PT1663175E - Sistema de administração oral de fármacos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO «SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO ORAL DE FÁRMACOS»

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um sistema de administração oral de fármacos que compreende um revestimento que é removido de forma segura, completa ou parcialmente, de uma ou mais superfícies pré-seleccionadas do sistema aquando do contacto deste com um ambiente aquoso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A administração oral de um fármaco fornece um perfil temporal no nível plasmático de um medicamento ou do respectivo metabolito activo ou inactivo, que pode ser modulado através do delineamento do sistema de administração oral de fármacos ou formas terapêuticas.

[0003] Os sistemas de administração de fármacos e as formas farmacêuticas têm sido concebidos de várias formas, dependendo das exigências da terapia ou das necessidades do doente. Por exemplo, as formulações podem ser concebidas para incluir um revestimento com o propósito de proteger a substância do ambiente ou evitar a libertação na cavidade oral e a interacção do fármaco com as papilas gustativas e, ainda assim, libertar o fármaco instantânea e rapidamente no estômago através da dissolução do revestimento no suco gástrico A libertação rápida e instantânea do fármaco permite um rápido início de acção. Estes sistemas dependem de revestimentos dependentes do pH, que não se dissolvem 1 nos fluídos salivares, mas se dissolvem prontamente nos sucos gástricos. Contudo, não estão disponíveis sistemas baseados em revestimentos dependentes do pH com desempenho idêntico.

[0004] Têm sido tradicionalmente usados sistemas de administração de fármacos que libertam o fármaco lentamente durante um período de tempo mais longo, para melhorar a terapia • melhorando a adesão do doente ao regime posológico através da diminuição do número de doses que o doente tem que tomar por dia, fornecendo níveis plasmáticos eficazes que garantem a eficácia terapêutica no decurso da terapia, por exemplo, ao longo do dia, incluindo à noite enquanto o doente está a dormir; • diminuindo os níveis plasmáticos de pico quando estes estão associados a efeitos secundários; • reduzindo os efeitos secundários na terapia crónica através da redução da flutuação nos níveis plasmáticos observados após múltiplas doses de sistemas de libertação rápida convencionais; • quando o fármaco tem acção local sobre a mucosa gastrointestinal, para difundir espacialmente a libertação por toda a mucosa gastrointestinal enquanto o sistema de administração de fármacos é transportado na mucosa pela motilidade do tracto gastrointestinal.

[0005] Os sistemas de administração de fármacos também são concebidos para libertar o fármaco num local específico do tracto gastrointestinal através do uso de revestimentos dependentes do pH, que se dissolvem no ambiente de pH existente no local específico no tracto gastrointestinal. 2

Existe a necessidade de desenvolver núcleos para tais sistemas revestidos, núcleos esses que permitem uma libertação rápida sem atraso substancial sobre o local ou região específicos, por exemplo uma libertação iniciada num período de 1 a 30 minutos após contacto com o local ou o pH específicos. Existe também a necessidade de concepção de núcleos para esses sistemas revestidos específicos ao local, em que os núcleos são concebidos de modo a oferecer uma libertação controlada na região específica, por exemplo do cólon ao recto.

[0006] Concebemos sistemas de administração oral de fármacos com núcleos revestidos inovadores, que utilizam tecnologia inovadora para a remoção segura, completa ou parcial, do revestimento de uma ou mais superfícies pré-seleccionadas do sistema aquando do contacto com um ambiente aquoso. Esta tecnologia inovadora pode ser empregue vantajosamente em qualquer um dos sistemas de administração oral de fármacos acima descritos, para atingir os objectivos específicos da terapia.

[0007] A patente norte-americana US 4,839,177 (patente '177) divulga um sistema para a libertação de substâncias activas a uma taxa controlada que consiste em (a) um núcleo de depósito com uma forma geométrica definida que compreende um material polimérico com um elevado grau de expansibilidade e um material polimérico gelificável, e (b) uma plataforma de apoio que consiste num material polimérico insolúvel em fluídos aquosos aplicado ao núcleo de depósito de tal forma que o reveste parcialmente. A marca Geomatix® refere-se a este sistema. A desvantagem deste sistema é que a plataforma de suporte rígido pode rachar ou lascar antes da substância activa ter sido 3

completamente libertada. A patente norte-americana US 5,422,123 é uma melhoria em relação à patente '177, na qual a plataforma de suporte consiste em substâncias de polímeros, que são lentamente solúveis e/ou gelificáveis em fluídos aquosos e plastificantes, de forma a que a plataforma de suporte não rache ou lasque antes do fármaco ser completamente libertado do núcleo de depósito. Embora as patentes divulguem sistemas em que a área de superfície de libertação é reduzida através da cobertura de duas ou mais superfícies do núcleo de depósito, na prática, tais sistemas são difíceis de fabricar a uma escala industrial -especialmente sistemas onde duas superfícies laterais e uma superfície planar são revestidas pela plataforma de suporte. Por exemplo, no exemplo 2 da patente '177, as camadas de barreira foram aplicadas através da imersão do núcleo numa solução polimérica até ao limite da sua base superior, de forma a revestir as duas superfícies laterais e a planar. No exemplo 3 da patente '177, as camadas de barreira foram revestidas nas laterais do núcleo através de pulverização ou escovagem da solução polimérica sobre os lados. Estes métodos, embora possíveis numa pequena escala experimental, não são exequíveis e reprodutíveis numa escala industrial. A patente norte-americana US 5,650,169 fornece um comprimido farmacêutico capaz de libertar os princípios activos aí contidos em momentos posteriores, sendo o comprimido preparado através de um processo no qual o núcleo do comprimido de três camadas compreende uma primeira camada que contém a substância, uma camada de barreira intermédia e uma terceira camada que contém a substância, que estão revestidas com um filme polimérico impermeável. A primeira camada apresenta um topo saliente, que é removido através de abrasão para permitir o contacto da primeira camada de superfície abrasada com o ambiente. A 4 composição da camada de barreira está concebida para modular a libertação da terceira camada do comprimido. Uma desvantagem significativa deste sistema é que ele requer a remoção da camada elevada do topo, através de abrasão, para fornecer um meio de libertação dos componentes do sistema. Isto pode não ser exequível a uma escala industrial. Adicionalmente, se a abrasão não for uniforme, a libertação dos princípios activos será afectada.

