e LLA, ao passo que a oncoproteína menor, p 185 BCR-ABL, é associada a pacientes com LLA, embora alguns pacientes com LMC também expressassem pl85. Campbell & Arlinghaus, Current Status of Bcr Gene Involvement with Human Leukemia, In ADVANCES IN CÂNCER RESEARCH, (Klein, VandeWoude Eds., Orlando, Fia. Academic Press, Inc., (1991)), 57:227-256. 3. Cancros Associados a FLT3

Os cancros associados a FLT3 são cancros em que a actividade de FLT3 inapropriada é detectada. Os cancros associados a FLT3 incluem malignidades hematológicas tais como leucemia e linfoma. Em algumas formas de realização da presente invenção, os cancros associados a FLT3 incluem leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda de célula precursora B, leucemia mielodisplásica, leucemia linfoblástica aguda de célula T, leucemia de 126 ΕΡ2328893Β1

linhagem mista (LLM) e leucemia mielógena crónica (LMC). 4. Cancros Associados a EGFR

Os cancros associados a EGFR são cancros em que a actividade de EGFR inapropriada (por exemplo, sobre-expressão de EGFR ou mutação de EGFR que causa actividade constitutiva de tirosina quinase) tem sido implicada como um factor contribuinte. A actividade de EGFR inapropriada foi associada a um prognóstico adverso num número de cancros humanos, tais como neuroblastoma; carcinomas intestinais, tais como carcinoma do recto, carcinomas de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e cancro colo-rectal não de polipose hereditária; carcinoma esofágico; carcinoma labial; carcinoma da laringe; carcinoma da hipofaringe; carcinoma da lingua; carcinoma da glândula salivar; carcinoma gástrico; adenocarcinoma; carcinoma de tireoide medular; carcinoma de tireoide papilar; carcinoma renal; carcinoma do parênquima do rim; carcinoma do ovário; carcinoma do colo do útero; carcinoma do corpo do útero; carcinoma do endométrio; carcinoma coriónico; carcinoma pancreático; carcinoma da próstata; carcinoma dos testículos; carcinoma da mama; carcinoma urinário; melanoma; tumores do cérebro tais como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféricos; linfoma de Hodgkin; linfoma não-Hodgkin; linfoma de Burkitt; leucemia linfática aguda (LLA); leucemia linfática crónica (LLC) ; leucemia mielóide aguda (LMA); leucemia mielóide crónica (LMC); linfoma leucemia de célula T do adulto; carcinoma hepatocelular; carcinoma da vesícula biliar; carcinoma brónquico; carcinoma de pulmão de célula pequena; carcinoma mieloma múltiplo; melanoma coróide; craniofaringeoma; de pulmão basalioma; seminoma; de célula não pequena; teratoma; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; 127 ΕΡ2328893Β1 osteossarcoma; condrossarcoma; miossarcoma; lipossarcoma; fibrossarcoma; sarcoma de Ewing e plasmocitoma.

Em particular, EGFR parece que têm um importante papel no desenvolvimento de tumores do cérebro humano. Uma alta incidência de sobre-expressão, amplificação, deleção e redisposição estrutural do gene que codifica EGFR foi encontrado em biopsias de tumores do cérebro. De facto, a amplificação do gene de EGFR em tumores de glioblastoma multiforme é uma das alterações genéticas mais consistente conhecido, com EGFR sendo sobre-expresso em aproximadamente 40% de gliomas malignos e a mutação de EGFRvIII sendo encontrada em cerca de 50% de todos os glioblastomas. Além de gliomas, expressão anormal de EGFR tem também sido relatada num número de cancros epidermóides escamosos e cancros de mama. De maneira interessante, evidência também sugere que muitos pacientes com tumores que sobre-expressam EGFR têm um prognóstico pior que aqueles que têm tumores que não sobre-expressam EGFR.

Cancro de pulmão de célula não pequena (CPCNP) inclui carcinomas de célula escamosa, adenocarcinoma, carcinoma bronquioloalveolar (CBA) e carcinoma indiferenciado de célula grande. Um subconjunto de pacientes com CPCNP mostrou ter mutações no domínio de tirosina quinase de EGFR que é pensado que seja necessário para a manutenção da doença. O tratamento deste subconjunto de pacientes com CPCNP com Gefitinib, um inibidor de tirosina quinase que tem como alvo EGFR, tem mostrado resposta clínica rápida e dramática. Consequentemente, estratégias terapêuticas que podem potencialmente inibir ou reduzir a expressão aberrante de EGFR são de grande interesse como potenciais agentes anti-cancro. 128 ΕΡ2328893Β1 5. Terapêuticas de combinação e Tratamento de Cancros Refractários

Os agentes profilácticos ou terapêuticos das terapêuticas combinadas da invenção podem ser administrados sequencialmente ou concomitantemente. Numa forma de realização especifica, as terapêuticas de combinação da invenção compreendem um ou mais compostos da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico que tenha o mesmo mecanismo de acção que os ditos compostos. Em outra forma de realização especifica, as terapêuticas de combinação da invenção compreendem um ou mais compostos da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico que tem um mecanismo de acção diferente dos ditos compostos. Em determinadas formas de realização, as terapêuticas de combinação da presente invenção melhoram o efeito terapêutico de um ou mais compostos da invenção, mediante uma função conjunta com os agentes terapêuticos adicionais para produzir um efeito aditivo ou sinergistico. Em determinadas formas de realização, as terapêuticas de combinação da presente invenção reduzem os efeitos secundários associados com os agentes terapêuticos adicionais. Em determinadas formas de realização, as terapêuticas de combinação da presente invenção reduzem a dosagem eficaz de um composto da invenção e/ou de um agente terapêutico adicional.

Os agentes terapêuticos das terapêuticas de combinação podem ser administrados a um indivíduo, preferencialmente um ser humano, na mesma composição farmacêutica. Em formas de realização alternativas, os agentes terapêuticos das terapêuticas de combinação podem ser administrados concomitantemente a um indivíduo em composições farmacêuticas separadas. Em outra forma de realização, os agentes terapêuticos podem ser administrados a um indivíduo pela mesma ou por uma via diferente de 129 ΕΡ2328893Β1 administração .

Numa forma de realização especifica, uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos da invenção, é administrada a um indivíduo, preferencialmente um ser humano, para tratar, controlar, ou proporcionar melhoria para um distúrbio proliferativo, tal como, cancro, ou um ou, mais sintomas do mesmo. De acordo com a invenção, as composições farmacêuticas da invenção também podem compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, os quais estão a ser actualmente usados, foram usados, ou que são conhecidos como úteis no tratamento de um distúrbio proliferativo ou um sintoma do mesmo. A invenção proporciona um método para tratar um distúrbio proliferativo, tal como cancro, ou um ou mais sintomas do mesmo, num indivíduo refractário (completamente ou parcialmente) a um agente terapêutico existente para o distúrbio proliferativo. 0 método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção em conjunto com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais útil para o tratamento do distúrbio proliferativo, ou um sintoma dos mesmos. A invenção também proporciona um método para tratar, um distúrbio proliferativo, ou um sintoma dos mesmos, por meio da administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em que o indivíduo provou ser refractário ao(s) dito(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is).

Os compostos da invenção e/ou agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados a um indivíduo por qualquer via conhecida por um perito na especialidade. Exemplos de vias de administração incluem, sem que seja a 130 ΕΡ2328893Β1 isso limitado, a via parentérica, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), intranasal, transdérmica (tópica), transmucosal e rectal. 6. Agentes Úteis em Combinação com os Compostos da Invenção

Sem estar vinculado por qualquer teoria particular, acredita-se que os compostos da invenção podem ser particularmente eficazes no tratamento de indivíduos cujo cancro tem se tornado resistente a fármacos ou resistente a múltiplos fármacos. Embora agentes quimioterápicos actualmente disponíveis possam inicialmente causar regressão de tumor, a maioria dos agentes que são actualmente usados para tratar cancro tem como alvo somente uma via para a progressão tumoral. Portanto, em muitos casos, após o tratamento com um ou mais agentes quimioterápicos, o tumor pode tornar-se resistente ao dito um ou mais agentes, e não mais responder positivamente ao tratamento. Uma das vantagens de inibição de actividade de Hsp90 é que diversas das suas proteínas clientes, que são principalmente proteínas quinases ou factores de transcrição envolvidos em transdução de sinal, têm demonstrado estar envolvidos na progressão de cancro. Assim, a inibição de Hsp90 proporciona um método de curto-circuitar diversas vias para a progressão tumoral simultaneamente. Portanto, acredita-se que o tratamento de cancro com um inibidor de Hsp90 da invenção em separado, ou em combinação com agentes terapêuticos adicionais, é mais provável de resultar em regressão ou eliminação do tumor, e menos provável de resultar no desenvolvimento de tumores mais agressivos resistentes a múltiplos fármacos que outras terapêuticas actualmente disponíveis. 131 ΕΡ2328893Β1

Numa forma de realização, um ou mais compostos da invenção podem ser administrados com agentes terapêuticos adicionais que são inibidores de tirosina quinase (por exemplo, Gefitinib ou Erlotinib, que inibem actividade de EGFR de tirosina quinase). Em outra forma de realização, os compostos da invenção podem ser administrados a um indivíduo cujo cancro tem se tornado resistente a um inibidor de tirosina quinase (por exemplo, Gefitinib ou Erlotinib). Nesta forma de realização, os compostos da invenção podem ser administrados em separado ou em combinação com o inibidor de tirosina quinase.

Em outra forma de realização, os compostos da invenção são úteis para tratar um indivíduo com um cancro hematológico que tem se tornado resistente a Imatinib, um agente quimioterápico que age por meio da inibição de actividade de tirosina quinase de BCR-ABL. Em pacientes com LMC na fase crónica, bem como numa crise de blastos, tratamento com Imatinib tipicamente induzirá remissão. No entanto, em muitos casos, particularmente em aqueles indivíduos que estiveram numa crise de blastos antes da remissão, a remissão não é duradoura porque a proteína de fusão de BCR-ABL desenvolve mutações no domínio de tirosina quinase que fazem com que seja resistente a Imatinib. Nimmanapalli, et ai., Câncer Research (2001), 61:1799-1804; Gorre, et al., Blood (2002), 100:3041-3044. Os compostos da invenção agem por meio da inibição da actividade de Hsp90, que interrompe complexos de BCR-ABL/Hsp90. Quando BCR-ABL não está complexado a Hsp90, é rapidamente degradado. Portanto, os compostos da invenção são eficazes no tratamento de cancros resistentes a Imatinib uma vez que agem através de um mecanismo diferente que Imatinib. Um ou mais compostos da invenção podem ser administrados em separado ou com Imatinib a um indivíduo que tem um cancro associado a BCR-ABL que não é resistente a Imatinib, ou a 132 ΕΡ2328893Β1 um indivíduo cujo cancro tem se tornado resistente a Imatinib.

Os agentes anti-cancro que podem ser co-administrados com os compostos da invenção incluem Taxol™, também referido como "Paclitaxel", e análogos do Taxol™, tal como o Taxotere™. Paclitaxel é um fármaco anti-cancro bem conhecido e que actua aumentando e estabilizando a formação de microtúbulos. Os compostos que têm o esqueleto básico do taxano como uma característica estrutural comum, também mostraram ter capacidade para aprisionar células nas fases G2-M, devido a estabilização ou inibição dos microtúbulos.

Outros agentes anti-cancro que podem ser utilizados em combinação com compostos da invenção incluem: avastina, adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vimblastina, cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ansacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; 133 ΕΡ2328893Β1 epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinídeo; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante ou rIL2), interferão a-2a; interferão α -2b; interferão α -nl; interferão α -n3; interferão β-Ι a; interferão γ-Ι b; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megéstrol; acetato de melengestrol; melfalana; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxissurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogêrmanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de 134 ΕΡ2328893Β1 triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorrelina; cloridrato de tubulozol; mostarda uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina e cloridrato de zorubicina.

Outros fármacos anti-cancro que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; aldesleucina; antagonistas de LLA-TK; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; andrografolida; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogénio; antiestrogénio; antineoplastona; oligonucleótidos antissense; glicinato de afidicolina; moduladores de gene de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminase de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; antagonistas de BCR/ABL; benzocloros; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; breflato; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; varíola nos canários IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor de derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloros; chloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis- 135 ΕΡ2328893Β1 porfirina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; espiromustina de difenilo; docosanol; dolasetron; doxifluridina; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; exemestano; fadrozol; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; factor de crescimento do tipo insulina-inibidor de receptor; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; quahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; factor de inibição de leucemia; interferão de leucócito alfa; leuprolida+estrogénio+progesterona; leuproreiina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; péptido dissacárido lipofilico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; 136 ΕΡ2328893Β1 lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutetio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastat; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloprotenase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cadeia dupla não correspondida; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crescimento de fibroblasto de mitotoxina -saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A + parede celular de miobactéria sk; mopidamol; resistência múltipla a fármacos inibidor de gene; terapêutica à base de supressor de tumor múltiplo 1; agente anti-cancro mostarda; micaperóxido B; extracto parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; peldesina; pentosan polisulfato sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de activador de plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; prednisona; propilo bisacridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor de proteína 137 ΕΡ2328893Β1 quinase C; inibidores de proteína quinase C, microalgal; proteína tirosina fosfatase inibidores; inibidores de fosforilase de nucleósido purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; demetilada; ribozimas; roquinimex; inibidores de transferase proteína farnesilo ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina etidronato de rénio Re 186; rizoxina; RI I retinamida; rohitukina; romurtida; rubiginona Bl; ruboxilo; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; inibidor de derivado de senescência 1; oligonucleótidos sense; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação a antigénio de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula estaminal; inibidores de divisão de célula estaminal; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanas sintéticas; talimustina; tamoxifeno metiodeto; tauromustina; tazaroteno; tellurapirílio; inibidores de telomerase; temozolomida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormona de estimulação da tireoide; etiopurpurina de etilo estanho; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor estaminal de célula totipotente; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor de crescimento derivado de 138 ΕΡ2328893Β1 seio urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; variolina B; sistema vector, terapêutica com gene de eritrócito; velaresol; veramina; verdinas; vinxaltina; vitaxina; zanoterona; zilascorb e zinostatina estimalamero. Fármacos anti-cancro preferidos são 5-fluorouracil e leucovorina.

Outros agentes quimioterápicos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não são limitados a agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais ou hormonas. Exemplos de agentes alquilantes úteis para o tratamento de malignidades de célula T nos métodos e composições da invenção incluem, mas não são limitados a, mostardas de azoto (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), sulfonatos de alquilo (por exemplo, busulfan), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, etc.) e triazenos (por exemplo, decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos úteis para o tratamento de malignidades de célula T nos métodos e composições da invenção incluem, mas não são limitados a, análogos de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por exemplo, Citarabina) e análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina). Exemplos de produtos naturais úteis para o tratamento de malignidades de célula T nos métodos e composições da invenção incluem, mas não são limitados a, alcaloides da vinca (por exemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etopósido), antibióticos (por exemplo, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase) e modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferão alfa).

