PT1677850E - Composições lubrificantes, sua preparação e artigos revestidos com as mesmas - Google Patents

Description

ΡΕ1677850 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES LUBRIFICANTES, SUA PREPARAÇÃO E ARTIGOS REVESTIDOS COM AS MESMAS" A presente invenção refere-se a uma composição lubrificante adequada a dispositivos medicinais que possam ajudar esses dispositivos medicinais a tornarem-se escorregadios quando humedecidos. A composição lubrificante da presente invenção pode ser utilizada para reduzir o coeficiente de fricção de cateteres, de derivações arterio-venosas, tubos de alimentação gastroentéricos, tubos endo-traqueais e outros implantes medicinais ou substratos poliméricos. A composição da presente invenção também pode incorporar compostos aditivos farmacológicos tais como anti-microbianos que sejam libertados de maneira farmaceu-ticamente aceitável. Também são fornecidos métodos para o fabrico das composições lubrificantes. Também descritos estão métodos para a aplicação das composições lubrificantes com e sem aditivos farmacêuticos nas superfícies de dispositivos medicinais e o resultante dispositivo medicinal revestido. 2. Antecedentes

Revestimentos lubrificantes conhecidos aplicados a superfícies de dispositivos medicinais incluem revesti- 2 ΡΕ1677850 mentos de polivinilpirrolidona, poliuretano, poliéster acrílico, resina de vinilo, fluorocarbonetos, borracha de silicone e combinações destas substâncias. Por exemplo, Micklus et al., Patentes U.S. No. 4.100.309 e 4.119.094 referem um revestimento hidrofílico de interpolímero de polivinilpirrolidona-poliuretano formado usando poli-isocianato. Ratner et al., Patente U.S. No. 3 939 049, refere um método de enxertar hidrogeles para lubrificação de substratos poliméricos usando radiação. Hungton et al., Patente U.S. No. 3.975.350, refere polímeros de poliuretano hidrofílico para uso como lubrificantes. Storey et al., Patente U.S. No. 3.987.497, refere uma prótese de tendão tendo um revestimento de hidrogel lubrificante. Muitos revestimentos lubrificantes conhecidos tendem a apresentar várias desvantagens quando usados no campo medicinal. As desvantagens desses lubrificantes conhecidos podem incluir um coeficiente de fricção insuficientemente baixo, uma falta de permanência tal como é característico nos revestimentos à base de silicone ou de fluorocarboneto, serem escorregadios tanto em seco como em húmido, dificultando assim o seu manuseamento, a utilização de solventes perigosos no fabrico dos mesmos e a utilização de materiais reactivos instáveis no fabrico dos mesmos. Os lubrificantes produzidos para uso medicinal a partir de material reactivo instável exigem frequentemente que a solução de revestimento seja preparada diariamente ou mais frequentemente para ser útil e, daí, acréscimo de desperdício e de despesa. Os lubrificantes produzidos para uso medicinal envolvendo solventes perigosos são indesejáveis 3 ΡΕ1677850 devido a preocupações com a toxicidade dos pacientes e considerações da OSHA. Também, os revestimentos lubrificantes produzidos para induzir dispositivos estranhos em várias áreas do corpo que sejam susceptiveis a reacções infeccio-sas e/ou trombogénicas não conseguiram fornecer um suporte farmaceuticamente aceitável para compostos anti-microbianos e anti-trombogénicos. É necessária uma composição lubrificante que, quando for aplicada como revestimento de um artigo medicinal e subsequentemente humedecida, tenha uma lubrificação suficiente para ser útil no campo dos dispositivos medicinais, tais como em implantes medicinais. A composição também pode ter aditivos farmacológicos tais como compostos anti-microbianos que possam ser libertados de maneira farmaceutica-mente aceitável. 0 revestimento lubrificante é desejavelmente capaz de aderir a uma grande variedade de substratos e, preferivelmente, resiste à abrasão húmida. Além disso, seria vantajoso preparar esse tipo de revestimento a partir de componentes que não sejam perigosos para a saúde.

SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO

Num modelo de realização ilustrativo, a composição lubrificante compreende um polímero hidrofilico, um prepolimero terminado por isocianato, um éster de alquilo de um ácido carboxilico tal como lactato de etilo e um solvente seleccionado a partir de tetra-hidrofurano (THF), 4 ΡΕ1677850

Dimetilformamida (DMF), Cloreto de metileno, Ciclo-hexanona, n-metilpirrolidona (NMP) e misturas dos mesmos. Está previsto que estes solventes possam ser usados puros ou em combinações entre si.

Noutro modelo de realização ilustrativo, a composição lubrificante compreende um polímero hidrofílico, um prepolímero terminado por isocianato, um éster de alquilo de um ácido carboxílico tal como lactato de etilo, um solvente seleccionado a partir de tetra-hidrofurano (THF), Dimetilformamida (DMF), Cloreto de metileno, Ciclo-hexa-nona, n-metilpirrolidona (NMP), misturas dos mesmos e um aditivo farmacêutico.

