Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych jedno- lub dwuzasadowych soli glino¬ wych kwasu 2-(3-fenoksyfenylo)-propionowe*o.Fizjologicznie czynne, podstawione kwasy feny- loalkilowe sa znane z opisu patentowego Stanów 5 Zjednoczonych Ameryki nr 3 600 437. Podstawione kwasy fenyloalkilowe sa szczególnie aktywne ja¬ ko srodki przeciwzapalne.Srodki przeciwzapalne sa niemal powszechnie stosowane w wiekszosci klinicznych przypadków *o artretyzmu. Doustne srodki lecznicze w postaci stalej, takie jak kapsulki, granulki, pigulki, pro¬ szki i tabletki, moga byc otrzymywane bezposred¬ nio z latwiej rozpuszczalnych soli podstawionych kwasów fenyloalkilowych. 15 Sole podstawionych kwasów fenyloalkilowych, wywierajace dzialanie przeciwzapalne, sa w wiek¬ szosci trudne do przeksztalcenia w srodki leczni¬ cze w postaci cieklej ze wzgledu na niewielka rozpuszczalnosc w wodzie. Zla rozpuszczalnosc 20 utrudnia zamaskowanie smaku tych soli.Stwierdzono, ze nowe jedno- lub dwuzasadowe sole glinowe kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propiono- wego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 2-(3-fenoksyfenylo)-propionyloksylowy, a n 25 oznacza liczbe 1 lub 2, wywieraja dzialanie prze¬ ciwzapalne i maja specyficzne wlasciwosci uzyt¬ kowe, przez co znakomicie nadaja sie do wytwa¬ rzania farmakologicznych zawiesin, sa one calko¬ wicie bez smaku przy wartosci pH 6—9, przede 30 wszystkim dlatego, ze w takich warunkach sa za¬ sadniczo nierozpuszczalne, podczas gdy kwasy al- kanowe, z których otrzymuje sie te sole, maja smak tak gorzki, ze praktycznie nie moga byc stosowane doustnie. Inne sole tych kwasów, takie jak sodowe, wapniowe, amonowe maja sttiak rów¬ nie gorzki jak kwasy. Dodatkowo stwierdzono, ze przy wartosci pH soków zoladkowych (mianowi¬ cie 2—2,5) dwu- i jednozasadowe sole glinowe latwo ulegaja hydrolizie do kwasów alkanowych, które nastepnie sa absorbowane do krwi.Termin „jednozasadowa" odnosi sie do soli gli¬ nowej, w której grupa hydroksylowa jest zwiaza¬ na z atomem glinu. Termin „dwuzasadowa" od¬ nosi sie do soli glinowej, w której dwie grupy hydroksylowe sa zwiazane z atomem glinu.Kwas 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowy jest dosko¬ nalym srodkiem przeciwzapalnym. W opisie paten¬ towym Stanów Zjedn. Am. nr 3 600 437 omówiono przeciwzapalne dzialanie zwiazków typu kwasów alifatycznych. Sposoby wytwarzania przedstawi¬ cieli tej grupy zwiazków sa podane we wspomnia¬ nym wyzej opisie patentowym.Sole glinowe otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wywieraja dzialanie przeciwzapalne, po¬ dobne do przeciwzapalnego dzialania kwasów ali¬ fatycznych podanych w opisie patentowym Sta¬ nów Zjedn. Am. nr 3 600 437, ale jedno- i dwu¬ zasadowe sole glinowe kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/- -propionowego maja te zalete, ze sa bez smaku. 38 12*98 128 Brak smaku ;oraz niemal calkowity brak rozpu¬ szczalnosci w wodzie fizjologicznie czynnego kwa¬ su 2-/3-fenoksjrfenylo/-propionowego pozwala na otrzymanie zwiazków, kt6re moga wchodzic w /sklaJd srodków leczniczych bardzo dogodnych do stosowania. W kwasnym srodowisku zoladka ssa¬ ków, lacznie z ludzmi, sól taka dysocjuje i odtwa¬ rza kwas 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowy, który jest przyswajalny przez organizm z przewodu po¬ karmowego i ma biologiczna zdolnosc do wywie¬ rania przeciwzapalnego dzialania.Sposób wytwarzania nowych soli glinowych kwasu 2-/3-fenoksyfenylOi/-propionowego wedlug wynalazku polega na tym, ze n równowazników zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R' ozna¬ cza atom wodoru lub atom sodu, a n oznacza liczbe 1 lub 2, poddaje sie reakcji z jednym rów¬ nowaznikiem rozpuszczalnego w wodzie zwiazku glinowego lub zelu wodorotlenku glinu. Reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym i otrzymana nierozpuszczalna w wodzie jedno- lub dwuzasa- dowa sól glinowa kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-pro- pionowego wyosabnia sie nastepnie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami.Proces wedlug wynalazku mozna prowadzic ko¬ rzystnie w ten sposób, ze sól sodowa kwasu 2-/3- -fenoksyfenylo/-propionowego poddaje sie reakcji z wodnym roztworem soli glinowej, np. azotanem glinowym lub chlorkiem glinowym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie weglan sodowy lub wodo¬ roweglan sodowy, które dysocjuja z wydzieleniem jonów sodowych i utrzymuja stala wartosc pH tej mieszaniny buforowej 5,0—9,0. Reakcje prowa¬ dzi sie w srodowisku wodnym, energicznie mie¬ szajac.Wariant tego procesu polega na reakcji kwasu 2-/3-fenoksyfenlyo/-propionowego lub