PT2319517E - Utilização de pró-fármacos para administração ocular por via intra-vítrea - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS PARA ADMINISTRAÇÃO OCULAR POR VIA INTRA-VÍTREA" A presente invenção refere-se ao campo do tratamento das doenças oftálmicas, em particular das doenças intra-oculares de um ser humano ou um animal, por, pelo menos, um esteróide, e em particular por, pelo menos, um corticosteróide. A presente invenção centra-se especialmente em composições ou dispositivos oftálmicos, de preferência emulsões oftálmicas, que compreendem pelo menos, um esteróide, de preferência um corticosteróide. A invenção também se refere à administração de tais composições oftálmicas, e em particular à sua administração intra-vitrea. A invenção também se referre à libertação controlada de agentes terapêuticos activos, em particular, de corticosteróides por via intra-ocular, em particular, no segmento posterior do olho.

Uma afecção ocular posterior é uma doença que afecta principalmente um sitio ocular posterior como a coróide ou esclera, vítreo, câmara vítrea, retina, nervo óptico e os vasos sanguíneos e nervos que vascularizão ou inervam um sítio ocular posterior.

Os esteróides são já amplamente utilizados no tratamento de doenças oftálmicas que afectam a câmara posterior do olho, em particular, a oclusão da veia central da retina (CRVO) , oclusão do ramo da veia da retina (BRVO) , edema macular coróide (CME), edema macular diabético (DME), retinopatia macular diabética, uveíte e degeneração macular relacionada à idade (ARMD). Estes tratamentos geralmente implicam a sua administração sistémica, causando efeitos secundários conhecidos, que são significativos, em relação às doenças oftalmológicas a 2 serem tratadas. Estes efeitos secundários singularmente diminuem o interesse do tratamento dessas doenças oftálmicas por administração sistémica de esteróides.

Foram pesquisados outros modos de administração, tópico, supracoroidal, subconjuntival, retrobulbar e intravítreo. Em relação à aplicação tópica, a penetração da dexametasona no humor vítreo após a aplicação tópica repetida é negligenciável (menos de 2 ng/mL, após uma gota de gotas de fosfato de dexametasona a 0,1% de hora em hora, durante 10 horas) (Weijtens, Ophthalmology, 2002). Em comparação, são observados níveis séricos e vítreos de 60 e de 5 ng/mL, respect ivamente, após uma única administração oral de 7,5 mg de dexametasona (Weijtens, Am J Ophthalmol, 1998).

Foi também demonstrado que as concentrações sub-retinais de dexametasona após injecção subconjuntival ou peribulbar foram 120 e 13 vezes mais elevadas do que após a administração oral (Weijtens et al., Ophthalmology, 2000). A administração intra-ocular local é, portanto, altamente preferida.

No entanto, a injecção de esteróides em quantidades significativas no olho, implica um aumento súbito e maciço na sua concentração em todas as estruturas oculares, e pode também conduzir a efeitos secundários oculares locais indesejáveis e consequentes, em particular, um aumento significativo na pressão intra-ocular, possivelmente levando ao desenvolvimento de glaucoma, ou o aparecimento ou o desenvolvimento de cataratas.

Foi especialmente observado que a presença de corticosteróides no segmento anterior do olho estava em especial relacionado com o aparecimento desses efeitos secundários, e era, portanto, indesejável. 3

Era então clara a necessidade de administrar os corticosteróides o mais localmente possível, portanto, selectivamente, no local da doença, em quantidades eficazes. A eficácia do tratamento é, em particular, relacionada com a presença do composto activo e, consequentemente, à semivida do fármaco. Um corticosteróide conhecido, a dexametasona tem uma semivida de 3,5 horas, quando injectada por via intra-ocular (Kwak, Arch Ophthalmol, 1992). Desse modo, as injecções devem ser repetidas para manter um efeito terapêutico.

No entanto, os doentes que sofrem de doenças longas ou crónicas têm dificuldades de lidar com as injecções repetidas. Além disso, as injecções repetidas são susceptíveis de aumentar os efeitos secundários prejudiciais, tais como descolamento de retina, endoftalmia e catarata.

