PT1257523E - Method of producing 3-aminoalkanoic acid esters - Google Patents

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Abstract

Process for the preparation of 3-aminoalkanoic acid esters of the general formula:in which R is C1-6-alkyl and R<1 >is hydrogen, C1-6-alkyl or phenyl, or their salts, by catalytic hydrogenation of the corresponding 3-amino-2-alkenoic acid esters of the general formula:in which R and R<1 >have the above mentioned meanings. The hydrogenation is carried out in the presence of a strong acid and the salt of the 3-aminoalkanoic acid ester (I) and the strong acid formed is optionally converted into the free 3-aminoalkanoic acid ester (I) or into another salt in a manner known per se.

Description

11

DESCRIÇÃO &quot;PROCESSO PARA O FABRICO DE ÉSTERES DO ÁCIDO 3- AMINOALCÂNICO&quot; A invenção é relativa a um processo para o fabrico de ésteres do ácido 3-aminoalcânico, através da hidrogenação de ésteres do ácido 3-amino-2-alcénico.DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FOR THE MANUFACTURE OF 3- AMINOALCANIC ACID ESTERS &quot; The invention relates to a process for the manufacture of 3-aminoalkanic acid esters, by the hydrogenation of 3-amino-2-alenic acid esters.

Conhece-se vários processos para a hidrogenação de ésteres do ácido 3-amino-2-alcénico. 0 RU C 2 026 289 descreve a hidrogenação do éster de etilo do ácido 3-aminocrotónico na presença de um catalisador de níquel. O US A 4 585 887 descreve o fabrico de ésteres do ácido 3-aminoalcânico opticamente activos, transformando-se um beta-cetoéster com uma amina quiral e hidrogenando-se a enamina daí resultante na presença de um catalisador de Pt/C. A velocidade de hidrogenação e a selectividade não são satisfatórias nos processos de hidrogenação conhecidos acima mencionados. O objectivo da presente invenção foi o de arranjar um processo para o fabrico de ésteres do ácido 3-aminoalcânico a partir de ésteres do ácido 3-amino-2-alcénico, decorrendo a hidrogenação com rapidez e com uma grande selectividade.Various processes for the hydrogenation of 3-amino-2-alenic acid esters are known. 0 C 2 026 289 describes the hydrogenation of 3-aminocrotonic acid ethyl ester in the presence of a nickel catalyst. US-A-4,585,887 discloses the manufacture of esters of optically active 3-aminoalkanic acid by converting a beta-ketoester with a chiral amine and hydrogenating the resulting enamine therein in the presence of a Pt / C catalyst. The hydrogenation rate and selectivity are not satisfactory in the above-mentioned known hydrogenation processes. The object of the present invention was to provide a process for the manufacture of 3-aminoalkanic acid esters from 3-amino-2-alenic acid esters, resulting in fast hydrogenation and high selectivity.

Em conformidade com a invenção, este objectivo é atingido pelo processo de acordo com a reivindicação 1.According to the invention, this object is achieved by the process according to claim 1.

Descobriu-se que a hidrogenação catalítica na presença de um ácido forte decorre muito rapidamente, e que se obtém ésteres do ácido 3-aminoalcânico com um maior rendimento. 2 0 processo em conformidade com a invenção é relativo ao fabrico de ésteres do ácido 3-aminoalcânico com a fórmula geralIt has been found that catalytic hydrogenation in the presence of a strong acid proceeds very rapidly, and that 3-aminoalkanic acid esters are obtained in a higher yield. The process according to the invention relates to the manufacture of 3-aminoalkanic acid esters of the general formula

em que R significa alquilo Ci_6 e R1 significa hidrogénio, alquilo Ci_6 ou fenilo, ou os respectivos sais, através da hidrogenação catalítica dos respectivos ésteres do ácido 3-amino-2-alcénico com a fórmula geralin which R represents C 1-6 alkyl and R 1 represents hydrogen, C 1-6 alkyl or phenyl, or the salts thereof, by the catalytic hydrogenation of the respective 3-amino-2-alenic acid esters of the general formula

em que R e R1 têm os significados acima mencionados. 0 processo é caracterizado pelo facto de a hidrogenação catalítica ser levada a cabo na presença de um ácido forte, e de o sal formado do éster do ácido 3-aminoalcânico (I) e do ácido forte ser transformado, eventualmente de forma de si conhecida, no éster livre do ácido 3-aminoalcânico (I) ou noutro sal. 0 alquilo Ci-6 trata-se aqui e seguidamente de todos os grupos alquilo lineares ou ramificados, com 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, terc.-pentilo, neopentilo, hexilo ou 3 iso-hexilo. 0 radical R é de preferência metilo.wherein R 1 and R 1 have the abovementioned meanings. The process is characterized in that the catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a strong acid, and the salt formed of the 3-aminoalkanic acid ester (I) and the strong acid is converted, if appropriate in a known manner, in the free ester of 3-aminoalkanic acid (I) or another salt. C 1-6 alkyl is hereinafter followed by all straight or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl , tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl or 3-isohexyl. The radical R is preferably methyl.