Ainda noutro modelo de realização ilustrativo, a composição lubrificante compreende um polímero hidrofílico, um prepolímero terminado por isocianato, um éster de alquilo de um ácido carboxílico tal como lactato de etilo, um solvente seleccionado a partir de tetra-hidrofurano (THF), Dimetilformamida (DMF), Cloreto de metileno, Ciclo-hexanona, n-metilpirrolidona (NMP), misturas dos mesmos, um aditivo farmacêutico e um uretano polimerizado. 0 uretano polimerizado aumenta a força de adesão do revestimento inventivo e controla a velocidade de libertação do aditivo farmacêutico. A adição do uretano polimerizado permite que a farmacocinética dos aditivos anti-microbianos ou de outros aditivos farmacológicos se situe dentro de limites farmacêuticos aceitáveis. 5 ΡΕ1677850

Noutro modelo de realização alternativo ilustrativo, a composição lubrificante compreende um polímero hidrofílico tal como polivinilpirrolidona, um prepolímero terminado por isocianato de hexametileno (HDI), um éster de alquilo de um ácido carboxílico e um solvente seleccionado a partir de tetra-hidrofurano (THF), Dimetilformamida (DMF), Cloreto de metileno, Ciclo-hexanona, n-metil-pirrolidona (NMP) e misturas dos mesmos. Está previsto que esta composição lubrificante contendo HDI possa ainda conter aditivos farmacológicos e uretano polimerizado, quer puros quer em combinação.

Noutro modelo de realização ilustrativo, a composição lubrificante compreende um polímero hidrofílico tal como polivinilpirrolidona, um prepolímero terminado por isocianato, tal como ADIPRE® L-100, um prepolímero baseado em poliéter terminado por TDI (PTMEG) que é um produto de reacção de um di-isocianato e um éter glicólico de polialquileno, um éster de alquilo de um ácido carboxílico como lactato de etilo e uma mistura solvente de tetra-hidrofurano (THF) e Ciclo-hexanona. É aqui fornecido um método para fabricar as composições lubrificantes da presente divulgação. 0 método compreende misturar um solvente seleccionado a partir do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, dimetilformamida, cloreto de metileno, n-metilpirrolidona, ciclo-hexanona e misturas dos mesmos, um polímero hidrofílico, um prepolímero terminado por isocianato e um éster de alquilo de um 6 ΡΕ1677850 ácido carboxílico. Os componentes são misturados em conjunto, preferivelmente até se formar uma solução uniforme. É aqui fornecido um método para usar as composições lubrificantes até, pelo menos, revestirem parcialmente uma superfície, preferivelmente a superfície de dispositivos medicinais. Este processo de revestimento pode ser efectuado por qualquer método conhecido na técnica incluindo o revestimento por imersão ou por vaporização e, depois, secar ou ar ou remover o lubrificante em excesso e, eventualmente, cozinhar e embalar um dispositivo medicinal quer antes quer depois da sua esterilização. A superfície pode ser qualquer superfície, preferivelmente uma superfície de um dispositivo medicinal. O dispositivo medicinal pode ser eventualmente limpo e seco antes de ser revestido.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA DIVULGAÇÃO

Descobriu-se que a composição lubrificante da presente invenção é particularmente útil a baixar o coeficiente de fricção de dispositivos medicinais como cateteres torácicos de demora e outros dispositivos medicinais. A composição lubrificante é fabricada a partir de uma mistura de um ou mais solventes seleccionados a partir de THF, Dimetilformamida (DMF), Cloreto de metileno, Ciclo-hexanona, n-metilpirrolidona (NMP) e misturas dos mesmos, um éster de alquilo de um ácido carboxílico tal como, por exemplo, lactato de etilo, benzoato de metilo ou 7 ΡΕ1677850 poliacrilato onde o lactato de etilo é preferido, um polímero hidrofílico tal como, por exemplo, polivinilpirro-lidona, álcool polivinílico, ácido poliacrílico, copovidona ou óxido de polietileno, preferivelmente polivinilpirroli-dona, para aumentar a hidrofilicidade e a lubricidade, e um prepolímero terminado por isocianato.

Quaisquer prepolímeros terminados por isocianato podem aqui ser usados. Prepolímeros terminados por isocianato preferidos que podem ser usados de acordo com a divulqação incluem mas não se limitam a isocianatos à base de polioxietileno tais como um prepolímero à base de di-isocianato de tolueno ou isoforona tal como, por exemplo, Hypol* PreMA G60 (TDI), fabricado pela Dow Corporation, prepolímero Vibrathane® 4,4-difenilmetano-di-isocianato (MDI) fabricado pela Uniroyal, ou ADIPRENE® com baixo teor em TDI livre fabricado pela Uniroyal Chemical.