Tendo em conta os efeitos secundários adicionais causados pelas injecções repetidas, forma desenvolvidos implantes de esteróides intra-oculares: RETISERT™ (implante intravítreo de acetonida de f luocinolona, Bausch & Lomb) 0,59 mg é um implante estéril concebido para libertar acetonida de fluocinolona localmente ao segmento posterior do olho. RETISERT™, foi recentemente aprovado pela FDA e é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa crónica que afecta o segmento posterior do olho. No entanto, os ensaios clínicos deste implante resultam sistematicamente num aumento da pressão intra-ocular (IOP, do inglês Intraocular Pressure) e cataratas como principais efeitos adversos. Holekamp et al. constataram que após acompanhamento de longo prazo, altas doses de acetonida de fluocinolona resulta em taxas significativas de 4 complicações, sendo que 100% dos olhos desenvolvem IOP elevada e 30% apresentam oclusão da veia central da retina não-isquémica. Estas complicações exigem a remoção do implante em quase 60% dos olhos (Am J Ophthalmol 2005). A implantação de 0,59 mg ou 2,1 mg de acetonida de fluocinolona em doentes com uveite posterior não infecciosa resulta num aumento de 5 vezes da necessidade de agentes de redução da IOP (Jaffe, Ophthalmoly, 2005) a redução. Num ensaio clinico randomizado de implante intra-vítreo de 0,59 mg de acetonida de fluocinolona em doentes com edema macular diabético, o efeito adverso mais comum incluía grave progressão da catarata (43,1%) e um grave aumento da pressão intra-ocular (8,6%) (Pearson, ISOPT communication, Berlim, 2006). Com base em ensaios clínicos com RETISERT, dentro de 34 semanas após a implantação, aproximadamente 60% dos doentes necessitam medicamentos de redução da PIO para controlar a pressão intra-ocular. Dentro de um período médio pós-implantação de aproximadamente 2 anos, espera-se que aproximadamente 32% dos doentes necessitem de procedimentos de filtragem para controlar a pressão intra-ocular. Além disso, dentro de um período médio pós-implantação de aproximadamente 2 anos, espera-se que quase todos os olhos fácicos desenvolvam cataratas e necessitem de cirurgia de catarata (fonte Bausch & Lomb).

Posurdex é um outro dispositivo intra-ocular que está a ser desenvolvido pela Allergan e que contém 700 microgramas de dexametasona que são liberados durante o primeiro mês pós-implantação. Sua eficácia foi avaliada, entre outros, nos casos de edema macular persistente (Williams, ISOPT communication, 2006) e para efeitos anti-inflamatórios após a cirurgia de catarata (Tan, Ophthalmoly, 2004) . No entanto, um estudo clínico de 5 segurança e eficácia de 700 microgramas de implante de dexametasona para o tratamento do edema macular mostrou aumentos significativos na pressão intra-ocular (até > 25 mm Hg) em 15% dos doentes (Williams, ISOPT communication, Berlim, 2006). O uso não contemplado na bula de acetonida de triamcinolona (Kenalog 40™, Bristol Myers Squib) por via intra-ocular resulta indirectamente na liberação lenta do fármaco, à medida que o esteróide insolúvel precipita após injecção na cavidade vitrea e é apenas gradualmente solubilizado. Assim sendo, pode ser considerado também como uma formulação de libertação sustentada esteróide. No entanto, esta formulação, que não foi desenvolvida originalmente para uso intra-ocular pode causar complicações graves, como endoftalmite infecciosa e endoftalmite estéril, toxicidade retiniana e depósitos cristalinos da retina. No entanto, tem sido utilizado por via intra-vítrea para tratar inflamação ocular bem como o edema macular devido a várias causas. Além disso, a análise retrospectiva dos casos de acetonida de triamcinolona subtenoniana também revela aumento da pressão intra-ocular em 21% dos doentes (Bui Quoc, J Fr Ophtalmol, 2002) .

Outros dispositivos contendo esteróides que estão a ser desenvolvidos na pesquisa são implantes de acetonida de triamcinolona/policaprolactona (Beeley, J Biomed Mater Res A, 2005), implantes de triamcinolona/álcool polivinilico (Ciulla, Br J Ophthalmol, 2003), implantes poliméricos de betametasona (Kato, IOVS, 2004 e Okabe, IOVS, 2003) e outros. A análise dos implantes intra-oculares contendo corticosteróides mostra que a presença de duradoura de corticosteróide no segmento posterior do olho, provoca 6 efeitos secundários indesejáveis, mesmo admitindo que o efeito terapêutico é indiscutível. Há, portanto, a necessidade de um dispositivo ou composição oftálmica que vai conseguir administrar o composto activo no olho, não só por um período sustentado, mas mais especificamente no local da doença. A partir deste pressuposto, os inventores pesquisaram vias terapêuticas alternativas para uma administração eficaz dos corticosteróides no interior do olho: esta invenção diz respeito à utilização de pró-fármacos de esteróides, especialmente corticosteróides, para a preparação de um medicamento ou uma composição oftálmica destinada ao tratamento de uma condição ocular ou doença de um ser humano ou de um animal, o referido medicamento ou composição oftálmica a ser administrado por via invasiva, de preferência, por injecção intra-ocular, mais preferencialmente por injecção intra-vítrea, para libertação sustentada in situ de agentes terapêuticos eficazes.

