PL98128B1 - Sposob wytwarzania nowych jedno- lub dwuzasadowych soli glinowych kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych jedno- lub dwuzasadowych soli glino¬ wych kwasu 2-(3-fenoksyfenylo)-propionowe*o.Fizjologicznie czynne, podstawione kwasy feny- loalkilowe sa znane z opisu patentowego Stanów 5 Zjednoczonych Ameryki nr 3 600 437. Podstawione kwasy fenyloalkilowe sa szczególnie aktywne ja¬ ko srodki przeciwzapalne.Srodki przeciwzapalne sa niemal powszechnie stosowane w wiekszosci klinicznych przypadków *o artretyzmu. Doustne srodki lecznicze w postaci stalej, takie jak kapsulki, granulki, pigulki, pro¬ szki i tabletki, moga byc otrzymywane bezposred¬ nio z latwiej rozpuszczalnych soli podstawionych kwasów fenyloalkilowych. 15 Sole podstawionych kwasów fenyloalkilowych, wywierajace dzialanie przeciwzapalne, sa w wiek¬ szosci trudne do przeksztalcenia w srodki leczni¬ cze w postaci cieklej ze wzgledu na niewielka rozpuszczalnosc w wodzie. Zla rozpuszczalnosc 20 utrudnia zamaskowanie smaku tych soli.Stwierdzono, ze nowe jedno- lub dwuzasadowe sole glinowe kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propiono- wego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 2-(3-fenoksyfenylo)-propionyloksylowy, a n 25 oznacza liczbe 1 lub 2, wywieraja dzialanie prze¬ ciwzapalne i maja specyficzne wlasciwosci uzyt¬ kowe, przez co znakomicie nadaja sie do wytwa¬ rzania farmakologicznych zawiesin, sa one calko¬ wicie bez smaku przy wartosci pH 6—9, przede 30 wszystkim dlatego, ze w takich warunkach sa za¬ sadniczo nierozpuszczalne, podczas gdy kwasy al- kanowe, z których otrzymuje sie te sole, maja smak tak gorzki, ze praktycznie nie moga byc stosowane doustnie. Inne sole tych kwasów, takie jak sodowe, wapniowe, amonowe maja sttiak rów¬ nie gorzki jak kwasy. Dodatkowo stwierdzono, ze przy wartosci pH soków zoladkowych (mianowi¬ cie 2—2,5) dwu- i jednozasadowe sole glinowe latwo ulegaja hydrolizie do kwasów alkanowych, które nastepnie sa absorbowane do krwi.Termin „jednozasadowa" odnosi sie do soli gli¬ nowej, w której grupa hydroksylowa jest zwiaza¬ na z atomem glinu. Termin „dwuzasadowa" od¬ nosi sie do soli glinowej, w której dwie grupy hydroksylowe sa zwiazane z atomem glinu.Kwas 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowy jest dosko¬ nalym srodkiem przeciwzapalnym. W opisie paten¬ towym Stanów Zjedn. Am. nr 3 600 437 omówiono przeciwzapalne dzialanie zwiazków typu kwasów alifatycznych. Sposoby wytwarzania przedstawi¬ cieli tej grupy zwiazków sa podane we wspomnia¬ nym wyzej opisie patentowym.Sole glinowe otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wywieraja dzialanie przeciwzapalne, po¬ dobne do przeciwzapalnego dzialania kwasów ali¬ fatycznych podanych w opisie patentowym Sta¬ nów Zjedn. Am. nr 3 600 437, ale jedno- i dwu¬ zasadowe sole glinowe kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/- -propionowego maja te zalete, ze sa bez smaku. 38 12*98 128 Brak smaku ;oraz niemal calkowity brak rozpu¬ szczalnosci w wodzie fizjologicznie czynnego kwa¬ su 2-/3-fenoksjrfenylo/-propionowego pozwala na otrzymanie zwiazków, kt6re moga wchodzic w /sklaJd srodków leczniczych bardzo dogodnych do stosowania. W kwasnym srodowisku zoladka ssa¬ ków, lacznie z ludzmi, sól taka dysocjuje i odtwa¬ rza kwas 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowy, który jest przyswajalny przez organizm z przewodu po¬ karmowego i ma biologiczna zdolnosc do wywie¬ rania przeciwzapalnego dzialania.Sposób wytwarzania nowych soli glinowych kwasu 2-/3-fenoksyfenylOi/-propionowego wedlug wynalazku polega na tym, ze n równowazników zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R' ozna¬ cza atom wodoru lub atom sodu, a n oznacza liczbe 1 lub 2, poddaje sie reakcji z jednym rów¬ nowaznikiem rozpuszczalnego w wodzie zwiazku glinowego lub zelu wodorotlenku glinu. Reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym i otrzymana nierozpuszczalna w wodzie jedno- lub dwuzasa- dowa sól