Exemplos de agentes alquilantes que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção 139 ΕΡ2328893Β1 incluem, mas não são limitados a, mostardas de azoto (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, etc.), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por exemplo, busulfan), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.) e triazenos (por exemplo, decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos úteis para o tratamento de cancro nos métodos e composições da invenção incluem, mas não são limitados a, análogos de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracil, floxouridina, Citarabina) e análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina). Exemplos de produtos naturais úteis para o tratamento de cancro nos métodos e composições da invenção incluem, mas não são limitados a, alcaloides da vinca (por exemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etopósido, tenipósido), antibióticos (por exemplo, actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase) e modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferão a). Exemplos de hormonas e antagonistas úteis para o tratamento de cancro nos métodos e composições da invenção incluem, mas não são limitados a, adrenocorticosteróides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, medroxiprogesterona acetato), estrogénios (por exemplo, dietilstilbestrol, estradiol de etinilo), antiestrogénio (por exemplo, tamoxifeno), androgénios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogénio (por exemplo, flutamida) e análogo de hormona de libertação de gonadotropina (por exemplo, leuprolida). Outros agentes que podem ser usados nos métodos e composições da invenção para o tratamento de cancro incluem complexos de coordenação de platina (por 140 ΕΡ2328893Β1 exemplo, cisplatina, carboblatina), antracenediona (por exemplo, mitoxantrona) , ureias substituídas (por exemplo, hidroxiureia) , derivados de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina) e supressores adrenocorticais (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).

Exemplos de agentes anti-cancro que actuam através do aprisionamento das células nas fases G2-M devido à estabilização ou inibição de microtúbulos e que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção, incluem, sem que seja a isso limitado, os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozol (também conhecida como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecida como DLS-10 e NSC-376128), Isetionato de Mivobulina (também conhecida como CI-980), vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecida como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecida como E-701Ó), Altorrirtinas (também conhecida como Altorrirtina A e Altorrirtina C) , Espongistatinas (como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 e Espongistatina 9), cloridrato de Cemadotina (também conhecida como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecida como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também denominada de KOS-862, dEpoB, e desoxiepotilona B) , Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecida como BMS-310705), 21-hydroxiepotilona D (também conhecida como Desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluoroepotilona), Auristatina PE (também conhecida como NSC-654663), Soblidotina (também conhecida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, também conhecida como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecida como LS-477-P) , LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 141 ΕΡ2328893Β1 (Aventis), Sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR~ 182877 (Fujisawa, também conhecida como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, também conhecida como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecida como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecida como AVE-8063A e CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecida como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HC1, e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecida como NSC-106969), T-138067 (Tularik, também conhecida como T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecida como DDE-261 e WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University) , Oncocidina Ai (também conhecida como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute) , Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecida como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecida como MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica) , A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecida como MF-191), TMPN (Arizona State University) , acetilacetonato de Vanodoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (também conhecida como NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott) , T-607 (Tularik, também conhecida como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterrobinas (como por exemplo, Desmetileleuterrobina, Desaetileleuterrobina, Isoeleuterrobina A, e Z-Eleuterrobina)> Caribaeósido, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, 142 ΕΡ2328893Β1 TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenilaistina (também conhecida como NSCL- 96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D- 43411 (Zentaris, também conhecida como D- 81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecida como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Fosfato de

Resverastatina sódica, BPR-0Y-007 (National Health Research Institutes), e SSR-250411 (Sanofi). 7. Agentes Anti-Infecciosos Úteis em Combinação com os Compostos da Invenção

Numa forma de realização em relação a infecções, o outro agente terapêutico pode ser um agente anti-infeccioso. Numa forma de realização, um agente anti-infeccioso é seleccionado a partir de um agente antifúngico, antibacteriano, antiviral ou anti-parasitico.

Agentes antifúngicos que podem ser co-administrados com os compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, antifúngicos de polieno (por exemplo, anfotericina e nistatina), antifúngicos de azol (por exemplo, cetoconazol, miconazol, ravuconazol, oxiconazol, tioconazol), terbinafina, micafungina fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, clotrimazol, econazol, sulconazol, terconazol, butoconazol, e amorolfina, butenafina, naftifina, flucitosina, nicomicina Z, caspofungina, (FK463), anidulafungina (LY303366) , griseofulvina, ciclopiroxolamina, tolnaftato, intratecal, haloprogrina e undecilenato.

Agentes antibacterianos que podem ser co-administrados com os compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, fármacos de sulfa (por exemplo, sulfanilamida), análogos 143 ΕΡ2328893Β1 de ácido fólico (por exemplo, trimetoprim), beta-lactamas (por exemplo, penicilina, cefalosporinas), aminoglicósidos (por exemplo, estretomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina), tetraciclinas (por exemplo, clorotetraciclina, oxitetraciclina e doxiciclina), macrólidos (por exemplo, eritromicina, azitromicina e claritromicina), lincosamidas (por exemplo, clindamicina), estreptograminas (por exemplo, quinupristina e dalfopristina) , fluoroquinolonas (por exemplo, ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina) , polipéptidos (por exemplo, polimixinas), rifampina, mupirocina, cicloserina, aminociclitol (por exemplo, spectinomicina), glicopéptidos (por exemplo, vancomicina), oxazolidinones (por exemplo, linezolid), ribossomas, cloramfenicol, ácido fusidico e metronidazol.

Agentes antivirais que podem ser co-administrados com os compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, Entricitabina (FTC); Lamivudina (3TC); Carbovir; Aciclovir; Interferão; Famciclovir; Penciclovir; Zidovudina (AZT); Didanosina (ddl) ; Zalcitabina (ddC); Stavudina (d4T); Tenofovir DF (Viread); Abacavir (ABC); L-(-)-FMAU; pró-fármacos L-DDA de fosfato; nucleósidos β-D-dioxolano tais como β-D-dioxolanil-guanina (DG), β-ϋ-άίοχοΐ3ηϋ-2,6-diaminopurina (DAPD) e β-ϋ-άίοχοΐ3ηί1-6-ο1θΓορυηίη3 (ACP); inibidores de RT não nucleósidos tais como Nevirapina (Viramune), MKC-442, Efavirenz (Sustiva) , Delavirdina (Rescriptor) ; inibidores de protease tais como Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Kaletra, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, AZT, DMP-450; tratamentos de combinação tais como Epzicom (ABC+3TC), Trizivir (ABC+3TC+AZT) e Truvada (FTC+Viread); Omega IFN (BioMedicines Inc.); BILN-2061 (Boehringer Ingelheim); Summetrel (Endo Pharmaceuticals) ; Roferon A (F. Hoffman-La Roche); Pegasys (F. Hoffman-La Roche); Pegasys/Ribaravin 144 ΕΡ2328893Β1 (F. Hoffinan-La Roche); CellCept (F. Hoffman-La Roche); Wellferon (GlaxoSmithKline); Albuferão-α (Human Genome Sciences); Levovirina (ICN Pharmaceuticals); IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals); IP-501 (Indevus Pharmaceuticals); Actimmune (InterMune); Infergen A (InterMune); ISIS 14803 (ISIS Pharmaceuticals); JTK-003 (Japan Tobacco); Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals); Ceplene (Maxim Pharmaceuticals); Civacir (Nabi Biopharmaceuticals); Intrão A/Zadaxina (RegeneRx); Levovirina (Ribapharm); Viramidina (Ribapharm); Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals); Intrão A (Schering-Plough); PEG-Intron (Schering-Plough); Rebetron (Schering-Plough); Ribavirin (Schering-Plough) ; PEG-Intron/Ribavirin (Schering-Plough) ; Zadazim (SciClone); Rebif (Serono); IFN-β /EMZ701 (Transition Therapeutics); T67 (Tularik Inc.); VX-497 (Vertex Pharmaceuticals); VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals); Omniferon (Viragen); XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals); SCH 503034 (Schering-Plough); isatoribina e os seus pró-fármacos ANA971 e ANA975 (Anadys); R1479 (Roche Biosciences); Valopicitabina (Idenix); NIM811 (Novartis); Actilon (Coley Pharmaceuticals); Pradefovir (Metabasis Therapeutics); zanamivir; adefovir, adefovir dipivoxil, oseltamivir; vidarabina; ganciclovir; valganciclovir; amantadina; rimantadina; relenza; tamiflu; amantadina; entecavir e pleconaril.

Agentes anti-parasíticos que podem ser co-administrados com os compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, avermectinas, milbemicinas, lufenuron, imidacloprid, organofosfatos, piretróides, sufanamidas, iodquinol, furoato de diloxanida, metronidazol, paromicina, azitromicina, quinacrina, furazolidona, tinidazol, ornidazol, colostro bovino, extracto de leucócito dializável bovino, cloroquina, fosfato de cloroquina, diclazuril, eflornitina, paromomicina, pentamidina, 145 ΕΡ2328893Β1 pirimetamina, espiramicina, trimetoprim-sulfametoxazol, albendazol, quinina, quinidina, tetraciclina, pirimetamina-sulfadoxina, mefloquina, doxiciclina, proguanil, clindamicina, suramina, melarsoprol, diminazene, nifurtimox, spiroarsoranos, cetoconazol, terbinafina, lovastatina, estibobgluconato de sódio, N-metilglucamina antimonato, anfotericina B, alopurinol, itraconazol, sulfadiazina, dapsona, trimetrexato, claritromicina, roxitromicina, atovaquona, aprinocid, tinidazol, mepacrina cloridrato, emetina, poliaminopropilo biguanida, paromomicina, benzimidazol, praziquantel e albendazol. 8. Agentes Anti-Inflamatórios Não Esteroidais ou Esteróide ou Úteis Em Combinação Com os Compostos da Invenção

Numa forma de realização, em relação a condições auto-imunes, alérgicas e inflamatórias, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um esteróide ou um agente anti-inflamatório não esteroidal. Particularmente agentes anti-inflamatórios não esteroidais úteis incluem, mas não são limitados a, aspirina; ibuprofeno; diclofenaco; naproxen; benoxaprofeno; flurbiprofeno; fenoprofeno; flubufen; cetoprofeno; indoprofeno; piroprofeno; carprofeno; oxaprozin; pramoprofeno; muroprofeno; trioxaprofeno; suprofeno; aminoprofeno; ácido tiaprofenóico; fluprofeno; ácido buclóxico; indometacina; sulindaco; tolmetin; zomepiraco; tiopinaco; zidometacina; acemetacina; fentiazaco; clidanaco; oxpinaco; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; ácido niflúmico; ácido tolfenámico; diflurisal; flufenisal; derivados de ácido salicilico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato colina de magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicilico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofennol 146 ΕΡ2328893Β1 incluindo acetaminofen e fenacetin; indol e ácidos indeno acéticos incluindo indometacina, sulindaco e etodolaco; ácidos heteroaril acéticos incluindo tolmetina, diclofenaco e cetorolaco; ácidos antranilicos (fenamatos) incluindo ácido mefenámico e ácido meclofenámico; ácidos enólicos incluindo oxicams (piroxicam, sudoxicam, isoxicam e tenoxicam); pirazolidinedionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos. Para uma descrição mais pormenorizada dos ΑΙΝΕ, veja-se Paul A. Insel, Analgesic- Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment Of Gout, Em GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS (P. B. Molinhoff & R. W. Ruddon Eds. , 9a ed (1996)) 617-57; 2 GLEN R. HANSON, ANALGESIC, ANTIPYRETIC AND ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A.R. Gennaro Ed., 19a ed. (1995)) 1196-1221.

De particular relevância a distúrbios alérgicos, o agente terapêutico adicional usado em combinação com um composto da invenção pode ser um anti-histamínico. Anti-histamínicos úteis incluem, mas não são limitados a, loratadina, cetirizina, fexofenadina, desloratadina, difenhidramina, clorfeniramina, clorciclizina, pirilamina, prometazina, terfenadina, doxepina, carbinoxamina, clemastina, tripelennamina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, ciproheptadina, fenindamina, acrivastina, azelastina, levocabastina e misturas dos mesmos. Para uma descrição mais pormenorizada de anti-histamínicos, veja-se GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS (10a ed. (2001)) 651-57.

Agentes imunossupressores incluem glicocorticóides, 147 ΕΡ2328893Β1 corticosteróides, tais como Prednisona ou Solumedrol; bloqueadores de célula T, tais como ciclosporina A e FK506; análogos de purina, tais como azatioprina (Imuran); análogos de pirimidina, tais como arabinósido de citosina; agentes alquilantes, tais como mostarda de azoto, mostarda de fenilalanina, buslfan e ciclofosfamida; análogos de ácido fólico, tais como aminopterina e metotrexato; antibióticos, tais como rapamicina, actinomicina D, mitomicina C, puramicina, e cloranfenicol; IgG humana; globulina antilinfócito (ALG); e anticorpos, tais como anti-CD3 (0KT3), anti-CD4 (0KT4), anti-CD5, anti-CD7, receptor anti-IL-2, anti-alfa/beta TCR, anti-ICAM-1, anti-CD20 (Rituxan), anti-IL-12 e anticorpos a imunotoxinas. E. Composições e Métodos para Administrar Terapêuticas A presente invenção proporciona composições para o tratamento de distúrbios proliferativos, tais como cancro. Numa forma de realização especifica, uma composição compreende um ou mais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em outra forma de realização, uma composição da invenção compreende um ou mais agentes terapêuticos além disso a um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, hidrato, ou pró-fármaco dos mesmos. Em outra forma de realização, uma composição da invenção compreende um ou mais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outra forma de realização, a composição compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, clatrato, hidrato, ou pró-fármaco dos mesmos, e um portador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente. 148 ΕΡ2328893Β1

Numa forma de realização preferida, uma composição da invenção é uma composição farmacêutica numa forma farmacêutica unitária individual. As composições farmacêuticas e formas farmacêuticas da invenção compreendem um ou mais ingredientes activos em quantidades relativas e formulados de uma tal maneira, que uma determinada composição farmacêutica ou forma farmacêutica pode ser usada para tratar ou prevenir distúrbios proliferativos, como o cancro. As composições farmacêuticas e formas farmacêuticas preferidas compreendem um composto de fórmulas (I) - (VII) ou um composto do Quadro 1, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Numa forma de realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como um ou mais agentes imunossupressores.

As composições farmacêuticas podem ser usadas em terapêutica, por exemplo, para o tratamento de um mamífero com uma infecção. Numa forma de realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes terapêuticos, tais como um ou mais agente(s) anti-infeccioso(s).

Uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com a sua via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem, sem que seja a isso limitado, a via parentérica, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), intranasal, transdérmica (tópica), transmucosal e rectal. Numa forma de realização específica, a composição é formulado de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada à administração por via intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral, intranasal ou tópica a seres humanos. Numa forma de realização preferida, uma composição 149 ΕΡ2328893Β1 farmacêutica é formulada de acordo com procedimentos de rotina para administração subcutânea a seres humanos.

As formas farmacêuticas unitárias individuais da invenção são apropriadas para administração a um paciente pelas vias oral, mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, ou rectal), parentérica (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injecção em bolus, intramuscular, ou intra-arterial), ou transdérmica. Exemplos de formas farmacêuticas incluem, sem que seja a isso limitado: comprimidos; pílulas; cápsulas, como, cápsulas de gelatina elástica macia; lâminas em forma de selo; trociscos; pastilhas; dispersões; supositórios; unguentos; cataplasmas (papas); pastas; pós; bandagens; cremes; emplastros; soluções; adesivos; aerossóis (por exemplo, spray nasal ou inaladores); géis; formas farmacêuticas líquidas apropriadas para administração a um paciente, por via oral ou pela mucosa, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água, ou emulsões líquidas de água em óleo) , soluções e elixires; formas farmacêuticas líquidas apropriadas para administração a um paciente pela via parentérica; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas farmacêuticas líquidas apropriadas para administração a um paciente pela via parentérica. A composição, formato e tipo de formas farmacêuticas da invenção irão variar, tipicamente, dependendo da sua utilização. Por exemplo, uma forma farmacêutica apropriada para administração pela mucosa pode conter uma pequena quantidade de ingrediente(s) activo(s), diferentemente de uma forma farmacêutica oral usada para tratar a mesma indicação. Esse aspecto da invenção ficará rapidamente evidente para os peritos na especialidade. Veja-se, por 150 ΕΡ2328893Β1 exemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18a ed., Mack Publishing, Easton PA. 1990).

