PT1484033E

PT1484033E - Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances

Info

Publication number: PT1484033E
Application number: PT04076699T
Authority: PT
Inventors: Rey T Chern; Joel R Zingerman
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2011-04-21
Also published as: ATE499069T1; YU54100A; SI1484033T1; JP4829405B2; DE69943225D1; GB9815801D0; DK1484033T3; JP2002506797A; UA53788C2; RS49840B; GEP20033012B

Abstract

1. Technical Result Preparing liquid composition covered with casing and/or forming incapsulated liquid in the casing. 2. Essence A composition comprises hydrophobic bioactive substance, lactide and glycolide copolymer and a mixture of hydrophilic and lipophilic solvents. 3. Field of Application Medicine.

Description

11

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES POLIMÉRICAS LÍQUIDAS PARA LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE SUBSTÂNCIAS BIOACTIVAS"DESCRIPTION " LIQUID POLYMERIC COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF BIOACTIVE SUBSTANCES "

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições poliméricas líquidas para libertação controlada de uma substância bioactiva, isto é, uma substância bioactiva hidrofóbica, tal como uma composição polimérica líquida que pode formar um líquido encapsulado em película, por exemplo, in situ e/ou que pode atingir uma libertação sustentada a longo prazo num doente ou hospedeiro (por exemplo animal ou humano) tal como perfis plasmáticos com elevada eficácia (superior a 70 %, tal como pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90%, por exemplo cerca de 100% de eficácia durante mais de 12 meses e/ou níveis plasmáticos sustentados durante pelo menos 50 ou cerca de 60 dias ou pelo menos cerca de dois meses ou pelo menos cerca de oito semanas, por exemplo pelo menos 90 dias ou cerca de três meses ou cerca de 12 meses ou pelo menos 120 dias ou cerca de quatro meses ou cerca de 16 semanas ou pelo menos 150 dias ou cerca de cinco meses ou cerca de 20 semanas ou mesmo mais tempo, por exemplo até um ano ou mais, por exemplo entre 1 a 12 meses. A presente invenção refere-se ainda a uma composição polimérica líquida constituída essencialmente por (1) 1-10% p/v de substância bioactiva (isto é, substância bioactiva hidrofóbica que é eprinomectina); (2) 1-10% p/v de 2 "polímero" biologicamente aceitável (isto é "copolímero" de um polímero polimerizado por pelo menos dois comonómeros) (isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) em que a proporção em peso do polímero para a substância bioactiva pode ser 1:1 ou inferior, por exemplo 0,3:1 a 1:1 e [3] Uma mistura de solventes hidrófilos e lipófilos, em que a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos se situa entre 80:20 e 5:45, por exemplo 80:20 a 10:90 ou 5:95, solventes hidrófilos e lipófilos, por exemplo, 65:35 a 35:65 e/ou em que o solvente imiscível em água ou lipófilo se encontra presente numa quantidade de pelo menos 16,5% em peso (por exemplo incluindo uma quantidade de cerca de 16.;465% em peso) tal como pelo menos 16,5% a 45% em peso, por exemplo pelo menos 16,5% a 30% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 29% em peso) ou pelo menos maior que 40% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 42-45% em peso) por exemplo composições em que há menos de 10% do polímero ela 10% da substância activa bioactiva ou cerca de menos de 7% (por exemplo 6,7%) ou 5% ou menos de polímero com um teor de substância bioactiva inferior ou igual a cerca de 10% ou 5%. A presente invenção refere-se ainda a uma composição polimérica líquida que consiste essencialmente nos precedentes, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. 3 A presente invenção refere-se ainda a métodos de preparação e descreve a utilização destas composições. Por exemplo, um método de preparação destas composições, compreendendo a mistura dos ingredientes anteriormente mencionados, por exemplo, de preferência dissolvendo tanto o polímero como a substância bioactiva (em oposição a ter a substância bioactiva em suspensão, encapsulamento ou em sólido, o que, embora não necessariamente excluído pela invenção, pode ser menos preferível que a dissolução). Ou, método para utilização destas composições compreendendo a administração a um doente ou hospedeiro (animal, por exemplo mamífero tal como um animal domesticado, por exemplo animal de companhia ou gado ou ser humano) da composição da invenção.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to liquid polymer compositions for controlled release of a bioactive substance, i.e., a hydrophobic bioactive substance, such as a liquid polymer composition which may form a film-encapsulated liquid, for example, in situ and / or which may achieve sustained long-term release in a patient or host (e.g. animal or human) such as high-efficiency plasma profiles (greater than 70%, such as at least 80%, preferably at least 90%, for example about 100% efficacy for more than 12 months and / or sustained plasma levels for at least 50 or about 60 days or at least about two months or at least about eight weeks, for example at least 90 days or about three months or about 12 months or at least 120 days or about four months or about 16 weeks or at least 150 days or about five months or about 20 weeks s or even longer, for example up to one year or more, for example from 1 to 12 months. The present invention further relates to a liquid polymer composition consisting essentially of (1) 1-10% w / v of bioactive substance (i.e., hydrophobic bioactive substance which is eprinomectin); (2) 1-10% w / v of 2 " polymer " (ie " copolymer " of a polymer polymerized by at least two comonomers) (i.e. poly (lactide-glycolide) copolymer wherein the weight ratio of the polymer to the bioactive substance may be 1: 1 or less, e.g. A mixture of hydrophilic and lipophilic solvents, wherein the volume ratio of the hydrophilic and lipophilic solvents is in the range of 80:20 to 5:45, for example 80:20 to 0,3: 1 to 1: 1 and [ 10:90 or 5:95, hydrophilic and lipophilic solvents, for example, 65:35 to 35:65 and / or wherein the water-immiscible or lipophilic solvent is present in an amount of at least 16.5% by weight ( for example including in an amount of about 16. 465% by weight) such as at least 16.5% to 45% by weight, for example at least 16.5% to 30% by weight (for example and at least about of 29% by weight) or at least greater than 40% by weight (for example and at least about 42-45% by weight) for example compositions in which there are less than 1% 0% of the polymer is 10% bioactive active substance or less than 7% (eg 6.7%) or 5% or less of polymer with a bioactive substance content less than or equal to about 10% or 5% . The present invention further relates to a liquid polymer composition consisting essentially of the foregoing, wherein the liquid polymer composition is capable of forming film-encapsulated liquid, for example in situ and / or sustained long-term release, wherein the term " which consists essentially of " is used in the sense ascribed to it in patent documents, and the term is exclusive of ingredients which may hinder the ability of the composition to form a film encapsulated liquid. The present invention further relates to methods of preparation and describes the use of such compositions. For example, a method of preparing such compositions, comprising mixing the above-mentioned ingredients, for example, preferably dissolving both the polymer and the bioactive substance (as opposed to having the bioactive substance in suspension, encapsulation or solid, which, although not necessarily excluded by the invention, may be less preferable than dissolution). Or, method for use of such compositions comprising administering to a patient or host (animal, e.g. mammal such as a domesticated animal, e.g. companion animal or livestock or human) of the composition of the invention.

Esta e outras áreas a que a invenção se refere serão evidentes a partir do texto seguinte. Vários documentos são citados no texto subsequente sem constituir admissão de que qualquer um destes documentos são constituem técnica anterior relativamente à invenção.This and other areas to which the invention relates will be apparent from the following text. Various documents are cited in the subsequent text without constituting admission that any of these documents constitute prior art in relation to the invention.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Os polímeros biodegradáveis têm sido utilizados em formulações de libertação controlada parentérica de compostos bioactivos. Numa abordagem, o polimero é produzido em microesferas que podem ser injectadas por seringa e o composto bioactivo fica preso no interior das microesferas. Esta abordagem não tem demonstrado ser prática em parte devido à dificuldade no procedimento de produção de produtos estéreis e reproduzíveis e ao elevado custo da produção. Noutra abordagem, o polímero biodegradável e o material bioactivo são dissolvidos num 4 solvente biocompatível, miscível em água para proporcionar uma composição liquida. Quando a composição liquida é injectada no corpo, o solvente dissipa-se no ambiente aquoso envolvente e o polímero forma um depósito sólido a partir do qual é libertado o material bioactivo. 0 pedido de Patente Europeia 0537559 referente a composições poliméricas com um polímero termoplástico, agente modificador da velocidade, material bioactivo hidrossolúvel e solvente orgânico miscível em água. Com a exposição a um ambiente aquoso (por exemplo fluidos corporais) a composição líquida é capaz de formar uma matriz polimérica sólida, microporosa, biodegradável para libertação controlada de materiais bioactivos hidrossolúveis ou dispersáveis em água ao longo de cerca de quatro semanas. O polímero termoplástico pode ser, entre muitos enumerados, polilactídeo, poliglicólido, policaprolactona ou respectivos copolímeros e é utilizado numa concentração elevada (45 a 50%). O agente modificador da velocidade pode ser, entre muitos outros enumerados, triacetato de glicerol (triacetina), no entanto só é exemplificado o heptanoato de etilo e a quantidade do agente modificador da velocidade não é superior a 15%.Biodegradable polymers have been used in parenteral controlled release formulations of bioactive compounds. In one approach, the polymer is produced in microspheres that can be syringed and the bioactive compound is trapped within the microspheres. This approach has not been shown to be practical in part because of the difficulty in the production process of sterile and reproducible products and the high cost of production. In another approach, the biodegradable polymer and the bioactive material are dissolved in a water miscible, biocompatible solvent to provide a liquid composition. When the liquid composition is injected into the body, the solvent dissipates in the surrounding aqueous environment and the polymer forms a solid deposit from which the bioactive material is released. European Patent Application 0537559 relating to polymer compositions with a thermoplastic polymer, rate modifying agent, water soluble bioactive material and water miscible organic solvent. Upon exposure to an aqueous environment (e.g. body fluids) the liquid composition is capable of forming a microporous, biodegradable, solid polymeric matrix for controlled release of water-soluble or water-dispersible bioactive materials over about four weeks. The thermoplastic polymer may be, among many listed, polylactide, polyglycolide, polycaprolactone or copolymers thereof and is used in a high concentration (45 to 50%). The rate modifying agent may be, among many others listed, glycerol triacetate (triacetin), however only ethyl heptanoate is exemplified and the amount of the rate modifying agent is not more than 15%.