glinowa kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-pro- pionowego wyosabnia sie nastepnie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami.Proces wedlug wynalazku mozna prowadzic ko¬ rzystnie w ten sposób, ze sól sodowa kwasu 2-/3- -fenoksyfenylo/-propionowego poddaje sie reakcji z wodnym roztworem soli glinowej, np. azotanem glinowym lub chlorkiem glinowym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie weglan sodowy lub wodo¬ roweglan sodowy, które dysocjuja z wydzieleniem jonów sodowych i utrzymuja stala wartosc pH tej mieszaniny buforowej 5,0—9,0. Reakcje prowa¬ dzi sie w srodowisku wodnym, energicznie mie¬ szajac.Wariant tego procesu polega na reakcji kwasu 2-/3-fenoksyfenlyo/-propionowego lub jego soli so¬ dowej z wodorotlenkiem glinowym w goracym srodowisku wodnym, podczas silnego mieszania.Inny wariant polega na kontrolowanym doda¬ waniu dwóch roztworów do naczynia, przy silnym mieszaniu. Jeden z roztworów zawiera .ion glino¬ wy, a dmgi sól sodowa kwasu 2-/3-fenoksyfeny- lo/-propionowego oraz wodorotlenek sodowy w nadmiarze, w celu zobojetnienia wolnych anionów.Obydwa roztwory miesza sie w równowaznych ilosciach w srodowisku wodnym, w temperaturze okolo 50°C. Korzystnie jest utrzymywac wartosc pH roztworu 6,0—8,0. Ogrzewanie srodowiska re¬ akcji nie jest konieczne aby reakcja przebiegla do konca, ale lekkie ogrzanie ulatwia przesaczenie produktu.Wedlug kazdego z podanych powyzej warian¬ tów mozna wytwarzac zarówno jedno- jak i dwu- zasadowe sole glinowe kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/- -propionowego. Rodzaj wytworzonej soli zalezy od stosunku równowazników molowych kwasu 2-/3- -fenoksyfenylo/-propionowego do równowaznika glinu. Jednozasadowa sól glinowa powstaje wtedy, gdy stosunek czasteczek kwasu 2-/3-fenoksyfeny- lo/-propionowegó do- atomu glinu wynosi 2: 1.Dwuzasadowa sól glinowa powstaje wówczas, gdy na 1 atom glinu stosuje sie jeden mol kwasu 2-/3- -fenoksyfenyloZ-propionowego.Jedno- i dwuzasadowe sole glinowe kwasu 2-/3- fenoksyfenyloZ-propionowego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa w zasadzie bez smaku i praktycznie sa nierozpuszczalne w wodzie o od¬ czynie od obojetnego do lekko zasadowego; np. przy wartosci pH 6,0—9,0. Ponadto, sole te mozna laczyc z wieloma pomocniczymi substancjami po¬ wszechnie stosowanymi do wytwarzania srodków leczniczych.Srodki lecznicze wytwarza sie zwykle przez po- laczenie soli wytworzonej sposobem wedlug wy.- nalazku z substancjami regulujacymi ciezar wla¬ sciwy, takimi jak jadalne cukry, np. fruktoza, dek- stroza, mannoza, laktoza, sacharoza oraz jadalne poliole, takie jak; gliceryna, glikol propylenowy, amnitol itp. Substancje regulujaca ciezar wlasci¬ wy rozpuszcza sie w wodzie w takiej ilosci, aby roztwór mial ciezar wlasciwy niewiele mniejszy niz ciezar wlasciwy zdyspergowanej w tym roz¬ tworze fizjologicznie czynnej substancji. Roztwór 40% wagowych sacharozy w wodzie stanowi od¬ powiedni nosnik do dyspergowania w nim soli glinowych.Do srodków leczniczych w postaci zawiesin sto¬ suje sie zwykle dodatek regulujacy lepkosc w ce- lu zmniejszenia szybkosci osadzania sie fizjolo¬ gicznie czynnego skladnika. Do takich substancji naleza: metyloceluloza, poliwinylopirolidon, hydro- ksypropyloceluloza, sól sodowa karboksymetyloce- lulozy, mikrokrystaliczna celuloza, drobno spro¬ szkowany bentonit, zelatyna, naturalne zywice, ta¬ kie jak guma arabska itp. Szczególnie korzystnym dodatkiem regulujacym lepkosc zawiesin soli gli¬ nowych jest mieszanina okolo* 89*/o mikrokrysta¬ licznej celulozy i ll°/o soli sodowej karboksyme- tylocelulozy. Mieszanine te stosuje sie w ilosci okolo 2,5°/o wagowo-objetosciowych.Do zawiesiny dodaje sie zwykle znane srodki konserwujace, na przyklad metyloparaben, korzy¬ stnie w ilosci 0,8°/o wagowo/objetosciowych. Moz¬ na tez stosowac dodatek "barwników i srodków smakowych.Przyklad I. Wytwarzanie dwuzasadowej soli glinowej kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego.W odpowiednim naczyniu, do 100 ml wody nie zawierajacej jonów dodaje sie 24,16 g (0,1 mola) kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego. Kwa» rozpuszcza sie w 20 ml 5n NaOH, otrzymujac sól sodowa kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego; wartosc pH roztworu wynosi okolo 9,4. W oddziel- 50 nym naczyniu rozpuszcza sie 37,5 g (0,1 mola) Al(NOs)3. 