[0008] As patentes norte-americanas US 6,720,005 e 6,733,784 dizem respeito a comprimidos revestidos que geram plataformas. O comprimido hidrata e expande quando é engolido, de tal forma que a membrana que cobre o revestimento rompe maioritariamente à volta da superfície da banda central de reforço do comprimido devido à expansão do núcleo, expondo, assim, a superfície da banda central de reforço do comprimido núcleo para a hidratação e a erosão dos líquidos. Uma desvantagem deste sistema é que o revestimento nem sempre é removido de forma segura da superfície da banda central de reforço, mas pode romper num ponto fraco diferente. Então, a área de superfície de exposição pode variar. Este sistema revela, também, um retardamento da libertação de pelo menos meia hora. Foram sugeridas várias formas para o núcleo na invenção, mas algumas delas podem acentuar os problemas encontrados durante o fabrico do comprimido. Igualmente, a banda central de reforço, que é exposta após o rompimento do revestimento, tem a menor área de superfície e não estão expostas outras superfícies mais preferidas. 5

OBJECTO DA INVENÇÃO

[0009] É um objectivo da presente invenção conceber um sistema de administração oral de fármacos de forma a que o revestimento seja removido de forma segura, completa ou parcialmente, a partir de uma ou mais superfícies pré-seleccionadas do sistema aquando do contacto deste com um ambiente aquoso, desde que o revestimento não seja removido de pelo menos uma das superfícies.

[0010] É um objectivo da presente invenção fornecer o supracitado sistema de administração oral de fármacos, que foi concebido para permitir a libertação controlada do princípio activo nele contido.

[0011] É outro objectivo da presente invenção fornecer um sistema de administração oral de fármacos, que fornece uma libertação controlada de ordem zero, ao mesmo tempo que atinge os objectivos supracitados.

[0012] É outro objectivo da presente invenção fornecer um sistema de administração oral de fármacos que proteja o princípio activo nele contido com um revestimento e em que o revestimento é rompido aquando do contacto com um ambiente aquoso envolvente, permitindo a libertação instantânea e rápida do princípio activo.

[0013] É outro objectivo da presente invenção fornecer um sistema de administração oral de fármacos que atinge os objectivos supracitados a um pH definido.

[0014] É ainda outro objectivo da presente invenção 6 fornecer um sistema de administraçao oral de fármacos que seja de fabrico fácil.

RESUMO DA INVENÇÃO

[0015] A presente invenção fornece sistemas de administração oral de fármacos usando tecnologia inovadora para remover revestimentos mediante contacto com um ambiente aquoso como definido na reivindicação 1. Várias modalidades estão resumidas abaixo.

[0016] As modalidades da invenção incluem: (i) um sistema de administração oral de fármacos como acima definido, onde a composição de princípios activos está presente na forma de uma ou mais camadas e a composição expansível está presente na forma de uma ou mais camadas; (ii) um sistema de administração oral de fármacos como definido em (ii), onde o princípio activo presente nas diferentes camadas pode ser o mesmo ou diferente; (iii) um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1, onde o agente expansível é seleccionado de entre um excipiente expansível, um agente produtor de gás e misturas destes; (iv) um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1, onde a composição expansível compreende agentes absorventes numa quantidade que varia de 0,5% a 10% do peso da composição expansível; 7 (v) um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1, onde a composição expansível compreende agentes osmóticos numa quantidade que varia de 0,5% a 10% do peso da composição expansível; (vi) um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1, onde o revestimento é impermeável aos princípios activos e onde o revestimento inclui uma passagem; (vii) um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1, onde a composição de princípios activos compreende uma composição de libertação controlada; (viii) um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1, onde a composição de princípios activos é libertada sem atraso substancial após o contacto do comprimido com um ambiente aquoso; (ix) um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1, que compreende, adicionalmente, um revestimento exterior de um polímero dependente do pH; (xii) um sistema de administração oral de fármacos na forma de um comprimido revestido por camadas embutidas, com uma ou mais superfícies, que compreende: (a) um núcleo compreendendo: 8 (i) uma camada de composição de princípios activos que compreende, pelo menos, um princípio activo e um excipiente controlador de velocidade e um excipiente farmacologicamente aceitável, e (ii) uma composição expansível de camadas embutidas compreende um agente expansível numa quantidade que, em uso, é suficiente para a romper o revestimento na sua proximidade imediata, (b) um revestimento impermeável a envolver o núcleo que inclui uma passagem na superfície imediatamente acima da composição expansível, onde o revestimento é removido das superfícies pré-seleccionadas do comprimido, mas não é removido de, pelo menos, uma das superfícies.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0017] A Figura 1 é uma representação diagramática de uma modalidade do sistema de administração oral de fármacos da presente invenção onde o revestimento tem uma passagem. A Figura 1(a) é uma representação diagramática de uma modalidade do sistema de administração oral de fármacos da presente invenção que compreende um núcleo (1) que contém uma composição de princípios activos e que está envolvido por um revestimento (2) que inclui uma passagem (3). 9 A Figura 1 (b) é uma representação diagramática da presente invenção que compreende um núcleo que contém uma composição de princípios activos (4) e uma composição expansível (5) , estando o núcleo envolvido por um revestimento (2) que inclui uma passagem (3). A Figura 1(c) é uma representação diagramática da presente invenção, que compreende um núcleo que compreende uma composição de princípios activos (4) e duas composições expansíveis (5) em cada lado da composição de princípios activos, para formar um núcleo de três camadas, estando o núcleo envolvido por um revestimento (2) que inclui uma passagem (3). As composições expansíveis podem ou não compreender um princípio activo. A Figura 2 é uma representação diagramática de uma modalidade da presente invenção na qual o revestimento não inclui uma passagem. A Figura 2 (a) é uma representação diagramática de uma modalidade da presente invenção que compreende um núcleo que compreende uma composição de princípios activos (1) envolvido por um revestimento (2). A Figura 2 (b) é uma representação diagramática de uma modalidade da presente invenção que compreende um núcleo que compreende uma composição de princípios activos (4) e uma composição expansível (5), estando o núcleo envolvido por um revestimento (2). A Figura 2 (c) é uma representação diagramática de uma modalidade da presente invenção que compreende um núcleo que compreende uma composição de princípios 10 activos (4) e duas composições expansíveis (5) em cada lado da composição de princípios activos, para formar um núcleo de três camadas, estando o núcleo envolvido por um revestimento (2). As composições expansíveis podem, ou não, compreender um princípio activo.

