ES2382551T3

ES2382551T3 - Sistema de administración de fármacos orales

Info

Publication number: ES2382551T3
Application number: ES04806726T
Authority: ES
Inventors: Nitin Bhalachandra Dharmadhikari; Yashoraj Rupsinh Zala; Amarjit Singh
Original assignee: Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Current assignee: Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-06-30
Publication date: 2012-06-11
Anticipated expiration: 2024-06-30
Also published as: DK1663175T3; PT1663175E

Abstract

Sistema de suministro de fármacos orales en forma de comprimido recubierto con una o más superficies, comprendiendo el comprimido recubierto: (a) un núcleo que comprende: (i) una composición de ingrediente activo en forma de una capa que comprende al menos un ingrediente activo y un excipiente controlador de velocidad, y (ii) una composición hinchable en forma de una capa que comprende una sustancia hinchable, presente en una cantidad suficiente para producir la eliminación del recubrimiento en su proximidad inmediata, (b) un recubrimiento defectuoso rodeando al núcleo, de forma que el recubrimiento permite que el agua penetre en el comprimido, de manera que el núcleo produce la eliminación parcial del recubrimiento de una superficie preseleccionada, en la que la composición hinchable se localiza en la proximidad inmediata de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, y el recubrimiento se elimina de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, pero el recubrimiento no se elimina de al menos una de las superficies.

Description

Sistema de administraci6n de farmacos orales

Campo de la invenci6n

La presente invenci6n se refiere a un sistema de administraci6n de farmacos orales que comprende un 5 recubrimiento que se elimina de forma fiable total o parcialmente de una o mas superficies preseleccionadas del sistema, al poner en contacto el sistema con un medio acuoso.

Antecedentes de la invenci6n

La administraci6n oral de un farmaco proporciona una curva de concentraci6n plasmatica y tiempo de un farmaco o su metabolito activo o inactivo, que se puede modular mediante el diseno del sistema de suministro del farmaco o de

10 su forma de dosificaci6n.

El sistema de suministro del farmaco o las formas de dosificaci6n se han disenado de varias formas, dependiendo de los requisitos de la terapia o de las necesidades del paciente. Por ejemplo, las formulaciones se pueden disenar para que incluyan un recubrimiento a fin de proteger el farmaco del medio o evitar la liberaci6n en la cavidad oral y la interacci6n del farmaco con las papilas gustativas y, sin embargo, liberar el farmaco instantanea y rapidamente en el

15 est6mago mediante disoluci6n del revestimiento en el fluido gastrico. La liberaci6n instantanea y rapida del farmaco permite el inicio rapido de la acci6n. Estos sistemas dependen de revestimientos dependientes del pH, que no se disuelven en los fluidos salivares pero se disuelven facilmente en los fluidos gastricos. Sin embargo, no estan disponibles sistemas que dependan de revestimientos dependientes del pH pero puedan realizar la misma funci6n.

Se han usado tradicionalmente sistemas de suministro de farmacos que liberan el farmaco lentamente durante una 20 duraci6n prolongada, para mejorar la terapia mediante:

• Mejora de la adhesi6n del paciente a los regfmenes de dosificaci6n a traves de la reducci6n del numero de dosis que el paciente tiene que tomar al dfa, proporcionando concentraciones plasmaticas efectivas deseadas para la eficacia terapeutica durante la duraci6n de la terapia, por ejemplo a lo largo del dfa, incluyendo la noche, cuando el paciente esta dormido;

25 • Reducci6n de las concentraciones plasmaticas maximas cuando estas llevan asociados efectos secundarios;

•: Reducci6n de los efectos secundarios en terapia cr6nica mediante la reducci6n de la fluctuaci6n en las concentraciones plasmaticas observadas tras dosificaci6n multiple de sistemas de liberaci6n rapida convencionales;

•: Cuando el farmaco tiene una acci6n local sobre la mucosa gastrointestinal, extensi6n de la liberaci6n

30 espacialmente sobre la totalidad de la mucosa gastrointestinal, ya que el sistema de suministro del farmaco es transportado en la mucosa por la movilidad del tracto gastrointestinal.

Los sistemas de suministro de farmacos estan disenados tambien para liberar el farmaco en un sitio especffico en el tracto gastrointestinal, mediante el uso de recubrimientos dependientes del pH que se disuelven en el medio del pH en el sitio gastrointestinal especffico. Existe la necesidad de disenar nucleos para tales sistemas recubiertos, en los

35 que los nucleos proporcionan una liberaci6n rapida sin retraso sustancial sobre el sitio o regi6n especffico, por ejemplo una liberaci6n iniciada durante un perfodo de 1 minuto a 30 minutos, una vez encontrado el sitio o pH particular. Existe tambien una necesidad de disenar nucleos para tales sistemas recubiertos especfficos de sitio, en los que los nucleos estan disenados para proporcionar una liberaci6n controlada sobre la regi6n especffica, por ejemplo desde el colon hasta el recto.

40 Los inventores hemos disenado nuevos sistemas de suministro de farmacos orales de nucleos recubiertos, que utilizan una tecnologfa nueva para eliminar de forma fiable el revestimiento, total o parcialmente, de una o mas superficies preseleccionadas del sistema, al poner en contacto el sistema con un medio acuoso. Esta nueva tecnologfa se puede emplear profesionalmente en cualquiera de los sistemas de suministro de farmacos descritos anteriormente para lograr objetivos especfficos de terapia.

45 La patente de Estados Unidos numero 4.839.177 (la patente '177), describe un sistema para la liberaci6n a velocidad controlada de sustancias activas, que consiste en (a) un nucleo de dep6sito de una forma geometrica definida, que comprende un material polimerico con un elevado grado de hinchamiento y un material polimerico gelificable, y (b) una plataforma de soporte que consiste en un material polimerico insoluble en fluidos acuosos aplicado al nucleo de dep6sito, de forma que recubre parcialmente el nucleo de dep6sito. La marca Geomatix® se

50 refiere a este sistema. La desventaja de este sistema es que la plataforma de soporte rfgida puede rajarse o escamarse antes de que la sustancia activa se haya liberado completamente. La patente de Estados Unidos numero