Também podem ser usados outros prepolímeros terminados por isocianato conhecidos na técnica. Estes prepolímeros incluem poliuretanos de éter politetrametileno-glicólico-di-isocianato de difenilmetano (MDI), éter politetrametilenoglicólico-di-isocianato de tolileno (TDI), éter politetrametilenoglicólico-di-isocianato de isoforona, poli(1,4-oxibutileno)glicol-di-isocianato de difenilmetano (MDI), poli(1, 4-oxibutileno)glicol-di-isocianato de tolileno (TDI), poli(1,4-oxibutileno)-glicol-di-isocianato de isoforona, polietilenoglicol-di-isocianato de difenilmetano (MDI), polietilenoglicol-di-isocianato de tolileno (TDI), 8 ΡΕ1677850 polietilenoglicol-di-isocianato de isoforona, polipropile-noglicol-di-isocianato de difenilmetano (MDI), polipropi-lenoglicol-di-isocianato de tolileno (TDI), polipropi-lenoglicol-di-isocianato de isoforona, policaprolactona-di-isocianato de difenilmetano (MDI), policaprolactona-di-iso-cianato de tolileno (TDI), policaprolactona-di-isocianato de isoforona, adipato de polietileno-di-isocianato de difenilmetano (MDI), adipato de polietileno-di-isocianato de tolileno (TDI), adipato de polietileno-di-isocianato de isoforona, adipato de politetrametileno-di-isocianato de difenilmetano (MDI), adipato de politetrametileno-di-iso-cianato de tolileno (TDI), adipato de politetrametileno-di-isocianato de isoforona, adipato de polietileno-propileno-di-isocianato de difenilmetano (MDI), adipato de poli-etileno-propileno-di-isocianato de tolileno (TDI), ou adipato de polietileno-propileno-di-isocianato de isoforona.

Num modelo de realização ilustrativo alternativo pode ser usado um prepolimero terminado por isocianato de hexametileno (HDI). Os prepolimeros HDI terminados por isocianato oferecem melhorias na segurança dos trabalhadores. A composição lubrificante de acordo com a divulgação inclui mas não se limita a prepolimero de ADIPRENE® LFH 710, fabricada pela Crompton Corporation (Uniroyal), Middlebury, Connecticut. Este prepolimero de HDI produz um prepolimero terminado por isocianato tendo menos de cerca de 0,1% de HDI livre, que pode ser benéfico na gestão e controlo da exposição dos trabalhadores ao HDI. Este prepolimero tendo um teor relativamente baixo em HDI 9 ΡΕ1677850 livre reduz a toxicidade dérmica que pode estar associada a outros prepolimeros terminados por isocianato da técnica anterior.

Podem ser usados uretanos polimerizados tais como Pellethane®, poliuretano de éter aromático fabricado pela Dow Chemical, ou poliuretano Hydrothane®, fabricado pela Cardio Tech International, ou prepolimeros terminados por isocianato, ou ambos, para potenciar a força de adesão e para ajustar as velocidades de libertação de aditivos farmacêuticos. O uretano polimerizado aumenta a força de adesão do revestimento e controla a velocidade de libertação e por isso permite a farmacocinética dos aditivos farmacológicos quando utilizados para se inserirem dentro de limites farmacêuticos aceitáveis. O durómetro do uretano polimerizado usado deve coincidir com o durómetro do dispositivo medicinal a ser revestido senão a funcionalidade do dispositivo medicinal pode ficar comprometida.

Pode ser usado qualquer aditivo farmacológico. Por exemplo, aditivos anti-microbianos, tais como sais de prata ou antibióticos, podem ser uniformemente suspensos na composição lubrificante. Estes aditivos são libertados ao entrarem em contacto com a humidade. A velocidade de libertação e as propriedades lubrificantes da composição são controladas pela alteração da proporção de uretano e pVP. Para outros exemplos de poli-isocianatos adequados ver 10 ΡΕ1677850 a Encyclopedia of Polymer Science and Technology, H.F. Mark, N.G. Gaylord e N.M. Bikeles (eds.) (1969).

Aditivos anti-microbianos utilizados como aditivos farmacológicos enquadrados na presente invenção incluem as biguanidas, especialmente a clor-hexidina e os seus sais, incluindo acetato de clor-hexidina, gluconato de clor-hexidina, hidrocloreto de clor-hexidina e sulfato de clor-hexidina, prata e os seus sais, incluindo acetato de prata, benzoato de prata, carbonato de prata, iodato de prata, iodeto de prata, lactato de prata, laurato de prata, nitrato de prata, óxido de prata, palmitato de prata, proteína de prata e sulfadiazina de prata, polimixina, tetraciclina, aminoglicosidos, tais como tobramicina e gentamicina, rifampicina, bacitracina, neomicina, cloran-fenicol, miconazol, tolnaftato, quinolonas tais como ácido oxolinico, norfloxacina, ácido nalidíxico, pefloxacina, enoxacina e ciprofloxacina, penicilinas tais como ampi-cilina, amoxicilina e piracilo, cefalosporinas, vancomicina e combinações de quaisquer dos anti-microbianos atrás referidos .