[0018] As modalidades adicionais dos sistemas de administração oral da presente invenção não estão todas ilustradas aqui. Por exemplo, não estão aqui representadas modalidades adicionais onde qualquer um dos sistemas ilustrados nas Figuras 1 e 2 possa ser adicionalmente envolvido por um revestimento exterior de um polímero dependente do pH.

[0019] A Figura 3 é um gráfico que mostra a percentagem de fármaco (metoprolol) libertado versus tempo das formulações da Fórmula I, II, III e IV do Exemplo 1.

[0020] A Figura 4 é um gráfico que mostra a percentagem de fármaco (bupropiona) libertado versus tempo da formulação do Exemplo 2.

[0021] A Figura 5 é um gráfico que mostra a percentagem de fármaco (oxibutinina) libertado versus tempo das formulações dos Exemplos 3 e 4.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0022] A presente invenção fornece um sistema de administração oral de fármacos como definido na reivindicação 1.

[0023] Em contraste com a invenção, os sistemas da arte 11 anterior divulgados nas patentes US 6,720 , 005 e US 6,733,784 rompem-se maioritariamente à volta da área da banda central de reforço. [0024] 0 sistema de administração oral de fármacos da presente invenção está concebido de forma a que 0 revestimento seja removido parcialmente de uma superfície ou superfícies pré-seleccionadas aquando do contacto com um ambiente aquoso. A remoção parcial do revestimento pode ser afectada de vários modos e as características de concepção que o permitem podem ser características do revestimento, do núcleo, ou de ambos, actuando conjuntamente. Por exemplo, o sistema pode ser concebido de forma a que o revestimento seja solúvel ou dissolvido da superfície do sistema, mas não dissolvido das outras superfícies do sistema, sendo assim parcialmente removido do sistema. Alternativamente, o sistema de administração oral de fármacos pode ser concebido de forma a que o revestimento seja rompido e removido total ou parcialmente de uma, ou mais, superfícies pré-seleccionadas do sistema aquando do contacto com um ambiente aquoso. Como aqui usado, o termo "revestimento defeituoso" refere-se a revestimentos que são susceptíveis a ruptura devido a uma fragilidade. 0 revestimento defeituoso na superfície pré-seleccionada pode ser feito através da criação de uma fragilidade no revestimento por meios mecânicos, químicos ou eléctricos, ou por radiação, ou concebendo um revestimento frágil, um revestimento fino ou um revestimento frágil e fino ou um revestimento poroso na superfície ou superfícies pré-seleccionada (s) . 0 defeito também pode ser instantaneamente criado na superfície pré-seleccionada através de lixiviação de componentes do revestimento aquando do contacto com o ambiente aquoso. 0 defeito pode estar na forma de uma falha 12 visível como uma reentrância, um rasgão, um corte ou uma decapagem, que, começando na superfície exterior do revestimento, pode penetrar apenas parcialmente no revestimento ou pode penetrar completamente para a superfície interior do revestimento de modo a formar uma passagem. 0 núcleo pode estar concebido com uma composição expansível ou reactiva na proximidade da superfície pré-seleccionada. Nas modalidades preferidas da presente invenção, o núcleo é expansível e o revestimento é impermeável ao princípio activo e inclui uma passagem. Aquando do contacto com um ambiente aquoso, água passa pela passagem, o núcleo expande e o revestimento rompe a partir da superfície ou superfícies seleccionada(s) que têm uma ou mais passagens. A composição reactiva reage com o revestimento na medida em que, na presença de princípios libertados pela composição reactiva, o revestimento na proximidade dissolve-se, desintegra-se ou é enfraquecido.

[0025] O revestimento que envolve o núcleo do sistema de administração oral de fármacos da presente invenção é, de preferência, impermeável ao princípio activo e inclui uma passagem. Numa das modalidades preferidas do revestimento com uma passagem, o revestimento é feito de polímeros insolúveis em água que podem ser seleccionados de entre etilcelulose, derivados de ácido metacrílico hidrofóbico e semelhantes, e misturas destes. Uma ou mais superfícies pré-seleccionadas do revestimento são, então, fornecidas com uma passagem perfurada mecanicamente ou a laser, e provocam no núcleo a remoção parcial do revestimento, expondo, assim, uma parte do núcleo para libertação do princípio activo nele contido. Em modalidades mais preferidas da presente invenção onde o revestimento tem uma passagem, o sistema de administração oral de fármacos está 13 na forma de um comprimido. As passagens no revestimento podem ser fornecidas numa ou mais superfícies pré-seleccionadas do comprimido, de tal forma que quando a água do ambiente envolvente entra no comprimido através da passagem, o núcleo provoca a remoção parcial do revestimento das superfícies pré-seleccionadas, expondo, assim, uma área de superfície definida para libertação do princípio activo. Em modalidades preferidas, o núcleo tem componentes que são expansíveis ou reactivos ao revestimento.

[0026] Modalidades da presente invenção fornecem um sistema de administração oral de fármacos que compreende: a. um núcleo que contém uma composição de princípios activos, que compreende pelo menos um princípio activo e excipientes farmacologicamente aceitáveis, e b. um revestimento a envolver o núcleo, em que o sistema de administração oral tem pelo menos duas superfícies e é concebido de forma a que o revestimento seja removido parcialmente de uma das superfícies quando o sistema de administração oral de fármacos entra em contacto com um ambiente aquoso e, adicionalmente, em que o revestimento é removido de outra superfície que não aquela com menor área de superfície. Os sistemas de administração oral de fármacos da presente invenção oferecem vantagens em relação aos sistemas da arte anterior que não permitem uma flexibilidade na escolha da superfície a partir da qual o revestimento pode ser removido, e, normalmente, expõem a superfície com a menor área de superfície.