5.422.123 constituye una mejora sobre la patente '177, ya que la plataforma de soporte consiste en sustancias polimericas, que son solubles y/o gelificables lentamente en fluidos acuosos, y plastificantes, de forma que la plataforma de soporte no se raja o escama antes de que el farmaco se haya liberado del nucleo de dep6sito. Aunque

las patentes describen sistemas en los que el area superficial de liberaci6n se reduce cubriendo dos o mas superficies del nucleo de dep6sito, en la practica tales sistemas son diffciles de fabricar a escala industrial especialmente sistemas en los que dos superficies laterales y una superficie plana estan recubiertas por la plataforma de soporte-. Por ejemplo, en el ejemplo 2 de la patente '177, las capas de barrera se aplicaron sumergiendo el nucleo en una soluci6n polimerica hasta el borde de su base superior, de forma que queden recubiertas dos caras laterales y una superficie plana del nucleo. En el ejemplo 3 de la patente '177, las capas de barrera se recubrieron sobre las caras laterales del nucleo pulverizando o aplicando a brocha la soluci6n polimerica sobre las caras. Estos metodos, aunque posibles a pequena escala, no son viables ni reproducibles a escala industrial. La patente de Estados Unidos numero 5.650.169 proporciona un comprimido farmaceutico capaz de liberar los ingredientes activos contenido en el mismo en momentos sucesivos, preparandose el comprimido mediante un procedimiento en el que un nucleo de comprimido de tres capas que comprende una primera capa que contiene el farmaco, una capa intermedia de barrera y una tercera capa que contiene el farmaco, se cubren con una pelfcula polimerica impermeable. La primera capa presenta una cubierta abombada, que se elimina por abrasi6n, permitiendo asf el contacto de la superficie erosionada de la primera capa con el medio. La composici6n de la capa de barrera esta disenada para modular la liberaci6n de la tercera capa del comprimido. Una desventaja importante de este sistema es que requiere la eliminaci6n de la capa con la cubierta abombada por abrasi6n, para proporcionar un medio de liberaci6n de los componentes del sistema. Esto puede no ser viable a escala industrial. Ademas, si la abrasi6n no es uniforme, afectara a la liberaci6n de los ingredientes activos.

Las patentes de Estados Unidos 6.720.005 y 6.733.784 se refieren a comprimidos recubiertos que generan plataformas. El comprimido se hidrata y expande despues de tragarlo, de forma que la membrana que cubre el recubrimiento se rompe en su mayorfa alrededor de la superficie de la banda central del comprimido, debido al hinchamiento del nucleo, exponiendo asf la superficie central del nucleo del comprimido a lfquidos hidratantes y erosivos. Una desventaja del sistema es que el recubrimiento no se elimina de forma fiable de la superficie de la banda central siempre, sino que se puede romper en un punto de rotura diferente. Por tanto, el area superficial de exposici6n puede variar. Asf mismo, los sistemas muestran un tiempo de retraso de liberaci6n de media hora o mas. En la invenci6n se han sugerido muchas formas del nucleo pero algunas de ellas pueden acentuar los problemas encontrados durante la fabricaci6n del comprimido. Asf mismo, la superficie de la banda central, que queda expuesta una vez se rompe el recubrimiento, tiene el area superficial mfnima y no se exponen otras superficies mas preferidas.

Objeto de la invenci6n

Un objeto de la presente invenci6n es disenar un sistema de suministro de farmacos orales recubiertos de forma que el recubrimiento se elimine total o parcialmente de forma fiable de una o mas superficies preseleccionadas del sistema, al entrar en contacto el sistema con un medio acuoso, con la condici6n adicional de que el recubrimiento no se elimina de al menos una de las superficies.

Un objeto de la presente invenci6n es proporcionar el sistema de suministro anteriormente descrito, que esta disenado para proporcionar la liberaci6n controlada del ingrediente activo contenido en el mismo.

Otro objeto de la presente invenci6n es proporcionar un sistema de suministro de farmacos orales que proporciona una liberaci6n controlada de orden cero, logrando al mismo tiempo los objetivos anteriores.

Otro objeto de la presente invenci6n es proporcionar un sistema de suministro de farmacos orales que proteja el ingrediente activo contenido en el mismo con un recubrimiento, y en el que el recubrimiento se rompe al entrar en contacto con el medio acuoso circundante, permitiendo la liberaci6n instantanea y rapida del ingrediente activo.

Otro objeto adicional de la presente invenci6n es proporcionar un sistema de suministro de farmacos orales que logre los objetivos anteriores a un pH definido.

Otro objeto adicional de la presente invenci6n es proporcionar un sistema de suministro de farmacos orales, que sea facil de fabricar.

Sumario de la invenci6n

La presente invenci6n proporciona un sistema de suministro de farmacos orales usando una nueva tecnologfa para eliminar los recubrimientos al entrar en contacto con un medio acuoso segun se define en la reivindicaci6n 1. A continuaci6n se describen varias realizaciones.

Las realizaciones de la invenci6n incluyen:

(i): un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 anteriormente, en los que la composici6n del ingrediente activo esta presente en forma de una o mas capas y la composici6n hinchable esta presente en forma de una o mas capas.

(ii): un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 en (i), en el que el ingrediente activo presente en las diferentes capas puede ser igual o diferente.

(iii) un sistema de suministro de farmacos orales segun se define en la reivindicaci6n 1, en el que la sustancia hinchable se selecciona de un excipiente hinchable, una sustancia productora de gas y sus mezclas.

(iv): un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 en la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n hinchable comprende sustancias con efecto de mecha, en una cantidad variable desde 0,5% a 10% en peso de la composici6n hinchable.

(v): un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 en la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n hinchable comprende osm6genos en una cantidad variable de 0,5% a 10% en peso de la composici6n hinchable.

(vi): un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 en la reivindicaci6n 1, en el que el recubrimiento es impermeable al ingrediente activo y en la que el recubrimiento tiene un pasadizo en su seno.

(vii) un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 en la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n del ingrediente activo comprende una composici6n de liberaci6n controlada.

(viii) un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 en la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n del ingrediente activo se libera sin retraso sustancial, al entrar el comprimido en contacto con el medio acuoso.

(ix) un sistema de suministro de farmacos orales segun se defini6 en la reivindicaci6n 1, que comprende adicionalmente un recubrimiento externo de un polfmero dependiente del pH.

(xii) un sistema de suministro de farmacos orales en forma de un comprimido recubierto de incrustaci6n que tiene una o mas superficies, comprendiendo dicho comprimido recubierto de incrustaci6n:

(a): un nucleo que comprende:

(i): una capa de composici6n de ingrediente activo que comprende al menos un ingrediente activo y un excipiente controlador de velocidad y un excipiente farmaceuticamente aceptable, y

(ii): una composici6n hinchable incrustada que comprende una sustancia hinchable en una cantidad que, al usarla, es suficiente para romper el recubrimiento en su proximidad inmediata.

(b): un recubrimiento impermeable que rodea al nucleo, con un pasadizo sobre la superficie, inmediatamente por encima de la composici6n hinchable,

en el que el recubrimiento se elimina de las superficies preseleccionadas del comprimido pero no se elimina de al menos una de las superficies.