Estudos relativos à administração intra-ocular de pró-fármacos, especialmente pró-fármacos de antivirais, foram relatados na técnica, como as seguintes referências: - Cheng Lingyun et al., "Characterization of a novel intraocular drug-delivery system using crystalline lipid antiviral prodrugs of ganciclovir and cyclic cidofovir", IOVS, 2004, 45(11), 4138-4144; - Cheng Lingyune et al., "Treatment prevention of herpes simplex vírus retinitis with intravitreally injectable crustalline 1- 0- hexadecylgrapadeniol-3-phospho- ganciclovir", IOVS, 2002, 43 (2), 515-521; - Taskintuna I et al., "Evaluation of a novel lipid produg for intraocular drug delivery: effect of acuclovir diphosphate dimyristoylglycerol in a rabbit model with 7 herpes simplex virus-1 retinitis", Retina, 1997, 17, 57- 64; - Schimidt Laugesen Caroline et al., "Pharmacokinetics of intravitreal 5-fluorouracil prodrugs in silicone oil: experimental studies in pigs", Acta Ophthalm.

Sacadinavia, 2005, 83(2), 184-190; - Yang et al., "An intravitreal sustained-release triamcinolone and 5-fluoracil codrug in the treatment of experimental proliferative vitreoretinopathy", Archives of Ophthalmol., 1998, 116 (1), 69-77; - Macha Sreeraj et al., "Ocular disposition of ganciclovir and its monoester prodrugs following intravitreal administration using microdialysis", Durg metabolism and disposition: the biological fate of Chemicals, 2002, 30(6), 670-675; - US 2006/094700; - WO 2004/058272; - WO 2005/011741. A administração tópica do pró-fármaco palmitato de dexametasona foi relatada no documento WO 99/11270. Neste pedido de patente, foram necessárias instilações repetidas a poucas horas de intervalo para observar um efeito sobre a uveite experimental.

Os inventores observaram injecções intra-vitreas de um pró-fármaco corticosteróide, o palmitato de dexametasona, resultou na libertação in-situ de dexametasona.

Sem querer estar ligado por esta teoria, os inventores supõem que pode haver uma absorção selectiva do pró-fármaco esteróide, de preferência um éster lipófilo de um esteróide, pelas células inflamatórias oculares (macrófagos). O aumento da actividade de macrófagos nos locais de inflamação pode resultar numa clivagem dirigida da unidade activa somente no local da doença, sem 8 libertação não específica. Por conseguinte, espera-se que menos efeitos secundários provocados pelo agente terapêutico sejam observados. 0 fármaco seria libertado no próprio local da doença, o que resulta numa diminuição dos efeitos adversos indesejados em outras estruturas oculares, onde o pró-fármaco não é hidrolisado. A invenção também permite manter o efeito desejado na doença ocular durante um período prolongado de tempo durante o qual uma quantidade de pró-fármaco está presente no local ocular de tal modo que permite a libertação de uma quantidade eficaz do fármaco activo por um período prolongado de tempo, que é, de preferência, de pelo menos um mês.

