PT103159B - Microlaboratório para análise de fluídos biológicos usando luz branca como fonte de emissão - Google Patents

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Minas Graca Maria Henriques
Ribeiro Jose Carlos De Almeida
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Abstract

A presente invenção diz respeito a um micro- sistema laboratorial portátil para análise, em tempo real, de fluidos biológicos, em especial a medição da concentra- ção de bio-moléculas nesses fluidos, para aplicação em aná- uses clínicas. Este dispositivo combina num único mi- cro-sistema os microcanais, os filtros ópticos, os detecto- res e a electrónica de leitura, ficando habilitado para quantificar a concentração de biomoléculas usando a luz branca como fonte de luz, evitando assim o recurso a uma fonte de luz monocromática específica vinda de um laser, por exemplo. O princípio de funcionamento baseia-se na detec- ção colorimétrica por absorção óptica. Um feixe de luz branca é direccionado para a câmara de detecção, na qual se encontra a mistura a analisar. Esse feixe é filtrado por um filtro óptico de banda estreita no comprimento de onda ade- quado. A intensidade da luz transmitida através da mistura, proporcional à concentração da biomolécula em análise, é medida por um fotodetector colocado por baixo da câmara de detecção.

Description

MICROLABORATORIO PARA ANALISE DE FLUIDOS BIOLOGICOS USANDO LUZ BRANCA COMO FONTE DE EMISSÃO
Domínio da técnica
A invenção diz respeito a um micro-sistema laboratorial para análise de fluidos biológicos (tais como a urina, o sangue, a saliva, o fluido cerebrospinal, etc.), em especial a medição da concentração de biomoléculas nesses fluidos (tais como o ácido úrico, a albumina, a proteína total, etc.) .
Estado da técnica pertinente e sua avaliação
São diversos os equipamentos automatizados utilizados nos laboratórios de análises clínicas. Esses equipamentos são bastante sofisticados, complexos, precisos, fiáveis e podem realizar até vários testes em simultâneo para cada fluido biológico. Contudo, esses equipamentos usam reagentes em grandes quantidades tornando os sistemas de análise economicamente dispendiosos. Além disso, realizar estas análises pode demorar algumas horas ou mesmo dias.
Os médicos prescrevem análises a fluidos biológicos, que são realizados em laboratórios de análises clínicas. Todo este processo é moroso em termos de tempo, não
permitindo ao médico um diagnóstico fidedigno na hora da consulta (apenas após a recepção do resultado das análises requeridas). Para além da demora, existem ainda problemas de possíveis enganos logísticos, tais como etiquetagem errada, ou perda de amostras, o que podem atrasar significativamente o diagnóstico.
Para a realização de análises clínicas de rotina a fluidos biológicos (à urina e ao sangue), fora do ambiente laboratorial, existem comercialmente disponíveis as chamadas fitas reagentes. Estas podem ser usadas, lidas e interpretadas directamente pelos próprios pacientes e por outros profissionais de saúde. Estas fitas estão quimicamente impregnadas com reagente e permitem quantificar o valor da concentração de determinadas biomoléculas na urina, utilizando um processo de comparação visual codificado por cores. Os tempos de reacção das biomoléculas químicas nas fitas estão padronizados para cada categoria de fita. Actualmente estas fitas reagentes funcionam como laboratórios em miniatura, contudo são poucas as biomoléculas que se podem analisar pelas fitas reagentes (pH, proteína total, glicose, cetonas, bilirrubina, nitrito e hemoglobina) e a leitura manual da cor, mesmo com controlos, não é precisa.
Existem vários métodos de detecção da concentração de biomoléculas, tais como: fluorescência, electroquímico e absorção óptica. O método de detecção por fluorescência possui elevada sensibilidade de detecção. Porém, o tempo de luz fluorescente emitido pelas moléculas é extremamente curto. Para além disso, é muito difícil encontrar biomoléculas com fluorescência própria, sendo necessário
[ j-JiI íI ϊi í5 í’ encontrar reagentes que contenham compostos fluorescentes,| quando as moléculas a analisar não os tiverem. 0 método| electroquímico possui também uma elevada sensibilidade de 'I detecção, mas a sua aplicação está limitada a apenas alguns| 1i
I compostos. O método de detecção por absorção óptica. pode ser aplicado a urna larga gania de análises e tem a vantagem de não necessitar de detec-s ção.
As patentes US2003017079 - Absorbance detection system for lab-on-a-chip e US6048498 -Microfluidic devices and systems - utilizam o método de absorção óptica para a detecção da concentração de biomoléculas, necessitando de uma fonte emissora de luz monocromática e, para além disso, a patente US2003017079 utiliza fibras ópticas para conduzir a luz. A presente invenção não necessita de fibras ópticas para conduzir a luz e não precisa de uma fonte de luz monocromática específica, pois apenas necessita de uma fonte emissora de luz branca, sendo seleccionado o comprimento de onda pretendido através de filtros ópticos.