Breve descripci6n de los dibujos

La Figura 1 es una representaci6n diagramatica de una realizaci6n del sistema de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n, en el que el recubrimiento tiene un pasadizo. La Figura 1(a) es una representaci6n diagramatica de una realizaci6n del sistema de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n, que comprende un nucleo (1) que comprende una composici6n de ingredientes activos que esta rodeada por un recubrimiento (2) que tiene un pasadizo (3) en su seno.

La Figura 1(b) es una representaci6n diagramatica de la presente invenci6n que comprende un nucleo que comprende a su vez una composici6n de ingredientes activos (4) y una composici6n hinchable (5), estando rodeado el nucleo por un recubrimiento (2) que tiene un pasadizo (3) en su seno.

La Figura 1(c) es una representaci6n diagramatica de la presente invenci6n que comprende un nucleo que comprende a su vez una composici6n de ingrediente activo (4) y dos composiciones hinchables (5) en cada cara de la composici6n de ingrediente activo, de manera que forman un nucleo con tres capas, estando rodeado el nucleo por un recubrimiento (2) que tiene un pasadizo (3) en su seno. Las composiciones hinchables pueden o no comprender un ingrediente activo.

La Figura 2 es una representaci6n diagramatica de una realizaci6n de la presente invenci6n en la que el recubrimiento no tiene un pasadizo. La Figura 2(a) es una representaci6n diagramatica de una realizaci6n de la presente invenci6n que comprende un nucleo que comprende una composici6n de ingredientes activos (1) rodeada por un recubrimiento (2).

La Figura 2(b) es una representaci6n diagramatica de una realizaci6n de la presente invenci6n que comprende un nucleo que comprende una composici6n de ingrediente activo (4) y una composici6n hinchable (59, estando rodeado el nucleo por un recubrimiento (2).

La Figura 2(c) una representaci6n diagramatica de una realizaci6n de la presente invenci6n que comprende un nucleo que comprende una composici6n de ingrediente activo (4) y dos composiciones hinchables (5) en sendas caras de la composici6n de ingredientes activos, formando un nucleo en tres capas, estando rodeado el nucleo por un recubrimiento (2). Las composiciones hinchables pueden o no comprender un ingrediente activo.

Otras realizaciones adicionales de los sistemas de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n no estan todas ilustradas aquf. Por ejemplo, realizaciones adicionales en las que cualquiera de los sistemas ilustrados en las Figuras 1 y 2 pueden estar rodeados ademas por un recubrimiento externo de polfmero dependiente del pH, no se representan aquf.

La Figura 3 es un grafico que muestra el porcentaje de farmaco (metoprolol) liberado frente al tiempo, desde formulaciones de f6rmulas I, II, III y IV del Ejemplo 1.

La Figura 4 es un grafico que muestra el porcentaje de farmaco (bupropion) liberado frente al tiempo, desde la formulaci6n del Ejemplo 2.

La Figura 5 es un grafico que muestra el porcentaje de farmaco (oxibutinina) liberado frente al tiempo, desde las formulaciones de los Ejemplos 3 y 4.

Descripci6n detallada de la invenci6n

La presente invenci6n proporciona un sistema de suministro de farmacos orales segun se define en la reivindicaci6n

1.

En contraste con la invenci6n 1, el sistema de la tecnica descrito en US 6.720.005 y US 6.733.784 se rompen en su mayorfa alrededor de la banda central.

El sistema de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n esta disenado de forma que el recubrimiento se elimina parcialmente de una superficie o superficies preseleccionadas al entrar en contacto con un medio acuoso. La eliminaci6n parcial del recubrimiento puede estar afectada por varios medios y las caracterfsticas de diseno que lo permiten pueden ser caracterfsticas del recubrimiento o del nucleo, o ambas, actuando de forma cooperativa. Por ejemplo, el sistema se puede disenar de forma que el recubrimiento sea soluble o se disuelva desde una superficie del sistema, pero no se disuelva desde las otras superficies del sistema, eliminandose asf parcialmente del sistema. Alternativamente, el sistema de suministro de farmacos orales se puede disenar de forma que el recubrimiento se rompa y elimine total o parcialmente de una o mas superficies preseleccionadas del sistema tras entrar en contacto con el medio acuoso. Segun se usa aquf, el termino "recubrimiento defectuoso" se refiere a recubrimientos que son susceptibles de ruptura debido a debilidad. El recubrimiento defectuoso sobre la superficie preseleccionada se puede realizar creando una debilidad en el recubrimiento por medios mecanicos, qufmicos o electricos, o mediante radiaci6n, o disenando un recubrimiento quebradizo, o un recubrimiento delgado, o un recubrimiento quebradizo y delgado o un recubrimiento poroso sobre la superficie o superficies preseleccionadas. El defecto se puede crear tambien instantaneamente sobre la superficie preseleccionada lixiviando los componentes del recubrimiento tras entrar en contacto con el medio acuoso. El defecto puede estar en forma de un defecto aparente como una muesca

o desgarro o un corte o mordedura, que empezando por la superficie externa del recubrimiento puede penetrar s6lo parcialmente a traves del recubrimiento, o puede penetrar completamente hasta la superficie interna del recubrimiento, de forma que constituya un pasadizo. El nucleo se puede disenar con una composici6n hinchable o reactiva en las proximidades de la superficie preseleccionada. En realizaciones preferidas de la presente invenci6n, el nucleo es hinchable y el recubrimiento es impermeable al ingrediente activo y tiene un pasadizo en su seno. Tras el contacto con un medio acuoso, el agua permea a traves del pasadizo, el nucleo se hincha y el recubrimiento se rompe desde la superficie o superficies seleccionadas que tienen uno o mas pasadizos. La composici6n es reactiva con el recubrimiento, ya que en presencia de los ingredientes liberados de la composici6n reactiva, el recubrimiento en las proximidades se disuelve, desintegra o debilita.

El recubrimiento que rodea el nucleo del sistema de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n es preferiblemente impermeable al ingrediente activo, y tiene un pasadizo en su seno. En una realizaci6n preferida del recubrimiento con un pasadizo, el recubrimiento esta hecho de polfmeros insolubles en agua, que se pueden seleccionar de etil-celulosa, derivados hidr6fobos del acido metacrflico y similares, y sus mezclas. La o las superficies preseleccionadas del recubrimiento se proveen luego de un pasadizo perforado mecanicamente o mediante laser, y hacen que el nucleo elimine parcialmente el recubrimiento, exponiendo asf una parte del nucleo para la liberaci6n del ingrediente activo contenido en su seno. En realizaciones mas preferidas de la presente invenci6n, en las que el recubrimiento tiene un pasadizo, el sistema de suministro de farmacos orales esta en forma de comprimido. Los pasadizos en el recubrimiento pueden estar dispuestos sobre una o mas superficies preseleccionadas del comprimido, de forma que, cuando el agua del medio circundante entra en el comprimido a traves del pasadizo, el nucleo produce la eliminaci6n parcial del recubrimiento de las superficies preseleccionadas, exponiendo asf un area superficial definida para la liberaci6n del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, el nucleo tiene componentes que son hinchables o reactivas al recubrimiento.