[0027] Modalidades específicas da presente invenção também 14 fornecem o sistema de administração oral de fármacos supracitado, que liberta o fármaco sem um atraso substancial após o contacto do sistema de administração oral de fármacos com um ambiente aquoso. 0 termo "sem um atraso substancial", como aqui usado, significa que a libertação do principio activo é iniciada a partir do sistema de administração do fármaco controlado da presente invenção no prazo de 0 a 60 minutos a partir do momento de contacto entre o núcleo e um ambiente aquoso, de preferência no prazo de 0 a 20 minutos e, mais preferivelmente, de 0 a 5 minutos.

[0028] Numa modalidade da presente invenção, a composição de princípios activos é uma composição expansível que compreende, pelo menos, um princípio activo e um agente expansível. Noutra modalidade da presente invenção, o núcleo compreende uma composição de princípios activos e uma composição expansível, que pode estar presente na forma de uma ou mais camadas. 0 princípio activo presente nessas camadas pode ser o mesmo ou ser diferente.

[0029] Numa modalidade da presente invenção, o princípio activo é isolado do seu ambiente através do fornecimento de um sistema de administração oral de fármacos que compreende: a. um núcleo que contém um princípio activo e excipientes farmacologicamente aceitáveis, e b. um revestimento a envolver o núcleo, em que o sistema tem uma concepção tal que aquando do contacto com um ambiente aquoso, o revestimento se rompe e permite a libertação rápida e instantânea do princípio 15 activo. Estes sistemas são úteis no caso de princípios activos com sabor amargo e para princípios activos que irritam a superfície da mucosa. 0 sistema também é útil para princípios activos que precisam de ser protegidos contra a degradação por contacto com fluídos do ambiente envolvente.

[0030] A remoção parcial do revestimento pode também ser afectada pela inclusão de uma composição que compreende agentes produtores de gás no núcleo, de forma a que quando o revestimento contacte com um ambiente aquoso, os agentes produtores de gás libertem gás gerando pressão que faz com que o revestimento seja parcialmente removido. De preferência, a composição expansível compreende uma mistura de excipientes expansíveis e agentes produtores de gás, sendo a mistura concebida com tipos e quantidades de componentes seleccionados para causar a remoção do revestimento e iniciação da libertação sem um atraso substancial ou para causar um período de atraso pré-determinado .

[0031] A composição expansível usada no sistema de administração oral de fármacos da presente invenção compreende um agente expansível que pode ser seleccionado do grupo que compreende um excipiente expansível, um agente produtor de gás e misturas destes. O agente expansível é, normalmente, usado numa quantidade que varia de cerca de 0,5% a cerca de 95% por peso da composição expansível. O excipiente expansível que pode ser usado pode ser um excipiente altamente expansível pré-seleccionado de polímeros de vinilpirrolidona como crospovidona, celulose e derivados de celulose como carboxialquilcelulose, carboxilalquilceluloses de ligação cruzada e os seus sais 16 alquilo, glicolato de amido sódico, amido e derivados de amido, resinas e misturas destes. 0 excipiente altamente expansível é, preferivelmente, usado numa quantidade que varia de cerca de 2% a cerca de 35% por peso da composição expansível. 0 excipiente que pode ser usado pode ser um excipiente moderadamente expansível e pode ser usado numa quantidade que varie de cerca de 5% a 70% por peso da composição expansível, preferivelmente de cerca de 50% a cerca de 70% por peso da composição expansível. Os agentes produtores de gás que podem ser usados na presente invenção incluem carbonatos como carbonato de cálcio, bicarbonatos como bicarbonato de sódio ou potássio, sulfitos como sulfito de sódio, bissulfito de sódio ou metabissulfito de sódio e similares. Esses sais podem ser usados isoladamente ou em combinação com uma fonte ácida como um par produtor de gás. A fonte ácida pode ser um ácido orgânico comestível, componentes acídicos como polímeros de acrilato ou misturas destes. Exemplos de ácidos orgânicos que podem ser usados incluem, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido glutamínico, e respectivos sais, e misturas destes.

[0032] A composição expansível pode, adicionalmente, compreender um agente absorvente numa quantidade que varia de cerca de 2% a cerca de 35% por peso da composição expansível. Exemplos de agentes absorventes que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício coloidal, caulina, dióxido de titânio, ácido silícico pirogénico, alumina, niacinamida, lauril sulfato de sódio, polivinilpirrolidona de baixo peso molecular, m-pirol, bentonite, silicato de magnésio e alumínio, poliéster e polietileno. De preferência, os agentes 17 absorventes usados na composição farmacêutica da presente invenção incluem celulose e derivados de celulose, dióxido de silício coloidal, e misturas destes.

[0033] A composição expansível pode, adicionalmente, incluir agentes osmóticos numa quantidade que varia de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso da composição expansível. Exemplos de agentes osmóticos que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, sais inorgânicos como cloreto de magnésio ou sulfato de magnésio, cloreto de lítio, fosfato de hidrogénio de potássio ou sódio, fosfato de diidrogénio de potássio ou sódio, sais de ácidos orgânicos como acetato de potássio ou sódio, succinato de magnésio, benzoato de sódio, citrato de sódio ou ascorbato de sódio; hidratos de carbono como manitol, sorbitol, arabinose, ribose, xilose, frutose, manose, galactose, sacarose, maltose, lactose, farinose; aminoácidos solúveis em água como glicina, leucina, alanina ou metionina; ureia e similares; polímeros osmóticos seleccionados do grupo que consiste em poli(metacrilato hidroxialquilo) com um peso molecular de 20.000 a 5.000.000; poli(vinilpirrolidona) com um teor de acetato baixo e leve ligação cruzada com glioxal, formaldeído, glutaraldeído e com um grau de polimerização de 2.000 a 30.000; poli(óxido de etileno) com um peso molecular de 10.000 a 7.8000.000; polímeros carboxi acídicos conhecidos como carboxipolimetileno ou como polímeros de carboxivinil, um polímero que consiste em ácido acrílico com leve ligação cruzada com polialilsacarose e vendidos com a marca Carbopol®, polímero carboxi acídico com um peso molecular de 200.000 a 6.000.000, incluindo hidrogel de carboxivinil acídico de sódio e hidrogel de carboxivinil acídico de potássio; poliacrilamida Cyanamer®; e similares ou misturas destes. 18 [0034] Numa modalidade da presente invenção, o revestimento que envolve o núcleo é semipermeável por natureza e pode ser obtido utilizando agentes insolúveis em água como derivados de celulose, por exemplo, acetato de celulose, etilcelulose e similares, misturados com uma quantidade suficiente de um ou mais polímeros solúveis em água seleccionados de entre metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona e misturas destas, de tal forma que as propriedades do revestimento semipermeável são modificadas, permitindo assim que o revestimento seja parcialmente removido mediante contacto com um ambiente aquoso. 0 revestimento não contém qualquer passagem. Por ser semipermeável por natureza, o revestimento permite que a água do ambiente envolvente entre no sistema, fazendo assim com que o núcleo remova o revestimento parcialmente para expor uma área de superfície definida para libertação do princípio activo. Numa modalidade preferida da presente invenção, uma mistura de um polímero solúvel em água e um polímero insolúvel em água é usada para obter o revestimento. Por exemplo, pode ser usada uma mistura de etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose ou uma mistura de etilcelulose e polivinilpirrolidona para obter o revestimento. Nas modalidades em que o revestimento não tem uma passagem, o sistema de administração oral de fármacos pode ser revestido para um ganho de peso que varia de cerca de 2% a cerca de 65% por peso do núcleo, de forma a que o princípio activo seja libertado sem um atraso substancial ou pode ser revestido numa percentagem mais elevada para a concepção de um atraso de libertação programado para o sistema. Quando se pretende uma libertação sem atraso substancial, é 19 preferível que o revestimento tenha uma passagem. Nesta modalidades, a libertação sem atraso substancial é obtida mais facilmente e pode ser usada uma ampla variedade de pesos de revestimento.