Um aditivo anti-trombogénico útil como um aditivo farmacológico de acordo com a presente invenção seria heparina. Formas modificadas de heparina podem ser usadas para assegurar a sua actividade biológica e propriedades anti-trombogénicas. Considera-se que o componente de uretano pode ser modificado para aceitar mais facilmente a molécula de heparina ou de heparina modificada. Adiei- 11 ΡΕ1677850 onalmente, os compostos orgânicos derivados de plantas e de ervas têm sido conhecidos como possuindo actividade anti-microbiana e o seu uso tem sido apresentado como sendo seguro para consumo humano e animal. Extractos dessas plantas, conhecidos como fitoquimicos, podem ser utilizados pelas suas propriedades anti-microbianas. Alguns destes extractos, tais como o extracto de sementes de toranja, o Óleo de Melaleuca e o Óleo de Mirto e outros podem ser incorporados na composição lubrificante e as suas propriedades anti-microbianas são libertadas no tecido envolvente de maneira eficaz.

Em certos modelos de realização ilustrativos da presente divulgação, corantes, emulsionantes, surfactantes e estabilizadores de cor que são bem conhecidos na técnica podem ser adicionados à composição lubrificante. A adição de emulsionantes e surfactantes pode auxiliar a estabilidade do veiculo de revestimento lubrificante na suspensão e a sua capacidade de humedecimento superficial. A velocidade de libertação dos aditivos farmacológicos contidos no revestimento lubrificante formado a partir da composição lubrificante de acordo com a divulgação e a lubricidade do revestimento pode ser controlada pelo ajuste da concentração do PVP. A composição lubrificante da presente divulgação é geralmente preparada numa cuba para mistura a seco. A composição lubrificante é preferivelmente misturada a 12 ΡΕ1677850 temperatura ambiente de acordo com as seguintes proporções de componente descritos em percentagem em peso: cerca de 1 até cerca de 4 por cento em peso, preferivelmente cerca de 1,5 até cerca de 2,5 por cento em peso de um polímero hidrofílico tal como polivinilpirrolidona, cerca de 0,5 até cerca de 3 por cento em peso, preferivelmente cerca de 16 até cerca de 23 por cento em peso de éster de alquilo de um ácido carboxílico tal como lactato de etilo e cerca de 60 até cerca de 90 por cento em peso, preferivelmente cerca de 70 por cento em peso até cerca de 80 por cento em peso de um solvente tal como THF.

Os componentes da composição lubrificante da presente divulgação são geralmente misturados a temperatura ambiente até o polímero hidrofílico se dissolver num éster de alquilo de um ácido carboxílico como lactato de etilo e misturado durante cerca de 2-4 horas até se formar uma solução uniforme. Solventes adicionais da divulgação, tais como THF e Ciclo-hexanona, são então adicionados a esta solução uniforme e misturados por mais cerca de 15-30 minutos até se formar uma segunda solução uniforme. Antes de usar a composição como um revestimento, o prepolímero terminado por isocianato é adicionado à segunda solução uniforme e é misturado durante cerca de 30-60 minutos até se formar uma solução de revestimento lubrificante uniforme final. A solução de revestimento é sensível à humidade e a sua viscosidade aumentará se não estiver hermeticamente 13 ΡΕ1677850 fechada durante o armazenamento. Antes de revestir uma superfície tal como a de dispositivos medicinais com a composição lubrificante, o particular dispositivo medicinal, tal como um cateter, deveria, para se obterem os melhores resultados, ser limpo por lavagem por imersão em isopropanol a 100% durante cerca de 5 segundos e seco por ar forçado a cerca de 50° até cerca de 90°C para remover o isopropanol residual à superfície e partículas. O dispositivo está, nesta altura, isento de isopropanol. O dispositivo medicinal é então revestido por imersão durante cerca de 5 a 15 segundos na composição lubrificante de acordo com a divulgação e é lentamente removido da cuba da solução a uma velocidade de cerca de 0,5 até cerca de 1,0 polegadas por segundo. O cateter ou outro dispositivo medicinal é então seco ao ar a temperatura ambiente durante cerca de 10 até cerca de 30 segundos para permitir que qualquer excesso de composição lubrificante escorra. Eventualmente, o lubrificante em excesso também pode ser removido usando agentes de absorção conhecidos na técnica. Depois da secagem ao ar os dispositivos medicinais revestidos são eventual mas preferivelmente cozinhados em fornos de ar forçado a cerca de 50° até cerca de 90° C +/- 5o durante cerca de 30 minutos até cerca de 3 horas mas, o mais preferivelmente, durante uma hora e são então retirados do forno. A temperatura e o tempo de cura dependem do pre-polímero terminado por isocianato, da selecção de solvente 14 ΡΕ1677850 e das concentrações dos componentes das composições lubrificantes. Os dispositivos medicinais revestidos são, preferivelmente, examinados para verificar a transparência e para assegurar que não está presente qualquer odor de solvente. Métodos preferidos de fabricar e usar a composição lubrificante da presente divulgação estão descritos em mais pormenor nos exemplos que se seguem, que são fornecidos para efeitos de maior ilustração.