Las realizaciones de la presente invenci6n proporcionan un sistema de suministro de farmacos orales que comprende:

a.: Un nucleo que comprende una composici6n de ingrediente activo que comprende al menos un ingrediente activo y excipientes farmaceuticamente aceptables, y

b.: Un recubrimiento que rodea el nucleo,

en la que el sistema de suministro de farmacos orales tiene al menos dos superficies y se disena de forma que el recubrimiento se elimina parcialmente de una de las superficies cuando el sistema de suministro de farmacos orales entra en contacto con el medio acuoso y ademas el recubrimiento se elimina de la superficie diferente a la que tiene el menor area superficial. Los sistemas de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n proporcionan ventajas sobre los sistemas del estado de la tecnica previo, que no proporcionan una flexibilidad en la elecci6n de la superficie de la cual se puede eliminar el recubrimiento y, generalmente, exponen la superficie con menor area superficial.

Realizaciones especfficas de la presente invenci6n proporcionan tambien el sistema de suministro de farmacos orales anteriormente descrito, que libera el farmaco sin un retraso sustancial despues de que el sistema de suministro de farmacos orales entre en contacto con el medio acuoso. El termino "sin un retraso sustancial", segun se usa aquf, significa que la liberaci6n del ingrediente activo se inicia desde el sistema de liberaci6n controlada de farmacos de la presente invenci6n entre 0 y 60 minutos desde el momento en el que el nucleo entra en contacto con el medio acuoso, preferiblemente entre 0 y 20 minutos, y mas preferiblemente entre 0 y 5 minutos.

En una realizaci6n de la presente invenci6n, la composici6n de ingrediente activo es una composici6n hinchable que comprende al menos un ingrediente activo y una sustancia hinchante. En otra realizaci6n de la presente invenci6n, el nucleo comprende una composici6n de ingrediente activo y una composici6n hinchante, que puede estar presente en forma de una o mas capas. El ingrediente activo presente en estas capas puede ser igual o diferente.

En una realizaci6n de la presente invenci6n, el ingrediente activo se afsla de su medio proporcionando un sistema de suministro de farmacos orales que comprende:

a.: un nucleo que comprende el ingrediente activo y excipientes farmaceuticamente aceptables, y

b.: un recubrimiento que rodea el nucleo,

en el que el sistema tiene una caracterfstica de diseno tal que, tras entrar en contacto con el medio actuoso, el recubrimiento se rompe proporcionando una liberaci6n instantanea y rapida del ingrediente activo. Tales sistemas son utiles para ingredientes activos que son amargos, o ingredientes activos que irritan la superficie mucosa. Asf mismo, el sistema es util para ingredientes activos que necesitan protegerse de la degradaci6n por contacto con fluidos del medio circundante.

La eliminaci6n parcial del recubrimiento puede quedar afectada tambien incluyendo sustancias formadoras de gas en el nucleo, de forma que cuando el recubrimiento entra en contacto con un medio acuoso, las sustancias formadoras de gas liberan gas, generando una presi6n que hace que el recubrimiento se elimine parcialmente. Preferiblemente, la composici6n hinchable puede comprender una mezcla de excipientes hinchables y sustancias productoras de gas, estando disenada la mezcla con tipos y cantidades de componentes seleccionados para producir la eliminaci6n del recubrimiento y la iniciaci6n de la liberaci6n sin un retraso sustancial o para producir un perfodo de retraso predeterminado.

La composici6n hinchable usada en el sistema de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n comprende una sustancia hinchable que se puede seleccionar de un grupo que comprende un excipiente hinchable, una sustancia generadora de gas y sus mezclas. La sustancia hinchable se usa generalmente en una cantidad que varfa entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 95% en peso de la composici6n hinchable. El excipiente hinchable que se puede usar puede ser un excipiente altamente hinchable seleccionado de polfmeros de vinilpirrolidona como crospovidona; celulosa y derivados de celulosa, como carboxi-alquil-celulosas, carboxi-alquilcelulosas reticuladas y sus sales alcalinas; glicolato de almid6n s6dico, almid6n y derivados de almid6n, resinas y sus mezclas. El excipiente muy hinchable se usa preferiblemente en una cantidad variable desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 35% en peso de la composici6n hinchable. El excipiente hinchable que se puede usar puede ser un excipiente moderadamente hinchable y se puede usar en una cantidad variable desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70% en peso de la composici6n hinchable, preferiblemente desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 70% en peso de la composici6n hinchable. Las sustancias productoras de gas que se pueden usar en la presente invenci6n incluyen carbonatos, como carbonato calcico, bicarbonatos como bicarbonato s6dico o potasico, sulfitos, como sulfito s6dico, bisulfito s6dico o metabisulfito s6dico, y similares. Estas sales se pueden usar solas o en combinaci6n con una fuente de acido como pareja productora de gas. La fuente de acido puede ser un acido organico comestible, una sal de un acido organico comestible, componentes acidos como polfmeros de acrilato, o sus mezclas. Ejemplos de acidos organicos que se pueden usar incluyen acido cftrico, acido malico, acido succfnico, acido tartarico, acido fumarico, acido maleico, acido asc6rbico, acido glutamico y sus sales, y sus mezclas.

La composici6n hinchable puede comprender adicionalmente una sustancia con efecto de mecha, en una cantidad variable desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 10% en peso de la composici6n hinchable.

Ejemplos de sustancias con efecto de mecha que se pueden usar incluyen, pero no estan limitadas a, di6xido de silicio coloidal, caolfn, di6xido de titanio, di6xido de silicio ahumado, alumina, niacinamida, sulfato de lauril sodio, poli(vinilpirrolidona) de bajo peso molecular, m-pirrol, bentonita, silicato de aluminio y magnesio, poliester, polietileno. Preferiblemente, las sustancias con efecto de mecha usadas en la composici6n farmaceutica de la presente invenci6n incluyen celulosa y derivados de celulosa,di6xido de silicio coloidal y sus mezclas.