Os ácidos fortes tratam-se aqui e seguidamente de halogenetos de hidrogénio, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos, como, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico, e ácidos perfluoroalcânicos. 0 ácido forte é com vantagem empregue em quantidade equimolar ou em pequeno excesso, em relação ao éster.The strong acids are hereinafter followed by hydrogen halides such as, for example, hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfonic acids, for example methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and perfluoroalkanols. The strong acid is advantageously employed in equimolar amount or in small excess, relative to the ester.

Um halogeneto de hidrogénio preferido é o ácido clorídrico.A preferred hydrogen halide is hydrochloric acid.

Os ácidos sulfónicos preferidos são o ácido metanossulfónico e o ácido p-toluenossulfónico.Preferred sulfonic acids are methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.

Um ácido perfluoroalcânico preferido é o ácido trifluoroacético.A preferred perfluoroalkane acid is trifluoroacetic acid.

Os catalisadores preferidos são os catalisadores de platina, de paládio ou de ródio, em particular os catalisadores de suporte. É dada particular preferência a um catalisador de suporte de platina.Preferred catalysts are the platinum, palladium or rhodium catalysts, in particular the support catalysts. Particular preference is given to a platinum support catalyst.

Como materiais de suporte adequam-se todos os materiais de suporte correntes, tais como, por exemplo, carvão activo, óxido de alumínio, dióxido de silício, óxido de silício-alumínio, carbida de silício, dióxido de titânio, óxido de magnésio ou zeólitos. 0 preferido é o carvão activo. 4Suitable carrier materials are suitable such as, for example, active carbon, aluminum oxide, silicon dioxide, silicon-aluminum oxide, silicon carbide, titanium dioxide, magnesium oxide or zeolites . Preferred is the activated carbon. 4

Os catalisadores de suporte contêm com vantagem cerca de 1 a 30% em peso, de preferência cerca de 5 a 10% em peso, de metal nobre.The carrier catalysts advantageously contain about 1 to 30% by weight, preferably about 5 to 10% by weight, of noble metal.

Os catalisadores deste tipo podem ser obtidos no mercado, por exemplo, na Degussa ou na Heraeus.Catalysts of this type may be obtained commercially, for example, in Degussa or Heraeus.

Preferencialmente, a hidrogenação é realizada num solvente anidro.Preferably, the hydrogenation is performed in an anhydrous solvent.

Adequados são sobretudo os solventes do grupo dos álcoois (por exemplo, metanol, etanol), ésteres (por exemplo, éster de metilo do ácido acético), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, dietiléter) ou halogenoalcanos (por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano) de baixo peso molecular. É dada particular preferência ao metanol anidro. A hidrogenação é levada a cabo com vantagem a temperaturas de 0 - 150°C, e a pressões de 1 - 100 bar, de preferência aproximadamente à temperatura ambiente (20 - 30°C) e a pressões de 5 - 10 bar.Examples of suitable solvents are the solvents of the group of alcohols (eg methanol, ethanol), esters (for example, methyl ester of acetic acid), ethers (eg tetrahydrofuran, dioxane, diethylether) or halogenoalkanes (e.g. dichloromethane, 1,2-dichloroethane). Particular preference is given to anhydrous methanol. The hydrogenation is advantageously carried out at temperatures of 0-150 ° C, and at pressures of 1-100 bar, preferably at about room temperature (20-30 ° C) and pressures of 5-10 bar.

Os ésteres do ácido 3-amino-2-alcénico (II) podem ser obtidos, por exemplo, através da transformação de amoníaco com ésteres do ácido 3-oxoalcânico, como descrito na patente publicada russa, acima mencionada.The esters of 3-amino-2-alenicic acid (II) can be obtained, for example, by the conversion of ammonia with 3-oxoalkanic acid esters, as described in the above-mentioned Russian published patent.

Outra possibilidade de fabrico de ésteres do ácido 3-amino-2-alcénico (I) é a abertura de anel de beta-lactamas descrita no DE A 2 425 705, e posterior esterificação por meio da transformação com álcool/HCl.Another possibility for the manufacture of 3-amino-2-alenic acid esters (I) is the beta-lactam ring opening disclosed in DE A 2,425,705, and subsequent esterification by alcohol / HCl conversion.