Exemplo 1

Uma composição lubrificante de acordo com a invenção foi preparada misturando os seguintes componentes numa cuba de mistura até se dissolverem e formarem uma solução absolutamente transparente até amarelo pálido. Os ingredientes são misturados pela ordem indicada neste exemplo ilustrativo. Ingrediente (p/g) Q. *0 Lactato de Etilo 380 g 19,03 % PVP K-90 (BASF Kollidion) 40 g 2,00 % Ciclo-hexanona 560 g 28,04 % THF 1000 g 50,08 % ADIPRENE® L-100 (TDI) 17,39 g 0,85 % A composição lubrificante de acordo com a invenção foi preparada a temperatura ambiente. O PVP e o 15 ΡΕ1677850 lactato de etilo foram misturados durante cerca de 2-4 horas até a solução estar uniforme. A Ciclo-hexanona e o THF foram adicionados à solução uniforme e foram misturados durante cerca de 15 minutos. A solução resultante foi tapada para evitar a evaporação do solvente. Uma hora antes de se usar a solução como um revestimento, o prepolimero ADIPRENE® L-100 foi adicionado à solução tapada e misturado durante cerca de 50 minutos até estar uniforme. Um dispositivo medicinal foi então revestido por imersão sem permanência tal como está descrito no Exemplo 3.

Exemplo 2

Esta ilustração é uma formulação da presente divulgação e inclui aditivos farmacológicos. Uma composição lubrificante, contendo sais de prata para uso em dispositivos medicinais de PVC, foi preparada misturando os seguintes componentes numa cuba de mistura até estarem dissolvidos e formarem uma solução absolutamente transparente até amarelo pálido. A libertação do sal de prata é regulada por ajuste da proporção de Pellethane® para PVP. Os sais de prata que podem ser usados são: Giltech Powders 01-07 (este é um sal de prata de vidro solúvel em água produzido pela Giltech Ltd.); AlphaSan RC2000 (este é um cristal de zircónio/fosfato produzido pela Milliken Chemical); SSD (sulfadiazina de prata, fabricada pela The Kendall Company em Oriskany Fals, Nova York); e óxido de prata (obtido na Fisher Scientific). Adicionou-se heparina em pequenas quantidades, 0,5-1,5%, qs. Ciclo-hexanona. 16 ΡΕ1677850

Ingrediente (p/g) Q. "o THF 46,0 g 46,0 Q, "O Pellethane® AE80 3,0 g 3,0 O, "O Lactato de Etilo 19,0 g 10,0 O Ό PVP K-90 (BASF Kollidion) 1,5 g 1,5 O Ό Sal de Prata (Giltech) 1,0 g 1,0 O, O Heparina 0, 5 g 0, 5 O Ό Ciclo-hexanona 28,0 g 28,0 O O TDI (Hypol*PREMA G60) 1,0 g 1,0 çt o

Os ingredientes foram misturados a temperatura ambiente em duas partes compreendendo uma primeira parte de Lactato de Etilo/PVP/Ciclo-hexanona e uma segunda parte de THF/Pellethane. Uma vez completamente dissolvidas ambas as partes, a solução de Lactato de Etilo/PVP/Ciclo-hexanona foi adicionada à mistura de THF/Pellethane. Neste exemplo particular descobriu-se que o nivel de PVP não deveria exceder cerca de 2,5% porque níveis mais elevados afectavam a aderência do revestimento e a libertação da prata. Usou-se ciclo-hexanona até q.s. do nível de solvente. Antes do revestimento, adicionou-se TDI (Hypol*PREMA G60) à solução atrás referida e foi misturada durante cerca de 60 minutos. Dependendo do complexo de prata usado, o nível de Ciclo-hexanona foi ajustado para maximizar a aderência do revestimento ao dispositivo de PVC. A quantidade de complexo de prata adicionada à fórmula é determinada pela percentagem global da carga de prata incluída no complexo de sal. Os Giltech Powders têm uma carga de prata na gama 17 ΡΕ1677850 dos 6%—9,5%. O tamanho de partícula do complexo de prata é importante pelo facto de poder causar problemas na aderência do revestimento. Ou seja, um tamanho de partícula maior (superior a cerca de 10 microns) produziu aderência do revestimento e uniformidade deficientes.

Exemplo 3

Cateteres torácicos fabricados a partir de cloreto de polivinilo (PVC) foram lavados com isopropanol e secos a cerca de 70°C até o isopropanol ser eliminado por evaporação. Os cateteres foram revestidos por imersão na composição lubrificante de acordo com o Exemplo 1 sem permanência. Depois da imersão e remoção à velocidade de cerca de uma polegada por segundo, os cateteres foram então imediatamente cozidos a cerca de 70°C durante cerca de duas horas. O revestimento resultante era transparente e sem odor com uma boa adesão. Observou-se que, quando húmidos, os cateteres revestidos eram escorregadios.