La composici6n hinchable puede comprender tambien osm6genos en una cantidad variable desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 10% en peso de la composici6n hinchable. Ejemplos de osm6genos que se pueden usar incluyen, pero no estan limitados a, sales inorganicas como cloruro de magnesio o sulfato de magnesio, cloruro de litio, sodio o potasio, hidrogeno-fosfato de litio, sodio o potasio, dihidr6geno-fosfato de litio, sodio o potasio, sales de acidos organicos como acetato de sodio o potasio, succinato de magnesio, benzoato s6dico, citrato s6dico o ascorbato s6dico; carbohidratos como manitol, sorbitol, arabinosa, ribosa, xilosa, glucosa, fructosa, manosa, galactosa, sacarosa, maltosa, lactosa, rafinosa; aminoacidos hidrosolubles como glicina, leucina, alanina o metionina; urea y similares; osmopolfmeros seleccionados del grupo que consiste en poli(hidroxialquil-metacrilato) que tienen un peso molecular de 20.000 a 5.000.000; poli(vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a 360.000; poli(alcohol vinflico) que tiene un bajo contenido en acetato y ligeramente reticulado con glioxal, formaldehfdo, glutaraldehfdo y con un grado de polimerizaci6n de 2.000 a 30.000; poli(6xido de etileno) con un peso molecular de 10.000 a 7.8000.000; polfmeros acidos de carboxi conocidos, como carboxipoli(metileno) o como polfmeros de carboxivinilo, un polfmero que consiste en acido acrflico ligeramente reticulado con poli(alilsacarosa), que se vende con la marca Carbopol®, polfmero acido de carboxi con un peso molecular de

200.000 a 6.000.000, incluyendo hidrogel de carboxivinil acido de sodio e hidrogel de carboxivinil acido de potasio; poliacrilamida Cyanamer®; y similares, y sus mezclas.

En una realizaci6n de la presente invenci6n, el recubrimiento que rodea al nucleo es de naturaleza semipermeable y se puede obtener usando sustancias no hidrosolubles como derivados de celulosa, tales como acetato de celulosa, etil-celulosa y similares, mezclados con una cantidad suficiente de uno o mas polfmeros hidrosolubles seleccionados de metil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, poli(vinilpirrolidona) y sus mezclas, de forma que se modifican las propiedades del recubrimiento semipermeable, permitiendo que el recubrimiento se elimine parcialmente al entrar en contacto con un medio acuoso. El recubrimiento no tiene ningun pasadizo en su seno. El recubrimiento de naturaleza semipermeable permite que el agua del medio circundante penetre en el sistema, haciendo asf que el nucleo elimine parcialmente el recubrimiento de forma que se exponga un area superficial determinada para la liberaci6n del ingrediente activo. En una realizaci6n preferida de la presente invenci6n, se usa una mezcla de polfmero hidrosoluble y polfmero no hidrosoluble para obtener el recubrimiento. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de etil-celulosa e hidroxipropil-metil-celulosa, o una mezcla de etil-celulosa y poli(vinilpirrolidona), para obtener el recubrimiento. En realizaciones en las que el recubrimiento no tiene un pasadizo, el sistema de suministro de farmacos orales se puede recubrir hasta un incremento de peso en el intervalo de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 6,5% en peso del nucleo, de forma que el ingrediente activo se libera sin retraso sustancial, o se puede recubrir hasta un porcentaje superior para disenar un retraso programado de la liberaci6n hacia el sistema. Cuando se desea una liberaci6n sin ningun retraso sustancial, es preferible que el recubrimiento tenga un pasadizo. En estas realizaciones, la liberaci6n sin retraso sustancial se obtiene mas facilmente y se puede usar un intervalo amplio de pesos del recubrimiento.

En una realizaci6n de la presente invenci6n, el nucleo comprende una composici6n del ingrediente activo que comprende al menos un ingrediente activo y excipientes farmaceuticamente aceptables. En otra realizaci6n de la presente invenci6n, la composici6n del ingrediente activo es una composici6n hinchable que comprende al menos un ingrediente activo, y una sustancia hinchable. En otra realizaci6n adicional de la presente invenci6n, el nucleo comprende una composici6n del ingrediente activo, y una composici6n hinchable, que pueden ambas estar presentes en forma de una o mas capas. El ingrediente activo presente en estas capas puede ser el mismo o diferente. Cada una de estas realizaciones comprende un recubrimiento rodeando al nucleo, que es de naturaleza semipermeable, y no tiene ningun pasadizo.

El sistema de suministro de farmacos orales de la presente invenci6n se puede disenar para liberar el ingrediente activo contenido en su seno de manera controlada, o se puede disenar para proporcionar una liberaci6n instantanea y rapida del ingrediente activo, similar a las formas de dosificaci6n convencionales no recubiertas, proporcionando al mismo tiempo la protecci6n deseable del recubrimiento. Consecuentemente, el nucleo del sistema de suministro de farmacos orales comprende excipientes farmaceuticamente aceptables que rigen la velocidad de liberaci6n del ingrediente activo desde el nucleo. Los excipientes farmaceuticos se seleccionan para proporcionar una liberaci6n convencional o una liberaci6n controlada, preferiblemente una liberaci6n de orden cero del ingrediente activo.

En una realizaci6n de la presente invenci6n, el sistema de suministro de farmacos orales se disena para liberar el ingrediente activo de manera controlada. La composici6n del ingrediente activo comprende, por tanto, excipientes controladores de la velocidad que se pueden seleccionar de polfmeros hidr6filos como metil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa y carboximetil-celulosa s6dica; compuestos hidr6fobos como etil-celulosa, palmitoestearato de glicerol, cera de abeja, cera glic6lica, cera de ricino, cera de carnauba, monoestearato de glicerol, alcohol estearflico, ester del acido behenico de glicerol, alcohol cetflico, gliceridos naturales y sinteticos, ceras, acidos grasos, derivados hidr6fobos de poliacrilamida, derivados hidr6fobos del acido metacrflico; polfmeros de vinil-pirrolidona, como poli(vinil-pirrolidona) y

copolfmeros de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo; homopolfmeros de 6xido de alquileno; gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintetico; y sus mezclas. La composici6n del ingrediente activo puede comprender uno o mas de los excipientes controladores de velocidad mencionados anteriormente, en una cantidad variable entre aproximadamente 2% y aproximadamente 90% en peso del nucleo; las cantidades y tipos especfficos se pueden seleccionar, bien para no producir un retraso sustancial de la iniciaci6n de la liberaci6n, o para proporcionar un retraso programado en la iniciaci6n de la liberaci6n.