[0035] Numa modalidade da presente invenção, o núcleo compreende uma composição de princípios activos que inclui pelo menos um princípio activo e excipientes farmacologicamente aceitáveis. Noutra modalidade da presente invenção, a composição de princípios activos é uma composição expansível que compreende, pelo menos, um princípio activo e um agente expansível. Ainda noutra modalidade da presente invenção, o núcleo compreende uma composição de princípios activos e uma composição expansível, que podem estar presentes na forma de uma ou mais camadas. 0 princípio activo presente nessas camadas pode ser o mesmo ou ser diferente. Cada uma dessas modalidades compreende um revestimento a envolver o núcleo que é semipermeável por natureza e que não tem qualquer passagem.

[0036] 0 sistema de administração oral de fármacos da presente invenção pode ser concebido de forma a libertar o princípio activo contido em si de forma controlada, ou pode ser concebido para permitir uma libertação rápida e instantânea do princípio activo similar a formas farmacêuticas convencionais sem revestimento, ao mesmo tempo que oferece a protecção desejável do revestimento. Assim, o núcleo do sistema de administração oral de fármacos compreende excipientes farmacologicamente aceitáveis que controlam a taxa de libertação do princípio activo do núcleo. Os excipientes farmacêuticos são seleccionados de modo a permitir uma libertação 20 convencional ou uma libertação controlada, de preferência uma libertação de ordem zero do principio activo.

[0037] Numa modalidade da presente invenção, o sistema de administração oral de fármacos é concebido de modo a libertar o principio activo de forma controlada. A composição de princípios activos compreende, assim, excipientes controladores de taxa que podem ser seleccionados de entre polímeros hidrofílicos como metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose hidroxietilmetilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio; compostos hidrófobos como etilcelulose, palmitoestearato de glicerol, cera de abelha, cera de glicose, cera de rícino, cera de carnaúba, monoestearato de glicerol, álcool estearílico, éster de glicerol de ácido beénico, álcool cetílico, glicéridos naturais e sintéticos, ceras, ácidos gordos, derivados de poliacrilamida hidrofóbicos, derivados de ácido metacrílico hidrofóbicos; polímeros de vinilpirrolidona, tais como polivinilpirrolidona e copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo; homopolímeros de óxido de alquileno; borrachas de origem vegetal, animal, mineral ou sintética; e misturas destes. A composição de princípios activos pode compreender um ou mais dos excipientes controladores da velocidade de libertação acima mencionados, numa quantidade que varia de cerca de 2% a cerca de 90% por peso do núcleo; as quantidades especificas e tipos podem ser seleccionados para não causar um atraso substancial na iniciação da libertação ou para fornecer um atraso programado na iniciação da libertação.

[0038] A composição de princípios activos usada no núcleo 21 do sistema de administração oral de fármacos controlado da presente invenção compreende um ou mais princípios activos, excipientes controladores da velocidade de libertação e outros excipientes farmacologicamente aceitáveis. Os fármacos que podem ser usados na composição farmacêutica da presente invenção podem ser seleccionados de entre os seguintes, a saber: preparações contra o abuso de álcool, fármacos usados para a doença de Alzheimer, anestésicos, agentes de tratamento da acromegalia, analgésicos, antiasmáticos, agentes anticancerígenos, anticoagulantes e antitrombóticos, anticonvulsivos, antidiabéticos, antieméticos, antiglaucoma, anti-histamínicos, agentes anti-infecciosos, antiparkinsónicos, anti-agregantes plaquetários, agentes anti-reumáticos, agentes antiespásticos e anticolinérgicos, antitússicos, inibidores da anidrase carbónica, agentes cardiovasculares, inibidores da colinesterase, tratamento de distúrbios do SNC, estimulantes do SNC, contraceptivos, controlo da fibrose quística, agonistas receptores da dopamina, controlo da endometriose, terapia da disfunção eréctil, agentes de fertilidade, agentes gastrointestinais, imunomoduladores e imunossupressores, potenciadores de memória, preparações para enxaquecas, relaxantes musculares, análogos nucleosídeos, tratamento da osteoporose, parassimpaticomiméticos, prostaglandinas, agentes psicoterapêuticos, sedativos, hipnóticos e tranquilizantes, fármacos usados para doenças de pele, esteróides e hormonas.

[0039] Numa modalidade da presente invenção, o núcleo compreende: 22 a. uma primeira camada de composição de princípios activos b. uma segunda camada de composição de princípios activos, e c. uma terceira camada de composição expansível, em que as composições de princípios activos da primeira e segunda camadas podem compreender princípios activos que são os mesmos ou diferentes, e a composição expansível compreende um agente expansível, e pode, ou não, compreender um princípio activo.