Os cateteres revestidos foram mantidos a temperatura ambiente durante 8 meses e foram então testados para redução relativa em Coeficiente de Fricção. O coeficiente de fricção dos cateteres foi testado usando-se métodos de teste Standard, tal como determinados pelos métodos da ASTM para Coeficiente de Fricção D1894-87. Os cateteres eram lubrificantes quando húmidos e a redução da fricção era de 62,4% como indicado a seguir na tabela 1. ΡΕ1677850 18

Tabela 1 Coeficiente de Fricção

Tipo μ=Μέάΐ3 de F/W Redução percentual de (μ) Desvio padrão Min (μ) Max (μ) # de Amostras Cateter Estéril Não Revestido 0,543 NA 0, 012 0, 508 0,582 10 Cateter Estéril Revestido 0,204 62,43% 0, 004 0, 197 0,214 10 Coeficiente de Fricção = (μ)

Dos dados atrás referidos, contidos na tabela 1, é óbvio que a presente composição lubrificante produziu uma redução no coeficiente de fricção de 62,4 por cento. Em conformidade, visto ser evidente que o cateter era escorregadio quando húmido e, tendo a redução em coeficiente de fricção sido observada, é claro que o cateter era lubrificante . A composição lubrificante preparada de acordo com a presente divulgação pode ser aplicada como uma fina película superficial, por exemplo, inferior a cerca de 4,0 mil mas, o mais preferivelmente, inferior a cerca de 2,5 mil em espessura, o que, ao entrar em contacto com água ou fluido reduz suficientemente o coeficiente de fricção para auxiliar a colocação de dispositivos medicinais in vivo.

As inesperadas vantagens significativas da presente composição lubrificante, conseguidas através da particular formulação da composição atrás referida, incluem 19 ΡΕ1677850 menor coeficiente de fricção em húmido, maior aderência a várias superfícies, resistência à abrasão em húmido, aridez quando se usaram aditivos farmacêuticos, o fármaco tinha propriedades farmacológicas eficazes.

Os dispositivos medicinais, depois de revestidos com a composição lubrificante da presente divulgação, são embalados e esterilizados usando uma técnica de esterilização apropriada ou podem ser esterilizados e depois embalados usando uma técnica asséptica. Métodos de esterilização e de embalagem apropriados são conhecidos dos especialistas na técnica e incluem radiação gama, feixe elec-trónico, óxido de etileno e métodos afins. Preferivelmente, os dispositivos medicinais revestidos com o revestimento lubrificante em assunto são embalados e depois esterilizados usando radiação gama por cobalto 60 com 1 até 3 mrads mas, preferivelmente, 2 mrads, em dois ciclos de exposição independentes para resultados superiores. A embalagem apropriada para os dispositivos medicinais revestidos em assunto inclui saquetas de folha metálica, tais como saquetas de folha de aluminio, pelicula de polietileno, pelicula de acetato de etileno-vinilo, pelicula de polipropileno, pelicula de cloreto de poli-vinilo, Tyvek® e embalagens afins conhecidas dos especialistas na técnica mas, preferivelmente, uma saqueta coberta por folha de aluminio com um forro interior de acetato de vinilo de etileno para evitar que o lubrificante absorva humidade. No âmbito da presente divulgação está 20 ΡΕ1677850 previsto que alguns aditivos farmacêuticos possam ser sensíveis à luz e, portanto, os dispositivos medicinais revestidos com esses aditivos deveriam ser embalados em embalagens apropriadas leves conhecidas na técnica. O método de usar os dispositivos medicinais revestidos em assunto compreende remover o dispositivo da sua embalagem, aplicar humidade à superfície lubrificada do dispositivo e colocar o dispositivo consoante for necessário para um procedimento medicinal particular. Vê-se, portanto, que a presente composição lubrificante para os dispositivos medicinais fornece um eficaz revestimento resistente à abrasão em húmido e com reduzido coeficiente de fricção para dispositivos medicinais e um veículo para entregar aditivos tais como anti-microbianos e outros compostos farmacológicos activos. A composição lubrificante, o método de fabricar e usar a composição lubrificante, as superfícies revestidas tais como dispositivos medicinais e o método de usar os dispositivos medicinais revestidos como aqui divulgado e descrito têm vantagens específicas sobre os lubrificantes conhecidos até aqui para dispositivos medicinais. 0 veículo de revestimento lubrificante em assunto resiste à abrasão em húmido, adere a uma variedade de superfícies, tem um menor coeficiente de fricção apenas quando humedecido, é biocompatível e é capaz de entregar agentes farmacológicos activos com propriedades farmacocinéticas aceitáveis. Daí que, por estas razões, bem como por outras, está visto que 21 ΡΕ1677850 o presente veículo de revestimento lubrificante representa um significativo avanço na técnica que tem substancial significado comercial. A composição lubrificante pode ser usada apenas pela sua natureza lubrificante. Embora as composições de revestimento lubrificante descritas nos modelos de realização ilustrativos aqui referidos sejam uma série de revestimentos pertencendo aos aditivos anti-microbianos e aos métodos para assegurar que as farmacocinéticas se situem em gamas eficazes, deve notar-se que os aditivos contidos no veículo de revestimento lubrificante podiam ser outros compostos farmacêuticos activos desejáveis tais como anestésicos tópicos, compostos anti-inflamatórios, tanto não esteróides como esteróides, compostos espermicidas ou afins. Similarmente, mais do que os tradicionais compostos farmacêuticos, os aditivos podem ser compostos orgânicos com desejados efeitos farmacológicos.