La composici6n del ingrediente activo usada en el nucleo del sistema de liberaci6n controlada de farmacos de la presente invenci6n comprende uno o mas ingredientes activos, excipientes controladores de la velocidad y otros excipientes farmaceuticamente aceptables. Los farmacos que se pueden usar en la composici6n farmaceutica de la presente invenci6n se pueden seleccionar entre los siguientes, a saber, preparaciones contra el alcoholismo, farmacos contra la enfermedad de Alzheimer, anestesicos, sustancias para la acromegalia, analgesicos, antiasmaticos, antiticancerfgenos, anticoagulantes y antitromb6ticos, anticonvulsivos, antidiabeticos, antiemeticos, antiglaucoma, antihistamfnicos, antiinfecciosos, antiparkinsonianos, antiplaquetarios, antirreumaticos, antiespasm6dicos y anticoligergicos, antitusivos, inhibidores de la anhidrasa carb6nica, agentes cardiovasculares, inhibidores de la colinesterasa, tratamiento de alteraciones del SNC, estimulantes del SNC, anticonceptivos, farmacos para el tratamiento de la fibrosis qufstica, agonistas del receptor de dopamina, farmacos para el tratamiento de la endometriosis, terapia para la disfunci6n erectil, farmacos para la fertilidad, farmacos gastrointestinales, inmunomoduladores e inmunosupresores, mejoradores de la memoria, preparaciones para la migrana, relajantes musculares, analogos de nucle6sidos, farmacos para el tratamiento de la osteoporosis, parasimpatomimeticos, prostaglandinas, farmacos psicoterapeuticos, sedantes, hipn6ticos y tranquilizantes, farmacos usados para afecciones cutaneas, esteroides y hormonas.

En una realizaci6n de la presente invenci6n, el nucleo comprende:

a.: una primera capa de composici6n de ingrediente activo

b.: una segunda capa de composici6n de ingrediente activo, y

c.: una tercera capa de una composici6n hinchable,

en la que las composiciones de ingrediente activo de la primera y segunda capa pueden comprender ingredientes activos que son iguales o diferentes, y la composici6n hinchable comprende una sustancia hinchable, y puede o no comprender un ingrediente activo.

En una realizaci6n de la presente invenci6n, la composici6n hinchable esta presente como comprimido recubierto de incrustaci6n en un nucleo que comprende la composici6n del ingrediente activo. El nucleo con el comprimido de incrustaci6n se recubre con un recubrimiento impermeable que tiene un pasadizo sobre la superficie inmediatamente por encima de la composici6n hinchable. La composici6n hinchable rompe el recubrimiento al contactar con el medio acuoso, exponiendo asf un area superficial definida. El ingrediente activo se libera luego desde la superficie expuesta.

En otra realizaci6n de la presente invenci6n, el nucleo se comprime en un comprimido bicapa; comprendiendo la primera capa la composici6n del ingrediente activo que tiene superficies completas ininterrumplidas rodeadas por recubrimiento o por la segunda capa: y comprendiendo la segunda capa la composici6n hinchable que tiene al menos una superficie interrumpida por al menos una depresi6n o cavidad. El recubrimiento usado en esta realizaci6n es de naturaleza semipermeable, y el agua que penetra en el sistema hace que el recubrimiento se elimine de la superficie que tiene la depresi6n o cavidad.

En algunas realizaciones de la presente invenci6n, cualquiera de los sistemas de suministro de farmacos orales anteriormente descritos se puede recubrir adicionalmente con un recubrimiento externo dependiente del pH, que cubre parcial o completamente el recubrimiento interno, que rodea inmediatamente al nucleo. Se puede proporcionar un recubrimiento intermedio de sellado, entre el recubrimiento interno y el recubrimiento externo dependiente del pH. Los polfmeros dependientes de pH usados normalmente en la tecnica se pueden usar para proporcionar el recubrimiento externo.

Ejemplo 1

Se obtuvieron sistemas de suministro de farmacos orales que comprendfan succinato de metoprolol de acuerdo con la presente invenci6n, segun se detalla en la Tabla 1 a continuaci6n.

Tabla 1

Ingredientes: Cantidad (mg/comprimido)

I: II III IV

Primera capa

Succinato de metoprolol: 35,625 47,5 47,5 47,5

Hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC K15M): 15,0 20,0 - -

Hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC K100M): - - 20,0 -

Poli(vinilpirrolidona) (PVP K30): 7,5 10,0 10,0 10,4

Monohidrato de lactitol: 15,0 20,0 20,0 -

Celulosa microcristalina: - - - 44,5

Hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC E50LV): - - - 10,0

Glicolato de almid6n s6dico: 15,0 20,0 20,0 -

Di6xido de silicio coloidal: 0,375 0,5 0,5 1,2

Talco: 1,125 1,5 1,5 1,7

Estearato de magnesio: 1,125 1,5 1,5 1,7

Aquacoat ECD 30 (s6lidos): - - - 18,0

Segunda capa

Succinato de metoprolol: 11,875 - - -

Celulosa microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90): 20,0 34,32 34,32 34,32

Crospovidona: - 12,18 12,18 12,18

Di6xido de silicio coloidal: 0,75 1,22 1,22 1,22

Bicarbonato s6dico: 4,0 - - -

Eudragit L=100-55: 12,0 - - -

Manitol SD 200: 20,0 - - -

Lauril-sulfato s6dico: 0,375 0,48 0,48 0,48

Estearato de magnesio: 2,0 0,5 0,5 0,5

Talco: 2,0 0,12 0,12 0,12

Colorante: Cantidad suficiente Cantidad suficiente Cantidad suficiente Cantidad suficiente

Recubrimiento

Etil-celulosa (como dispersi6n acuosa Aquacoat® ECD 30): Recubierto hasta un incremento de 8% en peso del nucleo Recubierto hasta un incremento de 15% en peso del nucleo Recubierto hasta un incremento de 15% en peso del nucleo Recubierto hasta un incremento de 15% en peso del nucleo

Sebacato de dibutilo

Citrato de trietilo

Los sistemas de suministro de farmacos orales de F6rmulas I, II, III y IV se fabricaron como sigue. Se pasaron succinato de metoprolol, HPMC, monohidrato de lactitol y povidona K-30 a traves de una malla de nO 40 de la ASTM (American Society for Testing and Materials) y se mezclaron adecuadamente. La mezcla asf obtenida se granul6 con agua purificada hasta un punto final adecuado, y los granulos obtenidos se secaron hasta un contenido de humedad

5 de aproximadamente 1-2%. Los granulos secos se molieron adecuadamente y se lubricaron con una mezcla de glicolato de almid6n s6dico, di6xido de silicio coloidal, talco y estearato de magnesio, para obtener la mezcla para la primera capa.

Se pasaron celulosa microcristalina silicificada, crospovidona, lauril-sulfato s6dico y un colorante adecuado, a traves de una malla de nO 40 de ASTM y se mezclaron adecuadamente. La mezcla asf obtenidase lubric6 con una mezcla

10 de di6xido de silicio coloidal y estearato de magnesio (pasado previamente a traves de una malla nO 60 ASTM). En el caso del sistema de F6rmula I, la mezcla tambien inclufa succinato de metoprolol, Eudragit L-100-55, bicarbonato s6dico y manitol, en las cantidades mencionadas anteriormente.