Efectivamente, relativamente à literatura de patente, é feita referência a:Indeed, with reference to the patent literature, reference is made to:

PATENTES NORTE-AMERICANAS N° INVENTORNORTH AMERICAN PATENTS N ° INVENTOR

Graham 4 150 108 4 329 332 4 331 652 4 333 919Graham 4 150 108 4 329 332 4 331 652 4 333 919

Couvreur et al.Couvreur et al.

Ludwig et al.Ludwig et al.

Kleber et al. 5 4 389 330 Tice et al. 4 489 055 Couvreur et al. 4 526 938 Churchill et al. 4 530 840 Tice et al. 4 542 025 Tice et al. 4 563 489 Urist 4 675 189 Kent et al. 4 677 191 Tanaka et al. 4 683 288 Tanaka et al. 4 758 435 Schaaf 4 857 335 Bohm 4 931 287 Bae et al. 5 178 872 Ohtsubo et al. 5 252 701 Jarrett et al. 5 275 820 Chang 5 478 564 Wantier et al. 5 540 912 Roorda et al. 5 447 725 Damani et al. 5 599 852 Scopelianos et al 5 607 686 Totakura et al. 5 609 886 Wantier et al. 5 631 015 Bezwada et al. 5 654 010 Herbert et al. 5 700 485 Johnson et al. 6 5 702 5 711 5 733 4 938 5 077 5 278 5 278 5 288 5 324 5 324 5 340 5 368 5 401 5 419 5 427 5 487 5 599 5 632 5 643 5 660 5 686 5 702 5 707 5 717 717 Berde et al. 968 Tracy et al. 566 Lewis 763 Dunn et al. 049 Dunn et al. 201 Dunn et al. 202 Dunn et al. 496 Lewis 519 Dunn et al. 520 Dunn et al. 849 Dunn et al. 859 Dunn et al. 507 Lewis 910 Lewis 796 Lewis 897 Polson et al 552 Dunn et al. 727 Tipton et al 595 Lexis 849 Polson et al 092 Lewis et al. 716 Dunn et al. 647 Dunn et al. 030 Dunn et al. 7 7 5 725 491 5 733 950 5 736 152 5 744 153 5 759 563 5 780 044Kleber et al. 5 4 389 330 Tice et al. 4 489 055 Couvreur et al. 4 526 938 Churchill et al. 4 530 840 Tice et al. 4 542 025 Tice et al. 4 563 489 Urist 4 675 189 Kent et al. 4 677 191 Tanaka et al. 4 683 288 Tanaka et al. 4 758 435 Schaaf 4 857 335 Bohm 4 931 287 Bae et al. 5 178 872 Ohtsubo et al. 5 252 701 Jarrett et al. 5 275 820 Chang 5 478 564 Wantier et al. 5 540 912 Roorda et al. 5,447,725 Damani et al. 5 599 852 Scopelians et al 5 607 686 Totakura et al. 5 609 886 Wantier et al. 5,631,015 Bezwada et al. 5 654 010 Herbert et al. 5 700 485 Johnson et al. 6 5 702 5 711 5 733 4 938 5 077 5 278 5 278 5 288 5 324 5 324 5 340 5 368 5 401 5 419 5 427 5 487 5 599 5 632 5 643 5 660 5 686 5 702 5 707 5 717 717 Berde et al. 968 Tracy et al. 566 Lewis 763 Dunn et al. 049 Dunn et al. 201 Dunn et al. 202 Dunn et al. 496 Lewis 519 Dunn et al. 520 Dunn et al. 849 Dunn et al. 859 Dunn et al. 507 Lewis 910 Lewis 796 Lewis 897 Polson et al 552 Dunn et al. 727 Tipton et al 595 Lexis 849 Polson et al. 092 Lewis et al. 716 Dunn et al. 647 Dunn et al. 030 Dunn et al. 7 7 5 725 491 5 733 950 5 736 152 5 744 153 5 759 563 5 780 044

Tipton et al.Tipton et al.

Dunn et al.Dunn et al.

Yewey et al.Yewey et al.

Estes documentos tendem a apresentar composições que formam um sólido, gel ou massa coagulada, por exemplo uma quantidade significativa de polímero é contemplada nestes documentos relacionados com o pedido de Patente Europeia 0537559.These documents tend to have compositions which form a solid, gel or coagulated mass, for example a significant amount of polymer is contemplated in these documents related to the European patent application 0537559.

Também se faz referência a: Shah et al (J. Controlled Release. 1993, 27:139-147), relativamente a formulações de libertação controlada de compostos bioactivos contendo várias concentrações de copolímero ácido poli(láctico-coglicólico) (PLGA) dissolvido em veículos tais como triacetina; Lambert e Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189-195), um estudo para a libertação de proteína de uma solução PLGA a 20% em N-metilpirrolidona exposta a fluido aquoso; e Shivley et al (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243), um estudo do parâmetro de solubilidade de copolímero poli(lactídeo-co-glicólido) numa variedade de solventes e a libertação in vivo de naltrexona a partir de dois implantes injectáveis (5% de naltrexona em PLGA 57% e N-metilpirrolidona 38% ou PLGA 35% e N-metilpirrolidona 60%) .Reference is also made to Shah et al (J. Controlled Release, 1993, 27: 139-147), for controlled release formulations of bioactive compounds containing various concentrations of poly (lactic-co-glycolic acid) copolymer (PLGA) dissolved in vehicles such as triacetin; Lambert and Peck (J. Controlled Release, 1995, 33: 189-195), a study for the protein release of a 20% PLGA solution in N-methylpyrrolidone exposed to aqueous fluid; and Shivley et al (J. Controlled Release, 1995, 33: 237-243), a study of the solubility parameter of poly (lactide-co-glycolide) copolymer in a variety of solvents and the in vivo release of naltrexone from two injectable implants (5% naltrexone in 57% PLGA and 38% N-methylpyrrolidone or 35% PLGA and 60% N-methylpyrrolidone).

Mesmo assim existe uma necessidade de composições de libertação sustentada a longo prazo, bem como composições 8 poliméricas que podem formar líquidos revestidos ou encapsulados com película.Even so, there is a need for long-term sustained release compositions, as well as polymeric compositions which can form coated or film encapsulated liquids.

OBJECTOS E RESUMO DA INVENÇÃOOBJECTS AND SUMMARY OF THE INVENTION

Em contraste com anteriores composições constatou-se surpreendentemente que uma composição polimérica contendo uma quantidade substancialmente maior de solvente imiscível em água ou lipófilo e substancialmente menor polímero do que o contemplado pela literatura resulta numa formulação que tem tendência a permanecer como um líquido revestido por película (encapsulado) em vez de formar um sólido, gel ou massa coagulada (incluindo sólidos "com poros", géis ou massas tal como na literatura). Aparentemente, a utilização ou quantidade de solvente lipófilo e a reduzida quantidade de polímero utilizado nas formulações poliméricas líquidas da invenção sejam contempladas na técnica anterior.In contrast to prior compositions it has surprisingly been found that a polymer composition containing a substantially greater amount of water-immiscible solvent or lipophilic and substantially lower polymer than contemplated by the literature results in a formulation which tends to remain as a film-coated liquid ( encapsulated) instead of forming a solid, gel or coagulated mass (including solids " with pores ", gels or masses as in the literature). Apparently the use or amount of lipophilic solvent and the small amount of polymer used in the liquid polymer formulations of the invention are contemplated in the prior art.