Lisboa, 29 de Março de 2007

Claims (35)

1. ΡΕ1677850 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição lubrificante compreendendo: mm solvente seleccionado a partir do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, dimetilformamida, cloreto de metileno, n-metilpirrolidona, ciclo-hexanona e misturas dos mesmos, um polímero hidrofílico, um prepolímero terminado por isocianato e um éster de alquilo de um ácido carboxílico.
2. 2. A composição de reivindicação 1, compreendendo ainda um aditivo farmacológico.
3. 3. A composição de reivindicação 1, em que o referido polímero hidrofílico é seleccionado a partir do grupo consistindo em polivinilpirrolidona, álcool poli-vinílico, ácido poliacrílico, copovidona e óxido de poli-etileno.
4. 4. A composição de reivindicação 1, em que o referido polímero hidrofílico é polivinilpirrolidona.
5. 5. A composição de reivindicação 1, em que o referido éster de alquilo de um ácido carboxílico é seleccionado a partir do grupo consistindo em lactato de etilo, metilbenzoato, poliacrilato e um éster de alquilo Dl-12 de um ácido carboxílico. 2 ΡΕ1677850
6. 6. A composição de reivindicação 2, compreen dendo ainda um uretano polimerizado.
7. 7. A composição de reivindicação 1, em que o referido prepolimero terminado por isocianato é selec-cionado a partir do grupo consistindo num prepolimero de isocianato à base de polioxietileno, um prepolimero à base de di-isocianato, um prepolimero à base de di-isocianato de isoforona e um prepolimero de poliéter terminado por isocianato de hexametileno.
8. 8. A composição de reivindicação 2, em que o referido aditivo farmacológico é um anti-microbiano.
9. 9. A composição de reivindicação 2, em que o referido aditivo farmacológico é seleccionado a partir do grupo consistindo em acetato de clor-hexidina, gluconato de clor-hexidina, hidrocloreto de clor-hexidina, sulfato de clor-hexidina, acetato de prata, benzoato de prata, carbonato de prata, iodato de prata, iodeto de prata, lactato de prata, cloreto de prata, laurato de prata, nitrato de prata, óxido de prata, palmitato de prata, proteína de prata, sulfadiazina de prata, polimixina, tetraciclina, tobramicina, gentamicina, rifampicina, bacitracina, neomi-cina, cloranfenicol, ácido oxolínico, norfloxacina, ácido nalidíxico, pefloxacina, enoxacina e ciprofloxacina, penicilina, ampicilina, amoxicilina, piracilo, cefalosporinas, vancomicina e misturas dos mesmos. 3 ΡΕ1677850
10. 10. Um método para produzir uma composição lubrificante compreendendo os passos de: misturar um solvente seleccionado a partir do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, dimetilformamida, cloreto de metileno, n-metil pirrolidona, ciclo-hexanona e misturas dos mesmos, um polímero hidrofílico, um prepo-límero terminado por isocianato e um éster de alquilo de um ácido carboxílico.
11. 11. O método de reivindicação 10, em que a mistura é efectuada até se formar uma solução uniforme.
12. 12. O método de reivindicação 10 compreendendo ainda a adição de um aditivo farmacológico.
13. 13. O método de reivindicação 10, em que o referido polímero hidrofílico é seleccionado a partir do grupo consistindo em polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, ácido poliacrílico, copovidona e óxido de polietileno.
14. 14. O método de reivindicação 10, em que o referido polímero hidrofílico é polivinilpirrolidona.
15. 15. O método de reivindicação 10, em que o referido éster de alquilo de um ácido carboxílico é seleccionado a partir do grupo consistindo em lactato de etilo, metilbenzoato, poliacrilato e um éster de alquilo Cl-12 de um ácido carboxílico. 4 ΡΕ1677850
16. 16. O método de reivindicação 12, compreendendo ainda a adição de um uretano polimerizado.
17. 17. O método de reivindicação 16, em que a proporção do referido uretano polimerizado até polímero hidrofílico é ajustada para atingir uma velocidade de libertação de farmacocinética apropriada do referido aditivo farmacológico.
18. 18. O método de reivindicação 10, em que o referido prepolímero terminado por isocianato é seleccionado a partir do grupo consistindo num prepolímero de isocianato à base de polioxietileno, um prepolímero à base de di-isocianato de tolueno, um prepolímero à base de di-iso-cianato de isoforona e um prepolímero de poliéter terminado por isocianato de hexametileno.
19. 19. O método de reivindicação 12, em que o referido aditivo farmacológico é um anti-microbiano.