Las dos preparaciones anteriores se comprimieron para obtener comprimidos bicapa, que se recubrieron con una dispersi6n acuosa de etil-celulosa, hasta un incremento de peso adecuado. Luego se perfor6 un orificio en cada cara

15 del comprimido.

Los comprimidos asf obtenidos se sometieron a ensayo de disoluci6n. Los comprimidos de F6rmula I se ensayaron usando un aparato de disoluci6n de United States Pharmacopoeia, tipo II, usando 500 ml de HCl 0,01N como medio de disoluci6n, a 100 rpm. Los comprimidos de F6rmulas II, III y IV se ensayaron usando un aparato de disoluci6n de United States Pharmacopoeia, tipo II, usando 500 ml de tamp6n de pH 6,8 como medio de disoluci6n, a 50 rpm. Los

20 resultados del ensayo de disoluci6n estan registrados en la Tabla 2, a continuaci6n.

Tabla 2

Tiempo (horas): Porcentaje de farmaco liberado

F6rmula I: F6rmula II F6rmula III F6rmula IV

0,25: 18 - - -

0,5: 21 - - -

1,0: 24 6 5 8

2,0: 31 12 11 13

4,0: 51 24 21 23

8,0: 84 46 39 37

12,0: 96 64 55 49

16,0: - 84 71 58

20,0: - 99 85 67

La liberaci6n desde la capa de liberaci6n controlada de los cuatro sistemas fue de orden cero, es decir lineal a lo largo del tiempo (siendo el coeficiente de regresi6n r2 0,9697, 0,9959, 0,9966 y 0,9816 para las F6rmulas I, II, III y IV, respectivamente.

25 Ejemplo 2

Se obtuvo una composici6n farmaceutica de liberaci6n controlada de hidrocloruro de bupropi6n, de acuerdo con la

presente invenci6n, segun se detalla en la Tabla 3, a continuaci6n.

Tabla3

Ingredientes: Cantidad (mg/comprimido) Porcentaje en peso

Primera capa

Hidrocloruro de bupropi6n: 150,0 37,5

Hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC K100M Premium): 20,00 5,0

Lactosa anhidra (DCL 21): 177,0 44,25

Poli(vinilpirrolidona) (PVP K-30): 13,0 3,25

Di6xido de silicio coloidal: 4,0 1,00

Acido estearico: 12,0 3,00

Talco: 4,00 1,00

Glicolato de almid6n s6dico: 20,00 5,0

Segunda capa

Celulosa microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90): 205,0 70,7

Crospovidona: 72,5 25,0

Di6xido de silicio coloidal: 7,2 2,5

Lauril-sulfato s6dico: 2,90 1,0

Estearato de magnesio: 2,4 0,83

Colorante: Cantidad necesaria

Recubrimiento

Etil-celulosa (como dispersi6n acuosa Aquacoat®): Recubierto hasta 14% en peso del nucleo del comprimido

Secabato de dibutilo

Se pasaron hidrocloruro de bupropi6n, HPMC K 100M, lactosa anhidra, PVP K-30 y di6xido de silicio coloidal a traves de una malla de nO 40 de ASTM y se mezclaron perfectamente. Se hicieron pasar acido estearico y talco a 5 traves de una malla de nO 60 de ASTM y se mezclaron con la mezcla anterior, para obtener la composici6n de la primera capa.

Se pasaron Prosolv SMCC 90, di6xido de silicio coloidal, lauril-sulfato s6dico, crospovidona y colorante a traves de una malla de nO 40 de ASTM y se mezclaron perfectamente para obtener una mezcla. Esta mezcla se lubric6 con estearato de magnesio para obtener la composici6n de la segunda capa.

10 Las dos composiciones se comprimieron, usando punzones c6ncavos estandar para obtener comprimidos bicapa. Los comprimidos comprimidos se recubrieron con la composici6n de recubrimiento, hasta un incremento en peso de aproximadamente 14% por peso del nucleo. Se taladr6 un orificio en la cara del comprimido que contenfa la segunda capa, es decir, la capa sin hidrocloruro de bupropi6n.

Los comprimidos asf obtenidos se sometieron a ensayo de disoluci6n, usando un aparato de disoluci6n de United

15 States Pharmacopoeia, tipo II, usando 900 ml de agua como medio de disoluci6n, a 50 rpm. Los resultados del ensayo de disoluci6n se tabulan en la Tabla 4, a continuaci6n. La liberaci6n fue de orden cero, es decir, lineal a lo largo del tiempo (coeficiente de regresi6n r2 0,97).

Tabla 4

Tiempo (horas): % de farmaco liberado

1: 6

2: 13

3: 18

4: 22

6: 31

8: 37

10: 43

12: 49

16: 56

20: 67

24: 74

Ejemplo3

Se obtuvo una composici6n farmaceutica de liberaci6n controlada de cloruro de oxibutinina, de acuerdo con la presente invenci6n, segun se detalla en la Tabla 5, a continuaci6n.

Tabla 5

Ingredientes: Cantidad (mg/comprimido) Porcentaje en peso

Primera capa

Cloruro de oxibutinina: 3,75 5,36

Celulosa microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90): 46,64 66,62

Di6xido de silicio coloidal: 1,65 2,35

Crospovidona: 16,56 23,65

Lauril-sulfato s6dico: 0,66 0,94

Colorante: 0,198 0,28

Estearato de magnesio: 0,53 0,76

Segunda capa

Cloruro de oxibutinina: 7,50 6,0

Hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC K4M): 20,0 16,0

Monohidrato de lactitol: 40,0 32,0

Acido cftrico, anhidro: 2,50 2,0

Celulosa microcristalina (Avicel PH 102): 33,0 26,4

Segunda capa

Glicolato de almid6n s6dico: 20,0 16,0

Talco: 1,00 0,8

Estearato de magnesio: 1,00 0,8

Recubrimiento

Etil-celulosa (en forma de dispersi6n acuosa Aquacoat®): Recubierto hasta aproximadamente 14% en peso del nucleo del comprimido

Sebacato de dibutilo

Citrato de trietilo

El comprimido bicapa se fabric6 como sigue. Se mezcl6 cloruro de oxibutinina con Prosolv SMCC 90, di6xido de silicio coloidal, crospovidona, lauril-sulfato s6dico, colorante y estearato de magnesio, para obtener una composici6n de la primera capa. La composici6n de la segunda capa se obtuvo mezclando una mezcla de cloruro de oxibutinina, HPMC K4M, monohidrato de lactitol y acido cftrico. La mezcla se granul6 usando agua purificada y los granulos asf

5 obtenidos se lubricaron con una mezcla de celulosa microcristalina, glicolato de almid6n s6dico, talco y estearato de magnesio. Las composiciones de la primera y segunda capas se comprimieron a continuaci6n para obtener los comprimidos bicapa, que se recubrieron luego con una composici6n de recubrimiento que comprendfa Aquacoat®, secabato de dibutilo y citrato de trietilo, hasta un incremento de peso de aproximadamente 14% en peso del nucleo del comprimido.