As composições farmacêuticas e formas de dosagem típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes apropriados são bem conhecidos pelos peritos na especialidade de farmácia, e exemplos não limitativos dos excipientes apropriados são fornecidos no presente documento. Se um excipiente específico for apropriado para incorporação numa composição farmacêutica ou forma farmacêutica, depende de uma variedade de factores bem conhecidos na técnica, incluindo, sem que seja a isso limitado, a maneira que a forma farmacêutica será administrada a um paciente. Por exemplo, as formas farmacêuticas oral, como os comprimidos, podem conter excipientes não apropriados para utilização em formas farmacêuticas parentérica. A capacidade de adequação de um excipiente específico também pode depender dos ingredientes activos específicos da forma farmacêutica. Por exemplo, a degradação de alguns ingredientes activos pode ser acelerada por alguns excipientes, como a lactose, ou quando expostos à água. Os ingredientes activos que compreendem as aminas primárias ou secundárias (por exemplo, N- desmetilvenlafaxina e N,N-didesmetilvenlafaxina) são particularmente susceptíveis a essas degradações aceleradas. Consequentemente, a presente invenção abrange composições farmacêuticas e formas farmacêuticas que contêm pouca, ou se houver, lactose. Como é usado no presente documento, o termo "isento de lactose" significa que a quantidade de lactose presente, se ocorrer, é insuficiente para aumentar substancialmente a velocidade de degradação de um ingrediente activo. As composições da invenção isentas de lactose podem compreender excipientes que são bem conhecidos na técnica e estão relacionados, por 151 ΕΡ2328893Β1 exemplo, na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) SP (XXI)/NF (XVI). Em geral, as composições isentas de lactose compreendem ingredientes activos, um aglutinante/agente de carga e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. As formas preferidas de dosagem isenta de lactose compreendem ingredientes activos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.

Esta invenção abrange ainda composições anidras farmacêuticas e formas farmacêuticas anidras, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular armazenagem a longo prazo, a fim de determinar características, como o tempo de armazenagem ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Veja-se, por exemplo, JENS T. CARSTENSEN, DRUG STABILITY; PRINCIPIES & PRACTICE (2d. ed. (1995)) 379-80. De facto, a água e calor aceleram a degradação de alguns compostos. As composições farmacêuticas anidras e formas farmacêuticas da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou de baixo teor de umectação e umidade e condições de baixa umectação e baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas farmacêuticas que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente activo que compreenda uma amina primária ou secundária são, preferencialmente, anidras, caso seja esperado contacto substancial com umectação e/ou umidade durante o fabrico, embalagem e/ou armazenagem.

Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de maneira que sua natureza anidra seja mantida. Da mesma maneira, as composições anidras são preferencialmente embaladas usando materiais conhecidos, a 152 ΕΡ2328893Β1 fim de prevenir a exposição à água, de maneira que estas possam ser incluídas em kits de formulação apropriada. Exemplos de embalagens apropriadas incluem, sem que seja a isso limitado, lâminas metálicas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), invólucros tipo bolha e invólucros tipo tira, que sejam hermeticamente selados. A invenção também abrange as composições farmacêuticas e formas farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos que reduzem a velocidade pela qual um ingrediente activo irá se decompor. Esses compostos, que aqui são designados como "estabilizante", incluem, sem que seja a isso limitado, os antioxidantes, tais como, ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal. 1) Formas farmacêuticas Orais

As composições farmacêuticas da invenção que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas farmacêuticas distintas, como, sem que seja a isso limitado, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), pílulas, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Essas formas farmacêuticas contêm quantidades predeterminadas de ingredientes activos e podem ser preparadas por métodos farmacológicos bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Veja-se, em geral, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18a ed., Mack Publishing, Easton, PA (1990)).

As formas típicas de dosagem oral da invenção são preparadas pela combinação de ingrediente(s) activo(s) numa mistura com pelo menos um excipiente, de acordo com as técnicas convencionais de preparação de composição farmacêutica. Os excipientes podem ter uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para 153 ΕΡ2328893Β1 administração. Por exemplo, os excipientes apropriados para utilização formas farmacêuticas orais liquidas ou de aerossol incluem, sem que seja a isso limitado, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de coloração. Exemplos de excipientes apropriados para utilização em formas sólidas de dosagem oral (por exemplo, pó, comprimidos, cápsulas e pílulas) incluem, sem que seja a isso limitado, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granuladores, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração.

Devido à facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, em cujo caso, os excipientes sólidos são utilizados. Caso seja desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas padrão, aquosas ou não aquosas. Essas formas farmacêuticas podem ser preparadas por quaisquer métodos farmacológicos. Em geral, as composições farmacêuticas e formas farmacêuticas são preparadas por meio de mistura uniforme e intensa dos ingredientes activos com veículos líquidos, veículos sólidos divididos finamente, ou ambos e, em seguida, modelando o produto na apresentação desejada, caso necessário.

Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os comprimidos podem ser produzidos por compressão dos ingredientes activos. Numa máquina apropriada, em forma de circulação livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser feitos através de moldagem numa máquina apropriada, mediante uma mistura do ingrediente activo em pó, humedecido com um diluente líquido inerte. 154 ΕΡ2328893Β1

Exemplos de excipientes que podem ser usados em formas farmacêuticas oral da invenção incluem, sem que seja a isso limitado, aglutinantes, agentes de carga, agentes de desintegração e lubrificantes. Os aglutinantes apropriados para utilização em composições farmacêuticas e formas farmacêuticas incluem, sem que seja a isso limitado, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tal como, goma arábica, alginato de sódio, ácido alginico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metilcelulose, celulose microcristalina e misturas das mesmas.

As formas apropriadas de celulose microcristalina incluem, sem que seja a isso limitado, os materiais comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-10 5 (disponível na FMC Corporation, Marcus Hook, PA), e misturas dos mesmos. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose sódica, comercializado como AVICEL RC-581. Adequados excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umidade incluem AVICEL-PH-103J e Amido 1500 LM.

Exemplos de agentes de carga apropriados para utilização nas composições farmacêuticas e formas farmacêuticas no presente documento reveladas incluem, sem que seja a isso limitado, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó) , celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado e misturas dos mesmos. O aglutinante ou agente de carga usado nas composições farmacêuticas da invenção está tipicamente 155 ΕΡ2328893Β1 presente em quantidade de cerca de 50 a cerca de 99% em peso da composição farmacêutica ou forma farmacêutica.

Os agentes de desintegração podem ser usados nas composições farmacêuticas da invenção para proporcionar comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm demasiada quantidade de agentes de desintegração podem se desintegrar na armazenagem, enquanto aqueles que contém pouco desintegrante não podem se desintegrar numa velocidade desejada ou sob as condições desejadas. A quantidade de desintegrante usado varia de acordo com o tipo de formulação e está prontamente disponível para aqueles peritos na especialidade. As composições farmacêuticas típicas compreendem entre cerca de 0/5 a cerca de 15% em peso de desintegrante, preferivelmente, entre cerca de 1 a cerca de 5% em peso de desintegrante.

Os agentes de desintegração que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas farmacêuticas da invenção incluem, sem que seja a isso limitado, ágar-ágar, ácido algínico, outras alginas, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, outras celuloses, crospovidona, polacrilina potássica, glicolato de amido sódico, amido pré-gelatinizado, amido de batata ou tapioca, outros amidos, argilas, gomas e misturas dos mesmos.

Os lubrificantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas farmacêuticas da invenção incluem, sem que seja a isso limitado, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, sulfato de lauril sódico, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, 156 ΕΡ2328893Β1 óleo de caroço de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja) ,

estearato de zinco, oleato de etilo, laureato de etilo, ágar e misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co., Baltimore, MD), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co., Plano, TX) , CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogénico comercializado pela Cabot Co., Boston, MA) e misturas dos mesmos. Caso sejam usados lubrificantes, esses são tipicamente usados numa quantidade inferior a cerca de 1% em peso das composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas, nas quais são aqui incorporados 2) Formas farmacêuticas de Libertação Controlada

Os ingredientes activos da invenção podem ser administrados por meio de libertação controlada ou por dispositivos de libertação que são bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Exemplos incluem, sem que seja a isso limitado, aqueles descritos nos documentos de Patentes U.S. N° : 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120,548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, e 5.733.566. Essas formas farmacêuticas podem ser usadas para proporcionar libertação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes activos, usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, matrizes de polímeros, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de multicamada, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação dos mesmos. As formulações de libertação controlada adequadas, conhecidas pelos peritos na especialidade, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser prontamente seleccionadas para utilização com os ingredientes activos da invenção. Assim, a invenção abrange 157 ΕΡ2328893Β1 formas farmacêuticas unitárias simples para administração oral, tal como, sem que seja a isso limitado, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel e pílulas, que são adaptados para libertação controlada.

Todos os produtos farmacêuticos de libertação controlada têm um objectivo comum de melhorar a terapêutica com fármaco, em relação àquela alcançada por seus concorrentes de libertação não controlada. De modo ideal, a utilização de uma preparação optimamente projectada de libertação controlada num tratamento médico é caracterizado pela utilização de uma quantidade mínima de substância do fármaco, para curar ou controlar a condição doentia no menor tempo possível. As vantagens das formulações de libertação controlada incluem a actividade prolongada do fármaco, redução da frequência da dosagem e aumento de aceitação pelo paciente. A maioria das formulações de libertação controlada é projectada para liberar inicialmente uma quantidade inicial de um fármaco (ingrediente activo) que produz o efeito terapêutico desejado, e depois disso liberta, gradual e continuamente, as outras quantidades do fármaco para manter esse nível de efeito terapêutico por um período de tempo mais prolongado. Com a finalidade de manter um nível relativamente consistente do fármaco no corpo, o fármaco deve ser libertado a uma taxa similar à taxa a qual o fármaco é metabolizado e excretado do corpo. A libertação controlada de um ingrediente activo pode ser estimulada por diversas condições incluindo, sem que seja a isso limitado, o pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou os compostos. 158 ΕΡ2328893Β1 3) Formas farmacêuticas Parentéricas

As formas farmacêuticas parentéricas podem ser administradas a pacientes por diversas vias, incluindo, sem que seja a isso limitado, subcutânea, intravenosa (incluindo injecção em bolus), intramuscular e intra-arterial. Devido ao facto de que a administração parental tipicamente se desvia das defesas naturais do paciente contra contaminantes, as formas farmacêuticas parentéricas são preferencialmente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos de formas farmacêuticas parentéricas incluem, sem que seja a isso limitado, soluções prontas para injecção, produtos secos prontos para ser dissolvidos ou suspensos num veiculo farmaceuticamente aceitável para injecção, suspensões prontas para injecção e emulsões.

Os veiculos apropriados que podem ser usados para proporcionar as formas farmacêuticas parentéricas da invenção são bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Os exemplos incluem, sem que seja a isso limitado: água para injecção, USP; veiculos aquosos, tal como, sem que seja a isso limitado, injecção de cloreto de sódio, injecção de Ringer, injecção de dextrose, injecção de dextrose e cloreto de sódio e injecção de Ringer lactatada; veiculos misciveis em água, tais como, sem que seja a isso limitado, álcool etílico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol; e veículos não aquosos, tais como, sem que seja a isso limitado, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etilo, miristato de isopropilo e benzoato de benzilo.

Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes activos aqui revelados também podem ser incorporados nas formas farmacêuticas parentéricas da 159 ΕΡ2328893Β1 invenção . 4) Formas Farmacêuticas Transdérmica, Tópica e pela Mucosa

As formas farmacêuticas da invenção, transdérmica, tópica e pela mucosa, incluem, sem que seja a isso limitado, soluções oftálmicas, sprays, aerossóis, cremes, loções, unguentos, géis, soluções, emulsões, suspensões, ou outras formas conhecidas por um especialista na técnica. Veja-se, por exemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (16a e 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)) e INTRODUCTION TO PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)). As formas farmacêuticas apropriadas para tratar tecidos da mucosa dentro da cavidade oral podem ser formuladas como anti-sépticos de utilização bucal ou como géis orais. Além disso, as formas farmacêuticas transdérmicas incluem emplastros do "tipo reservatório" ou "tipo matriz", que podem ser aplicados na pele e usados por um período de tempo específico, de maneira a permitir a penetração de uma quantidade desejada do(s) ingrediente(s) activo(s).

Os excipientes apropriados (por exemplo, veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para proporcionar formas farmacêuticas transdérmica, tópica, e pela mucosa, abrangidas pela presente invenção, são bem conhecidos pelos especialistas nas técnicas farmacêuticas e dependem do tecido específico ao qual uma determinada composição farmacêutica ou forma farmacêutica será aplicada. Levando esse facto em consideração, os excipientes típicos incluem, sem que seja a isso limitado, água, acetona, etanol, etilenoglicol, propilenoglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, óleo mineral e misturas dos mesmos, de modo a formar loções, tinturas, cremes, emulsões, géis ou 160 ΕΡ2328893Β1 unguentos, que são não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Emolientes ou umectantes também podem ser adicionados às composições farmacêuticas e formas farmacêuticas, caso seja desejado. Exemplos desses ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica, veja-se, por exemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (16a e 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)).

Dependendo do tecido especifico a ser tratado, podem ser usados componentes adicionais, antes, junto ou após o tratamento com o (s) ingrediente(s) activo(s) da invenção. Por exemplo, intensificadores de penetração podem ser usados para auxiliar na libertação do(s) ingrediente(s) activo(s) ao tecido. Os intensificadores de penetração apropriados incluem, sem que seja a isso limitado: acetona; diversos tipos de álcool, tais como, etanol, oleilico e tetrahidrofurílico; sulfóxidos de alquilo, como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenoglicol; pirrolidonas, como polivinilpirrolidona; graus de Kollidon (Povidona, Polividona); ureia e diversos ésteres de açúcar solúveis ou insolúveis em água, como Tween 80 (polissorbato 80) e Span 60 (monoestearato de sorbitan). O pH de uma composição farmacêutica ou forma farmacêutica, ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma farmacêutica está aplicada, também pode ser ajustado para melhorar a libertação de um ou mais ingredientes activos. Da mesma maneira, a polaridade de iam veiculo de solvente, sua força iónica ou tonicidade, podem ser ajustadas para melhorar a libertação. Os compostos, como os estearatos, também podem ser adicionados às composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas para alterar vantajosamente a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes activos, para melhorar a 161 ΕΡ2328893Β1 libertação. Nesse sentido, os estearatos podem servir como um veículo de lípido para a formulação, como um agente emulsionante ou tensioactivo e como um agente potencializador de libertação ou de penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos ingredientes activos podem ser usados para ajustar as propriedades da composição resultante. 5) Dosagem e Frequência da Administração A quantidade do composto ou composição farmacêutica da invenção que será eficaz no tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, tal como cancro, ou um ou mais sintomas da mesma, dependerá da natureza e a gravidade da doença ou condição e com a via pela qual o ingrediente activo é administrado. A frequência e dosagem também irão variar de acordo com factores específicos para cada paciente, dependendo da terapêutica específica (por exemplo, agente terapêutico) administrado, a gravidade do distúrbio ou doença, a via de administração, e a idade, corpo, peso, resposta e histórico médico passado do paciente. Doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de dose-resposta derivadas dos sistemas de teste in vitro ou de modelo animal. Os regulamentos apropriados podem ser seleccionados por um especialista na técnica, ao considerar tais factores e ao seguir, por exemplo, dosagens relatadas na literatura e recomendadas na publicação PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (57a ed., 2003).