[0040] Numa modalidade da presente invenção, a composição expansível está presente sob a forma de um comprimido de camadas embutidas num núcleo que compreende a composição de princípios activos. 0 núcleo com o comprimido de camadas embutidas é revestido com um revestimento impermeável que inclui uma passagem na superfície imediatamente acima da composição expansível. A composição expansível rompe o revestimento aquando do contacto com ambiente aquoso, expondo, assim, uma área de superfície definida. 0 princípio activo é, então, libertado da superfície exposta.

[0041] Noutra modalidade da presente invenção, o núcleo é comprimido até formar um comprimido de duas camadas; a primeira camada compreendendo a composição de princípios activos com superfícies lisas ininterruptas circundadas por revestimento ou pela segunda camada; e a segunda camada compreendendo a composição expansível que tem, pelo menos, uma superfície interrompida por, pelo menos, uma depressão ou cavidade. 0 revestimento usado nesta modalidade é semi-permeável por natureza e a água que entra no sistema faz 23 com que o revestimento seja removido da superfície que tem a depressão ou cavidade.

[0042] Em algumas modalidades da presente invenção, qualquer dos sistemas de administração oral de fármacos supracitados podem ser adicionalmente revestidos com um revestimento exterior dependente do pH que cobre, parcial ou completamente, o revestimento interior que envolve o núcleo. Um revestimento vedante intermédio pode ser fornecido entre o revestimento interior e o revestimento exterior dependente de pH. Podem ser empregues polímeros dependentes do pH habitualmente usados na área para fornecer o revestimento exterior.

Exemplo 1 [0043] Sistemas de administração oral de fármacos que compreendem succinato de metopolol, obtido a partir da presente invenção, como descrito detalhadamente na Tabela 1 presente abaixo.

Tabela 1

Quantidade (mg/comprimido)

Ingredientes I II III IV Primeira camada Succinato de metopolol 35,625 47,5 47,5 47.5 Hidroxipropilmetil- 15, 0 20, 0 - - celulose (HPMC K15M) Hidroxipropilmetil- - - 20, 0 - celulose (HPMC Kl0OM) Polivinilpirrolidona 7,5 10, 0 O o \—1 10, 4 24

Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) I II 111 IV j Primeira camada (PVP K30) ! ; \ Monohidrato de j 15, 0 | 20, 0 20, 0 \ - \ lactitol j ; ij Celulose i I - 1 44,5 | microcristalina i i \ Hidroxipropilmetil- i i - j io,o | celulose (HPMC E50LV) ! ; § Glicolato de amido j 15, 0 20, 0 20, 0 | - | sódico | : 5 Dióxido de silício i 0,375 ! 0,5 ! 0,5 1,2 | coloidal i | \ Talco | 1,125 1,5 1,5 1,1 | Estearato de magnésio | 1,125 1,5 1,5 1 1'1 1 Revestimentos aquosos i j - i 18, o | ECD 30 (sólidos) i i \ Segunda Camada Succinato de metopolol i 11,875 j - 1 \ - \ Celulose | 20,0 j 34,32 | 34,32 i 34,32 microcristalina i silicificada (Prosolv i SMCC 90) ! Crospovidona | 12,18 | 12,18 i 12,18 Dióxido de silício I 0, 75 j 1,22 ! 1,22 i 1,22 ! coloidal | Bicarbonato de sódio i 4,0 | - | | - i Eudragit L=100-55 i 12,0 i - | - | 25

Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) I II III IV Primeira camada Manitol SD 200 20,0 - - - Lauril sulfato de 0,375 0, 48 0, 48 0, 48 sódio Estearato de magnésio 2, 0 0,5 0,5 0,5 Talco 2, 0 0, 12 0, 12 0, 12 Cor q. s . q. s . q. s . q. s. Revestimento Etilcelulose (como Revestido Revestido Revestido :Revestido dispersão aquosa para um para um para um i para um Aquacoat® ECD 30) ganho de ganho de ganho de j ganho de Sebacato de dibutilo peso de peso de peso de i peso de 8% do 15% do 15% do 1 15% do Citrato de trietilo peso do peso do peso do j peso do núcleo núcleo núcleo j núcleo [0044] Os sistemas de administração oral de medicamentos com as Fórmulas I, II, III e IV foram feitos como se segue. Succinato de metopolol, HPMC, monohidrato de lactitol e povidona K-30 foram passados pela peneira N.° 40 da ASTM (American Society for Testing and Materials) e misturados adequadamente. A mistura obtida foi, então, granulada com água purificada para um valor final adequado, e os grânulos obtidos foram secos até apresentarem um teor de humidade de cerca de 1-2%. Os grânulos secos foram moídos adequadamente e lubrificados com uma mistura de glicolato de amido sódico, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e talco, para obter a mistura para a primeira camada. 26 [0045] Celulose microcristalina silicifiçada, crospovidona, lauril sulfato de sódio e um corante adequado foram passados através da peneira ASTM #40 e misturados adequadamente. A mistura então obtida foi lubrificada com uma mistura de dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio (previamente passada através da peneira ASTM #60). No caso do sistema com a Fórmula I, a mistura inclui também succinato de metopolol, Eudragit L-100-55, bicarbonato de sódio e manitol, nas quantidades acima mencionadas.

[0046] As duas preparações acima mencionadas foram comprimidas para obter comprimidos de duas camadas, que foram revestidos com uma dispersão aquosa de etilcelulose para um ganho de peso adequado. Um orifício foi, então, perfurado num dos lados do comprimido.

[0047] Os comprimidos obtidos foram, então, submetidos a um teste de dissolução. Comprimidos com a Fórmula I foram testados usando um aparelho de dissolução da United States Pharmacopoeia (USP) , tipo II, usando 500 mL de HC1 0,01N como meio de dissolução, a 100 rpm. Comprimidos com as Fórmulas II, III e IV foram testados usando um aparelho de dissolução da United States Pharmacopoeia (USP), tipo II, usando 500 mL de tampão de pH 6,81 como meio de dissolução, a 50 rpm. Os resultados do teste de dissolução estão registados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2

Tempo (horas) jPercentagem de fármaco libertado jFórmula I Fórmula II Fórmula III Fórmula IV 0.25 jl8 - - - 0.5 I21 - - - 27

Tempo (horas) jPercentagem de fármaco libertado

jFórmula I iFórmula II (Fórmula III jFórmula IV 1.0 124 16 15 ίδ 2.0 131 ! 12 111 ! 13 4.0 151 124 j 21 í 2 3 8.0 j 84 ! 4 6 i 3 9 37 12.0 196 164 ] 55 (49 16.0 |- 184 j 71 i 58 20.0 |- 199 j 85 ij 67 [0048] A libertação da camada de libertação controlada dos quatro sistemas foi de ordem zero, por exemplo linear ao longo do tempo (coeficiente de regressão r2 = 0,9697, 0, 9959, 0, 9966 e 0,9816 para a Fórmula I, II, III e IV, respectivamente).