Assim, um objectivo da invenção pode ser qualquer um ou todos de entre: Apresentar uma composição polimérica líquida incluindo uma substância bioactiva, por exemplo, tal como uma composição que possui uma libertação sustentada a longo prazo e/ou formas de um liquido revestido por película ou encapsulado, bem como apresentar métodos de produção e/ou utilização desta composição. A presente invenção apresenta composições poliméricas líquidas de libertação controlada de uma substância bioactiva, isto é uma substância bioactiva hidrofóbica, tal como uma composição polimérica líquida que pode formar um líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou que pode atingir uma libertação sustentada a longo prazo num doente ou hospedeiro (por exemplo animal ou humano) tal como perfis plasmáticos com elevada eficácia (superior a 70 9 %, tal como pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90%, por exemplo cerca de 100% de eficácia durante mais de 12 meses e/ou níveis plasmáticos sustentados durante pelo menos 50 ou cerca de 60 dias ou pelo menos cerca de dois meses ou pelo menos cerca de oito semanas, por exemplo pelo menos 90 dias ou cerca de três meses ou cerca de 12 semanas ou pelo menos 120 dias ou cerca de quatro meses ou cerca de 16 semanas ou pelo menos 150 dias ou cerca de cinco meses ou cerca de 20 semanas ou mesmo mais tempo, por exemplo até um ano ou mais, por exemplo entre 1 a 12 meses. A presente invenção apresenta ainda uma composição polimérica líquida constituída essencialmente em: (1) 1-10% p/v de substância bioactiva (isto é, substância bioactiva hidrofóbica que é eprinomectina); (2) 1-10% p/v de pelo menos um "polímero" biologicamente aceitável (isto é "copolímero" de um polímero polimerizado por pelo menos dois comonómeros) (isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) por exemplo em que a proporção em peso do polímero para a substância bioactiva pode ser 1:1 ou inferior, por exemplo 0,5:1 a 1:1 e (3) uma mistura de pelo menos um solvente hidrófilo e pelo menos um solvente lipófilo, por exemplo pelo menos um solvente hidrófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário e solvente lipófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário, em que a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos (ou hidrofóbicos) se situa entre 80:20 e 5:95, por exemplo 80:20 a 10:90 ou 5:95, solventes hidrófilos e lipófilos, por exemplo, 65:35 a 35:65 e/ou em que o solvente imiscível em água ou lipófilo se encontra presente numa quantidade de pelo menos 16,5% em peso (por 10 exemplo incluindo uma quantidade de cerca de 16.465% em peso) tal como pelo menos 16,5% a 45% em peso, por exemplo pelo menos 16,5% a 30% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 29% em peso) ou pelo menos maior que 40% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 42-45% em peso) por exemplo composições em que há menos de 10% do polímero e 1 a 10% da substância activa bioactiva ou cerca de menos de 7% (por exemplo 6,7%) ou 5% ou menos de polímero com um teor de substância bioactiva inferior ou igual a cerca de 10% ou 5% A presente invenção refere-se ainda a uma composição polimérica líquida que consiste essencialmente nos precedentes, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. Assim, por exemplo, um agente que teria tendência a fazer com que a composição, por exemplo, in situ possuísse uma ou várias propriedades contrárias, por exemplo um agente que teria tendência a fazer com que a composição solidifique, tal como um agente de cura ou formar poros, poderá não ser desejável nalgumas formas de realização. A presente invenção apresenta ainda a métodos de preparação e utilização destas composições. Por exemplo, um método de preparação destas composições, compreendendo a mistura dos ingredientes anteriormente mencionados, por exemplo, de preferência dissolvendo tanto o polímero como a 11 substância bioactiva (em oposição a ter a substância bioactiva em suspensão, encapsulamento ou em sólido, o que, embora não necessariamente excluído pela invenção, pode ser menos preferível que a dissolução). Ou, método para utilização destas composições compreendendo a administração a um doente ou hospedeiro (animal, por exemplo mamífero tal como um animal domesticado, por exemplo animal de companhia ou gado ou ser humano) da composição da invenção. A presente invenção refere-se ainda a métodos que consistem essencialmente em pelo menos uma fase de preparação ou utilização destas composições, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. Assim, por exemplo, uma fase que teria tendência a fazer com que a composição, por exemplo, in situ possuísse uma ou várias propriedades contrárias, por exemplo adição de um agente que teria tendência a fazer com que a composição solidifique, tal como um agente de cura ou formar poros, poderá não ser desejável nalgumas formas de realização.Thus, an object of the invention may be any one or all of: Displaying a liquid polymer composition including a bioactive substance, for example, such as a composition having a sustained long term release and / or forms of a film-coated liquid or encapsulated, as well as presenting methods of producing and / or using this composition. The present invention provides controlled release liquid polymer compositions of a bioactive substance, i.e. a hydrophobic bioactive substance, such as a liquid polymer composition which can form a film encapsulated liquid, for example in situ and / or which can achieve sustained release in the long term in a patient or host (for example animal or human) such as highly effective plasma profiles (greater than 70%, such as at least 80%, preferably at least 90%, for example about 100% efficacy for more than 12 months and / or sustained plasma levels for at least 50 or about 60 days or at least about two months or at least about eight weeks, for example at least 90 days or about three months or about 12 weeks or at least 120 days or about four months or about 16 weeks or at least 150 days or about five months or about 20 weeks or even longer, po for example up to one year or more, for example from 1 to 12 months. The present invention further provides a liquid polymer composition consisting essentially of: (1) 1-10% w / v of bioactive substance (i.e., hydrophobic bioactive substance which is eprinomectin); (2) 1-10% w / v of at least one " polymer " (ie " copolymer " of a polymer polymerized by at least two comonomers) (i.e. poly (lactide-glycolide) copolymer for example wherein the weight ratio of the polymer to the bioactive substance may be 1: 1 or less , for example 0.5: 1 to 1: 1 and (3) a mixture of at least one hydrophilic solvent and at least one lipophilic solvent, for example at least one hydrophilic solvent biologically or physiologically or from a medical or veterinary point of view and lipophilic solvent either biologically or physiologically or from a medical or veterinary point of view, wherein the volume ratio of the hydrophilic and lipophilic (or hydrophobic) solvents is from 80:20 to 5:95, for example 80:20 to 10:90 or 5:95, hydrophilic and lipophilic solvents, for example, 65:35 to 35:65 and / or wherein the water-immiscible or lipophilic solvent is present in an amount of at least 16.5% by weight (for example including an amount of about 16,465% by weight) such as at least 16.5% to 45% by weight, for example at least 16.5% to 30% by weight (for example at least about 29% by weight) or by less than 40% by weight (for example and at least about 42-45% by weight) for example compositions in which there is less than 10% of the polymer and 1 to 10% of the bioactive active substance or about less than 7% (eg 6.7%) or 5% or less of polymer with a bioactive substance content of less than or equal to about 10% or 5%. The present invention further relates to a liquid polymer composition consisting essentially of the foregoing, wherein the liquid polymer composition is capable of forming film-encapsulated liquid, for example in situ and / or sustained long-term release, wherein the term " consisting essentially of " is used in the sense ascribed to it in patent documents, and the term is exclusive of ingredients which may hinder the ability of the composition to form a film encapsulated liquid. Thus, for example, an agent which would have a tendency to cause the composition, for example, in situ to have one or more counter properties, for example an agent which would tend to cause the composition to solidify, such as a curing agent or form pores, may not be desirable in some embodiments. The present invention further provides methods of preparing and using such compositions. For example, a method of preparing such compositions, comprising blending the above-mentioned ingredients, for example, preferably dissolving both the polymer and the bioactive substance (as opposed to having the bioactive substance in suspension, encapsulation or solid, which , although not necessarily excluded by the invention, may be less preferable than dissolution). Or, method for use of such compositions comprising administering to a patient or host (animal, e.g. mammal such as a domesticated animal, e.g. companion animal or livestock or human) of the composition of the invention. The present invention further relates to methods which consist essentially of at least one step in the preparation or use of such compositions, wherein the liquid polymer composition is capable of forming film-encapsulated liquid, for example in situ and / or sustained release at long term, where the term " consisting essentially of " is used in the sense ascribed to it in patent documents, and the term is exclusive of ingredients which may hinder the ability of the composition to form a film encapsulated liquid. Thus, for example, a phase which would tend to cause the composition, for example, in situ to have one or more counter properties, for example addition of an agent which would tend to cause the composition to solidify, such as an agent curing or forming pores may not be desirable in some embodiments.

Assim, a invenção apresenta um implante líquido revestido ou encapsulado em película in situ, capaz de funcionar como sistema de administração de fármacos, medicamentos e outros agentes biologicamente activos em tecidos adjacentes ou distantes do sítio do implante. 0 agente biologicamente activo encontra-se preferencialmente incorporado no líquido revestido ou encapsulado em película 12 e é posteriormente libertado para os fluidos de tecidos envolventes e para os tecidos ou órgãos do corpo pertinentes. A composição pode ser administrada no sítio do implante mediante qualquer método adequado de aplicação de um líquido, como por exemplo, por meio de uma seringa, agulha, cânula, cateter, aplicador sob pressão e semelhantes. 0 agente biologicamente activo éThus, the invention features an in situ film-coated or encapsulated liquid implant capable of functioning as a delivery system for drugs, medicaments and other biologically active agents in tissues adjacent to or distant from the implant site. The biologically active agent is preferably incorporated into the film-coated or encapsulated liquid 12 and is subsequently released into the surrounding tissue fluids and into the relevant tissues or body organs. The composition may be administered at the implant site by any suitable method of applying a liquid, for example, by means of a syringe, needle, cannula, catheter, pressure applicator and the like. The biologically active agent is

Assim, um objectivo da invenção pode consistir em apresentar a aplicação de pelo menos um ingrediente activo, independentemente de esse ingrediente ser insolúvel ou imiscível em água, mas a invenção é especialmente aplicável a substâncias hidrofóbicas biologicamente activas. 0 polímero biologicamente aceitável possui uma ou várias das seguintes características: Ser bioerodível devido à acção celular, biodegradável por acção de componentes fluidos corporais não vivos, amolecer quando exposto ao calor mas regressar ao seu estado original quando arrefecido e ser capaz de dissolver substancialmente ou dispersas num veículo ou solvente miscível em água para formar uma solução ou dispersão. Em caso de contacto com um fluido aquoso e o polímero são capazes de auxiliar a formação do líquido revestido ou encapsulado em película. A constituição do copolímero poli(lactídeo-co-glicólido) ("plaga") pode ser idêntica à respectiva utilização nos exemplos seguintes ou nos documentos citados.Thus, an object of the invention may be to provide the application of at least one active ingredient, regardless of whether that ingredient is insoluble or water immiscible, but the invention is especially applicable to biologically active hydrophobic substances. The biologically acceptable polymer has one or more of the following characteristics: It is bioerodible due to cellular action, biodegradable by the action of non-living body fluids, softened when exposed to heat but returned to its original state when cooled and able to dissolve substantially or dispersed in a vehicle or solvent miscible with water to form a solution or dispersion. In the case of contact with an aqueous fluid and the polymer are capable of aiding the formation of the coated or film-encapsulated liquid. The constitution of the poly (lactide-co-glycolide) copolymer (" plague ") may be identical to the respective use in the following examples or in the cited documents.