20. 20. O método de reivindicação 12, em que o referido aditivo farmacológico é seleccionado a partir do grupo consistindo em acetato de clor-hexidina, gluconato de clor-hexidina, hidrocloreto de clor-hexidina, sulfato de clor-hexidina, acetato de prata, benzoato de prata, carbonato de prata, iodato de prata, iodeto de prata, lactato de prata, cloreto de prata, laurato de prata, nitrato de prata, óxido de prata, palmitato de prata, proteína de 5 ΡΕ1677850 prata, sulfadiazina de prata, polimixina, tetraciclina, tobramicina, gentamicina, rifampicina, bacitracina, neo-micina, cloranfenicol, ácido oxolínico, norfloxacina, ácido nalidixico, pefloxacina, enoxacina e ciprofloxacina, penicilina, ampicilina, amoxicilina, piracilo, cefalosporinas, vancomicina e misturas dos mesmos.
21. 21. Um método de revestir pelo menos uma porção de uma superfície com uma composição lubrificante compreendendo os passos de: aplicar uma composição lubrificante a pelo menos uma porção de uma superfície, compreendendo a referida composição lubrificante um solvente seleccionado a partir do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, dimetilforma-mida, cloreto de metileno, n-metilpirrolidona, ciclo-hexa-nona e misturas dos mesmos, um polímero hidrofílico, um prepolímero terminado por isocianato e um éster de alquilo de um ácido carboxílico.
22. 22. 0 método de revestimento de acordo com a reivindicação 21, compreendendo ainda curar a composição lubrificante aplicada.
23. 23. 0 método de revestimento de acordo com a reivindicação 21, em que a referida superfície é lavada e seca antes de aplicar a referida composição lubrificante.
24. 24. 0 método de revestimento de acordo com a 6 ΡΕ1677850 reivindicação 21, em que a referida superfície é lavada e seca antes de se aplicar a referida composição lubrificante .
25. 25. O método de acordo com a reivindicação 21, em que a referida composição lubrificante compreende ainda um agente farmacológico.
26. 26. O método de acordo com a reivindicação 24, em que o referido dispositivo medicinal é seleccionado a partir do grupo consistindo num cateter, numa derivação arteriovenosa, num tubo de alimentação gastroentérico e num tubo endotraqueal.
27. 27. O método de acordo com a reivindicação 24, onde o referido dispositivo medicinal é um cateter uro-lógico formado por cloreto de polivinilo.
28. 28. Um dispositivo medicinal pelo menos parcialmente revestido com uma composição lubrificante compreendendo : um solvente seleccionado a partir do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, dimetilformamida, cloreto de metileno, n-metil pirrolidona, ciclo-hexanona e misturas dos mesmos, um polímero hidrofílico, um prepolímero terminado por isocianato e um éster de alquilo de um ácido carboxílico. 7 ΡΕ1677850
29. 29. O dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 28, em que a composição lubrificante é ainda curada.
30. 30. O dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 28, em que a referida composição lubrificante compreende ainda um agente farmacológico.
31. 31. 0 dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 28, em que o referido dispositivo medicinal é seleccionado a partir do grupo consistindo num cateter, uma derivação arteriovenosa, um tubo de alimentação gastroen-térica e um tubo endotraqueal.
32. 32. 0 dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 28, em que o referido dispositivo medicinal é um cateter urológico formado por cloreto de polivinilo.
33. 33. O dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 28, em que o referido solvente é uma mistura de tetra-hidrofurano e ciclo-hexanona, o polímero hidro-fílico é polivinilpirrolidona, o prepolímero terminado por isocianato é prepolímero à base de poliéter terminado por TDI (PTMEG) que é o produto de reacção de um di-isocianato e um éter polialquilenoglicólico e o éster de alquilo de um ácido carboxílico é lactato de etilo.
34. 34. A composição lubrificante de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente é uma mistura de tetra- ΡΕ1677850 hidrofurano e ciclo-hexanona, o polímero hidrofílico é polivinilpirrolidona, o prepolímero terminado por iso-cianato é um prepolímero à base de poliéter terminado por TDI (PTMEG) que é o produto de reacção de um di-isocianato e um éter polialquilenoglicólico e o éster de alquilo de um ácido carboxílico é lactato de etilo.
35. 35. 0 método de acordo com a reivindicação 10, em que o solvente é uma mistura de tetra-hidrofurano e ciclo-hexanona, o polímero hidrofílico é polivinilpirrolidona, o prepolímero terminado por isocianato é um prepolímero à base de poliéter terminado por TDI (PTMEG) que é o produto de reacção de um di-isocianato e um éter polialquilenoglicólico e o éster de alquilo de ácido carboxílico é lactato de etilo. Lisboa, 29 de Março de 2007