Os exemplos de doses de uma pequena molécula incluem quantidades em miligramas ou microgramas da pequena molécula por quilograma do indivíduo ou peso de amostra (por exemplo, cerca de 1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,05 mg/kg). 162 ΕΡ2328893Β1

Em geral, o intervalo de dose diária de um composto da invenção recomendado para as condições descritas no presente documento, está situada no intervalo de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia, administrado como uma dose única, uma vez ao dia, preferivelmente, como doses divididas, durante um dia. Numa forma de realização, a dose diária é administrada duas vezes ao dia, dividida em doses iguais. Especificamente, um intervalo de dose diária deve ser de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg por dia, mais especificamente, entre cerca de 10 mg e cerca de 200 mg por dia. Ao monitorizar o paciente, a terapêutica deve ser iniciada com uma dose menor, talvez, de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg e, se necessário, aumentada até cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg por dia, como uma dose única ou doses divididas, dependendo da resposta global do paciente. Pode ser que, em alguns casos, seja necessário se usar dosagens do ingrediente activo fora dos intervalos revelados no presente documento, conforme ficará evidente para os peritos na especialidade. Além disso, observa-se que o clinico, ou médico responsável pelo tratamento saberá como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapêutica, em conjunto com a resposta individual do paciente.

Diferentes quantidades terapeuticamente eficazes podem ser aplicadas para doença ou distúrbio diferente, como será prontamente conhecido pelos peritos na especialidade. Da mesma maneira, quantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar ou melhorar tal doença ou distúrbio, por exemplo, distúrbios proliferativos, porém, insuficientes para provocar, ou suficientes para reduzir efeitos adversos associados aos compostos da invenção, são também abrangidas pelas quantidades de dosagem descritas acima e pela programação de frequência de dosagem. Além disso, quando são administradas a iam paciente dosagens múltiplas de um composto da invenção, nem todas as dosagens precisam ser as 163 ΕΡ2328893Β1 mesmas. Por exemplo, a dosagem administrada ao paciente pode ser aumentada para melhorar o efeito profiláctico ou terapêutico do composto ou pode ser diminuída para reduzir um ou mais efeitos secundários que um determinado paciente possa estar a sentir.

Numa forma de realização específica, a dosagem da composição da invenção ou de um composto da invenção administrada para prevenir, tratar, controlar, ou proporcionar melhoria de distúrbios proliferativos, tal como, cancro, ou um ou mais sintomas dos mesmos num paciente, é de 150 pg/kg, preferivelmente, 250 pg/kg, 500 pg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, ou 200 mg/kg ou mais do peso corporal de um paciente. Em outra forma de realização, a dosagem da composição da invenção ou de um composto da invenção administrada para prevenir, tratar, controlar, ou proporcionar melhoria de distúrbios proliferativos, tal como, cancro, ou um ou mais sintomas dos mesmos num paciente, deve ser uma dose unitária de 0,1 mg a 2 0 mg, 0,1 mg a 15 mg, 0,1 mg a 12 mg, 0,1 mg a 10 mg, 0,1 mg a 8 mg, 0,1 mg a 7 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,1 a 2,5 mg, 0,25 mg a 20 mg, 0,25 a 15 mg, 0,25 a 12 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 a 8 mg, 0,25 mg a 7 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,5 mg a 2,5 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1 mg a 12 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 8 mg, 1 mg a 7 mg, 1 mg a 5 mg, ou 1 mg a 2,5 mg.

As dosagens de agentes profilácticos ou terapêuticos diferentes dos compostos da invenção, que foram ou estão actualmente a serem usados para prevenir, tratar, controlar, ou melhorar doenças ou distúrbios, por exemplo, distúrbios proliferativos, tais como cancro, ou um ou mais sintomas da mesma podem ser usados nas terapêuticas de combinação da invenção. Preferentemente, dosagens inferiores a aquelas que foram ou estão actualmente a serem 164 ΕΡ2328893Β1 usadas para prevenir, tratar, controlar, ou melhorar uma doença ou distúrbio, por exemplo, distúrbios proliferativos, ou um ou mais sintomas da mesma, são usadas nas terapêuticas de combinação da invenção. As dosagens recomendadas de agentes actualmente usados para a prevenção, tratamento, gestão, ou melhora de uma doença ou distúrbio, por exemplo, distúrbios proliferativos, tais como cancro, ou um ou mais sintomas da mesma, podem ser obtidas a partir de qualquer referência na especialidade incluindo, mas não estão limitadas a, Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9a 9a. Edição, Mc-Graw-Hill, Nova Iorque; Physician's Desk Reference (PDR), 57a. Edição, 2003, Medicai Economics Co.,. Inc., Montvale, NJ.

Em certas formas de realização, quando os compostos da invenção são administrados em combinação com outra terapêutica, as terapêuticas são administradas com intervalo de menos de 5 minutos, intervalo de menos de 30 minutos, 1 hora de intervalo, cerca de 1 hora de intervalo, cerca de 1 a cerca de 2 horas de intervalo, cerca de 2 horas a cerca de 3 horas de intervalo, cerca de 3 horas a cerca de 4 horas de intervalo, cerca de 4 horas a cerca de 5 horas de intervalo, cerca de 5 horas a cerca de 6 horas de intervalo, cerca de 6 horas a cerca de 7 horas de intervalo, cerca de 7 horas a cerca de 8 horas de intervalo, cerca de 8 horas a cerca de 9 horas de intervalo, cerca de 9 horas a cerca de 10 horas de intervalo, cerca de 10 horas a cerca de 11 horas de intervalo, cerca de 11 horas a cerca de 12 horas de intervalo, cerca de 12 horas a 18 horas de intervalo, 18 horas a 24 horas de intervalo r 24 horas a 36 horas de intervalo, 3 6 horas a 48 horas de intervalo, 48 horas a 52 horas de intervalo, 52 horas a 60 horas de intervalo, 60 horas a 72 horas de intervalo r 72 horas a 84 horas de 165 ΕΡ2328893Β1 intervalo, 84 horas a 96 horas de intervalo, ou 96 horas a 120 horas de intervalo. Numa forma de realização, duas ou mais terapêuticas são administradas dentro da mesma visita de paciente.

Em certas formas de realização, um ou mais compostos da invenção e uma ou mais outras terapêuticas são ciclicamente administradas. A terapêutica em ciclo envolve a administração de uma primeira terapêutica por um período de tempo, seguido de administração de uma segunda terapêutica por um período de tempo, seguida da administração de uma terceira terapêutica por um período de tempo e daí em diante, e repetindo essa administração sequencial, isto é, o ciclo, de maneira a reduzir o desenvolvimento da resistência para um dos agentes, para prevenir ou reduzir os efeitos secundários de um dos agentes, e/ou para melhorar a eficácia do tratamento.

Em certas formas de realização, a administração do mesmo composto da invenção pode ser repetida e as administrações podem ter um intervalo de pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses. Em outras formas de realização, a administração do mesmo agente profiláctico ou terapêutico pode ser repetida e a administração pode ter um intervalo de pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses.

Numa forma de realização específica, a invenção proporciona um método de prevenção, tratamento, controlo, ou de proporcionar melhoria para distúrbios proliferativos, como o cancro, ou um ou mais sintomas dos mesmos, os referidos métodos que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma dose de pelo 166 ΕΡ2328893Β1 menos 150 pg/kg, preferencialmente de pelo menos 250 pg/kg, pelo menos 500 pg/kg, pelo menos 1 mg/kg, pelo menos 5 mg/kg, pelo menos 10 mg/kg, pelo menos 25 mg/kg, pelo menos 50 mg/kg, pelo menos 75 mg/kg, pelo menos 100 mg/kg, pelo menos 125 mg/kg, pelo menos 150 mg/kg, ou pelo menos 200 mg/kg ou mais de um ou mais compostos da invenção, uma vez a cada dia, preferivelmente, uma vez a cada 2 dias, uma vez a cada 3 dias, uma vez a cada 4 dias, uma vez a cada 5 dias, uma vez a cada 6 dias, uma vez a cada 7 dias, uma vez a cada 8 dias, uma vez a cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou uma vez ao mês. F. Outras Formas de Realização

Os compostos da invenção podem ser usados como ferramentas de investigação (por exemplo, para avaliar o mecanismo da acção de novos agentes de fármaco, para isolar alvos de descoberta de novo fármaco usando cromatografia por afinidade, como antigénios num ensaio ELISA ou do tipo ELISA, ou como padrões em ensaios in vitro ou in vivo) . Esses e outras utilizações e formas de realização dos compostos e composições da presente invenção serão evidentes para os peritos na especialidade. A invenção é definida ainda fazendo-se referência aos seguintes exemplos, descrevendo com pormenores a preparação dos compostos da invenção. Ficará evidente para os peritos na especialidade que muitas modificações em ambos, nos materiais e em métodos, podem ser realizadas, sem que seja afastado o espirito ou âmbito da invenção. Os seguintes exemplos são estabelecidos para auxiliar o entendimento da invenção e não devem ser interpretados como especificamente limitativos da invenção, descrita e reivindicada no presente documento. Essas variações da invenção, incluindo a substituição de toda a equivalência no presente documento 167 ΕΡ2328893Β1 conhecida ou a ser posteriormente desenvolvida, a qual estará dentro do campo de acção dos peritos na especialidade, e as alterações na formulação ou pequenas modificações nos desenhos experimentais, deverão ser consideradas dentro do âmbito da invenção incorporada no presente documento.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Síntese de Composto 5

ETAPA-1: a uma solução de 418 mg (3,12 mmol) de fenol 1 e 515 mg (3,12 mmol) de isotiocianato de 4-metoxifenilo em 30 ml de cloreto de metileno foi adicionado lentamente 622 mg (4,68 mmol) de tricloreto de alumínio numa porção a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, permitido que aquecesse até temperatura ambiente e continuou-se a agitar durante 2 h. A mistura de reacção foi extinta por adição gota a gota de 20 ml de água e agitação durante 10 min. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 20 ml de cloreto de metileno. As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. 0 resíduo sólido foi recristalizado a partir de acetato de etilo (umas poucas gotas de hexanos foram requeridas para facilitar a cristalização) para propiciar 521 mg (56%) de tioamida 2 como um sólido amarelo: ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,19 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,94 168 ΕΡ2328893Β1 - 2,81 (m, 4H) , 2,15 - 2,00 (m, 2H) . LCMS calculado para C17H17NO2S m/z 299, 10; encontrado m/z 300, 1 (M+ + H) . ETAPA-2 a uma solução de 255 mg (0,853 mmol) de tioamida 2 e 176 mg (1,71 mmol) de hidrazida oxámica em 16 ml de DMF foi adicionado 277 mg (1,02 mmol) de cloreto de mercúrio (II) e 0,17 ml (168 mg, 2,13 mmol) de piridina. A suspensão resultante foi agitada a 120 °C via micro-ondas durante 1,5 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a solução foi decantada em 50 ml de água. A solução aquosa foi extraída três vezes com porções de 50 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas através de um tampão de sílica gel (eluídas com acetato de etilo), e concentradas a vácuo. O resíduo de óleo foi precipitado pela dissolução de uma quantidade mínima de acetato de etilo e facilitar a precipitação por adição de gotas de hexanos para propiciar 158 mg (53%) de Composto 5 como um sólido branco pérola: ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,78 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,18 (d, J = co co Hz, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 6,89 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 3,74 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2, 68 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H) . LCMS calculado para C19H18N4O3 mlz 350, 14; encontrado m/ z 351,2 (M+ + H) .

Exemplo 2: Síntese de Composto 6

AICI3Í CH2CI2 59%

ETAPA—1 a uma solução de 402 mg (2,72 mmol) de fenol 169 ΕΡ2328893Β1 3 e 448 mg (3,12 mmol) de isotiocianato de 4-metoxifenilo em 25 ml de cloreto de metileno foi adicionado lentamente 543 mg (4,08 mmol) de tricloreto de alumínio numa porção a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, permitido que aquecesse até temperatura ambiente e continuou-se a agitar durante 2 h. A mistura de reacção foi extinta por adição gota a gota de 20 ml de água e agitação durante 5 min. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 20 ml de cloreto de metileno. As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. O resíduo sólido foi submetido a cromatografia em sílica gel (eluídas com 9:1 -► 7:1 hexanos-acetato de etilo) para propiciar 505 mg (59%) de tioamida 4 como um óleo laranja. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,05 - 6, 90 (m, 3H) , 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,82 - 2,76 (m, 2H) , 2,76 -2,67 (m, 2H) , 1,82 - 1,72 (m, 4H) . LCMS calculado para C18H19NO2S m/z 313,11; encontrado m/z314,2 (M+ + H) . ETAPA-2: a uma solução de 232 mg (0,741 mmol) de tioamida 4 e 152 mg (1,48 mmol) de hidrazida oxámica em 16 ml de DMF foi adicionado 242 mg (0, 889 mmol) de cloreto de mercúrio (II) e 0,15 ml (146 mg, 1,85 mmol) de piridina. A suspensão resultante foi agitada a 120 °C via micro-ondas durante 1,5 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a solução foi decantada em 50 ml de água. A solução aquosa foi extraída três vezes com porções de 50 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e concentradas a vácuo. O resíduo óleo foi submetido a cromatografia em sílica gel (eluídas com 1:1 hexanos-acetato de etilo acetato de etilo) para propiciar 100 mg (37%) de Composto 6 como um sólido vermelho claro. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,57 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 170 ΕΡ2328893Β1 1Η) , 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 2, 62 - 2,40 (m, 4H) , 1, 68 - 1,42 (m, 4H) . LCMS calculado para C20H20N4O3 m/z 364,15; encontrado m/z 365,1 (M+ + H).

Exemplo 3: Síntese de Composto 7

ETAPA-1: a uma solução de 423 mg (2,94 mmol) de fenol 5 e 485 mg (2,94 mmol) de isotiocianato de 4-metoxifenilo em 30 ml de cloreto de metileno foi adicionado lentamente 587 mg (4,41 mmol) de tricloreto de alumínio numa porção a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, permitido que aquecesse até temperatura ambiente e continuou-se a agitar durante 2 h. A mistura de reacção foi extinta por adição gota a gota de 20 ml de água e agitação durante 5 min. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 20 ml de cloreto de metileno. As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. O resíduo sólido foi submetido a cromatografia em sílica gel (eluídas com 9:1 hexanos-acetato de etilo) para propiciar 851 mg (94%) de tioamida 6 como uma espuma laranja avermelhada: ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,87 (s, 1H) , 9,86 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 9,2

Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) . LCMS calculado para Ci8Hi5N02S m/z 309, 08; encontrado m/z 310,1 (M++ H). ETAPA—2: a uma solução de 242 mg (0,783 mmol) de 171 ΕΡ2328893Β1 tioamida 6 e 161 mg (1,57 mmol) de hidrazida oxámica em 16 ml de DMF foi adicionado 256 mg (0, 940 mmol) de cloreto de mercúrio (II) e 0,16 ml (155 mg, 1,96 mmol) de piridina. A suspensão resultante foi agitada a 120 °C via micro-ondas durante 1,5 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a solução foi decantada em 50 ml de água. A solução aquosa foi extraída três vezes com 50 ml porções de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas através de um tampão de sílica gel (eluídas com acetato de etilo), e concentradas a vácuo. O resíduo de óleo foi precipitado pela dissolução de uma quantidade mínima de acetato de etilo e facilitar a precipitação por adição de gotas de hexanos para propiciar 158 mg (56%) de Composto 7 como um sólido branco pérola. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,27 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,81 - 7,79 (m, 2H) , 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,29

(t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,15 - 7,08 (m, 3H) , 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,64 (s, 3H) . LCMS calculado para C20H16N4O3 m/z 360,12; encontrado m/z 361,1 (M+ + H) .