Os solventes podem ser quaisquer solventes hidrofóbicos e miscíveis em água biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário tais como os identificados nos documentos presentemente citados. 13 0 solvente hidrófilo pode ser seleccionado de entre propilenoglicol, PEG, poliglicóis tal como polietilenoglicol 200, polietilenoglicol 300 e polietilenoglicol 400, éter di(etilenoglicol)etílico (Transcutol), isopropilidenoglicerol (Solketal), isosorbeto de dimetilo (Arlasolve DMI), carbonato de propileno, glicerol, glicofural, pirrolidonas tal como N-metil pirrolidona e 2-pirrolidona, isopropilidenoglicerol, éter di(propileneglicol) metílico e respectivas misturas. Outros solventes podem também ser úteis como solvente hidrófilo. Por exemplo, o solvente hidrófilo pode ser alcanol C2 a Cs (por exemplo, etanol, propanol, butanol), acetona, ésteres alquílicos tais como acetato de metilo, lactato de etilo, alquilcetonas tal como metiletilcetona, dialquilamidas tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetra-hidrofurano, alquilamidas cíclicas, tal como caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, carbonato de propileno, amidas aromáticas tal como N,N-dietil-m-toluamida e l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona. O solvente hidrófilo pode ser uma mistura de solventes. O solvente lipófilo ou não miscível em água ou hidrofóbico pode ser seleccionado de entre citrato de trietilo, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, triacetina ou benzoato de benzilo; e podem ser utilizados solventes lipófilos adicionais por exemplo agentes modificadores da velocidade hidrofóbicos ou plastificantes tais como ácidos gordos, triglicéridos, triésters de glicerol, óleos tal como óleo de rícino, óleo de soja ou outros óleos vegetais ou derivados tal como óleos vegetais epoxidados ou hidrogenados tal como óleo de soja epoxidado ou óleo de rícino epoxidado, esteróis, alcanóis superiores 14 (por exemplo, Ce ou superior), glicerina e semelhantes. 0 solvente lipófilo pode ser uma mistura de solventes.The solvents may be any hydrophobic and water miscible solvents biologically or physiologically or from a medical or veterinary point of view such as those identified in the presently cited documents. The hydrophilic solvent may be selected from propylene glycol, PEG, polyglycols such as polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400, diethyleneglycol ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (Arlasolve DMI), carbonate propylene, glycerol, glycofural, pyrrolidones such as N-methyl pyrrolidone and 2-pyrrolidone, isopropylidene glycerol, di (propylene glycol) methyl ether and mixtures thereof. Other solvents may also be useful as a hydrophilic solvent. For example, the hydrophilic solvent may be C2 to C10 alkanol (e.g., ethanol, propanol, butanol), acetone, alkyl esters such as methyl acetate, ethyl lactate, alkyl ketones such as methyl ethyl ketone, dialkylamides such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylsulfoxide , tetrahydrofuran, cyclic alkylamides, such as caprolactam, decylmethylsulfoxide, oleic acid, propylene carbonate, aromatic amides such as N, N-diethyl-m-toluamide and 1-dodecylazacycloheptan-2-one. The hydrophilic solvent may be a mixture of solvents. The lipophilic or non-water miscible or hydrophobic solvent may be selected from triethyl citrate, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, triacetin or benzyl benzoate; and additional lipophilic solvents may be used for example hydrophobic or plasticizer speed modifying agents such as fatty acids, triglycerides, glycerol triesters, oils such as castor oil, soybean oil or other vegetable oils or derivatives such as epoxidized or hydrogenated vegetable oils such as epoxidized soybean oil or epoxidized castor oil, sterols, higher alkanols (e.g., Ce or higher), glycerin, and the like. The lipophilic solvent may be a mixture of solvents.

Outros solventes podem incluir: Éteres glicólicos tal como éter monometílico de propilenoglicol, éter monometílico de dipropilenoglicol e éer etílico de dietilenoglicol, acetato de éter di(etilenoglicol)etílico, éter di(propilenoglicol)metílico (Dowanol DPM), acetato de éter di(propilenoglicol)metílicoglicerol formal, glicofurol, miristato de isopropilo, N,N-dimetilacetamida, PEG 300, propilenoglicol e solventes polares apróticos, tal como DMSO. (ver, por exemplo o exemplo em que, por exemplo, 0,25 75/25 PLGA foi dissolvido em glicerol formal para proporcionar uma solução de 2,5 ml num balão separado 75/25 PLGA foi dissolvido em triacetina para proporcionar uma solução de 2,5 ml, as duas soluções foram misturadas e adicionadas a um balão que continha 0,50 g do ingrediente activo, o qual foi dissolvido nas soluções de PLGA misturadas, a quantidade de triacetina presente na formulação sendo cerca de 42% em peso, outras formulações contêm apenas 6,7% a e 5% teor de PLGA com o teor do fármaco a 10% ou 5%).Other solvents may include: Glycol ethers such as propylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether and diethyleneglycol ether, di (ethylene glycol) ethyl acetate, di (propylene glycol) methyl ether (Dowanol DPM), di (propylene glycol) ) formaldehyde glycolide, isopropyl myristate, N, N-dimethylacetamide, PEG 300, propylene glycol and aprotic polar solvents such as DMSO. (see, for example the example where, for example, 0.25 75/25 PLGA was dissolved in glycerol formal to provide a 2.5 ml solution in a separate 75/25 PLGA flask was dissolved in triacetin to provide a solution of 2.5 ml, the two solutions were mixed and added to a flask containing 0.50 g of the active ingredient, which was dissolved in the mixed PLGA solutions, the amount of triacetin present in the formulation being about 42% by weight, other formulations contain only 6.7% to 5% PLGA content with 10% or 5% drug content).

Quando implantado, isto é com o seccionamento, a formulação líquida da invenção forma o que aparenta ser, a partir de um exame por alto do hospedeiro ou doente no qual a formulação foi implantada, um "depósito semi-sólido" com uma pele feita de polímero. O depósito, contudo, sem desejar limitar a qualquer teoria particular, não é necessariamente sólida ou semi-sólida (da forma como este termo pode ser normalmente entendido) mas é antes um 15 líquido revestido ou encapsulado (auxiliando o polímero na formação da pele). Com o tempo, o depósito perde o veículo(s) (ocorre degradação do(s) solvente(s) e do polímero).When implanted, i.e. with sectioning, the liquid formulation of the invention forms what appears to be, from a high examination of the host or patient in which the formulation was implanted, a " semi-solid deposit " with a skin made of polymer. The depot, however, not wishing to be bound by any particular theory, is not necessarily solid or semi-solid (as this term may be commonly understood) but rather is a coated or encapsulated liquid (aiding the polymer in the formation of the skin) . Over time, the deposit loses the vehicle (s) (degradation of solvent (s) and polymer occurs).

Enquanto existe difusão através da película (tipicamente de cor esbranquiçada nas realizações preferidas) acredita-se que não existam poros no depósito e é provável que a formulação polimérica líquida não forme um sólido in situ ou uma massa coagulada ou uma massa gelatinosa. Estas ideias baseiam-se no facto de a quantidade de polímero da formulação da invenção ser substancialmente menos do que a utilizada na técnica anterior, a quantidade de solvente imiscível em água ou lipófilo presente na formulação da invenção é substancialmente superior a qualquer "agente modificador da velocidade" e à medida que o ingrediente activo difunde através da película (uma película muito fina, normalmente esbranquiçada em formas de realização preferida) o polímero sofre uma biodegradação. A formulação da invenção está bem adaptada para a administração de ingredientes activos lipófilos (hidrofóbicos).While there is diffusion through the film (typically whitish in preferred embodiments) it is believed that there are no pores in the shell and it is likely that the liquid polymer formulation does not form a solid in situ or a coagulated mass or a gelatinous mass. These ideas are based on the fact that the amount of polymer of the inventive formulation is substantially less than that used in the prior art, the amount of water-immiscible or lipophilic solvent present in the formulation of the invention is substantially higher than any " modifying agent of speed " and as the active ingredient diffuses through the film (a very thin film, usually whitish in preferred embodiments) the polymer undergoes biodegradation. The formulation of the invention is well-suited for the administration of lipophilic (hydrophobic) active ingredients.