A patente W00170400 - Multiblock micro-arrays or macro-arrays with lab-on-a-chip - necessita de micromisturadores para misturar os reagentes. O fabrico desses misturadores nesta patente é muito complexo devido à construção de multi-estruturas na vertical. A presente invenção não utiliza micromisturadores, uma vez que a mistura é fei-4ta por difusão, o que simplifica em muito o fabrico do dispositivo .
A patente US2003052281 - Apparatus to collect, classify, concentrate, and characterize gas-borne particles - necessita de uma fonte emissora de luz UV. Os detectores de radiação UV são muito difíceis de construir em silício. A presente invenção utiliza uma fonte emissora de luz branca, usando filtros ópticos para a filtragem, e detectores de radiação visível que são simples de construir em silício.
As patentes US6129896 - Biosensor chip and manufacturing method - e US5755942 - Partitioned microelectronic device array - necessitam de recorrer a fibras ópticas para conduzir a luz, necessitando de uma fonte emissora de luz monocromática. A presente invenção não necessita de fibras ópticas para conduzir a luz e não precisa de uma fonte de luz monocromática específica.
A patente US6100973 - Methods and apparatus for performing microanalytical techniques using photolitographically fabricated substrates having narrow band optical emission capability - tem a limitação de só poder ser aplicada a alguns compostos, devido ao facto de utilizar o método de detecção por fluorescência. A presente invenção utiliza o método de detecção por absorção óptica, podendo ser aplicado a uma larga gama de compostos e consequente
-5mente análises e não necessita de compostos fluorescentes para a detecção.
Nenhum destes documentos antecipa o objecto do pedido de patente que agora se pretende proteger.
Objectivo da invenção e vantagens objectivo da invenção é permitir a determinação na hora e no local do valor da concentração de biomoléculas em fluidos humanos, utilizando como fonte emissora uma fonte de luz branca vulgar, como por exemplo uma lâmpada fluorescente comercial, a baixo custo e sem recorrer a sistemas de análise complexos e economicamente dispendiosos como o espectofotómetro.
A presente invenção é um equipamento microlaboratorial portátil para diagnósticos clínicos, combinando num único micro-sistema os microcanais, os filtros ópticos, os detectores e a electrónica de leitura. Este dispositivo é capaz de quantificar a concentração de biomoléculas sem recorrer a componentes externos. O equipamento permitirá realizar análises clínicas em consultórios médicos no decorrer da consulta médica, em tempo útil (Point Of Care), nos respectivos laboratórios de análises e na própria casa dos pacientes, permitindo assim a determinação exacta da concentração de biomoléculas em fluidos biológicos.
facto de conseguir medir o valor das concentrações usando a luz branca como fonte de luz, recorrendo a
-6filtros ópticos, representa uma importante vantagem, porque evita o recurso a uma fonte de luz monocromática específica vinda de um laser, não requer fibras ópticas para condução e direccionamento da luz para polarização e, uma vez que é utilizado o método de detecção por absorção óptica, substitui o recurso a biomoléculas fluorescentes.
A simplicidade da sua utilização permite prever que os próprios pacientes estarão habilitados a utilizar o equipamento para realizar as suas próprias análises.
Sendo de pequenas dimensões, baixo consumo e portátil, apresenta resultados rápidos com a mesma fiabilidade e precisão dos sistemas de análises de fluidos biológicos existentes, actualmente, nos laboratórios, utilizando quantidades reduzidas de reagentes e de amostras.
Breve descrição do desenho
Em anexo junta-se uma folha de desenhos sem qualquer carácter limitativo, em que se representa, de modo esquemático, o micro-sistema laboratorial para análise de fluidos biológicos.
A Figura 1 representa o microlaboratório decomposto nas suas várias partes, em que (1) representa a lamela de polistireno que contém os orifícios para a introdução e remoção dos fluidos, (2) representa a lamela de polistireno com os microcanais, (3) representa o conjunto de filtros ópticos colocados por baixo da câmara de deteção (figura ampliada para destacar os 16 filtros ópticos), e (4) representa um
-Ίcircuito integrado com a pastilha de silício que contém os fotodetectores e restante electrónica.
A Figura 2 representa o leitor no qual é inserido o microlaboratório (5) . 0 leitor inclui ainda um display (6) que permite a visualização do resultado quantitativo da análise .