Exemplo 4: Síntese de Composto S

ETAPA-1: a uma solução de 320 mg (2,16 mmol) de fenol 7 e 357 mg (2,16 mmol) de isotiocianato de 4-metoxifenilo em 25 ml de cloreto de metileno foi adicionado lentamente 431 mg (3,24 mmol) de tricloreto de alumínio numa porção a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, permitido que aquecesse até temperatura ambiente e continuou-se a agitar durante 2 h. A mistura de reacção foi 172 ΕΡ2328893Β1 extinta por adição gota a gota de 20 ml de água e agitação durante 5 min. As camadas foram separadas e a fase aguosa foi extraída duas vezes com porções de 20 ml de cloreto de metileno. As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. O resíduo sólido foi submetido a cromatografia em sílica gel (eluídas com 9:1 hexanos-acetato de etilo -»· 1:1 hexanos-acetato de etilo -» acetato de etilo) para propiciar 275 mg (41%) de tioamida 8 como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,59 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6, 68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H) , 2,76 - 2, 65 (m, 2H) , 2, 65 - - 2,54 (m, 2H), 1,80- 1,63 (m, 4H) . ETAPA—2: a uma solução de 275 mg (0,879 mmol) de tioamida 8 e 181 mg (1,76 mmol) de hidrazida oxámica em 16 ml de DMF foi adicionado 287 mg (1,05 mmol) de cloreto de

mercúrio (II) e 0,18 ml (174 mg, 2,20 mmol) de piridina. A suspensão resultante foi agitada a 120 °C via micro-ondas durante 1,5 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a solução foi decantada em 50 ml de água. A solução aguosa foi extraída três vezes com 50 ml porções de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas através de um tampão de sílica gel (eluídas com acetato de etilo), e concentradas a vácuo. O resíduo de óleo foi precipitado pela dissolução de uma guantidade mínima de acetato de etilo e facilitar a precipitação por adição de gotas de hexanos para propiciar 180 mg (56%) de STA-12-3736 como um sólido branco pérola. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,00 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 2,65 -2,55 (m, 4H) , 1,74 - 1, 63 (m, 4H) . LCMS calculado para C2oH20N403 m/z 364,15; encontrado m/z 365,2 (M++ H) . 173 ΕΡ2328893Β1

Exemplo 5: Síntese de Composto 1 Γ 9

S HSA0^ DMF, 80°C, 16 h 88%

SH 1. ci-yoh _O_„

NaHC03lDMF 2. Η,νΟΟ 3 67% 0

ô N

9 H

η,νλυννη2 _O

HgCl2, siridina, DMF. 120°C, m 54% ETAPA—1: a uma solução de 2,77 g (20,1 mmol) de fenol 1 em 15 ml de DMF foi adicionado 4,18 g (26,1 mmol) de xantogenato de etilo de potássio numa porção a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 16 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 150 ml de água e a solução aquosa foi acidificada até pH = 2 por meio de adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 Μ. O sólido foi colhido por meio de filtração e seco para propiciar 3,8 g (88%) de 2 como um sólido castanho avermelhado que foi adequado para utilização sem purificação adicional. ETAPA—2: a uma solução de 1,00 g (4,67 mmol) de ácido ditióico 2 e 1,18 g (14,0 mmol) de bicarbonato de sódio em 30 ml de DMF foi adicionado 0,444 g (4,67 mmol) de ácido cloroacético a temperatura ambiente. A reacção mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h e então 0,831 g (4,67 mmol) de anilina 3 foi adicionado como uma solução em 7 ml de DMF. A reacção continuou-se a agitar durante mais 1,5 h a 70 °C, arrefecida até temperatura ambiente, e 174 ΕΡ2328893Β1 vertida em 100 ml de água. A solução aquosa foi extraída duas vezes com porções de 100 ml de acetato de etilo. As fracções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas através de um tampão de sílica gel (eluídas com acetato de etilo), e concentradas a vácuo para propiciar 1.1 g (67%) de 4 como um sólido vermelho: ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,47 (s, 1H), 11,05 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 3, 85 - 3, 65 (m, 4H) , 3,18 - 3,05 (m, 4H) . LCMS calculado para Ci8Hi8N204S m/z 358,10; encontrado m/z 359,0 (M++ H). ETAPA-3: a uma solução de 578 mg (1,61 mmol) de tioamida 4 e 333 mg (3,23 mmol) de hidrazida oxámica em 16 ml de DMF foi adicionado 526 mg (1, 93 mmol) de cloreto de mercúrio (II) e 0,33 ml (318 mg, 4,03 mmol) de piridina. A suspensão resultante foi agitada a 120 °C via micro-ondas durante 1,5 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a solução foi decantada em 50 ml de água. A solução aquosa foi extraída três vezes com porções de 50 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas através de um tampão de sílica gel (eluídas com acetato de etilo), e concentradas a vácuo. O resíduo de óleo foi precipitado pela dissolução de uma quantidade mínima de acetato de etilo e facilitar a precipitação por adição de gotas de hexanos para propiciar 353 mg (54%) de Composto 1 como um sólido verde pálido: ΤΗ RMN (40 0 MHz, DMSO) δ 10,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 6,43 (s, I H) , 5,94 (s, 2H) , 3, 77 - 3, 67 (m, 4H) , 3,20 -3,10 (m, 4H) . LCMS calculado para C2oHi9N505 m/z 409, 14; encontrado m/z 410,1 (M++ H).

Os compostos 2-4 foram feitos de forma análoga ao Composto 1, utilizando os materiais de partida apropriados. 175 ΕΡ2328893Β1

Exemplo 6: Inibição de Hsp90 A proteína Hsp90 é obtida a partir de Stressgen (Cat# SPP-770). Tampão de ensaio: 100 mM de Tris-HCl, Ph 7,4, 20 mM de KC1, 6 mM de MgCl2. Verde malaquita (0,0812% p/v) (M9636) e álcool polivinílico USP (2,32% p/v) (P1097) são obtidos a partir de Sigma. Um ensaio de verde de malaquita (veja-se Methods Mol. Med., 85:149 (2003) para pormenores do método) é usado para a análise da actividade da ATPase da proteína Hsp90. Resumidamente, a proteína Hsp90 em tampão de ensaio (100 mM de Tris-HCl, Ph 7,4, 20 mM de KC1, 6 mM de MgCl2) é misturada apenas com ATP (controlo negativo) ou na presença de Geldanamicina (um controlo positivo) ou um composto da invenção numa placa de 96 poços. O reagente de Verde Malaquita é adicionado à reacção. As misturas são incubadas à temperatura de 37 °C durante 4 horas e o tampão de citrato de sódio (34% peso/volume de citrato de sódio) é adicionado à reacção. A placa foi lida por uma leitora de ELISA com uma absorbância de 620 nm.

Exemplo 7: Degradação das Proteínas clientes da Hsp90 via Inibição da Actividade da Hsp90 A. Células e Cultura de Células

Carcinoma de mama humano de alto teor de Her2 BT474 (HTB-2 0), SK-BR-3 (HTB-30) e carcinoma de mama MCF-7 (HTB-22) da Colecção Americana de Culturas Celulares, VA, EUA, foram cultivados num meio modificado de Eagle, da Dulbecco, 4 mM de L-glutamina e antibióticos (100 IU/ml de penicilina e 100 ug/ml de estreptomicina; Gibco BRL). Para obtenção de crescimento celular exponencial, as células foram tripsinizadas, contadas e semeadas a uma densidade celular de 0,5 x 106 células /ml, regularmente, a cada 3 dias. 176 ΕΡ2328893Β1

Todas as experiências foram executadas no dia 1 após passagem da célula. B. Degradação da Her2 em Células, após Tratamento com um Composto da Invenção 177 ΕΡ2328893Β1 2. Método 2

As células MV-4-11 (20.000 células/poço) foram cultivadas em placas de 96 poços e mantidas a 37 °C por diversas horas. As células foram tratadas com um composto da invenção ou 17AAG (um controlo positivo) em várias concentrações e incubadas a 37 °C durante 72 horas. A sobrevivência celular foi medida com Kit-8 de Contagem de Células (Dojindo Laboratories, Cat. # CK04). O intervalo de IC50 para degradação da Hsp90 pelos compostos da invenção está listado a seguir no Quadro 2.

Quadro 2: Intervalo de valores de IC50 dos compostos da invenção para inibição da Hsp90 IC50 (μΜ) Número de Composto < 10 2 10 < x < 20 5 20 < x < 50 1, 3, 6, 7 > 50 4, 8 C. Coloração Fluorescente da Her2 sobre a Superfície de Células Tratadas com um Composto da Invenção

Após tratamento com um composto da invenção, as células são lavadas duas vezes com 1 xPBS/1% de FBS, e depois coradas com anti-Her2- FITC (#340553, BD) durante 30 minutos à temperatura de 4 °C. As células em seguida são lavadas três vezes num tampão de FACS, antes da fixação em 0,5 ml de paraformaldeído a 1%. Os dados são adquiridos de um sistema FACSCalibur. Controlos casados de isotipo são usados para estabelecer a coloração não específica das amostras e para ajustar os marcadores fluorescentes. Um total de 10.000 eventos é registado de cada amostra. Os 178 ΕΡ2328893Β1 dados são analisados por meio da utilização do programa CellQuest (BD Biosciences). D. Análise de Apoptose

Após tratamento com os compostos da invenção, as células são lavadas uma vez comi X PBS/1% de FBS e, depois, coradas num tampão de aglutinação com Anexina V conjugado a FITC e iodeto de propídio (PI) (todos obtidos da BD Biosciences), durante 30 minutos à temperatura de 4 °C. A análise citométrica de fluxo é realizada com FACSCalibur (BD Biosciences) e um total de 10.000 eventos é registado de cada amostra. Os dados são analisados por meio da utilização do programa CellQuest (BD Biosciences) . A fluorescência relativa é calculada após subtracção da fluorescência do controlo. E. Degradação da c-Kit em Células, após Tratamento com um Composto da Invenção

Duas linhas celulares de leucemia, HEL92.1.7 e Kasumi-1, são usadas para testar a degradação da c-kit induzida pelos inibidores de Hsp90 da invenção. As células (3xl05 por poço) são tratadas com 17AAG (0,5 μΜ) , ou um composto da invenção durante cerca de 18 horas. As células são colhidas e centrifugadas (SORVALL RT 6000D) a 1200 rpm durante 5 min. Os sobrenadantes são descartados e as células são lavadas uma vez com lx PBS. Após a centrifugação, as células são coradas com anticorpo de c-kit conjugado a FITC (MBL International, n° de Cat K0105-4) em 100 ml (IX PBS) à temperatura de 4 °C durante 1 hora. As amostras são lidas e analisadas com um citómetro de fluxo FACSCalibur (Becton Dickinson). O c-kit, um receptor de tirosina quinase e uma das 179 ΕΡ2328893Β1 proteínas clientes da Hsp90, é seleccionada e usada num ensaio de degradação baseado em FACS. Espera-se que os compostos da invenção induzam a degradação de c-Kit de forma dependente da dose. Espera-se que os compostos da invenção sejam eficazes no tratamento de tumores associados a c-Kit, tais como leucemias, tumores de mastócitos, cancro de pulmão de célula pequena, cancro testicular, alguns cancros do tracto gastrointestinal (incluindo GIST), e alguns do sistema nervoso central.

Os resultados de análise FACS podem ser confirmados com análise de Western blot. F. Degradação da c-Met em Células, após Tratamento com um Composto da Invenção A capacidade dos inibidores de Hsp90 da invenção em induzir a degradação da c-Met, uma proteína cliente de Hsp90 que é expressa em altos níveis em diversos tipos de cancro de pulmão de célula não pequena pode ser examinada. Células NCI-H1993 (ATCC, n° de cat. CRL-5909) são semeadas em placas de 6 poços, numa densidade de 5 X 105 células/poço. As células são tratadas com 17AAG (100 nM ou 400 nM) ou um Composto da invenção (100 nM ou 400 nM), e a lise da célula é preparada 24 horas após o tratamento. Quantidades iguais de proteínas são usadas para a análise de Western blot. Espera-se que os compostos da invenção induzam potentemente a degradação da c- Met nessa linha celular devido à inibição da Hsp90.

Exemplo 8: Actividade Anti-tumoral contra a Linha Celular de Tumor Humano MDA-MB-435S num Modelo de Xenoenxerto de Ratinho nude A linha celular tumoral, MDA-MB-435S (ATCC #HTB-129; 180 ΕΡ2328893Β1 G. Ellison, et ai., Mol. Pathol. 55:294-299, 2002), é obtida da Colecção Americana de Culturas Celulares (Manassus, Virgínia, EUA) . A linha celular é cultivada num meio de crescimento preparado a partir de um meio modificado de Eagle modificado por Dulbecco a 50% (alto teor de glicose), meio RPMI 1640 a 50%, soro fetal bovino a 10% (FBS) , 100X L-glutamina a 1%, 100X penicilina-estreptomicina a 1%, 100X piruvato de sódio a 1% e 100X aminoácidos não essenciais MEM a 1%. O FBS é obtido da Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, Missouri, EUA), e todos os outros reagentes São obtidos de Invitrogen Corp. (Carlsbad, Califórnia, EUA). Aproximadamente 4-5xl06 células que haviam sido crio-preservadas em azoto líquido são rapidamente descongeladas a 37 °C e transferidas para um frasco de cultura de tecido de 175 cm2 contendo 50 ml do meio de crescimento e, depois, incubadas à temperatura de 37 °C numa incubadora de CCO2 a 5%. O meio de crescimento é substituído a cada 2-3 dias, até que o frasco se torna 90% confluente, tipicamente, em 5-7 dias. Para passagem e expansão da linha celular, um frasco 90% confluente é lavado com 10 ml de uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) a temperatura ambiente, e as células são dissociadas por meio de adição de 5 ml IX Tripsina-EDTA (Invitrogen) e incubação à temperatura de 37 °C, até as células serem destacadas da superfície do frasco. Para inactivar a tripsina, são adicionados 5 ml do meio de crescimento e, depois, os conteúdos do frasco são centrifugados para precipitar as células. O sobrenadante é aspirado e o precipitado de célula foi novamente suspenso em 10 ml do meio de crescimento e o número de células é determinado usando um hemocitómetro. Aproximadamente 1-3 x 106 células por frasco foram semeadas em frascos de 175 cm2 contendo 50 ml de meio de crescimento e incubadas à temperatura de 37 °C numa incubadora de C02 a 5%. Quando os 181 ΕΡ2328893Β1 frascos alcançam uma confluência de 90%, o processo de passagem acima é repetido, até que uma quantidade suficiente de células tenha sido obtida para implantação nos ratinhos.