Estas e outras formas de realização são apresentadas ou são evidentes e encontram-se englobadas pela Descrição Detalhada seguinte.These and other embodiments are set forth or are apparent and are encompassed by the following Detailed Description.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Descrição Detalhada seguinte, apresentada a titulo de exemplo, pode ser analisada em conjunto com as figuras anexas, presentemente incorporadas a titulo de referência, nas quais: 16 A figura 1 descreve os níveis plasmáticos de 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfurpentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)-pirazolo em cães tratados com a formulação do exemplo de referência 1; A figura 2 descreve os níveis plasmáticos de ivermectina em gado tratado com três das formulações de ivermectina do exemplo de referência 2 e A figura 3 descreve os níveis plasmáticos de eprinomectina em suínos tratados com as formulações do exemplo 1.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The following Detailed Description, set forth by way of example, may be analyzed in conjunction with the accompanying figures, now incorporated by reference, in which: Figure 1 depicts the plasma levels of 6-amino-3- cyano-1- (2,6-dichloro-4-sulfurpentafluorophenyl) -4- (trifluoromethylthio) pyrazole in dogs treated with the formulation of reference example 1; Figure 2 depicts the plasma levels of ivermectin in cattle treated with three of the ivermectin formulations of reference example 2 and Figure 3 depicts the plasma levels of eprinomectin in swine treated with the formulations of example 1.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção apresenta composições poliméricas líquidas para administração de substância(s) bioactivas. A presente invenção apresenta composições poliméricas líquidas para libertação controlada de uma substância bioactiva, isto é, uma substância bioactiva hidrofóbica, tal como uma composição polimérica líquida que pode formar um líquido encapsulado em película, por exemplo, in situ e/ou que pode atingir uma libertação sustentada a longo prazo num doente ou hospedeiro (por exemplo animal ou humano) tal como perfis plasmáticos com elevada eficácia (superior a 70 %, tal como pelo menos 80%, de preferência pelo menos 90%, por exemplo cerca de 100% de eficácia durante mais de 12 meses e/ou níveis plasmáticos sustentados durante pelo menos 50 ou cerca de 60 dias ou pelo menos cerca de dois meses ou pelo menos cerca de oiro semanas, por exemplo pelo menos 90 dias ou cerca de três meses ou cerca de 12 semanas ou pelo menos 120 dias ou cerca de quatro meses ou cerca de 16 semanas ou pelo menos 150 dias ou cerca de cinco meses ou cerca de 20 semanas ou 17 mesmo mais tempo, por exemplo até um ano ou mais, por exemplo entre 1 a 12 meses ou mais. A presente invenção apresenta ainda uma composição polimérica líquida constituída essencialmente por: (1) 1- 10% p/v de substância bioactiva (isto é, substância bioactiva hidrofóbica que é eprinomectina); (2) 1-10% p/v de "polímero" biologicamente aceitável (isto é "copolímero" de um polímero polimerizado por pelo menos dois comonómeros) (isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) em que a proporção em peso do polímero para a substância bioactiva pode ser 1:1 ou inferior, por exemplo 0,3:1 a 1:1 e (3) uma mistura de pelo menos um solvente hidrófilo e pelo menos um solvente lipófilo, por exemplo pelo menos um solvente hidrófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário e solvente lipófilo biologicamente ou fisiologicamente ou do ponto de vista médico ou veterinário, em que a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos (ou hidrofóbicos) se situa entre 80:20 e 5:95, por exemplo 80:20 a 10:90 ou 5:95, solventes hidrófilos e lipófilos, por exemplo, 65:35 a 35:65 e/ou em que o solvente imiscível em água ou lipófilo se encontra presente numa quantidade de pelo menos 16,5% em peso (por exemplo incluindo uma quantidade de cerca de 16.465% em peso) tal como pelo menos 16,5% a 45% em peso, por exemplo pelo menos 16,5% a 30% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 29% em peso) ou pelo menos maior que 40% em peso (por exemplo e pelo menos cerca de 42-45% em peso) por exemplo composições em que há menos de 10% do polímero ela 10% da substância activa bioactiva ou cerca de menos de 7% (por exemplo 6,7%) ou 5% ou menos de 18 polímero com um teor de substância bioactiva inferior ou igual a cerca de 10% ou 5%. A presente invenção apresenta ainda a uma composição polimérica líquida que consiste essencialmente nos precedentes, em que a composição polimérica líquida é capaz de formar líquido encapsulado em película, por exemplo in situ e/ou com libertação sustentada a longo prazo, em que o termo "que consiste essencialmente em" é utilizado no sentido que lhe é atribuído em documentos de patente, e o termo é exclusivo de ingredientes que podem impedir a capacidade da composição em formar um líquido encapsulado em película. Deste modo, um aqente que teria tendência a fazer com que a composição, por exemplo, in situ possuísse uma ou várias propriedades contrárias, por exemplo um agente que teria tendência a fazer com que a composição solidifique, tal como um agente de cura ou formar poros, poderá não ser desejável nalgumas formas de realização. A presente invenção apresenta ainda a métodos de preparação e utilização destas composições como presentemente discutido.DETAILED DESCRIPTION The present invention provides liquid polymer compositions for administration of bioactive substance (s). The present invention provides liquid polymer compositions for controlled release of a bioactive substance, i.e. a hydrophobic bioactive substance, such as a liquid polymer composition which can form a film-encapsulated liquid, for example in situ and / or which can achieve a sustained release in a patient or host (for example animal or human) such as highly effective plasma profiles (greater than 70%, such as at least 80%, preferably at least 90%, for example about 100% efficacy for more than 12 months and / or sustained plasma levels for at least 50 or about 60 days or at least about two months or at least about six weeks, for example at least 90 days or about three months or about 12 weeks or at least 120 days or about four months or about 16 weeks or at least 150 days or about five months or about 20 weeks or 17 even more temp for example up to one year or more, for example from 1 to 12 months or more. The present invention further provides a liquid polymer composition consisting essentially of: (1) 1-10% w / v of bioactive substance (i.e., hydrophobic bioactive substance which is eprinomectin); (2) 1-10% w / v of " polymer " (ie " copolymer " of a polymer polymerized by at least two comonomers) (i.e. poly (lactide-glycolide) copolymer wherein the weight ratio of the polymer to the bioactive substance may be 1: 1 or less, e.g. (3) a mixture of at least one hydrophilic solvent and at least one lipophilic solvent, for example at least one hydrophilic solvent, biologically or physiologically or from a medical or veterinary point of view, and a lipophilic solvent biologically or physiologically or from a medical or veterinary point of view, wherein the volume ratio of the hydrophilic and lipophilic (or hydrophobic) solvents is from 80:20 to 5:95, for example 80:20 to 10:90 or 5: 95, hydrophilic and lipophilic solvents, for example, 65:35 to 35:65 and / or wherein the water-immiscible or lipophilic solvent is present in an amount of at least 16.5% by weight (for example including an amount of about 16. 465% by weight) such as at least 16.5% to 45% by weight, for example at least 16.5% to 30% by weight (for example and at least about 29% by weight) or at least greater than 40% by weight (for example and at least about 42-45% by weight) for example compositions in which there is less than 10% of the polymer and 10% of the bioactive active substance or less than 7% 7%) or 5% or less of polymer with a bioactive substance content of less than or equal to about 10% or 5%. The present invention further provides a liquid polymer composition consisting essentially of the foregoing, wherein the liquid polymer composition is capable of forming film-encapsulated liquid, for example in situ and / or sustained long-term release, wherein the term "; which consists essentially of " is used in the sense ascribed to it in patent documents, and the term is exclusive of ingredients which may hinder the ability of the composition to form a film encapsulated liquid. Thus, an agent which would have a tendency to cause the composition, for example, in situ to have one or more opposing properties, for example an agent which would tend to cause the composition to solidify, such as a curing agent, or form pores, may not be desirable in some embodiments. The present invention further provides methods of preparing and using such compositions as presently discussed.

Os polímeros e solventes empregues na invenção podem ser como presentemente discutidos.The polymers and solvents employed in the invention may be as presently discussed.