Os metanossulfonatos do éster do ácido 3-amonioalcânico com 5 a fórmula geralThe 3-ammonioalkanic acid ester methanesulfonates having the general formula

em que R e R1 têm os significados acima dados, são novos e igualmente objecto da invenção. A transformação do sal do éster do ácido 3-aminoalcânico (I) e do ácido forte no éster livre do ácido 3-aminoalcânico (I), pode ser realizada de forma de si conhecida, através, por exemplo, da adição de uma base como a lixívia de soda cáustica.in which R and R 1 have the meanings given above, are novel and equally object of the invention. The conversion of the 3-aminoalkanic acid ester salt (I) and the strong acid into the free ester of 3-aminoalkanic acid (I), can be carried out in a manner known per se, for example by the addition of a base as caustic soda lye.

Os exemplos que se seguem evidenciam a execução do processo conforme a invenção, sem que com isso haja qualquer limitação.The following examples demonstrate the performance of the process according to the invention, without thereby limiting it.

Exemplo 1Example 1

Fabrico de hidrocloreto do éster de metilo do ácido (RS)-3-aminobutirico (na presença de ácido clorídrico)Manufacture of (RS) -3-aminobutyric acid methyl ester hydrochloride (in the presence of hydrochloric acid)

Num autoclave Parr de 160 ml, deitou-se 5,0 g (43,4 mmoles) de éster de metilo do ácido 3-aminocrotónico, 70 ml de uma solução a 9,3% de 17 g (43 mmoles) de gás de HC1 em metanol anidro, e 0,22 g de catalisador de Pt/C (Heraeus K0129). A hidrogenação teve lugar durante 3 horas a 21 - 25°C e a 5 -10 bar de pressão de hidrogénio. Em seguida, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi totalmente 6 separado por destilação no evaporizador rotativo. Obteve-se 6,34 g de hidrocloreto puro de éster de metilo do ácido (RS)-3-aminobutírico na forma de óleo.In a 160 ml Parr autoclave, 5.0 g (43.4 mmol) of 3-aminocrotonic acid methyl ester, 70 ml of a 9.3% solution of 17 g (43 mmol) of HCl in anhydrous methanol, and 0.22 g of Pt / C catalyst (Heraeus K0129). The hydrogenation took place for 3 hours at 21-25øC and at 5-10 bar of hydrogen pressure. Then, the catalyst was filtered off and the solvent was completely distilled off on the rotary evaporator. There was obtained 6.34 g of pure hydrochloride of (RS) -3-aminobutyric acid methyl ester as an oil.

Exemplo 2Example 2

Fabrico de hidrogenossulfato ou de sulfato de éster de metilo do ácido (RS)-3-aminobutírico (na presença de ácido sulfúrico)Manufacture of hydrogen sulphate or (RS) -3-aminobutyric acid methyl ester sulfate (in the presence of sulfuric acid)

Num autoclave Parr de 160 ml, deitou-se 5,0 g (43,4 mmoles) de éster de metilo do ácido 3-aminocrotónico, 70 ml de metanol anidro, 1,5 equivalentes de ácido sulfúrico e 0,22 g de catalisador de Pt/C (Heraeus K0129). A hidrogenação teve lugar durante 2 horas a cerca de 25°C e a 3 - 10 bar de pressão de hidrogénio. Em seguida, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi totalmente separado por destilação no evaporizador rotativo. Obteve-se 6,13 g de sulfato puro de éster de metilo do ácido (RS)-3-aminobutirico na forma de óleo. Em conformidade com isso, é possível produzir o hidrogenossulfato.In a 160 ml Parr autoclave, 5.0 g (43.4 mmol) of 3-aminocrotonic acid methyl ester, 70 ml of anhydrous methanol, 1.5 equivalents of sulfuric acid and 0.22 g of catalyst of Pt / C (Heraeus K0129). The hydrogenation took place for 2 hours at about 25 ° C and at 3 - 10 bar of hydrogen pressure. Then, the catalyst was filtered off and the solvent was completely distilled off on the rotary evaporator. There was obtained 6.13 g of pure sulfate of (RS) -3-aminobutyric acid methyl ester as an oil. Accordingly, it is possible to produce the hydrogensulfate.