Ratinhos com seis a oito semanas de vida, fêmeas, Cri:CD-l-nuBR (nude) são obtidos do Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, EUA) . Os animais são alojados em grupo de 4-5/por gaiola, em micro-isoladores, com um ciclo de 12 horas/12 horas claridade/escuridão, climatizados durante pelo menos uma semana antes de utilização e alimentados normalmente com ração de laboratório, ad libitum (sem restrições). Os estudos são conduzidos em animais entre 7 e 12 semanas de idade, quando da implantação. Para o implante das células tumorais nos ratinhos nude, as células são tripsinizadas conforme acima, lavadas em PBS e novamente suspensas numa concentração de 50 x 106 células/ml em PBS. Usando uma agulha de calibre 27 e uma seringa de 1 cm3, 0,1 ml da suspensão de células é injectada no corpo adiposo do ratinho nude. O corpo adiposo é um corpo gorduroso localizado na viscera abdominal ventral no quadrante direito do abdómen, na junção do osso da coxa (osso pélvico) e osso fémur. Os tumores são deixados desenvolver in vivo, até alcançarem aproximadamente 150 mm3 de volume, o que, tipicamente, leva 2-3 semanas após a implantação. Os volumes de tumor (V) são calculados por meio de medição com compasso de calibre da largura (W) , comprimento (L) e espessura (T) dos tumores usando a seguinte fórmula: V = 0,5326 x (L x W x T). Os animais são colocados aleatoriamente em grupos de tratamento, de modo que os volumes médios de tumor de cada grupo são similares ao do início da dosagem.

As soluções de estoque dos compostos de teste são 182 ΕΡ2328893Β1 preparadas por meio de dissolução de quantidades apropriadas de cada composto em sulfóxido de dimetilo (DMSO), através de sonicação num banho de água ultra-sónico. As soluções de estoque são preparadas no inicio do estudo, armazenadas à -20 °C e diluídas em cada dia de dosagem. Uma solução de Cremophore RH40 a 20% (polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado; BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemanha) em D5W a 80% (5% de dextrose em água; Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, EUA) é também preparada por aguecimento em primeiro lugar de Cremophore RH40 a 100%, à 50-60 °C, até ser liquefeito e se tornar transparente, diluindo numa proporção de 1:5 com D5W a 100%, reaquecendo novamente, até se tornar transparente e, em seguida, proporcionando uma intensa mistura. Essa solução é armazenada a temperatura ambiente durante até 3 meses antes de ser usada. Para preparar formulações para dosagens diárias, as soluções de estoque de DMSO são diluídas na proporção de 1:10 com Cremophore RH40 a 20%. A formulação final da dosagem contém 10% de DMSO, 18% de Cremophore RH40, 3,6% de dextrose e 68,4% de água e a quantidade adequada do artigo de teste. Os animais recebem injecção pela via intraperitoneal (i.p.) com esta solução, 10 ml/kg de peso corporal, numa programação de 5 dias por semana (de Segunda à Sexta-feira, sem nenhuma dose no Sábado e Domingo), durante 3 semanas.

Espera-se que os compostos da invenção resultem na diminuição da velocidade de crescimento das células MDA-MB-435S em ratinhos nude, numa maior proporção do que uma dose de 100 mg/kg de peso corporal do inibidor de Hsp90 17-AAG.

Exemplo 9: Actividade Anti-tumoral Contra Células Tumorais Humanas num Modelo de Xenoenxerto Ratinho nude A linha de célula cancro de pulmão de célula não 183 ΕΡ2328893Β1 pequena escamosa humana, RERF-LC-AI (RCB0444; S. Kyoizumi, et al., Câncer. Res. 45:3274-3281, 1985), é obtida a partir do Banco de Células Riken (Tsukuba, Ibaraki, Japão). A linha celular é cultivada num meio de crescimento preparado a partir de um meio modificado de Eagle modificado por Dulbecco a 50% (alto teor de glicose) , meio RPMI 1640 a 50%, soro fetal bovino a 10% (FBS), 100X L-glutamina a 1%, 100X penicilina-estreptomicina a 1%, 100X piruvato de sódio a 1% e 100X aminoácidos não essenciais MEM a 1%. O FBS é obtido da Colecção Americana de Culturas Celulares (Manassas, Virgínia, EUA) e todos os outros reagentes são obtidos da Invitrogen Corp. (Carlsbad, Califórnia, EUA). Aproximadamente 4-5xl06 células que haviam sido crio-preservadas em azoto líquido são rapidamente descongeladas a 37 °C e transferidas para um frasco de cultura de tecido de 175 cm2 contendo 50 ml do meio de crescimento e, depois, incubadas à temperatura de 37 °C numa incubadora de C02 a 5%.

O meio de crescimento é substituído a cada 2-3 dias, até que o frasco se torna 90% confluente, tipicamente, em 5-7 dias. Para passagem e expansão da linha celular, um frasco 90% confluente é lavado com 10 ml de uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) a temperatura ambiente, e as células são dissociadas por meio de adição de 5 ml IX Tripsina-EDTA (Invitrogen) e incubação à temperatura de 37 °C, até as células serem destacadas da superfície do frasco. Para inactivar a tripsina, são adicionados 5 ml do meio de crescimento e, depois, os conteúdos do frasco são centrifugados para precipitar as células. O sobrenadante é aspirado e o precipitado de célula foi novamente suspenso em 10 ml do meio de crescimento e o número de células é determinado usando um hemocitómetro. Aproximadamente 1-3 x 106 células por frasco são semeadas em frascos de 175 cm2 contendo 50 ml de meio de crescimento e incubadas à 37 °C 184 ΕΡ2328893Β1 numa incubadora de C02 a 5%. Quando os frascos alcançam uma confluência de 90%, o processo de passagem acima é repetido, até que uma quantidade suficiente de células tenha sido obtida para implantação nos ratinhos.

Ratinhos com sete a oito semanas de vida, fêmeas, Cri:CD-l-nuBR (nude) são obtidos do Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, EUA) . Os animais são alojados em grupo de 4-5/por gaiola, em micro-isoladores, com um ciclo de 12 horas/12 horas

claridade/escuridão, climatizados durante pelo menos uma semana antes de utilização e alimentados normalmente com ração de laboratório, ad libitum (sem restrições). Os estudos são conduzidos em animais entre 8 e 12 semanas de idade, quando da implantação. Para o implante das células tumorais RERF-LC-AI nos ratinhos nude, as células são tripsinizadas conforme acima, lavadas em PBS e novamente suspensas numa concentração de 50 x 106 células/ml em PBS e mais uma vez suspensas numa concentração de 50 x 106 células/ml num meio RPMI 1640 não suplementado a 50% e uma Matriz de Membrana de Base Matrigel a 50% (#354234; BD

Biosciences; Bedford, Massachusetts, EUA). Usando uma agulha de calibre 27 e uma seringa de 1 cm3, 0,1 ml da suspensão de células é injectada pela via subcutânea no flanco de cada ratinho nude. Os volumes de tumor (V) são calculados por meio de medição com compasso de calibre da largura (W) , comprimento (L) e espessura (T) dos tumores usando a seguinte fórmula: V = 0,5236 x (L x W x T).

As células tumorais RERF-LC-AI com passagem in vivo (RERF-LC-AIlvp) são isoladas para melhorar a velocidade de implantação de tumor relativa à linha celular parentérica em ratinhos nude. Tumores RF-LC-AI são deixados desenvolver in vivo até alcançarem um volume de aproximadamente 250 mmmm3, o que leva aproximadamente 3 semanas, após a 185 ΕΡ2328893Β1 implantação. Os ratinhos são sacrificados com CO2, asfixia e seus órgãos exteriores foram esterilizados com etanol a 70% numa capela de fluxo laminar. Usando técnica esterilizada, os tumores são extirpados e cortados em cubos em 50 ml de PBS, usando uma lâmina de bisturi. Uma suspensão de célula única é preparada usando um triturador de tecido de 55 ml da Wheaton Safe-Grind (n° de catálogo 62400-358; VWR International, West Chester, Pensilvânia, EUA) , mediante imersão do pilão em movimento para cima e para baixo, 4-5 vezes, sem que haja oscilação. A suspensão é filtrada através de um filtro de célula de náilon de 70 μΜ, depois centrifugada, para precipitar as células. Os grânulos resultantes são novamente suspensos em NH4C1 0,1 M, para lisar as células vermelhas do sangue contaminantes e, depois, imediatamente centrifugadas para precipitar as células. Os precipitados de células são novamente suspensos no meio de crescimento e semeados em frascos de 175 cm2 contendo 50 ml do meio de crescimento em 1-3 tumores/frasco ou, aproximadamente, 10xl06 células/frasco. Após incubação durante a noite à 37 °C numa incubadora de C02a 5%, as células não aderentes são removidas por meio de lavagem por duas vezes com PBS e, depois, as culturas são alimentadas com um meio de crescimento fresco. Quando os frascos alcançam uma confluência de 90%, o processo de passagem acima é repetido, até que uma quantidade suficiente de células tenha sido obtida para implantação nos ratinhos.

As células RERF- LC-Allvp são em seguida depois implantadas como acima, e os tumores foram deixados desenvolver in vivo até que a maioria alcance uma média de 100-200 mm3 de volume de tumor, o que, tipicamente, leva 2-3 semanas após a implantação. Os animais com tumores oblongos ou tumores muito pequenos ou muito grandes são descartados e somente os animais que são portadores de tumores que exibem velocidades de crescimento consistente 186 ΕΡ2328893Β1 são seleccionados para estudos. Os animais são colocados aleatoriamente em grupos de tratamento, de modo que os volumes médios de tumor de cada grupo são similares ao do inicio da dosagem. 0 inibidor de HSP90, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), pode ser utilizado como controlo positivo (Albany Molecular Research, Albany, Nova Iorque, EUA) . As soluções de estoque dos artigos de teste são preparadas por meio de dissolução de quantidades apropriadas de cada composto em sulfóxido de dimetilo (DMSO), através de sonicação num banho de água ultra-sónico. As soluções de estoque são preparadas semanalmente, armazenadas à temperatura de -20 °C e diluídas em cada dia de dosagem. Uma solução de Cremophore RH40 a 20% (polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado; BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemanha) em D5W a 80% (5% de dextrose em água; Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, EUA) é também preparada mediante inicial aquecimento de Cremophore RH40 a 100%, à temperatura de 50-60 °C, até ser liquefeito e se tornar transparente, diluindo numa proporção de 1:5 com D5W a 100%, reaquecendo novamente, até que se torne transparente e, em seguida, proporcionando uma intensa mistura. Essa solução é armazenada a temperatura ambiente durante até 3 meses antes de ser usada. Para preparar formulações para dosagens diárias, as soluções de estoque de DMSO são diluídas na proporção de 1:10 com Cremophore RH40 a 20%. A formulação final da dosagem contém 10% de DMSO, 18% de Cremophore RH40, 3,6% de dextrose e 68,4% de água e a quantidade adequada do artigo de teste. Os animais recebem injecção pela via intraperitoneal (i.p.) com essa solução, 10 ml/kg de peso corporal, numa programação de 5 dias por semana (Segunda, Terça, Quarta, Quinta e Sexta-feira, sem nenhuma dose no Sábado e Domingo), num total de 15 doses. 187 ΕΡ2328893Β1

Espera-se que o tratamento com os compostos da invenção resulte na taxa de crescimento diminuída de células de tumor de pulmão humano RERF-LC-AIlvp em ratinhos nude.

Exemplo 10: Necrose num Modelo de Tumor de Ratinho nude A linha de célula de carcinoma mamário de ratinho, EMT 6 (ATCC #CRL-2755), é obtida a partir da Colecção Americana de Culturas Celulares (ATCC; Manassas, Virginia, EUA) . A linha celular é cultivada num meio de crescimento preparado a partir de um meio modificado de Eagle modificado por Dulbecco a 50% (alto teor de glicose), meio RPMI 1640 a 50%, soro fetal bovino a 10% (FBS) , 100X L-

glutamina a 1%, 100X penicilina-estreptomicina a 1%, 100X piruvato de sódio a 1% e 100X aminoácidos não essenciais MEM a 1%. O FBS é obtido da ATCC e todos os outros reagentes são obtidos da Invitrogen Corp. (Carlsbad, Califórnia, EUA) . Aproximadamente 4-5xl06 células que haviam sido crio-preservadas em azoto líquido são rapidamente descongeladas a 37 °C e transferidas para um frasco de cultura de tecido de 175 cm2 contendo 50 ml do meio de crescimento e, depois, incubadas à temperatura de 37 °C numa incubadora de CC02 a 5%. O meio de crescimento é substituído a cada 2-3 dias, até que o frasco se torne 90% confluente, tipicamente, em 5-7 dias. Para passagem e expansão da linha celular, um frasco 90% confluente é lavado com 10 ml de uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) a temperatura ambiente, e as células são dissociadas por meio de adição de 5 ml IX Tripsina-EDTA (Invitrogen) e incubação à temperatura de 37 °C, até as células serem destacadas da superfície do frasco. Para inactivar a tripsina, são adicionados 5 ml do meio de crescimento e, depois, os conteúdos do frasco são centrifugados para precipitar as células. O sobrenadante é 188 ΕΡ2328893Β1 aspirado e o precipitado de célula foi novamente suspenso em 10 ml do meio de crescimento e o número de células é determinado usando um hemocitómetro. Aproximadamente 1-3 x 106 células por frasco foram semeadas em frascos de 175 cm2 contendo 50 ml de meio de crescimento e incubadas à temperatura de 37 °C numa incubadora de CO2 a 5%. Quando os frascos alcançam uma confluência de 90%, o processo de passagem acima é repetido, até que uma quantidade suficiente de células tenha sido obtida para implantação nos ratinhos.

Ratinhos com sete a oito semanas de vida, fêmeas, Cri:CD-l-nuBR (nude) são obtidos do Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, EUA) . Os animais são alojados em grupo de 4-5/por gaiola, em micro-isoladores, com um ciclo de 12 horas/12 horas claridade/escuridão, climatizados durante pelo menos uma semana antes de utilização e alimentados normalmente com ração de laboratório, ad libitum (sem restrições). Os estudos são conduzidos em animais entre 8 e 10 semanas de idade, quando da implantação. Para o implante das células tumorais EMT6 nos ratinhos nude, as células são tripsinizadas conforme acima, lavadas em PBS e novamente suspensas numa concentração de 10 x 106 células/ml em PBS. Usando uma agulha de calibre 27 e uma seringa de 1 cm3, 0,1 ml da suspensão de células é injectada pela via subcutânea no flanco de cada ratinho nude.

Os tumores são deixados desenvolver in vivo, até alcançarem aproximadamente 75-125 mm3 de volume de tumor, o que, tipicamente, leva 1-3 semanas após a implantação. Os animais com tumores oblongos, tumores muito pequenos ou muito grandes são descartados e somente os animais que são portadores de tumores que exibem velocidades de crescimento consistente são seleccionados para estudos. Os volumes de 189 ΕΡ2328893Β1 tumor (V) são calculados por meio de medição com compasso de calibre da largura (W), comprimento (L) e espessura (T) dos tumores usando a seguinte fórmula: V = 0,5236 x (L x W x T). Os animais são randomizados em grupos de tratamento, de modo que cada grupo teve volumes de tumor medianos de cerca de 100 mm3 no inicio da dosagem.