Os implantes formados in situ proporcionam também um sistema de administração para agentes biologicamente activos em tecidos ou órgãos corporais adjacentes ou distantes. Os agentes biologicamente activos que podem ser utilizados isolados ou em combinação com as presentes composições e implantes incluem medicamentos, fármacos ou qualquer substância biologicamente, fisiologicamente ou farmacologicamente activa adequada que seja capaz de 19 proporcionar uma actividade biológica ou fisiológica local ou sistémica num animal, incluindo um ser humano e que seja capaz de ser libertada do depósito num fluido aquoso adjacente ou envolvente. 0 agente biologicamente activo pode ser miscivel no polímero e/ou solvente para proporcionar uma mistura homogénea com o polímero ou insolúvel no polímero e/ou solvente para formar uma suspensão ou dispersão com o polímero. Prefere-se muito mais que o agente biologicamente activo seja combinado com os restantes componentes da composição da invenção quase imediatamente antes à administração da composição no sítio do implante. Prefere-se também que o agente bioactivo não seja miscivel em água, por exemplo na melhor das hipóteses apenas ligeiramente solúvel em água ou com uma baixa solubilidade em água ou capaz de se dissolver num solvente lipófilo (hidrofóbico). Prefere-se ainda que o agente bioactivo não contenha grupos funcionais que interfiram com o polímero. Estas condições são rapidamente determinadas pelos peritos na técnica por simples comparação da estrutura do agente bioactivo e fracções reactivas do polímero. A composição e o implante formado in situ contêm o agente biologicamente activo numa quantidade efectiva para proporcionar um efeito biológico, fisiológico, farmacológico e/ou terapêutico desejado, opcionalmente de acordo com um perfil de libertação desejado e/ou duração da libertação no tempo. Prefere-se ainda que o agente biologicamente activo seja incluído na composição de polímero numa quantidade eficaz para proporcionar uma viscosidade da solução ou dispersão aceitável. 20 O agente biologicamente activo pode ser incluido nas composições sob a forma de, por exemplo, uma molécula sem carga, um complexo molecular, um sal, um éter, um éster, uma amida ou outra forma para proporcionar uma actividade biológica ou fisiológica efectiva. A quantidade de agente bioactivo adequado para a utilização numa formulação de acordo com a invenção pode ser determinada por um profissional sem qualquer experimentação desnecessária a partir dos conhecimentos da técnica, e esta divulgação, tendo em consideração os factores tipicamente considerados pelos peritos nas técnicas médica, veterinária ou farmacêutica, tal como a espécie envolvida, idade, peso, estado geral de saúde e sexo do hospedeiro ou doente ou animal ou ser humano e a condição em tratamento e o LD50 e outras caracteristicas da substância bioactiva.The implants formed in situ also provide an administration system for biologically active agents in adjacent or distant tissues or body organs. Biologically active agents which may be used alone or in combination with the present compositions and implants include medicaments, pharmaceuticals or any suitable biologically, physiologically or pharmacologically active substance which is capable of providing a local or systemic biological or physiological activity in an animal, including a human and which is capable of being released from the reservoir in an adjacent or surrounding aqueous fluid. The biologically active agent may be miscible in the polymer and / or solvent to provide a homogeneous blend with the polymer or insoluble in the polymer and / or solvent to form a suspension or dispersion with the polymer. It is much preferred that the biologically active agent is combined with the remaining components of the composition of the invention almost immediately prior to the administration of the composition at the implant site. It is also preferred that the bioactive agent is not miscible with water, for example at best only slightly soluble in water or with a low solubility in water or capable of dissolving in a lipophilic (hydrophobic) solvent. It is further preferred that the bioactive agent does not contain functional groups that interfere with the polymer. These conditions are readily determined by those skilled in the art by simple comparison of the bioactive agent structure and reactive fractions of the polymer. The composition and the implant formed in situ contain the biologically active agent in an amount effective to provide a desired biological, physiological, pharmacological and / or therapeutic effect, optionally in accordance with a desired release profile and / or duration of release over time. It is further preferred that the biologically active agent is included in the polymer composition in an amount effective to provide an acceptable viscosity of the solution or dispersion. The biologically active agent may be included in the compositions in the form of, for example, an uncharged molecule, a molecular complex, a salt, an ether, an ester, an amide or the like to provide an effective biological or physiological activity. The amount of bioactive agent suitable for use in a formulation according to the invention may be determined by a practitioner without any experimentation unnecessary from the skill of the art, and this disclosure, taking into account factors typically considered by those skilled in the medical, veterinary or pharmaceutical, such as the species involved, age, weight, general health and sex of the host or patient or animal or human and the condition under treatment and LD50 and other characteristics of the bioactive substance.

Deste modo, a administração da composição da invenção será efectuada de acordo com os conhecimentos e protocolo do profissional de saúde assistente do doente, hospedeiro ou animal ou ser humano, tal como o médico ou veterinário ou, se apropriado, um dentista. A escolha da composição especifica irá depender da condição em tratamento, escolha que será efectuada ao profissional de saúde assistente. Pode ser empregue uma aplicação com seringa ou outro meio de aplicação de um liquido num tecido. As quantidades e concentrações da composição administrada ao doente, hospedeiro, animal ou ser humano serão geralmente suficientes para alcançar a tarefa pretendida. Para a administração do agente bioactivo, as quantidades e taxas de libertação devem obedecer às recomendações do fabricante do agente bioactivo. Em geral, a concentração do agente 21 bioactivo na formulação de polímero líquido pode ir desde 0. 01 mg por g da misturaAccordingly, administration of the composition of the invention will be effected in accordance with the knowledge and protocol of the attending health professional of the patient, host or animal or human, such as the physician or veterinarian or, if appropriate, a dentist. The choice of specific composition will depend on the condition under treatment, which choice will be made to the attending health professional. An application with a syringe or other means of applying a liquid into a tissue may be employed. The amounts and concentrations of the composition administered to the patient, host, animal or human will generally be sufficient to achieve the desired task. For administration of the bioactive agent, the amounts and rates of release should be in accordance with the recommendations of the manufacturer of the bioactive agent. In general, the concentration of the bioactive agent in the liquid polymer formulation can range from 0. 01 mg per g of the blend

Nalgumas formas de realização, a presente invenção apresenta uma composição polimérica líquida para libertação controlada de eprinomectina de acordo com a reivindicação 1.In some embodiments, the present invention provides a liquid polymer composition for controlled release of eprinomectin according to claim 1.

Nalgumas formas de realização preferidas, a eprinomectina encontra-se presente numa concentração de 5 a 10% p/v.In some preferred embodiments, eprinomectin is present in a concentration of 5 to 10% w / v.

Noutra forma de realização preferida, o polímero, isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) encontra-se presente numa concentração de 1 a 5% p/v.In another preferred embodiment, the polymer, i.e. poly (lactide-glycolide) copolymer, is present in a concentration of 1 to 5% w / v.

Noutra forma de realização preferida, a proporção em peso do polímero, isto é copolímero poli(lactídeo-glicólido) para a substância bioactiva, isto é a substância bioactiva hidrofóbica, é 0,5:1 a 1:1.In another preferred embodiment, the weight ratio of the polymer, i.e. poly (lactide-glycolide) copolymer to the bioactive substance, i.e. the hydrophobic bioactive substance, is 0.5: 1 to 1: 1.

Ainda noutra forma de realização preferida a proporção em volume dos solventes hidrófilos e lipófilos oscila entre 65:35 e 35:65.In yet another preferred embodiment the volume ratio of the hydrophilic and lipophilic solvents ranges from 65:35 to 35:65.

Ainda noutro aspecto da presente invenção, é apresentado um método de libertação controla de uma substância bioactiva, isto é uma substância bioactiva hidrofóbica, que compreende a injecção num animal de uma composição polimérica líquida presentemente descrita.In yet another aspect of the present invention there is provided a method of controlling release of a bioactive substance, i.e., a hydrophobic bioactive substance, comprising injecting into an animal a liquid polymer composition presently described.

Para além do exposto, como presentemente utilizado, os seguintes termos são como definidos seguidamente, excepto quando especificado em contrário: "substância bioactiva hidrofóbica" significa eprinomectina 22 "poli(lactídeo-glicólido)" significa um copolimero de ácidos láctico e glicólico com uma razão de lactideo:glicólido de 75:25 a 65:35. 0 ácido láctico pode ser bed ou 1 ou dl. 0 copolimero pode ser um copolimero único ou uma mistura de copolimeros dentro dos parâmetros anteriormente definidos. "solvente hidrófilo" significa solventes misciveis em água, de preferência aqueles que são misturados com água numa proporção entre 1:9 a 9:1 para formar uma solução de fase única. Exemplos de solventes hidrófilos adequados para a presente invenção incluem, sem constituir limitação, glicerol formal, glicofural, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, isopropilideno glicerol, éter di(propileno glicol) metilico e respectivas misturas. "solvente lipófilo" significa solventes imisciveis em água, de preferência com uma solubilidade em água inferior a 10% à temperatura ambiente. Exemplos de solventes lipófilos adequados para a presente invenção incluem, sem constituir limitação triacetina, benzoato de benzilo e misturas destes. A composição liquida da presente invenção é capaz de proporcionar uma libertação prolongada de um fármaco assim que é injectada, sem a libertação por surtos de um fármaco típica das formulações injectáveis líquidas. Sem limitar a uma teoria, coloca-se a hipótese de, no momento da injecção, a formulação líquida da presente invenção formar inicialmente um depósito com uma película feita do polímero que envolve um núcleo líquido (que pode ter uma aparência "semi-sólida") enquanto algum do solvente hidrófilo se difunde, afastando-se do depósito, arrastando o composto 23 bioactivo dissolvido. A libertação inicial do fármaco do depósito dá-se principalmente por permeação através da pele. A permeabilidade da película e a taxa de administração inicial do fármaco são controladas pelas proporções dos solventes hidrófilo e lipófilo no veículo líquido a determinadas concentrações do polímero e do fármaco. Com o tempo, o depósito perde os veículos líquidos e a degradação do polímero torna-se gradualmente um mecanismo de libertação do fármaco significativa. Uma ajuste adequado das composições de formulação líquida permite a sobreposição da administração de fármaco controlada por permeação e controlada por erosão e tem como resultado um perfil regular e prolongado de libertação do fármaco por um longo período de tempo. Deste modo, o depósito sobre biodegradação, sem desejar limitar a uma teoria particular, sem formar necessariamente um sólido ou outra forma física associada às composições da técnica anterior. A presença do solvente lipófilo na composição líquida da presente invenção reduz a libertação inicial do composto bioactivo, eliminando assim o surto do fármaco típico das formulações líquidas injectáveis existentes, em que é utilizada uma grande quantidade de veículo hidrófilo. A presença do solvente hidrófilo facilita a formação da película de polímero prevenindo simultaneamente a precipitação do composto bioactivo, permitindo deste modo um nível muito superior de administração do fármaco relativamente ao que era possível com a utilização de apenas veículos lipófilos. Na presente invenção, a razão de solvente hidrófilo:lipófilo oscila entre 80:20 e 20:80, mais preferivelmente entre 65:35 e 35:65. 24In addition to the foregoing, as presently used, the following terms are as defined below, unless otherwise specified: " hydrophobic bioactive substance " means eprinomectin 22 " poly (lactide-glycolide) " means a copolymer of lactic and glycolic acids with a lactide: glycolide ratio of 75:25 to 65:35. The lactic acid can be bed or 1 or dl. The copolymer may be a single copolymer or a mixture of copolymers within the above defined parameters. " hydrophilic solvent " means water miscible solvents, preferably those which are mixed with water in a ratio of 1: 9 to 9: 1 to form a single phase solution. Examples of hydrophilic solvents suitable for the present invention include, but are not limited to, glycerol formal, glycofural, N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, isopropylidene glycerol, di (propylene glycol) methyl ether and mixtures thereof. " lipophilic solvent " means water-immiscible solvents, preferably with a solubility in water of less than 10% at room temperature. Examples of lipophilic solvents suitable for the present invention include, but are not limited to, triacetin, benzyl benzoate and mixtures thereof. The liquid composition of the present invention is capable of providing sustained release of a drug as soon as it is injected without outbreak release of a typical drug from liquid injectable formulations. Without limiting a theory, it is hypothesized that, at the time of injection, the liquid formulation of the present invention initially forms a deposit with a film made of the polymer surrounding a liquid core (which may have a " semi-solid ";) while some of the hydrophilic solvent diffuses away from the reservoir, entraining dissolved bioactive compound 23. The initial release of the drug from the depot is mainly by permeation through the skin. The permeability of the film and the rate of initial administration of the drug are controlled by the proportions of the hydrophilic and lipophilic solvents in the liquid carrier at certain concentrations of the polymer and the drug. Over time, the depot loses liquid carriers and degradation of the polymer gradually becomes a significant drug release mechanism. A suitable adjustment of the liquid formulation compositions allows the overlap of permeation-controlled drug administration and erosion controlled and results in a regular and prolonged profile of drug release over a long period of time. Thus, the deposit on biodegradation, without wishing to be limited to a particular theory, without necessarily forming a solid or other physical form associated with the prior art compositions. The presence of the lipophilic solvent in the liquid composition of the present invention reduces the initial release of the bioactive compound, thereby eliminating the typical drug outbreak of the existing injectable liquid formulations, wherein a large amount of hydrophilic carrier is used. The presence of the hydrophilic solvent facilitates the formation of the polymer film while preventing precipitation of the bioactive compound, thereby allowing a much higher level of drug administration than was possible with the use of only lipophilic vehicles. In the present invention, the hydrophilic: lipophilic solvent ratio ranges from 80:20 to 20:80, more preferably from 65:35 to 35:65. 24