Exemplo 3 ester de metilo do acido presença de ácidoExample 3 Methyl ester of the presence of acid

Fabrico de metanossulfonato de (RS)-3-aminobutírico (na metanossulfónico)Manufacture of (RS) -3-aminobutyric methanesulfonate (in methanesulfonic acid)

Num autoclave Parr de 160 ml, deitou-se 5,0 g (43,4 mmoles) de éster de metilo do ácido 3-aminocrotónico, 70 ml de metanol anidro, 1,0 equivalente de ácido metanossulfónico e 0,22 g de catalisador de Pt/C (Heraeus K0129). A hidrogenação teve lugar durante 2 horas a cerca de 20°C e a 7 5-10 bar de pressão de hidrogénio. Em seguida, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi totalmente separado por destilação no evaporizador rotativo. Obteve-se 6,2 g de metanossulfonato puro de éster de metilo do ácido (RS)-3-aminobutirico na forma de óleo.In a 160 ml Parr autoclave, 5.0 g (43.4 mmol) of 3-aminocrotonic acid methyl ester, 70 ml of anhydrous methanol, 1.0 equivalent of methanesulfonic acid and 0.22 g of catalyst of Pt / C (Heraeus K0129). Hydrogenation took place for 2 hours at about 20Â ° C and at 75-10 bar of hydrogen pressure. Then, the catalyst was filtered off and the solvent was completely distilled off on the rotary evaporator. 6.2 g of pure methanesulfonate of (RS) -3-aminobutyric acid methyl ester were obtained as an oil.

Para fins de caracterização, cristalizou-se uma amostra de tetra-hidrofurano. Ponto de fusão: 83 - 85°C.For characterization purposes, a tetrahydrofuran sample was crystallized. Melting point: 83-85 ° C.

Lisboa, 13 de Setembro de 2006Lisbon, September 13, 2006

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o fabrico dos ésteres do ácido 3-aminoalcânico com a fórmula geralA process for the manufacture of the esters of 3-aminoalkanic acid of general formula em que R significa alquilo Ci-6 e R1 significa hidrogénio, alquilo Ci-6 ou fenilo, ou os respectivos sais, através da hidrogenação catalítica dos respectivos ésteres do ácido 3-amino-2-alcénico com a fórmula geralin which R is C 1-6 alkyl and R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl or phenyl, or the salts thereof, by the catalytic hydrogenation of the respective 3-amino-2-alenic acid esters of the general formula em que R e R1 têm os significados acima mencionados; processo esse que é caracterizado pelo facto de a hidrogenação ser levada a cabo na presença de um ácido forte - do grupo composto por halogenetos de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos e ácidos perf luoroalcânicos -, e de o sal formado do éster do ácido 3-aminoalcânico (I) e do ácido forte ser transformado, eventualmente de forma de si conhecida, no éster livre do ácido 3-aminoalcânico (I) ou noutro sal.wherein R 1 and R 1 have the abovementioned meanings; which process is characterized in that the hydrogenation is carried out in the presence of a strong acid of the group consisting of hydrogen halides, sulfuric acid, sulfonic acids and perfluoroalkane acids and the salt formed of (I) and the strong acid is converted, if appropriate in a known manner, into the free ester of 3-aminoalkanic acid (I) or another salt. 2 . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 2 pelo facto de empregar-se, como ácido forte, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido p- toluenossulfónico ou ácido trifluoroacético.2 . A process according to claim 1, characterized in that, as strong acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid is used. 3 3 na em que R e R1 têm os significados mencionados reivindicação 1. 3-Wherein R 1 and R 1 have the meanings mentioned in claim 1. 3- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de empregar-se, como catalisador, um catalisador de suporte de platina, de paládio ou de ródio.Process according to claim 1 or 2, characterized in that a platinum, palladium or rhodium support catalyst is used as the catalyst. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de empregar-se, como catalisador de suporte, a platina ou o carvão activo.Process according to Claim 3, characterized in that the platinum or the activated carbon is used as the support catalyst. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R ser metilo.Process according to one of Claims 1 to 4, characterized in that R is methyl. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de a hidrogenação ser realizada num solvente anidro.Process according to one of Claims 1 to 5, characterized in that the hydrogenation is carried out in an anhydrous solvent. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o solvente empregue ser um solvente do grupo dos álcoois, ésteres, éteres ou halogenoalcanos de baixo peso molecular.A process according to claim 6, wherein the solvent employed is a low molecular weight alcohol, ester, ethers or halogenoalkanes solvent. 8. Metanossulfonatos dos ésteres do ácido 3-amonioalcânico com a fórmula geral8. Methanesulfonates of 3-ammonioalkanic esters of general formula 9. Metanossulfonato do éster de metilo do ácido (RS) amoniobutirico. Lisboa, 13 de Setembro de 20069. (RS) ammoniobutyric acid methyl ester methanesulfonate. Lisbon, September 13, 2006
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