Para formular um composto da invenção em DRD, uma solução stock do artigo de teste é preparado por meio da dissolução de uma quantidade apropriada do composto em sulfóxido de dimetilo (DMSO) por meio de sonicação num banho de água ultra-sónico. Uma solução de Cremophore RH40 a 20% (polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado; BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemanha) em 5% de dextrose em água (Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, EUA) é também preparada mediante inicial aquecimento de Cremophore RH40 a 100%, à temperatura de 50-60 °C, até ser liquefeito e se tornar transparente, diluindo numa proporção de 1:5 com D5W a 100%, reaquecendo novamente, até que se torne transparente e, em seguida, proporcionando uma intensa mistura. Essa solução é armazenada a temperatura ambiente durante até 3 meses antes de ser usada. Para preparar uma formulação de DRD para dosificação, a solução stock de DMSO é diluída 1:10 com Cremophore RH40 a 20%. A formulação DRD final para dosagem contém 10% de DMSO, 18% de Cremophore RH40, 3,6% de dextrose e 68,4% de água e a quantidade adequada do artigo de teste.

Aos animais portadores de tumor são dadas injecções em bolus intravenosas (i.v.) do veículo DRD ou um composto da invenção formulado em DRD, ambos a 10 ml por kg peso corporal. Então, 4-24 h após tratamento com fármaco, os tumores são excisados, cortados na metade e fixos durante a noite em formalina tamponada neutra a 10%. Cada tumor é 190 ΕΡ2328893Β1 embebido em parafina com as superfícies cortadas colocadas para baixo no bloco, e cortadas grossas até uma secção completa é obtida. De cada tumor, secções seriadas de 5 mM são preparadas e coradas com hematoxilina e eosina. As lâminas são avaliadas manualmente usando microscopia de luz com um retículo gradeado quadrado de 10 x 10. A percentagem de necrose num tumor é quantificada a 200x de aumento por meio da pontuação do número total de quadrados da grade contendo necrose e o número total de quadrados da grade contendo células tumorais viáveis.

Espera-se que os compostos da invenção resultem num aumento em tecido necrótico no centro de tumores EMT6 em relação à avaliação inicial da necrose observada em tumores tratados com veículo. Como seria esperado para um mecanismo de acção de direccionamento vascular, o aparecimento rápido de necrose é consistente com a existência de uma perda de fluxo de sangue a tumores o que resulta em hipoxia e morte da célula tumoral.

Exemplo 11: Actividades de Interrupção Vascular num Modelo de Tumor de Ratinho nude A linha de célula de carcinoma mamário de ratinho, EMT 6 (ATCC #CRL-2755), é obtida a partir da Colecção Americana de Culturas Celulares (ATCC; Manassas, Virgínia, EUA) . A linha celular é cultivada num meio de crescimento preparado a partir de um meio modificado de Eagle modificado por Dulbecco a 50% (alto teor de glicose), meio RPMI 1640 a 50%, soro fetal bovino a 10% (FBS) , 100X L-glutamina a 1%, 100X penicilina-estreptomicina a 1%, 100X piruvato de sódio a 1% e 100X aminoácidos não essenciais MEM a 1%. 0 FBS é obtido da ATCC e todos os outros reagentes são obtidos da Invitrogen Corp. (Carlsbad, Califórnia, EUA) . Aproximadamente 4-5xl06 células que 191 ΕΡ2328893Β1 haviam sido crio-preservadas em azoto liquido são rapidamente descongeladas a 37 °C e transferidas para um frasco de cultura de tecido de 175 cm2 contendo 50 ml do meio de crescimento e, depois, incubadas à temperatura de 37 °C numa incubadora de CO2 a 5%. O meio de crescimento é substituído a cada 2-3 dias, até que o frasco se torne 90% confluente, tipicamente, em 5-7 dias. Para passagem e expansão da linha celular, um frasco 90% confluente é lavado com 10 ml de uma solução salina tamponada com fosfato (PBS) a temperatura ambiente, e as células são dissociadas por meio de adição de 5 ml IX Tripsina-EDTA (Invitrogen) e incubação à temperatura de 37 °C, até as células serem destacadas da superfície do frasco. Para inactivar a tripsina, são adicionados 5 ml do meio de crescimento e, depois, os conteúdos do frasco são centrifugados para precipitar as células. O sobrenadante é aspirado e o precipitado de célula foi novamente suspenso em 10 ml do meio de crescimento e o número de células é determinado usando um hemocitómetro. Aproximadamente 1-3 x 106 células por frasco foram semeadas em frascos de 175 cm2 contendo 50 ml de meio de crescimento e incubadas à temperatura de 37 °C numa incubadora de CO2 a 5%. Quando os frascos alcançam uma confluência de 90%, o processo de passagem acima é repetido, até que uma quantidade suficiente de células tenha sido obtida para implantação nos ratinhos.

Ratinhos com sete a oito semanas de vida, fêmeas, Cri:CD-l-nuBR (nude) são obtidos do Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, EUA) . Os animais são alojados em grupo de 4-5/por gaiola, em micro-isoladores, com um ciclo de 12 horas/12 horas claridade/escuridão, climatizados durante pelo menos uma semana antes de utilização e alimentados normalmente com ração de laboratório, ad libitum (sem restrições). Os 192 ΕΡ2328893Β1 estudos são conduzidos em animais entre 8 e 10 semanas de idade, quando da implantação. Para o implante das células tumorais EMT 6 nos ratinhos nude, as células são tripsinizadas conforme acima, lavadas em PBS e novamente suspensas numa concentração de 10 x 106 células/ml em PBS. Usando uma agulha de calibre 27 e uma seringa de 1 cm3, 0,1 ml da suspensão de células é injectada pela via subcutânea no flanco de cada ratinho nude.

Para o ensaio de corante Evan Blue, permitiu-se que os tumores se desenvolvessem in vivo até a maioria alcançar 40-90 mm3 em volume de tumor (para minimizar a extensão de necrose de tumor), que tipicamente requer 4-6 dias em seguida a implantação. Os animais com tumores visivelmente necróticos oblongos, tumores muito pequenos ou muito grandes são descartados e somente os animais que são portadores de tumores que exibem velocidades de crescimento consistente são seleccionados para uso. Os volumes de tumor (V) são calculados por meio de medição com compasso de calibre da largura (W), comprimento (L) e espessura (T) dos tumores usando a seguinte fórmula: V = 0,5236 x (L x W x T). Os animais são aleatorizados em grupos de tratamento de modo que no inicio da dosagem cada grupo tem volumes médios de tumor de aproximadamente 125 mm3 ou aproximadamente 55 mm3 para o ensaio de corante Evan Blue.

Para formular os compostos da invenção para dosificação, a quantidade apropriada de composto é dissolvida em 5% dextrose em água (D5W; Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, EUA) . Os animais tratados com veiculo são dosificados com D5W.

Para conduzir o ensaio de corante Evan Blue, animais portadores de tumor são dosificados com veiculo ou artigo de teste a 0 h, e então i.v. injectados com 100 μΐ de uma 193 ΕΡ2328893Β1 solução de corante Evan Blue a 1% (p/v) (Sigma #E-2129; St. Louis, Missouri, EUA) em 0,9% de NaCl a +1 h. Os tumores são excisados a + 4 h, pesados e o tecido desassociado por incubação em 50 μΐ 1 N KOH a 60 °C durante 16 h. Para extrair o corante, 125 μΐ de um ácido fosfórico a 0,6 N e 325 μΐ de acetona são adicionados, e as amostras submetidas a vórtice vigoroso e então microcentrifugadas a 3000 RPM durante 15 min para precipitar os detritos de célula. A absorbância óptica de 200 μΐ de sobrenadante é então medida a 620 nM num espectrofotómetro Triad (Dynex Technologies, Chantilly, Virgínia, EUA) . Os valores de OD62o de fundo de grupos de tamanho similar de animais tratados com veículo ou artigo de teste que não foram injectados com corante são subtraídos como fundo. Os valores de OD62o são então normalizados para peso de tumor e a absorção de corante é calculada em relação a tumores tratados com veículo.

Para examinar a actividade de interrupção vascular de um composto da invenção, o ensaio de corante Evan Blue é utilizado como uma medição de volume de sangue do tumor. Graff et ai, Eur. J. Câncer 36:1433-1440 (2000). O corante Evan Blue faz um complexo com albumina do soro por meio de interacção electrostática entre o grupo de ácido sulfónico do corante e os azotos catiónicos terminais dos resíduos de lisina em albumina. O corante deixa a circulação muito lentamente, principalmente pela difusão em tecidos extravasculares enquanto ainda ligado a albumina. O complexo de albumina-corante absorvido pelos tumores está localizado no espaço extracelular do tecido não necrótico, e absorção intracelular e absorção em regiões necróticas é insignificante. A quantidade de corante presente num tumor é uma medição do volume de sangue do tumor e permeabilidade de microvasos. Espera-se que os compostos da invenção resultem em absorção de tumor substancialmente diminuída de corante em relação a animais tratados com veículo. Tal 194 ΕΡ2328893Β1 diminuição em penetração de corante no tumor é consistente com a existência de uma perda de fluxo de sangue a tumores devido ao bloqueio de vasculatura de tumor, consistente com um mecanismo de acção de interrupção vascular.

Exemplo 12: Inibição da Produção de Citocinas Inflamatórias em PBMCs Humanas PBMCs Humanas são isoladas usando Ficoll 400 e solução de diatrizoato de sódio (densidade 1,077 g/ml) e purificadas com RosetteSep (StemCell Technologies). As PBMCs são iniciadas com IFN-γ humano (800 U/ml, Pierce Biotechnology #R-IFNG-50), semeadas a 0,5xl06/100 μΐ/poço em placa de fundo em U de 96 poços com meio de cultura (RPMI 1640, 10% de FBS, 1% de Pen/Strep), e incubadas em 37 °C durante a noite. As células são então estimuladas com 1 mg/ml de LPS (Lipopolissacárido, Sigma#L2654-lMG) ou 0,025% de SACO (Staphilococcus Aureus Cowan, Calbiochem-Novabiochem Corp. #507858), e tratadas com um composto de teste a diferentes concentrações com concentração final de DMSO inferior a 0,5% durante 16-18 h. Cerca de 180 ml/poço de sobrenadante é colhido e medido usando kit de ELISA ou Bio-plex (Bio-Rad) para determinar os níveis de produção de citocina. A sobrevivência celular é determinada usando Kit-8 de Contagem de Células (Dojindo Molecular Technologies, Inc.). Espera-se que os compostos da invenção inibam amplamente a produção de citocinas pró-inflamatórias.

Exemplo 13: Supressão de Niveis de Receptor de glicocorticóide em PBMCs Humanas e de Rato

Preparação Celular:

Amostras de sangue completo de voluntários humanos saudáveis e de ratos SD machos são colhidas e as PBMCs são 195 ΕΡ2328893Β1 isoladas imediatamente como se segue. 5 ml de sangue completo são diluídos com um volume igual de lx PBS estéril. 0 sangue diluído é colocado cuidadosamente num tubo de centrífuga estéril sem agitar a camada do fundo que contendo 5 ml de solução de gradiente de densidade mais Ficoll-paque. 0 sangue em camadas é centrifugado a 1500 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente. A camada fina do meio contendo PBMCs é cuidadosamente removida, transferida a outro tubo de centrífuga estéril, e lavada duas vezes com PBS para remover Percoll. As PBMCs de rato e humanas são cultivadas em 10% de soro fetal bovino/DMEM.

Tratamento:

As PBMCs de rato e humanas são tratadas com DMSO (controlo), os compostos da invenção, ou 17-DMAG a concentrações de 0, 1, 5, 25, ou 100 nM (em DMSO) durante 16 horas. As células são então colhidas e enxaguadas em PBS frio-gelo e armazenadas em azoto líquido até análise posterior.

Imunoblot PBMC são preparadas em tampão de lise Western (10 mmol/L de HEPES, 42 mmol/L de KC1, 5 mmol/L de MgCl2, 0,1 mmol/L de EDTA, 0,1 mmol/L de EGTA, 1 mmol/L de DTT, 1% Triton X-100, recentemente suplementado com lx cocktail de inibidor de protease de Pierce, Rockford, IL) . As concentrações de proteína de lisado são quantificadas por ensaio de ácido bicinconínico (Pierce) e normalizadas. Quantidades iguais de proteína são carregadas em Géis NuPAGE Bis-Tris a 10% (Invitrogen) e subsequentemente transferidas em membranas de difluoreto de polivinilideno. As membranas são bloqueadas em leite a 5% em TBST. O anticorpo primário de receptor glicocorticóide de Santa 196 ΕΡ2328893Β1

Cruz Biotechnology, Inc. é adicionado e incubado a temperatura ambiente durante 1 hora com agitação. Os borrões são lavados extensivamente em TBST antes dos anticorpos secundários serem adicionados durante incubação durante a noite a 4 °C com agitação suave. Os borrões são de novo lavados extensivamente e revelados com substrato SuperSignal West Femto (Pierce). A análise de imunoblot é realizada para medir o nível de GRs totais por Quantity um software de Bio-Rad.

Exemplo 14: Supressão de Niveis de Receptor de glicocorticóide em PBMCs Humanas e Células Renais, bem como em Diversas Linhas de Célula de Cancro Humano

Preparação Celular: Células epiteliais do túbulo proximal renal humano normais e linhas de célula tumoral de MV-4-11, Kasumi-1, e Hela são obtidas a partir de Cambrex Bioproducts e Colecção Americana de Culturas Celulares, respectivamente. As células são cultivadas com 10% de soro fetal bovino/DMEM.

As amostras de sangue completo de voluntários humanos saudáveis são colhidas e as PBMCs são isoladas imediatamente como descrito no Exemplo 10. As PBMCs Humanas isoladas são cultivadas em 10% de soro fetal bovino/DMEM.

Tratamento: PBMCs Humanas, kasumi-1, Mv-4-11, Hela, e células epiteliais do túbulo proximal renal humano são tratadas com DMSO (controlo), os compostos da invenção, 17-DMAG a concentrações de 0, 5, 25, ou 100 nM (em DMSO) durante 16 horas. As células são então colhidas e enxaguadas em PBS gelo-frio e armazenadas em azoto líquido até análise 197 ΕΡ2328893Β1 posterior . Imunoblot

Os precipitados de PBMC, renal e célula de tumor são preparados em tampão de lise Western (10 mmol/L de HEPES, 42 mmol/L de KC1, 5 mmol/L de MgCl2, 0,1 mmol/L EDTA, 0,1 mmol/L de EGTA, 1 mmol/L de DTT, 1% de Triton X-100, recentemente suplementado com lx cocktail de inibidor de protease de Pierce, Rockford, IL) . As concentrações de proteina de lisado são quantificadas por ensaio de ácido bicinconinico (Pierce) e normalizadas. Quantidades iguais de proteina são carregadas em 10% de Géis NuPAGE Bis-Tris (Invitrogen) e subsequentemente transferidas em membranas de difluoreto de polivinilideno. As membranas são bloqueadas em 5% de leite em TBST. Anticorpo primário de receptor de glicocorticóide de Santa Cruz Biotechnology, Inc. é adicionado e incubado a temperatura ambiente durante 1 hora com agitação. Os borrões são lavados extensivamente em TBST antes dos anticorpos secundários serem adicionados para incubação durante a noite a 4 °C com agitação suave. Os borrões são de novo lavados extensivamente e revelados com substrato SuperSignal West Femto (Pierce). Espera-se que os compostos da invenção suprimam a expressão de receptores de glicocorticóides em células de cancro bem como em PBMCs normais e células renais.