Outros factores que podem influenciar o desempenho da presente formulação liquida incluem: (1) o polímero, isto é concentração do polimero PLGA, (2) proporção relativa do composto bioactivo e do polimero, (3) o comonómero, por exemplo, razão de lactideo:glicólido para o polimero e (4) o peso molecular do polimero. Os factores (3) e (4) já são bem conhecidos na técnica (ver documentos citados). A presente invenção, contudo, difere consideravelmente da técnica existente, especialmente nos aspectos (1) e (2) . A formulação liquida da presente invenção não contém mais de 10% de polimero, por exemplo polimero PLGA a fim de manter uma velocidade de administração do fármaco relativamente constante, garantindo simultaneamente um uma duração da administração do fármaco razoavelmente longa (superior a 3 meses) . A concentração de polimero, isto é, PLGA na presente formulação é, por conseguinte, um nítido contraste com as formulações conhecidas nas quais é indicada uma proporção muito maior de polímero, tal como polímero PLGA. A concentração da material bioactiva na formulação líquida pode oscilar entre 1% e 10%. A proporção do polímero, isto é polímero PLGA relativamente ao composto bioactivo é inferior ou igual a 1:1, uma proporção que é também substancialmente inferior à vulgarmente indicada. Dentro dos limites descritos, concentrações mais elevadas de polímero reduzem a taxa de administração do fármaco e o aumento da razão de polímero:composto bioactivo reduz também a taxa de administração. A composição líquida pode ser preparada por meio da dissolução de todos os ingredientes sólidos no veículo em condições de produção normais utilizadas para produtos injectáveis estéreis. A presente composição pode conter 25 substâncias inertes adicionais, vulgarmente utilizadas em formulações parentéricas, incluindo, sem constituir limitação, agentes antimicrobianos, antioxidantes e semelhantes.Other factors that may influence the performance of the present liquid formulation include: (1) the polymer, i.e. concentration of the PLGA polymer, (2) relative ratio of the bioactive compound and the polymer, (3) the comonomer, e.g., lactide : glycolide for the polymer and (4) the molecular weight of the polymer. Factors (3) and (4) are already well known in the art (see cited documents). The present invention, however, differs considerably from the existing technique, especially in aspects (1) and (2). The liquid formulation of the present invention contains no more than 10% polymer, for example PLGA polymer in order to maintain a relatively constant drug delivery rate, while ensuring a reasonably long (greater than 3 months) drug administration duration. The concentration of the polymer, i.e., PLGA in the present formulation is therefore in clear contrast to the known formulations in which a much larger proportion of polymer, such as PLGA polymer, is indicated. The concentration of the bioactive material in the liquid formulation may range from 1% to 10%. The ratio of the polymer, i.e., PLGA polymer relative to the bioactive compound is less than or equal to 1: 1, a proportion which is also substantially lower than commonly indicated. Within the limits described, higher concentrations of polymer reduce the rate of drug administration and increasing the ratio of polymer: bioactive compound also reduces the rate of administration. The liquid composition may be prepared by dissolving all solid ingredients in the carrier under standard production conditions used for sterile injectable products. The present composition may contain additional inert substances commonly used in parenteral formulations, including, but not limited to, antimicrobial agents, antioxidants, and the like.

As composições liquidas imediatas são administradas a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, gado, ovelhas, porcos, cães, cavalos e semelhantes (por exemplo, mamíferos tais como seres humanos e animais de companhia e gado) por meio de injecção intramuscular ou subcutânea. As formulações serão preparadas de forma a conter entre 1 a 10% do composto bioactivo. Por exemplo, a um volume de dose preferido de cerca de 1 ml para tratamento de gado de 50 kg de peso corporal, a formulação contém entre 50 e 100 mg de composto de avermectina por ml de solução ou 5 a 10% p/v. No entanto, conforme a actividade do composto e o animal em tratamento, podem ser utilizadas as concentrações de apenas 1% do composto bioactivo.The immediate liquid compositions are administered to a warm-blooded animal, such as a human, cattle, sheep, pigs, dogs, horses and the like (e.g., mammals such as humans and companion animals and livestock) by means of injection intramuscular or subcutaneous. The formulations will be prepared to contain between 1 and 10% of the bioactive compound. For example, at a preferred dose volume of about 1 ml for cattle treatment of 50 kg body weight, the formulation contains between 50 and 100 mg of avermectin compound per ml of solution or 5 to 10% w / v. However, depending on the activity of the compound and the animal being treated, concentrations of only 1% of the bioactive compound may be used.

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a presente invenção mas não devem ser encarados como limitadores em qualquer sentido. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1The following examples are presented to illustrate the present invention but should not be construed as limiting in any sense. REFERENCE EXAMPLE 1

Preparação de formulação injectável de longa duração contendo 6-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-aulfurpentafluorofenil)-4-(trifiuorometiltio) pirazolPreparation of long-term injectable formulation containing 6-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-sulfurpentafluorophenyl) -4- (trifluoromethylthio) pyrazole

Poli(DL-lactideo/glicólido) 75/25 (PLGA, 0,25 g) foi dissolvido em glicerol formal suficiente para proporcionar uma solução de 2,5 ml. Num balão separado foi dissolvido poli(DL-lactideo/glicólido) 75/25 (0,25 g) em triacetina suficiente para proporcionar uma solução de 2,5 ml. As duas soluções de PLGA foram bem misturadas e adicionadas a um 26 balão contendo o ingrediente activo (0,50 g) . Os componentes colocados no balão foram misturados até estar dissolvido o ingrediente activo e a solução resultante foi esterilizada por filtração para um frasco e selada.75/25 poly (DL-lactide / glycolide) (PLGA, 0.25 g) was dissolved in sufficient glycerol formal to give a 2.5 ml solution. In a separate flask 75/25 poly (DL-lactide / glycolide) (0.25 g) was dissolved in sufficient triacetin to provide a 2.5 ml solution. The two PLGA solutions were well mixed and added to a flask containing the active ingredient (0.50 g). The components placed in the flask were mixed until the active ingredient was dissolved and the resulting solution was sterilized by filtration into a vial and sealed.

Exemplo de referência 2Reference example 2

Preparação formulação injectável de longa duração contendo ivermectima O procedimento geral do exemplo de referência 1 foi seguido para proporcionar as seguintes formulações de ivermectina: N° . Teor de fármaco % p/v Teor de PLGA % p/v Proporção de solvente TA/GF* Tipo de polímero 1 10 10 20/80 7525 2 10 10 35/65 7525 3 10 6,7 50/50 7525 4 10 5 50/50 7525 5 10 5 50/50 5050 * TA = triacetina; GF = glicerol formalPreparation of long-term injectable formulation containing ivermectin The general procedure of Reference Example 1 was followed to provide the following ivermectin formulations: Drug Content% w / v PLGA Content% w / v Solvent Ratio TA / GF * Polymer Type 1 10 10 20/80 7525 2 10 10 35/65 7525 3 10 6.7 50/50 7525 4 10 5 50/50 7525 5 10 5 50/50 5050 * TA = triacetin; GF = formal glycerol

Para fins de comparação, isto é para ilustrar exactamente a quantidade de solvente adicional utilizada na presente invenção em comparação com as composições da técnica anterior: Na preparação 1 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 16,45% em peso. Na preparação 2 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se 27 presente em cerca de 29% em peso. Na preparação 3 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 42% em peso. Na preparação 4 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 43% em peso. EXEMPLO 1For purposes of comparison, this is to illustrate exactly the amount of additional solvent used in the present invention in comparison with the prior art compositions: In preparation 1 of the present example, triacetin, the lipophilic solvent is present in about 16, 45% by weight. In preparation 2 of the present example, triacetin, the lipophilic solvent is present in about 29% by weight. In preparation 3 of the present example, triacetin, the lipophilic solvent is present at about 42% by weight. In preparation 4 of the present example, triacetin, the lipophilic solvent is present at about 43% by weight. EXAMPLE 1