Exemplo 2 [0049] Uma composição farmacêutica de libertação controlada de cloridrato de bupropiona, foi obtida a partir da presente invenção, como descrito detalhadamente na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3

Ingredientes Quantidade j Percentagem (mg/comprimido) por peso

Primeira Camada

Cloridrato de bupropiona \ 150,0 I 37,5

Hidroxipropilmetilcelulose j 20,00 j 5,0 28

Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Percentagem por peso Primeira Camada (HPMC K100M Preimum) Lactose anidra (DCL 21) 177,0 44,25 Polivinilpirrolidona (PVP K-30) 13, 0 | 3,25 Dióxido de silício coloidal 4,0 j 1, 00 Ácido estereático 12,0 j 3, 00 Talco 4,00 j 1, 00 Glicolato de amido sódico 20,00 j 5, 0 Segunda Camada Celulose microcristalina :silicifiçada (Prosolv SMCC 90) | 205,0 | 70,7 :Crospovidona | 72,5 | 25, 0 Dióxido de silício coloidal | 7,2 I 2,5 Lauril sulfato de sódio | 2,90 i 1, o Estearato de magnésio 2,4 | 0, 83 Cor i q. s . ] Revestimento Etilcelulose (como dispersão aquosa Aquacoat®) jRevestida para 14% do peso do icomprimido do núcleo. Sebacato de dibutilo [0050] Cloridrato de bupropiona, HPMC K100M lactose anidra, PVP K-30 e dióxido de silício coloidal foram passados 29 através da peneira ASTM #40 e misturados completamente. Ácido estereático e talco foram passados pela peneira ASTM #60 e misturados com a mistura anterior para obter a composição da primeira camada [0051] Prosolv SMCC 90, dióxido de silício coloidal, lauril sulfato de sódio, crospovidona e corante foram passados pela peneira ASTM #40 e misturados abundantemente para obter uma mistura. Esta mistura foi lubrificada com estearato de magnésio para obter a composição da segunda camada.

[0052] As duas composições foram comprimidas usando perfuração côncava Standard para obter comprimidos de duas camadas. Os comprimidos compressos foram revestidos com a composição de revestimento para um ganho de peso de cerca de 14% em peso do núcleo. Foi perfurado um orifício no lado do comprimido que continha a segunda camada, por exemplo, a camada sem cloridrato de bupropiona.

[0053] Os comprimidos assim obtidos foram sujeitos a um teste de dissolução usando um aparelho de dissolução United States Pharmacopoeia (USP), tipo II, usando 900 mL de água como meio de dissolução, a 50 rpm. Os resultados do teste de dissolução estão tabulados na Tabela 4, presente abaixo. A libertação foi de ordem zero, por exemplo, linear ao longo do tempo (coeficiente de regressão r2 = 0,97) .

Table 4 Tempo (horas) 1 % de fármaco libertado 6 2 13 30

Tempo (horas) % de fármaco libertado 3 18 4 22 6 31 8 37 10 43 12 49 16 56 20 67 24 74

Exemplo 3 [0054] Uma composição farmacêutica de libertação controlada de cloreto de oxibutinina, foi obtida de acordo com a presente invenção, como descrito detalhadamente na Tabela 5 abaixo.

Tabela 5

Ingredientes

Quantidade (mg/comprimido)

Percentagem por peso

Primeira Camada

Cloreto de oxibutinina Celulose microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90) Dióxido de silício coloidal 3, 75 46, 64 5, 36 66, 62 1, 65 2,35 31

Ingredientes Quantidade Percentagem (mg/comprimido) por peso Primeira Camada Crospovidona ÍD LD ÍD i—1 23, 65 Lauril sulfato de sódio | 0,66 | 0, 94 Cor | 0.198 | 0.28 Estearato de magnésio | 0.53 | 0.76 Segunda Camada Cloreto de oxibutinina I 7.50 | 6.0 Hidroxipropilmetilcelulose | 20.0 16.0 (HPMC K4M) Monohidrato de lactitol ] 40.0 | 32.0 Ácido cítrico, anidro | 2.50 | 2.0 Celulose microcristalina | 33.0 | 26.4 (Avicel PH 102) Glicolato de amido sódico | 20.0 | 16.0 Talco 1 1.00 | 0.8 Estearato de magnésio I í.oo | 0.8 Revestimento Etilcelulose (como iRevestido para cerca de 14% do :dispersão aquosa Aquacoat®) Ipeso do comprimido do núcleo Sebacato de dibutilo Citrato de trietilo | [0055] O comprimido de duas camadas foi feito da forma que se segue. Cloreto de oxibutinina foi misturado com Prosolv SMCC 90, dióxido de silício coloidal, crospovidona, lauril 32 sulfato de sódio, corante e estearato de magnésio para obter uma composição da primeira camada. A composição da segunda camada foi obtida homogeneizando uma mistura de cloreto de oxibutinina, HPMCK4M, monohidrato de lactitol e ácido cítrico. A mistura foi granulada usando água purificada e os grânulos então obtidos foram lubrificados com uma mistura de celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, talco e estearato de magnésio. As composições da primeira e segunda camadas foram então comprimidas para obter os comprimidos de duas camadas, que foram então revestidos com uma segunda composição de revestimento compreendendo Aquacoat, sebacato de dibutilo e citrato de trietilo para um ganho de peso de cerca de 14 % em peso do comprimido de núcleo.