Descrição da invenção
O Microlab consegue determinar o valor da concentração de biomoléculas existentes em fluidos biológicos em tempo real e em qualquer local, combinando num único microsistema os microcanais, os filtros ópticos, os detectores e a electrónica de leitura, e está esquematicamente representado no desenho da figura 1.
bloco para a circulação dos fluidos é micromaquinado em polistireno (usando técnicas de microfresagem para construir os microcanais, com passivação e annealing para eliminar as rugosidades e o stress residual) e é composto por duas lamelas (1) e (2) cada uma com 1 mm de espessura, 25 mm de comprimento e 10 mm de largura. A primeira lamela (1) tem os orifícios para a inserção e remoção dos fluidos dos microcanais e a segunda (2) inclui os microcanais .
microlaboratório contém basicamente três microcanais: um para obter a linha de referência e para calibrar a fonte de luz, outro para o fluido a analisar, tendo duas entradas e uma saída para permitir a mistura do fluido com
-8o reagente de forma automática, e um terceiro microcanal para calibrar a concentração da biomolécula a medir (com um padrão de concentração conhecida). O formato dos microcanais é rectangular devido à reflexão da luz, uma vez que o processo de medição é por absorção óptica.
O bloco dos filtros ópticos (3) situa-se por baixo do bloco de circulação dos fluidos, sendo composto por uma lamela de 0.5 mm de espessura. É nesta lamela que serão depositados os filmes finos de materiais dieléctricos, com uma estrutura em multicamadas, de maneira a formar filtros ópticos passa-banda estreita. Os filmes finos podem ser depositados por processos de PVD (Physical Vapor Deposition), tais como sputtering, electron beam, entre outros. Os filtros ópticos têm como função seleccionar o comprimento de onda, dentro do espectro electromagnético de luz visível, adequado à biomolécula que se pretende analisar. 0 recurso a filtros ópticos faz com que seja possível realizar medições no microlaboratório usando uma fonte de luz branca vulgar (que contém todos os comprimentos de onda, como por exemplo uma lâmpada fluorescente comercial). O número de filtros ópticos depende do número de biomoléculas a analisar, sendo necessário um filtro para cada biomolécula.
bloco para o sistema de detecção (4) encontrase por baixo dos outros dois e é fabricado segundo um processo de microelectrónica standard CMOS. Contém uma matriz de fotodetectores para medir a intensidade do feixe de luz transmitido através da mistura. Este feixe com várias com
-9ponentes espectrais, é filtrado pelos filtros ópticos, obtendo-se uma banda muito estreita com apenas algumas componentes espectrais. O número de fotodetectores depende do número de filtros ópticos. A matriz de fotodetectores é posicionada exactamente debaixo da matriz dos filtros ópticos. Para converter o sinal analógico dos fotodetectores (fotodíodos) num sinal digital, foi integrado no mesmo processo de fabrico um conversor analógico - digital baseado num modulador sigma delta de Ia ordem.
Depois de encapsular o sistema de detecção, fabricado em silício, é colocado no seu topo a lamela que contém os filtros ópticos. Este dispositivo é montado num leitor com um display conectado ao circuito integrado que contem o sistema de detecção. O display serve para a visualização dos resultados quantitativos, não sendo necessário ligar o leitor a um computador, o que mais uma vez fornece a vantagem da portabilidade ao microlaboratório. O bloco com os microcanais é encaixado no leitor no devido lugar, com a zona de medição sobre os filtros ópticos. Esse bloco é descartável, evitando assim os custos associados à lavagem dos reagentes. Os restantes blocos e o próprio leitor são utilizados nas várias análises.
número de biomoléculas cuja concentração é possível determinar com este equipamento depende do número de filtros ópticos colocados na matriz. Num exemplo laboratorial, foi possível determinar a concentração de 16 biomoléculas diferentes em fluidos biológicos, utilizando 16 fil
-10tros ópticos (3) . As biomoléculas analisadas são indicadas na tabela 1:
Biomoléculas biológicas Fluído biológico Pico máximo do espectro da absorção (nm) Posição do filtro na matriz
17 - Cetosteroídes U 478 1
Aldolase s 484 2
Ácido úrico U, FCS 497 3
Colesterol S 500 4
Glicose S 504 5
Ácido Glutâmico S, P, FCS 508 6
Ureia U, S, P 514 7
Magnésio S 518 8
Creatinina u, S, P 523 9
Ácido bílico s 528 10
Ureia no sangue s, P 535 11
Salicilatos s 540 12
Hemoglobina P 543 13
β Glucuronidase s, u 548 14
Bilirrubina s 558 15
Leucina u 567 16
Tabela 1: Biomoléculas analisadas. S (soro), U (urina), B (sangue), P (plasma) e FCS (fluído cerebrospinal). A 4a coluna indica qual o filtro correspondente à biomolécula a analisar.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, caracterizado por combinar numa construção modular:
    (i) um micro-sistema misturador de fluidos para misturar de forma automática dois ou mais fluidos biológicos, compreendendo uma lamela transparente com os orifícios para injecção e remoção dos fluidos (1) e uma lamela com os microcanais, que estão alinhados verticalmente com os orifícios, sendo os orifícios colocados no início e no fim de cada microcanal, e três câmaras de detecção (2), ou múltiplos de três, em que uma câmara contém o reagente para obtenção da linha de base, outra contém a mistura a analisar, e a outra câmara contém um padrão de concentração conhecida da biomolécula ou composto a ser analisado;
    (ii) um sistema de filtragem óptica composto por matrizes de filtros ópticos não ajustáveis e extremamente selectivos (3), localizados verticalmente por baixo das câmaras de detecção que se encontram no micro-sistema de fluidos;
    (iii) um micro-sistema com fotodetectores e electrónica de leitura, ambos integrados no mesmo processo de fabrico (4), colocados sob as matrizes de filtros ópticos;
    em que o aparelho não necessita de nenhuma calibração prévia, sendo auto calibrado durante a execução das medições por absorção óptica, nas quais é simultaneamente analisada a intensidade da luz que é transmitida através das três câmaras de detecção.