9H2O w 250 ml wody nie zawierajacej jonów. Wartosc pH roztworu wynosi okolo 1,6.W trzecim naczyniu, mianowicie w trójszyjnej kolbie z dnem kulistym, zaopatrzonej w miesza- 59 dlo, rozpuszcza sie 16,8 g (0,2 mola) NaHCOs w 200 ml wody nie zawierajacej jonów.Reakcje wytwarzania dwuzasadowej soli glino¬ wej kwasu 2-/3-fenoksyfenyloZ-propionowego pro¬ wadzi sie w tej kolbie, dodajac powoli, w sposób 60 ciagly, równe objetosci roztworu soli sodowej kwa¬ su 2-/3-fenoksyfenyló/-propionowego i roztworu azotanu glinowego. Dodawanie obydwu roztworów trwa okolo 30 minut i szybkosc dodawania regu¬ luje sie tak, aby ograniczyc pienienie do minimum. 65 Zawartosc kolby miesza sie w ciagu 30 minut, po- 40 4598128 wstaly osad odsacza i przemywa. Osad suszy sie w ciagu 48 godzin w temperaturze 50°C. Wydaj¬ nosc reakcji wynosi 94'/o wydajnosci teoretycznej i otrzymuje sie 28,4 g produktu. Analiza wykazu¬ je, ze produkt zawiera 98,2Vo dwuzasadowej soli glinowej kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego.Przyklad II. Wytwarzanie jednozasadowej soli glinowej kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propiono- wego. W odpowiednim naczyniu rozpuszcza sie 3,28 g bezwodnego weglanu sodowego w 100 ml wody nie zawierajacej jonów. Do roztworu dodaje sie g kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie energicznie dopóki kwas nie przereaguje, tworzac 2-/3-fenoksyfeny- lo/-propioniani sodu.W oddzielnym naczyniu rozpuszcza sie 4,98 g AlCh. 6H2O w 200 ml wody nie zawierajacej jo¬ nów. Roztwór chlorku glinowego rozciencza sie do 1000 ml i wlewa do wkraplacza. Roztwór chlor¬ ku glinowego wkrapla sie powoli w ciagu 15 mi¬ nut, mieszajac do roztworu propionianu. Szybkosc wkraplania reguluje sie tak, aby ograniczyc pie¬ nienie do minimum. Po zakonczeniu dodawania roztworu chlorku glinowego mieszanine reakcyjna miesza sie. i powoli ogrzewa sie do temperatury 70°C, a nastepnie powoli ochladza sie do tempe¬ ratury 50°C, po czym saczy sie przez filtr z wklad¬ ka ze spiekanego szkla. Osad przemywa sie meta¬ nolem. Produkt reakcji suszy sie w temperaturze 50°C w ciagu nocy. Wydajnosc reakcji wynosi 98,52ty© wydajnosci teoretycznej (10,7 g). Analiza, wykazuje zawartosc 89,7,/o kwasu 2-/3-fenoksyfe- nylo/-propionowego i ll,74f/o tlenku glinowego. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych jedno- lub dwu- zasadowych soli glinowych kwasu 2-/3-fenoksyfe- nylo)-propionowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 2-/3-fenoksyfenylo/-propionylo- 10 ksylowy, a n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze n równowazników zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru lub sodu, a n ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodowisku reakcji z jednym równowaznikiem 15 zwiazku glinowego, po czym otrzymana nieroz¬ puszczalna w wodzie jedno- lub dwuzasadowa sól glinowa kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego wyosabnia sie znanymi sposobami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 jako zwiazek glinowy stosuje sie azotan glinowy, chlorek glinowy lub wodorotlenek glinowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy stosunku cza¬ steczek kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-própionowego 25 do jonu glinowego wynoszacym 2:1, otrzymujac jednozasadowa sól glinowa.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny. tym, ze reakcje prowadzi sie przy stosunku cza¬ steczek kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego 30 do jonu glinowego wynoszacym 1 : 1, otrzymujac dwuzasadowa sól glinowa. (R)n-M-(0H)3_n Wzórl CHS /Q_ch-coor' ^° Wzór 2 PL