[0056] Os comprimidos assim obtidos foram sujeitos a um teste de dissolução usando um aparelho de dissolução United States Pharmacopoeia (USP) , tipo II, usando 900 mL de tampão de pH 4,5 como meio de dissolução, a uma velocidade de 100 rpm. Os resultados do teste de dissolução estão registados na Tabela 6 abaixo. A libertação da camada de libertação controlada foi de ordem zero, por exemplo, linear ao longo do tempo (coeficiente de regressão r1 = 0, 9904) .

Tabela 6

Tempo (horas) j % de fármaco libertado j

0.5 | 25 I

33 1 | 34 4 | 41

Tempo (horas)\ % de fármaco libertado j 6 | 46 I 8 i 51 ! 12 1 61 | 16 1 69 I 20 | 77 | 24 | 83 |

Exemplo 4 [0057] Um sistema de administração oral de fármacos de três camadas que compreende cloreto de oxibutinina, foi obtido de acordo com a Tabela 7 abaixo. Tabela 7 Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Percentagem por peso Primeira Camada Cloreto de oxibutinina i 3,75 | 5, 36 Celulose microcristalina i silicificada (Prosolv SMCC i 90) | 46, 64 | 66, 62 Dióxido de silício coloidalj 1, 65 | 2,35 Crospovidona j 16,56 | 23, 65 Lauril sulfato de sódio i 0, 66 | 0,94 Cor | 0,198 | 0,28 Estearato de magnésio j 0,53 | 0,76 34

Ingredientes Quantidade 1 Percentagem (mg/comprimido) por peso Segunda Camada Cloreto de oxibutinina \ 7,50 6, 0 Hidroxipropilmetilcelulose \ 20,0 16, 0 (HPMC K4M) | Monohidrato de lactitol \ 40,0 | 32,0 Ácido cítrico, anidro j 2,50 2,0 Celulose microcristalina \ 33, 0 26, 4 (Avicel PH 102) | Glicolato de amido sódico \ 20,0 16, 0 Talco \ 1,00 0,8 Estearato de magnésio \ 1,0 0,8 Terceira camada Cloreto de oxibutinina j 3,75 5, 36 Celulose microcristalina \ 46, 64 66,62 silicificada (Prosolv SMCC j 90) | Dióxido de silício coloidal\ 1, 65 | 2, 35 Crospovidona \ 16,56 1 23,65 Lauril sulfato de sódio \ 0, 66 1 0, 94 Cor | 0,198 0,28 Estearato de magnésio \ 0,53 0,76 35

Ingredientes Quantidade | Percentagem (mg/comprimido) por peso Revestimento Etilcelulose (como a Revestido para cerca de 14% do dispersão aquosa peso do comprimido do núcleo Aquacoat®) Sebacato de dibutilo Citrato de trietilo [0058] As três camadas foram obtidas como mencionado nos exemplos acima referidos e comprimidas para se obter o núcleo, que foi então revestido com a solução de revestimento para um ganho de peso de cerca de 14% em peso do núcleo. Um orifício do tamanho de 400 mícrones foi perfurado na superfície plana do comprimido.

[0059] Os comprimidos assim obtidos foram sujeitos a um teste de dissolução usando um aparelho de dissolução United States Pharmacopoeia (USP) , tipo II, usando 900 mL de tampão de pH 4,5 como meio de dissolução, a uma velocidade de 100 rpm. Os resultados do teste de dissolução estão registados na Tabela 8 presente abaixo.

Tabela 8

Tempo Percentagem de fármaco (horas) libertado 0, 5 28 1 1 36 1 2 51 1 36

Tempo Percentagem de fármaco (horas) libertado 4 63 | 6 70 | 8 73 1 12 78 | 16 82 | 20 86 | 24 88 | 37

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um sistema de administração oral de fármacos sob a forma de um comprimido revestido com uma ou mais superfícies, o comprimido revestido caracterizado por compreender: (a) um núcleo que compreende: (i) uma composição de princípios activos na forma de uma camada que compreende pelo menos um princípio activo e um excipiente controlador da taxa, e (ii) uma composição expansível na forma de uma camada que compreende um agente de expansão presente em quantidade suficiente para causar a remoção do revestimento na sua proximidade imediata, (b) um revestimento defeituoso em torno do núcleo de tal modo que o revestimento permite que a entrada de água no comprimido remova parcialmente o núcleo do revestimento de uma superfície pré-seleccionada, em que a composição expansível está localizada na proximidade imediata da superfície pré-seleccionada do comprimido revestido e o revestimento é removido da superfície pré-seleccionada do comprimido revestido, sem que o revestimento seja removido de, pelo menos, uma das superfícies.
2. 2. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição de 1 princípios activos estar presente como uma ou mais camadas e a composição expansível estar presente como uma ou mais camadas.
3. 3. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o princípio activo presente nas diferentes camadas poder ser o mesmo ou ser diferente.
4. 4. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente expansível ser seleccionado de entre um excipiente expansível, um agente produtor de gás e misturas destes.
5. 5. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição expansível compreender agentes absorventes numa quantidade que varia de 0,5% a 10% por peso da composição expansível.
6. 6. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição expansível compreender agentes osmóticos numa quantidade que varia de 0,5% a 10% por peso da composição expansível.
7. 7. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o revestimento ser impermeável aos princípios activos e onde o revestimento contém uma passagem.
8. 8. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição de princípios activos compreender uma composição de libertação controlada. 2
9. 9. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição de princípios activos ser libertada sem atraso substancial após o contacto do comprimido com um ambiente aquoso.
10. 10. Um sistema de administração oral de fármacos de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender, adicionalmente, um revestimento exterior de um polímero dependente do pH.
11. 11. Um sistema de administração oral de fármacos sob a forma de um comprimido revestido por camadas embutidas com uma ou mais superfícies, o comprimido revestido por camadas embutidas caracterizado por compreender: (a) um núcleo que compreende: (i) uma camada de composição de princípios activos que compreende, pelo menos, um princípio activo e um excipiente controlador de velocidade e um excipiente farmacologicamente aceitável, e (ii) uma composição expansível de camadas embutidas que compreende um agente expansível numa quantidade que, em uso, é suficiente para a romper o revestimento na sua proximidade imediata, (b) um revestimento impermeável a envolver o núcleo que inclui uma passagem na superfície imediatamente acima da composição expansível, onde o revestimento é removido das superfícies pré-seleccionadas do comprimido, mas não é removido de pelo menos uma das superfícies. 3