Exemplo 15: Supressão de Niveis de Receptor de Glicocorticóide In vivo

Ratos Sprague-Dawley machos adultos (SD), cinco por grupo, são aleatoriamente atribuídos em cinco grupos de teste que receberam tratamentos como mostrado no Quadro 3: 198 ΕΡ2328893Β1

Quadro 3

Grupo de tratamento Tratamento recebido G1 5 ml/kg de veiculo (5% de DMSO/ 13,5% de Cr-RH40/ D5W) G2 6 mg/kg de 17-DMAG G3 5 mg/kg de Paclitaxel G4 80 mg/kg de Composto da invenção G5 50 mg/kg de Composto da invenção

Os compostos de teste são administrados diariamente intravenosamente via a veia da cauda durante quatro dias. Todos os ratos são sacrificados no dia 5 do estudo. Cerca de 1-2 ml de amostras de sangue são colhidas por animal. As amostras de sangue são então agrupadas juntamente como um grupo para isolamento de PBMC. PBMCs são isoladas e um imunoblot usando um anticorpo que reconhece o receptor de glicocorticóide é preparado, como descrito nos Exemplos 10 e 11. 199 ΕΡ2328893Β1

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.

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Lisboa, 18 de Junho de 2013 207

Claims (13)

1. ΕΡ2328893Β1 REIVINDICAÇÕES

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: Y é 0 ou S; R1 é H ou C1-C4 alquilo; R2 e R2' são independentemente H, halo, N(R10)2, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-7 membros, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, ou Ci~C8 tioalcoxi, em que cada R2 e R2' com pelo menos um átomo de hidrogénio, pode ser independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais R20; R3 e R4 são independentemente H, -X-(alquil), halo, N(R10)2, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-7 membros, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, ou Ci-C8 tioalcoxi; ou R2 e R3, tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, C6-arilo, heterociclilo de 5-7 membros ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20; 1 ΕΡ2328893Β1 ou R3 e R4, tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, Cô-arilo, heterociclilo de 5-7 membros, ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído 20 com um ou mais R ; ou R4 e R2', tomados juntamente com os átomos aos quais são unidos, formam um C4-C7 cicloalquilo, Cô-arilo, heterociclilo de 5-7 membros, ou heteroarilo de 5-7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R20; X é 0, S, NR10, CR11 ou C(Rn)2; R5 é ZR*, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C2o arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R ; R6 e R7 são independentemente H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, -OR10, -N (R10)2, -C(0)R41, -C(0)0R10, -C(S)R11, - C (O) SR11, -C (O)N (R10) 2, -C (S)N (R10) 2, -C (NR10) OR10, C (NR10) R11, -C (NR10)N (R10) 2, -C (NR10) SR10, -S(0)pR11, S(0)p0Rn ou -S (0) PN (R10) 2/ em que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo e heteroaralquilo representado por R6 ou R7 é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais R ; ou R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, que 2 ΕΡ2328893Β1 2 Ο é opcionalmente substituído com um ou mais R ; cada R10 é independentemente seleccionado a partir de H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C24 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, -0R12, -N(R12)2/· -C(0)R12, -C (0) OR12, -C (S) R12, -C (0) SR12, -C (0) N (R12) 2, -C (S) N (R12) 2, -C(NR12)OR12, -C (NR12)R12, -C (NR12)N (R12) 2, -C (NR12) SR12, - S (0) PR12, -S (0) P0R12 ou -s (0) PN (R12) 2, em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R10 são, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais R20; cada R11 é independentemente seleccionado a partir de H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C7-C20 aralquilo, heteraralquilo de 5-14 membros, halo, ciano, -OR12, C (0) R12, -C (0) OR12, -C(S)R12, -C (0) SR12, -C (0) N (R12) 2, - C(S)N(R12)2, -C (NR12) OR12, -C(NR12)R12, -C (NR12) N (R12) 2, C(NR12)SR12, -0C (0)N (R12) 2, -0C (0) R12, -0C (0) OR12, OC (S) OR12, -0C (NR12)OR12, -SC(0)R12, -SC(0)0R12, SC (NR12) OR12, -0C(S)R12, -OC (0)N (R12) 2, -OC (S) N (R12) 2, -OC (NR12)N (R12) 2, -SC (0) N (R12) 2, -NR12C (0) R12, -NR12C (S) R12, - NR12C (S) OR12, -NR12C (NR12) R12, -NR12C (0) OR12 , NR12C (NR12) OR12, -NR12C (0)N (R12) 2, -NR12C (S) N (R12) 2, NR12C (NR12) N (R12) 2, -S (0) PR12, -OS (0)PR12, -0S(0)p0R12, - OS (0) PN (R12) 2, -S (0) P0R12, -NR12S (0) PR12, -NR12S (0) PN (R12) 2, ~ NR12S (0) P0R12, -S (0)PN (R12) 2 ou -0P (0) (OR12) 2, em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e heteroaralquilo representado por R11 são, cada um, independentemente e opcionalmente substituídos por um ou 3 ΕΡ2328893Β1 mais R20; ou duas fracções de R11 unidas ao mesmo átomo de carbono juntas formam um oxo (=0) , tioxo (=S) ou imino (=NR12) ; cada R12 é independentemente H, C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, ou benzilo; ou dois substituintes de R12 que são unidos ao mesmo átomo, tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos, formam um heterociclilo de 5-7 membros ou C3-C7 cicloalquilo que são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três qrupos seleccionados a partir de halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo; cada R20 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci-Cõ alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo, heteroarilo de 5-14 membros, C3-C7 cicloalquil-(C1-C3)alquilo, 5-14 membros heterociclil-(Ci-C3) alquilo, C6-C20 aril-(C1-C3) alquilo, heteroaril-(Ci-C3)alquilo de 5-14 membros, halo, ciano, nitro, azido, -N(R12)2, -0R12, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(S)R12, -C(0)SR12, - C (S) SR12, -C (S) OR12, -C (0) N (R12) 2, -C (S) N (R12) 2, C (NR12) OR12, -C (NR12) R12, -C (NR12)N (R12) 2, -C (NR12) SR12 0C(0)N(R12)2, -OC (0) R12, -OC (0) OR12, -OC (S) OR12, OC (NR12) OR12, -SC (0) R12, -SC(0)0R12, -SC (NR12) OR12, -0C(S) R12, -SC(S)R12, -SC (S) OR12, -OC (0)N (R12) 2, -OC (S) N (R12) 2, - OC (NR12)N (R12) 2, -SC (0)N (R12) 2, -SC (NR12) N(R12)2, SC (S) N (R12) 2, -OC (NR12) R12, -SC (NR12) R12, -NR12C (0) R12, NR12C(S)R12, -NR12C (S) OR12, -NR12C (NR12)R12, -NR12C (0) OR12, - NR12C (NR12) OR12, -NR12C (0) N (R12) 2, -NR12C (S) N (R12) 2, -NR12C (NR12)N(R12)2, -S (0) PR12, -OS (0) PR12, -0S(0)p0R12, 4 ΕΡ2328893Β1 OS (0)pN(R12)2, -S (O) pOR12, -NR12S (O)pR12, -NR12S (0)pN(R12)2, -NR12S (O)pOR12, -S (0)PN (R12) 2, -SS(0)pR12, -SS(0)p0R12, SS (0)pN(R12)2, -OP (O) (OR12) 2, ou -SP (O) (OR12) 2, em que O alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, e ΟΛ ^ heteroaralquilo representado por R sao, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três grupos de halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo; ou duas fracções de R20 unidas ao mesmo átomo formam um oxo (=0), tioxo ( = S) ou imino (=NR12); R* é arilo ou heteroarilo, cada um dos quais é opcionalmente ✓ , ο η substituído com um ou mais R ; Z é NR10, C(0), C(S), C(=NR10), NR10S(O)P, S(0)p ou S (0) pNR10; e p é 0, 1 ou 2; com a condição de que um de R1 e R2, R2 e R4, ou R4 e R1' sejam tomados juntos para formar um cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, como foi definido acima. R*

   5 1 0 composto de acordo com a reivindicação 1, de acordo 2 com a fórmula: ΕΡ2328893Β1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: ΕΡ2328893Β1

   representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; n é um número inteiro de 1 a 3; m é um número inteiro de 0 a 5; cada W é independentemente C, N, S ou 0; e X, R1, R2', R4, R5, R6, R7 e R20 são como foram definidos na reivindicação 1. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, representado pela fórmula estrutural:

   R7 / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é 0, 1 ou 2; W e X são independentemente N, 0, C(R21) ou C(R11)2; n é 1 ou 2; e R2, R2' , R5, R6, R7 e R20 são como foram definidos na reivindicação 1. 6 ΕΡ2328893Β1 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, de acordo com a fórmula estrutural:

   / ft6 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é 0, 1 ou 2; W e X são independentemente N, O, C(Rn) ou C(R11)2; n é 1 ou 2; e R2, R3, R5, R6, R7 e R20 são como foram definidos na reivindicação 1.
2. 5. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, em que X é O e W é C(Rn) ou C(R71)2·
3. 6. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-4, em que W e X são ambos O. uma das C (R11) ou
4. 7. O composto de acordo com qualquer reivindicações 3-4, em que W e X são ambos C (R11) 2 ·
5. 8. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo menos um de R2, R2', R3 e R4, onde estiver presente, é H. 7 ΕΡ2328893Β1 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, em que dois de R2, R2', R3 e R4, onde estiver presente, são H.
6. 10. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R e R sao independentemente H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, benzilo, -C(0)R12, -C(NR12)R12, C (NR12)N (R12) 2, -S(0)pR12 ou -s (O) PN (R12) 2, em que cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo, representado por R6 ou R7 é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais R20; ou R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos formam um anel heteroarilo ou heterocíclico de 5 a 7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R .
7. 11. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que cada R e independentemente C1-C4 alquilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, benzilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dixoanilo, tetrahidro-2H-piran, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, morfolinil-(C1-C2)alquilo, pirrolidinil-(C1-C2)alquilo, piperidinil-(C1-C2)alquilo, piperazinil-(Ci-C2)alquilo, indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2 (1H)-ona, F, Cl, Br, ciano, nitro, -N(R12)2, - OR12, -C (O) R12, -C (O) OR12, U2 -C (0)N (R12) 2, -NR12C (0) R12, NR12C (0) N (R12) 2, -S (0) PR12, -NR12S (0) PR12 ou -S (0) pN (R1Z) 2; em que cada R' 20 é opcionalmente e independentemente 8 ΕΡ2328893Β1 substituído com um a três halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, amino ou C1-C3 carbamoilo; ou duas fracções de R unidas ao mesmo átomo juntas formam um oxo (=0). 12. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, em que R5 é um heterociclilo de 5-14 membros, C6-C20 arilo ou um heteroarilo de 5-14 membros, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais R 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 12, em que R5 e um fenilo, substituído com um ou dois R ; cada R e independentemente C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo de 5-7 membros, 5-7 membros heteroaril-(C1-C2)alquilo, fenilo, benzilo, heterociclilo de 5-7 membros, 5-7 membros heterociclil-(C1 — C2) alquilo, halo, ciano, nitro, C1-C3 haloalquilo, -N(R12)2í -0R12, -C(0)R12, -C(0)0R12, -0C(0)R12, -C (0)N (R12) 2, NR12C(0)R12, -S (0) PR12, -OS (0) PR12, -S(0)p0R12, -NR12S (O) p, R12, ou -S (0) PN (R12) 2} e em que 0 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo representado por R20 são, cada um, opcionalmente e independentemente substituídos com um a três grupos de halo, C1-C3 alquilo, fenilo, benzilo, C1-C3 haloalquilo, C2-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, nitro, ciano, azido, amino e C1-C5 carbamoilo. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 13, em que cada R20 é independentemente halo, C1-C3 alquilo, -N(R12)2, -0R12, -C (0) N (R12) 2, -NR12C (0) R12, -S(0)p,R12, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinil- (Ci-C2) alquilo, tiomorfolinil- (Ci-C2) alquilo, pirrolidinonil- (Ci-C2) alquilo, pirrolidinil-(Ci-C2) alquilo, piperidinil- (Ci-C2) alquilo, ou 9 ΕΡ2328893Β1 piperazinil- (C1-C2) alquilo; em que cada R20 é opcionalmente e independentemente substituído com halo, C1-C3 alquilo, Ci-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, amino e C1-C3 carbamoilo. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 14, em que R5 é um fenilo monossubstituído e R20 é morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinil-metilo, piperidinil-metilo, piperazinil-metilo ou pirrolidinil-metilo, em que cada R20 é opcionalmente substituído com metilo, etilo, C1-C3 haloalquilo ou amino. 16. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, em que R5 é ZR*; Z é C (O) , ou NR10; R* é indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, 3H-indazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroindolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridina-2(1H)-ona, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, ou 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, em que cada R* é ✓ .20 opcionalmente substituído com um ou mais R .
8. 17. O composto de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 5-(6-Hidroxibenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-4-(4- 10 ΕΡ2328893Β1 morfolinofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 4- (benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-5-(7-hidroxicroman-6-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il) -4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(7-hidroxicroman-6-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(6-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 5- (2-hidroxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) -4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; 5-(2-hidroxinaftalen-l-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; e 5-(l-hidroxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. 18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17 para utilização em: (a) inibição de Hsp90 numa célula; (b) tratamento de uma infecção, um distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo num indivíduo em necessidade do mesmo, em que o distúrbio proliferativo é cancro; (c) tratamento de cancro num indivíduo em necessidade do mesmo, em que o cancro é seleccionado a partir de um grupo que consiste num cancro associado a c-Kit, um cancro associado a BCR-ABL, um cancro associado a FLT3, um cancro associado a EGFR; (d) indução de degradação de uma proteína, em que a proteína é seleccionada a partir do grupo que consiste em proteína c-Kit, uma proteína BCR-ABL, uma proteína FLT3, 11 ΕΡ2328893Β1 e uma proteína EGFR; ou (e) tratamento de um linfoma não-Hodgkin, em que o linfoma não-Hodgkin é um linfoma não-Hodgkin de célula B ou um linfoma não-Hodgkin de célula T.
10. 19. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17 para o fabrico de um medicamento para utilização em: (a) inibição de Hsp90 numa célula; (b) tratamento de uma infecção, um distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo num indivíduo em necessidade do mesmo, em que o distúrbio proliferativo é cancro; (c) tratamento de cancro num indivíduo em necessidade do mesmo, em que o cancro é seleccionado a partir de um grupo que consiste num cancro associado a c-Kit, um cancro associado a BCR-ABL, um cancro associado a FLT3, um cancro associado a EGFR; (d) indução de degradação de uma proteína, em que a proteína é seleccionada a partir do grupo que consiste em proteína c-Kit, uma proteína BCR-ABL, uma proteína FLT3, e uma proteína EGFR; ou (e) tratamento de um linfoma não-Hodgkin, em que o linfoma não-Hodgkin é um linfoma não-Hodgkin de célula B ou um linfoma não-Hodgkin de célula T.
11. 20. Um composto para utilização como foi reivindicado na reivindicação 18, ou utilização como foi reivindicado na reivindicação 19, em que: 12 ΕΡ2328893Β1 o linfoma não-Hodgkin de célula B é seleccionado a partir do grupo que consiste em linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma difuso de grande célula B, linfoma de célula B de zona marginal nodal, neoplasmas de células plasmáticas, linfoma linfocitico pequeno/leucemia linfocitica crónica, linfoma de célula do manto, e linfoma linfoplasmocitico/ macroglobulinemia de Waldenstrom; e o linfoma não-Hodgkin de célula T é seleccionado a partir do grupo que consiste em linfoma anaplásico de grande célula, leucemia/linforna linfoblástico de precursor de célula T, linfoma de célula T periférico não especifico, e linfoma de célula T angioimunoblástico.
12. 21. Uma composição farmacêutica, que compreende um portador farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17.
13. 22. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Lisboa, 18 de Junho de 2013 13