10 Los comprimidos asf obtenidos se sometieron a un ensayo de disoluci6n, usando un aparato de disoluci6n de United States Pharmacopoeia, tipo II, usando 900 ml de tamp6n de pH 4,5 como medio de disoluci6n, a 100 rpm. Los resultados del ensayo de disoluci6n se registran en la Tabla 6 a continuaci6n. La liberaci6n de la capa de liberaci6n controlada fue de orden cero, es decir, lineal a lo largo del tiempo (coeficiente de regresi6n r2 = 0,9904).

Tabla �

Tiempo (horas): % de Farmaco liberado

0,5: 25

1: 30

2: 34

4: 41

6: 46

8: 51

12: 61

16: 69

20: 77

24: 83

15 Ejemplo 4

Se obtuvo un sistema de suministro de farmacos orales que comprendfa cloruro de oxibutinina, de acuerdo con la Tabla 7, a continuaci6n.

Tabla �

Ingredientes: Cantidad (mg/comprimido) Porcentaje en peso

Primera capa

Cloruro de oxibutinina: 3,75 5,36

Celulosa microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90): 46,64 66,62

Di6xido de silicio coloidal: 1,65 2,35

Crospovidona: 16,56 23,65

Lauril-sulfato s6dico: 0,66 0,94

Colorante: 0,198 0,28

Estearato de magnesio: 0,53 0,76

Segunda capa

Cloruro de oxibutinina: 7,50 6,0

Hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC K4M): 20,0 16,0

Monohidrato de lactitol: 40,0 32,0

Acido cftrico, anhidro: 2,50 2,0

Celulosa microcristalina (Avicel PH 102): 33,0 26,4

Glicolato de almid6n s6dico: 20,0 16,0

Talco: 1,00 0,8

Estearato de magnesio: 1,0 0,8

Tercera capa

Cloruro de oxibutinina: 3,75 5,36

Celulosa microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90): 46,64 66,62

Di6xido de silicio coloidal: 1,65 2,35

Crospovidona: 16,56 23,65

Lauril-sulfato s6dico: 0,66 0,94

Colorante: 0,198 0,28

Estearato de magnesio: 0,53 0,76

Recubrimiento

Sebacato de dibutilo

Citrato de trietilo

Las tres capas se obtuvieron como se menciona en los ejemplos anteriores y se comprimieron para obtener el nucleo, que se recubri6 luego con la soluci6n de recubrimiento hasta un incremento de peso de aproximadamente 14% en peso del nucleo. Se perfor6 un orificio de 400 micrones de tamano sobre una superficie plana del comprimido.

Los comprimidos de tres capas asf obtenidos se sometieron a un ensayo de disoluci6n usando un aparato de disoluci6n de United States Pharmacopoeia, tipo II, usando 900 ml de tamp6n de pH 4,5 como medio de disoluci6n, a 100 rpm. Los resultados del ensayo de disoluci6n se registran en la Tabla 8 a continuaci6n.

Tabla �

Tiempo (horas): Porcentaje de farmaco liberado

0,5: 28

1: 36

2: 51

4: 63

6: 70

8: 73

12: 78

16: 82

20: 86

24: 88

Claims

REIVINDICACIONES

1.-Sistema de suministro de farmacos orales en forma de comprimido recubierto con una o mas superficies, comprendiendo el comprimido recubierto:

(a)

un nucleo que comprende:

(i)

una composici6n de ingrediente activo en forma de una capa que comprende al menos un ingrediente activo y un excipiente controlador de velocidad, y

(ii)

una composici6n hinchable en forma de una capa que comprende una sustancia hinchable, presente en una cantidad suficiente para producir la eliminaci6n del recubrimiento en su proximidad inmediata,

(b)

un recubrimiento defectuoso rodeando al nucleo, de forma que el recubrimiento permite que el agua penetre en el comprimido, de manera que el nucleo produce la eliminaci6n parcial del recubrimiento de una superficie preseleccionada,

en la que la composici6n hinchable se localiza en la proximidad inmediata de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, y el recubrimiento se elimina de la superficie preseleccionada del comprimido recubierto, pero el recubrimiento no se elimina de al menos una de las superficies.
2.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n del ingrediente activo esta presente en forma de una o mas capas, y la composici6n hinchable esta presente en forma de una o mas capas.
3.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 2, en el que el ingrediente activo presente en las diferentes capas puede ser el mismo o diferente.
4.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, en el que la sustancia hinchable se selecciona de un excipiente hinchable, una sustancia productora de gas y sus mezclas.
5.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n hinchable comprende sustancias con efecto de mecha, en una cantidad variable desde 0,5% hasta 10% en peso de la composici6n hinchable.
6.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n hinchable comprende osm6genos en una cantidad variable desde 0,5% hasta 10% en peso de la composici6n hinchable.
7.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, en el que el recubrimiento es impermeable al ingrediente activo y en el que el recubrimiento tiene un pasadizo en su seno.
8.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, en el que la composici6n del ingrediente activo comprende una composici6n de liberaci6n controlada.
9.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, en la que la composici6n del ingrediente activo se libera sin un retraso sustancial, despues de que el comprimido entre en contacto con el medio acuoso.
10.-Un sistema de suministro de farmacos orales segun la reivindicaci6n 1, que comprende adicionalmente un recubrimiento externo de un polfmero dependiente del pH.
11.-Un sistema de suministro de farmacos orales en forma de un comprimido recubierto incrustado que tiene una o mas superficies, comprendiendo dicho comprimido recubierto incrustado:

(a)

un nucleo que comprende:

(i)

una capa de composici6n de ingrediente activo que comprende al menos un ingrediente activo y un excipiente controlador de velocidad y un excipiente farmaceuticamente aceptable, y

(ii)

una composici6n hinchable incrustada que comprende una sustancia hinchable en una cantidad que, al usarla, es suficiente para romper el recubrimiento en su proximidad inmediata.

(b)

un recubrimiento impermeable rodeando al nucleo, que tiene un pasadizo sobre la superficie inmediatamente por encima de la composici6n hinchable,

en la que el recubrimiento se elimina de las superficies preseleccionadas del comprimido, pero no se elimina de al menos una de las superficies.