  2. 2. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a lamela que contém os microcanais (2) ser de um material transparente, tal como vidro, quartzo, materiais poliméricos, sendo os microcanais feitos preferencialmente a partir de uma resina sensível à luz e biocompatível, tal como o SU-8, que permita com que as paredes dos microcanais tenham uma rugosidade extremamente baixa, apresentem um perfil vertical rectangular profundo e fazendo com que o sistema de microfluidos possa ser descartável.
  3. 3. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com as reivindicações 1 a 2, caracterizado por os microcanais terem uma ou mais junções para combinar os fluidos e um formato adequado para promover e acelerar a mistura ou a reacção desses fluidos.
  4. 4. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por a parte recta dos microcanais, onde estão localizadas as câmaras de detecção, terem um comprimento de oito vezes, e uma largura de duas vezes, o comprimento e a largura de um filtro óptico da matriz, e uma espessura em profundidade entre 0.5 mm e 1 mm, fornecendo medições de absorção óptica de elevada sensibilidade.
  5. 5. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o número de matrizes do sistema de filtragem ser o mesmo que o número de câmaras de detecção, sendo essas matrizes passíveis de serem depositadas numa lamela ou co-integradas, pós-processamento, no mesmo processo de fabrico, com os fotodetectores.
  6. 6. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por cada matriz de filtros ópticos, extremamente selectivos, incluir cerca de 1 a 32 filtros ópticos, sendo cada um deles sensível a uma banda espectral muito estreita, permitindo a análise simultânea de mais que uma biomolécula ou composto no fluido e mais que um fluido com o mesmo aparelho.
  7. 7. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com as reivindicações 4 a 6, caracterizado por todos os filtros ópticos da matriz terem o mesmo comprimento e largura, de cerca de 50 μπι a cerca de 1 mm, e cada filtro óptico ser composto por uma pilha de camadas dieléctricas de filmes finos, com apenas dois materiais dieléctricos diferentes depositados alternadamente, materiais esses com índices de refracção elevado e baixo, tais como dióxido de titânio e dióxido de silício, e cada filtro óptico ter uma espessura fixa.
  8. 8. Aparelho para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com as reivindicações 4 a 7, caracterizado por diferentes bandas espectrais inerentes aos filtros ópticos serem obtidas variando apenas uma ou duas camadas dieléctricas, a(s) mesma(s) camada(s) em cada filtro óptico mas com diferentes variações de espessura, e mantendo a(s) outra(s) camada(s) dieléctricas com a mesma espessura em todos os filtros ópticos da matriz, sendo todo este processo realizado durante o processo de fabrico.
  9. 9. Utilização do sistema para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se colocar o aparelho das reivindicações 1 a 8 num leitor (5) com um visor (6), para visualização dos resultados, acoplado a um teclado, para introdução dos dados, para análise de fluidos, que dispõe de de portabilidade, uma vez que se encontra livre de qualquer ligação física a um computador.
  10. 10. Utilização do sistema para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por o leitor, o micro-sistema de detecção e leitura (4) e o sistema de filtragem óptica com as matrizes dos filtros ópticos extremamente selectivos (3), serem os mesmos para várias análises, podendo ser unicamente o micro-sistema de fluidos, lamela (1) e (2), descartável após cada análise.
  11. 11. A utilização do sistema para análise de fluidos biológicos por absorção óptica, de acordo com as reivindicações 9 a 10, caracterizado por poder ser iluminado por uma luz policromática externa, i.e., não acoplada ao aparelho e não calibrada, tal como uma lâmpada ligada à rede de energia eléctrica, sendo a credibilidade das medições asseguradas pelo facto de que o aparelho descrito compensa as flutuações associadas à utilização dessas fontes de luz, através da detecção simultânea das absorções ópticas das amostras dos fluidos quando se encontram nas três câmaras de detecção.
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