Por pró-fármaco na invenção entende-se um éster de pró-fármaco de cadeia longa lipófilo de esteróide, de preferência, de corticosteróide, o referido grupo éster compreendendo um grupo alquilo de mais do que 10 átomos de carbono, de preferência de mais de 14 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente de 16 carbonos. De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o pró-fármaco não tem qualquer efeito terapêutico e/ou fisiológico directo, e é por isso chamado "inactivo", ao passo que o fármaco libertado por hidrólise do pró-fármaco tem um efeito terapêutico a nível fisiológico. A invenção é dirigida à utilização de uma composição que compreende pelo menos um pró-fármaco de um esteróide, de preferência um corticosteróide, para a preparação de uma composição oftálmica destinada ao tratamento de uma afecção ou doença ocular de um ser humano ou um animal. A composição de acordo com a invenção compreende pelo menos um pró-fármaco de corticosteróide, que é de preferência seleccionado de: dipropionato de alclometasona, amcinonida, amcinafel, amcinafida, beclametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 9 valerato de betametasona, propionato de clobetasona, cloroprednisona, clocortelona, Cortisol, cortisona, cortodoxona, diacetato de difluorosona, descinolona, desonida, defluprednato, di-hidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diacetato de diflorasona, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucloronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, fluocinolona acetonida, flucortolona, fluperolona, fluprednisolona, fluroandrenolona acetonida, fluocinolona acetonida, flurandrenolida, fluorametolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, hidrocortamato, loteprendol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, acetato de parametasona, prednisona, prednisolona, prednidona, triamcinolona acetonida, triamcinolona hexacatonida, e triamcinolona, seus sais, seus derivados e uma mistura destes.

Mais preferencialmente, o corticosteróide é seleccionado de: cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona.

Na forma de realização mais preferida da invenção, a composição compreende um pró-fármaco de dexametasona, mais preferencialmente palmitato de dexametasona.

De preferência, o pró-fármaco é compreendido na emulsão numa quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 10% p/p, da composição. De acordo com uma forma de realização, o pró-fármaco é compreendido numa quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 3% p/p da composição. Numa forma de realização preferida, o pró-fármaco é compreendido numa quantidade de 10 cerca de 2% p/p da composição. Numa outra forma de realização preferida da presente invenção, o pró-fármaco é compreendido numa quantidade de cerca de 1% p/p da composição.

De acordo com a invenção, a composição da invenção inclui pelo menos um pró-fármaco esteróide dissolvido num óleo oftalmologicamente aceitável.

De acordo com uma outra forma de realização da invenção, a composição da invenção inclui pelo menos um pró-fármaco esteróide dissolvido num óleo fisiologicamente aceitável que é emulsionado numa emulsão de óleo em água por diferentes técnicas, tais como alto cisalhamento e homogeneização de alta pressão com emulsionantes adequados; a preparação final pode ser esterilizada por filtração ou por autoclave.

De acordo com uma forma de realização da invenção, a composição compreende pelo menos um pró-fármaco tal como acima definido, em associação com qualquer excipiente ou veiculo oftalmologicamente aceitável. O veículo pode ser seleccionado de um óleo oftalmologicamente aceitável, ou emulsão óleo-em-água ou emulsão água-em-óleo ou qualquer outro veiculo adequado cerca de 20, pelo menos cerca de 30 ou pelo menos cerca de 40 por cento em peso da composição/emulsão, de preferência 10% da emulsão.

As caracteristicas dos excipientes que são consideradas incluem, mas não estão limitadas à biocompatibilidade e à biodegradabilidade no local do implante, compatibilidade com o pró-fármaco de interesse e temperaturas de processamento.

Quando o excipiente ou o transportador é uma emulsão, de acordo com uma forma de realização da invenção, a fase oleosa compreende pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 20, pelo 11 menos cerca de 30 ou pelo menos cerca de 40 por cento em peso da composição. Numa forma de realização preferida, o óleo representa 10 por cento em peso da composição.

No sentido da presente invenção, o termo "cerca de" significa aproximadamente ou quase e, no contexto de um valor ou intervalo numérico, estabelecido aqui significa + /- 0,10% do valor numérico ou intervalo citado ou reivindicado.

De acordo com uma forma de realização da invenção, a composição da invenção é administrada através de uma injecção intra-ocular, de preferência por meio de uma injecção intra-vítrea.

De acordo com uma outra forma de realização da invenção, a composição da invenção é administrada por meio da colocação de um implante intra-ocular contendo ou combinado com a composição da invenção.

De acordo com uma outra forma de realização da invenção, a composição compreende ainda um agente activo seleccionado de ciclosporina, um anti-VEGF, e/ou um antibiótico.

De acordo com uma outra forma de realização da invenção, em que a composição compreende o palmitato de dexametasona e pelo menos um agente activo seleccionado do grupo que consiste em ciclosporina, um anti-VEGF, e um antibiótico. A invenção também se refere a um método de tratamento de uma afecção ou doença oftálmica de um ser humano ou animal que compreende a administração intra-ocular da composição da invenção.