Preparação formulação injectável de longa duração contendo eprinomectina 0 procedimento geral do exemplo de referência 1 foi seguido para proporcionar as seguintes formulações de eprinomectina:PREPARATION Long-term injectable formulation containing eprinomectin The general procedure of Reference Example 1 was followed to provide the following formulations of eprinomectin:

No. Teor de fármaco % p/v Teor de PLGA % p/v Proporção de solvente TA/GF Tipo de polímero 1 10 10 50/50 7525 2 5 5 50/50 6535No. Drug Content% w / v PLGA Content% w / v Solvent Ratio TA / GF Polymer Type 1 10 10 50/50 7525 2 5 5 50/50 6535

Para fins de comparação, isto é para ilustrar exactamente a quantidade de solvente adicional utilizada na presente invenção em comparação com as composições da técnica anterior: Na preparação 2 do presente exemplo, a triacetina, o solvente lipófilo encontra-se presente em cerca de 45% em peso. Chama-se a atenção para o facto de o solvente lipófilo, em preparações de acordo com a presente invenção poder ser 100% do volume dos solventes presentes, como discutido anteriormente na descrição geral. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3For purposes of comparison, this is to illustrate exactly the amount of additional solvent used in the present invention in comparison with the prior art compositions: In preparation 2 of the present example, triacetin, the lipophilic solvent is present in about 45% by weight. It is noted that the lipophilic solvent in preparations according to the present invention may be 100% of the volume of the solvents present, as discussed above in the general description. REFERENCE EXAMPLE 3

Actividade da formulação injectável de longa duração contendo 6-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro4- 28 sulfurpentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio) pirazol contra pulgas em cães.Activity of the long-term injectable formulation containing 6-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-sulfurpentafluorophenyl) -4- (trifluoromethylthio) pyrazole against fleas in dogs.

Três cães Beagle foram tratados com a formulação de referência. Exemplo 1 numa única dose subcutânea de 10 mg/kg. Os cães jejuaram durante pelo menos 6 horas antes e 6 horas depois do tratamento. Ao dia 1 (dia 0 = dia da administração do fármaco), os animais foram infestados com aproximadamente 100 pulgas. Os animais foram penteados e as pulgas foram removidas aproximadamente 48 horas depois da infestação. Os animais foram infestados nos dias 12 e 26 e foram penteados e as pulgas contadas foram removidas aproximadamente 48 horas depois da infestação. A infestação/contagem foram repetidas aproximadamente mensalmente.Three Beagle dogs were treated with the reference formulation. Example 1 in a single subcutaneous dose of 10 mg / kg. Dogs fasted for at least 6 hours before and 6 hours after treatment. At day 1 (day 0 = day of drug administration), the animals were infested with approximately 100 fleas. The animals were combed and fleas were removed approximately 48 hours after infestation. The animals were infested on days 12 and 26 and were combed and counted fleas were removed approximately 48 hours after infestation. Infestation / counting was repeated approximately monthly.

Foram recolhidas amostras de sangue de animais no dia 0 às horas 1, 2, 3 e 6 após o tratamento, no dia 1, 24 horas depois do tratamento e em caso de emese. Foram também recolhidas amostras de sangue quando as contagens de pulgas foram determinadas. Os animais foram observados hora a hora durante 6 horas pós-tratamento para detectar emese. Demonstrou-se uma eficácia de quase 100% por >12 meses sem qualquer ocorrência de emese nos animais tratados. Os perfis de níveis plasmáticos para cada cão encontram-se apresentados na figura 1. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4Blood samples were collected from animals on day 0 at hours 1, 2, 3 and 6 after treatment on day 1, 24 hours after treatment and in case of emesis. Blood samples were also collected when flea counts were determined. The animals were observed hourly for 6 hours post-treatment to detect emesis. Nearly 100% efficacy was demonstrated for> 12 months with no occurrence of emesis in treated animals. The plasma level profiles for each dog are shown in Figure 1. REFERENCE EXAMPLE 4

Perfis plasmáticos de formulações de longa duração de ivermectina em gadoPlasma profiles of long-lasting ivermectin formulations in cattle

Os níveis plasmáticos da ivermectina foram determinados em gado saudável com formulações de ivermectina 1, 2 e 3 do exemplo de referência 2. Cada formulação foi administrada a 29 um grupo de cinco animais (geralmente com peso entre 125 e 250 kg) num única injecção subcutânea com 1 mg/kg. Foram recolhidas amostras de sangue heparinizado de dez ml de cada animal tratado aos dias 1-7 (diariamente), 10, 14 e semanalmente durante 15 semanas. Os perfis plasmáticos (média dos cinco animais de cada grupo) encontram-se apresentados na figura 2. EXEMPLO 2Plasma levels of ivermectin were determined in healthy cattle with ivermectin formulations 1, 2 and 3 of reference example 2. Each formulation was administered to a group of five animals (generally weighing between 125 and 250 kg) in a single subcutaneous injection with 1 mg / kg. Heparinized blood samples were collected from ten ml of each treated animal on days 1-7 (daily), 10, 14 and weekly for 15 weeks. Plasma profiles (mean of the five animals in each group) are shown in figure 2. EXAMPLE 2

Perfis plasmáticos de formulações de longa duração de eprinomectina em suinosPlasma profiles of long-lasting formulations of eprinomectin in swine

Os niveis plasmáticos de eprinomectina foram determinados em suinos tratados com a formulação 2 de eprinomectina do exemplo 1. Três suinos (inoculados com 2.000 ovos infestivos de Trichuris suis no dia -50 e oralmente com 15.000 larvas infestivas de Oesophagostomum sp. no dia 0) foram injectados subcutaneamente com a formulação 2 do exemplo 1 a uma dose de 1,5 mg/kg. Foram recolhidas amostras de sangue de dez ml de cada animal aos dias 3, 7 e depois semanalmente. 0 perfil do nível plasmático encontra-se apresentado na figura 3 (com formulação alternada de fármaco/PLGA em 100 glicerol formal). 30Plasma levels of eprinomectin were determined in pigs treated with the eprinomectin formulation 2 of example 1. Three swine (inoculated with 2,000 Trichuris suis infestation eggs at day -50 and orally with 15,000 Oesophagostomum sp. injected subcutaneously with the formulation 2 of Example 1 at a dose of 1.5 mg / kg. Blood samples of ten ml of each animal were collected at days 3, 7 and then weekly. The plasma level profile is shown in figure 3 (with alternating drug / PLGA formulation in 100 glycerol formal). 30

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃOREFERENCES CITED IN DESCRIPTION

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e ο IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.This list of references cited by the applicant is for the reader's convenience only. This list is not part of the European patent document. Despite the careful compilation of references, errors or omissions can not be excluded and the IEP rejects all responsibility in this regard.

Documentos de patente citados na descrição: EP 0537559 A [0007] [0009]Patent documents cited in the disclosure: EP 0537559 A [0007]

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • Shah et al. J. Controlled Release, 1993, vol. 27, 139-147 [0010] • Lambert ; Peck. J. Controlled Release, 1995, vol. 33, 189-195 [0010] • Shivley et al. J. Controlled Release, 1995, vol. 33, 237-243 [0010]Literature, not related to patents, cited in the description: • Shah et al. J. Controlled Release, 1993, vol. 27, 139-147 Lambert; Peck. J. Controlled Release, 1995, vol. 33, 189-195 Shivley et al. J. Controlled Release, 1995, vol. 33, 237-243 [0010]

Claims

A liquid polymer composition for the controlled release of eprinomectin consisting essentially of: (a) 1 to 10% (w / v) eprinomectin; (b) 1 to 10% w / v poly (lactide-co-glycolide) copolymer; wherein the weight ratio of the poly (lactide-co-glycolide) copolymer to eprinomectin is 1: 1 or less and the ratio of lactide: glycolide of the poly (lactide-co-glycolide) copolymer is from 75:25 to 65: And (c) a mixture of hydrophilic and lipophilic solvents, wherein the volume ratio of the hydrophilic and lipophilic solvents is from 80:20 to 5:95.

A composition according to claim 1, wherein the lipophilic solvent is triacetin.

A composition according to claim 1 or 2, wherein the hydrophilic solvent is N-methylpyrrolidone.

A composition according to any one of the preceding claims wherein (a) consists of about 5% w / v eprinomectin.

Composition according to any one of the preceding claims, wherein the ratio of lactide: glycolide of the poly (lactide-co-glycolide) copolymer is between 75:25. 2

A composition according to any one of the preceding claims, wherein (b) is 5% w / v of poly (lactide-co-glycolide) copolymer.

Use of a composition as defined in any one of the preceding claims for the manufacture of a medicament for the treatment of a mammal.

Use according to claim 7, wherein the mammal is a bovine.

Use according to claim 7, wherein the mammal is an ovine.

Use according to claim 7, wherein the mammal is a canine.

A composition as defined in any one of claims 1 to 6 for use in a method of treatment as defined in claim 8, 9 or 10 1/3

TIME (DAYS)

2/3

INVERMECTIN (ng / ml)

> 3/3 I ΙΛ in ΙΛ

EPRINOMECTIN (ng / ml)