De acordo com uma forma de realização, o método da invenção inclui a administração de um pró-fármaco esteróide num sitio ocular de um doente que sofre de uma afecção ou doença ocular. O pró-fármaco pode ser administrado só ou num veículo oftalmologicamente adequado para administração intra-ocular. O veículo pode ser um 12 óleo, vesículas de fosfolípidos ou emulsão óleo-em-água, ou qualquer outro veículo adequado. 0 pró-fármaco administrado irá libertar-se gradualmente através da hidrólise por enzimas endógenas in situ, para gerar níveis terapêuticos do fármaco activo. Isto resulta na melhoria das condições oculares através da acção do fármaco activo no próprio local da inflamação devido à afecção ou doença ocular.

De acordo com uma forma de realização da invenção, a frequência de administração da composição da invenção através de injecção é de uma vez por mês, de preferência, uma vez a cada dois meses, com maior preferência, uma vez a cada seis meses. É uma vantagem desta invenção proporcionar uma necessidade menos frequente para administração repetida.

De acordo com uma forma de realização da invenção, a quantidade da composição da invenção administrada é tal modo que, após um mês, a proporção molar de fármaco/pró-fármaco no tecido alvo, de preferência na coróide ou na retina, é igual ou menor que 1, de preferência de 0,5, mais preferencialmente de 0,1. A melhoria da doença ocular, obtida por um método no âmbito da presente invenção pode ser determinada por observação: uma melhoria da acuidade visual, uma sensibilidade melhorada a contraste visual, uma diminuição de vazamento dos vasos sanguíneos da retina ou coróide, uma diminuição da espessura macular da retina, ou uma redução do número de células no humor aquoso ou vítreo, ou por determinação da redução de reflexo de luzes.

De acordo com uma forma de realização da invenção, a administração da composição da invenção é invasiva. Mais preferencialmente, a composição da invenção é administrada 13 através de um implante intra-ocular ou através, de preferência, injecção intra-vitrea.

As composições da invenção são úteis para o tratamento de condições ou doenças que afectem o interior do olho, de preferência, do fundo do olho. Estas composições são especialmente úteis para o tratamento das seguintes afecções ou doenças: uveite, edema macular, degeneração macular, descolamento da retina, tumores oculares, infecções bacterianas, fúngicas, mas não virais, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal e oclusão vascular.

Numa forma de realização preferida, a composição da invenção está no âmbito de um dispositivo implantável, e depois utilizada para o tratamento de uveite, edema macular, condições vasculares oclusivas, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), e várias outras retinopatias. A invenção é ainda ilustrada pelo exemplo a seguir, que não deve ser considerado de forma alguma como uma limitação do âmbito da protecção.

Exemplo 1. Métodos analíticos para a determinação simultânea de dexametasona e palmitato de dexametasona nos tecidos oculares

Foi desenvolvido um método de espectrometria de massa-cromatografia líquida para a determinação simultânea de dexametasona e de palmitato de dexametasona em tecidos oculares. Analitos e padrões internos (roxitromicina) foram extraídos dos tecidos, utilizando acetonitrilo e separados por cromatografia líquida de fase inversa com uma coluna C8 e uma fase móvel de gradiente. Os compostos 14 foram detectados por detecção por espectrometria de massa (ionização a pressão atmosférica) com monitorização de ião seleccionado (SIM) (393,0 para dexametasona e 631,5 para palmitato de dexametasona). O método foi selectivo para ambos os compostos e os limites de quantificação foram de 32,7 ng/g de retina e 71,6 ng/g coróide. Foi aplicado o modelo linear não ponderado. 2. Farmacocinética intra-ocular de Palmitato de

Dexametasona e Dexametasona após a administração intra-vítrea Métodos:

Uma única injecção intra-vitrea unilateral de uma emulsão de 0,8% (8 mg/mL) de palmitato de dexametasona em coelhos (100 pL). Sacrifício no dia 1, 7, 14, 21, 28 ou 60 dias (n = 4/ponto de tempo) . A dexametasona (D) e o palmitato de dexametasona (DP) foram determinados em tecidos. Todas as concentrações são expressas em nmol/g de tecido

Resultados:

Dia 1 Dia 7 Dia 14 Dia 28 Dia 60 Média dp Média dp Média dp Média dp Média dp Retina DP (nmol/g) 106 74 93 38 136 19 146 109 55 37 D (nmol/g) 7 2 11 4 6 4 4 1 2 2 D/DP 0, 660 0, 118 0,044 0,027 0,036 Coróide DP (nmol/g) 191 69 103 77 22 11 143 61 52 22 D (nmol/g) 12 6 12 7 9 4 4 1 3 2 D/DP 0,063 0, 117 0,409 0,028 0, 057 Humor aquoso DP (nmol/g) ND ND ND ND ND ND ND ND 0 0 D (nmol/g) ND ND ND ND ND ND ND ND 0 1 ND: Não Determinado, dp: desvio padrão 15 A seguir à injecção por via intra-vitrea de uma dose de 800 pg de pró-fármaco, mais de 800 ng/g de dexametasona (mais elevada do que níveis terapêuticos) foram mantidos durante pelo menos 2 meses nos tecidos alvo. Além disso, quantidades consideráveis do pró-fármaco dexapalmitato permaneceram tanto na retina como na coróide, o que indica uma libertação ainda mais prolongada. Ao mesmo tempo, as quantidades de esteróide no humor aquoso era indetectável, o que sugere menos efeitos secundários (caso existam) em locais adjacentes. Este último facto foi corroborado por medições da IOP, que eram normais 2 meses após a injecção.

Lisboa,

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição caracterizada por compreender pelo menos um pró-fármaco de um esteróide, para utilização num métodos de tratamento de uma afecção ou doença ocular de um ser humano ou um animal, a referida composição sendo administrada por injecção intra-vitrea, a referida composição é um éster de cadeia longa lipófilo de esteróide, o referido éster compreendendo um grupo alquilo, de mais de 10 carbonos, em que o pró-fármaco é dissolvido num óleo oftalmologicamente aceitável e em que o referido esteróide é seleccionado do grupo que consiste em dipropionato de alclometasona, amcinonida, amcinafel, amcinafida, beclametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasona, cloroprednisona, clocortelona, Cortisol, cortisona, cortodoxona, diacetato de difluorosona, descinolona, desonida, defluprednato, di-hidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diacetato de diflorasona, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucloronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, fluocinolona acetonida, flucortolona, fluperolona, fluprednisolona, fluroandrenolona acetonida, fluocinolona acetonida, flurandrenolida, fluticasona, hidrocortisona, fluorametolona, propionato de hidrocortisona, butirato de valerato de hidrocortisona, hidrocortamato, loteprendol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, acetato de parametasona, prednisona, prednisolona, prednidona, triamcinolona 2 acetonida, triamcinolona hexacatonida, e triamcinolona, seus sais, seus derivados e uma mistura destes.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido grupo éster compreender um grupo alquilo de mais de 14 carbonos, ainda mais preferencialmente de 16 carbonos.

3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o esteróide ser seleccionado do grupo que consiste em cortisona, dexamatasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona e triamcinolona.

4 . Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o pró- -fármaco ser palmitato de dexametasona.

5 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o pró-fármaco ser compreendido na composição numa quantidade de 0,01% a 10% p/p, de preferência de 0,5% a 3% p/p, mais preferencialmente 2% p/p de 1% da composição.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o pró-fármaco ser em combinação com qualquer excipiente ou veiculo oftalmicamente aceitável.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o veículo ser seleccionado de um óleo oftálmico aceitável, ou emulsão óleo-em-água ou emulsão água-em-óleo ou qualquer outro veículo adequado.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a fase oleosa compreender pelo menos 1, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 20, pelo menos 30 ou pelo menos 40 por cento em peso da composição/emulsão, de preferência 10% da emulsão. 3

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o pró-fármaco administrado ser libertado qradualmente através da sua hidrólise por enzimas endóqenas in situ, para gerar níveis terapêuticos do fármaco activo.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o referido pró-fármaco ser administrado por uma injecção intra-ocular a cada um, dois ou seis meses.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a quantidade da composição da invenção administrada ser tal que, depois de um mês, a proporção molar fármaco/pró-fármaco na retina ou na coróide ser igual ou inferior a 1, de preferência de 0,5, mais preferencialmente de 0,1.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por a doença ser uma afecção ou doença do interior do olho, de preferência do fundo do olho.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por as referidas doenças serem: uveíte, edema macular, degeneração macular, descolamento da retina, tumores oculares, infecções bacterianas, fúngicas, mas não virais, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi- Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal e oclusão vascular.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por a composição compreender ainda um agente activo seleccionado de ciclosporina, um anti-VEGF e/ou um antibiótico. 4

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por a composição compreender palmitato de dexametasona e pelo menos um agente activo seleccionado do grupo que consiste em ciclosporina, um anti-VEGF e/ou um antibiótico. Lisboa,