jego soli so¬ dowej z wodorotlenkiem glinowym w goracym srodowisku wodnym, podczas silnego mieszania.Inny wariant polega na kontrolowanym doda¬ waniu dwóch roztworów do naczynia, przy silnym mieszaniu. Jeden z roztworów zawiera .ion glino¬ wy, a dmgi sól sodowa kwasu 2-/3-fenoksyfeny- lo/-propionowego oraz wodorotlenek sodowy w nadmiarze, w celu zobojetnienia wolnych anionów.Obydwa roztwory miesza sie w równowaznych ilosciach w srodowisku wodnym, w temperaturze okolo 50°C. Korzystnie jest utrzymywac wartosc pH roztworu 6,0—8,0. Ogrzewanie srodowiska re¬ akcji nie jest konieczne aby reakcja przebiegla do konca, ale lekkie ogrzanie ulatwia przesaczenie produktu.Wedlug kazdego z podanych powyzej warian¬ tów mozna wytwarzac zarówno jedno- jak i dwu- zasadowe sole glinowe kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/- -propionowego. Rodzaj wytworzonej soli zalezy od stosunku równowazników molowych kwasu 2-/3- -fenoksyfenylo/-propionowego do równowaznika glinu. Jednozasadowa sól glinowa powstaje wtedy, gdy stosunek czasteczek kwasu 2-/3-fenoksyfeny- lo/-propionowegó do- atomu glinu wynosi 2: 1.Dwuzasadowa sól glinowa powstaje wówczas, gdy na 1 atom glinu stosuje sie jeden mol kwasu 2-/3- -fenoksyfenyloZ-propionowego.Jedno- i dwuzasadowe sole glinowe kwasu 2-/3- fenoksyfenyloZ-propionowego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa w zasadzie bez smaku i praktycznie sa nierozpuszczalne w wodzie o od¬ czynie od obojetnego do lekko zasadowego; np. przy wartosci pH 6,0—9,0. Ponadto, sole te mozna laczyc z wieloma pomocniczymi substancjami po¬ wszechnie stosowanymi do wytwarzania srodków leczniczych.Srodki lecznicze wytwarza sie zwykle przez po- laczenie soli wytworzonej sposobem wedlug wy.- nalazku z substancjami regulujacymi ciezar wla¬ sciwy, takimi jak jadalne cukry, np. fruktoza, dek- stroza, mannoza, laktoza, sacharoza oraz jadalne poliole, takie jak; gliceryna, glikol propylenowy, amnitol itp. Substancje regulujaca ciezar wlasci¬ wy rozpuszcza sie w wodzie w takiej ilosci, aby roztwór mial ciezar wlasciwy niewiele mniejszy niz ciezar wlasciwy zdyspergowanej w tym roz¬ tworze fizjologicznie czynnej substancji. Roztwór 40% wagowych sacharozy w wodzie stanowi od¬ powiedni nosnik do dyspergowania w nim soli glinowych.Do srodków leczniczych w postaci zawiesin sto¬ suje sie zwykle dodatek regulujacy lepkosc w ce- lu zmniejszenia szybkosci osadzania sie fizjolo¬ gicznie czynnego skladnika. Do takich substancji naleza: metyloceluloza, poliwinylopirolidon, hydro- ksypropyloceluloza, sól sodowa karboksymetyloce- lulozy, mikrokrystaliczna celuloza, drobno spro¬ szkowany bentonit, zelatyna, naturalne zywice, ta¬ kie jak guma arabska itp. Szczególnie korzystnym dodatkiem regulujacym lepkosc zawiesin soli gli¬ nowych jest mieszanina okolo* 89*/o mikrokrysta¬ licznej celulozy i ll°/o soli sodowej karboksyme- tylocelulozy. Mieszanine te stosuje sie w ilosci okolo 2,5°/o wagowo-objetosciowych.Do zawiesiny dodaje sie zwykle znane srodki konserwujace, na przyklad metyloparaben, korzy¬ stnie w ilosci 0,8°/o wagowo/objetosciowych. Moz¬ na tez stosowac dodatek "barwników i srodków smakowych.Przyklad I. Wytwarzanie dwuzasadowej soli glinowej kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego.W odpowiednim naczyniu, do 100 ml wody nie zawierajacej jonów dodaje sie 24,16 g (0,1 mola) kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego. Kwa» rozpuszcza sie w 20 ml 5n NaOH, otrzymujac sól sodowa kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego; wartosc pH roztworu wynosi okolo 9,4. W oddziel- 50 nym naczyniu rozpuszcza sie 37,5 g (0,1 mola) Al(NOs)3. 9H2O w 250 ml wody nie zawierajacej jonów. Wartosc pH roztworu wynosi okolo 1,6.W trzecim naczyniu, mianowicie w trójszyjnej kolbie z dnem kulistym, zaopatrzonej w miesza- 59 dlo, rozpuszcza sie 16,8 g (0,2 mola) NaHCOs w 200 ml wody nie zawierajacej jonów.Reakcje wytwarzania dwuzasadowej soli glino¬ wej kwasu 2-/3-fenoksyfenyloZ-propionowego pro¬ wadzi sie w tej kolbie, dodajac powoli, w sposób 60 ciagly, równe objetosci roztworu soli sodowej kwa¬ su 2-/3-fenoksyfenyló/-propionowego i roztworu azotanu glinowego. Dodawanie obydwu roztworów trwa okolo 30 minut i szybkosc dodawania regu¬ luje sie tak, aby ograniczyc pienienie do minimum. 65 Zawartosc kolby miesza sie w ciagu 30 minut, po- 40 4598128 wstaly osad odsacza i przemywa. Osad suszy sie w ciagu 48 godzin w temperaturze 50°C. Wydaj¬ nosc reakcji wynosi 94'/o wydajnosci teoretycznej i otrzymuje sie 28,4 g produktu. Analiza wykazu¬ je, ze produkt zawiera 98,2Vo dwuzasadowej soli glinowej kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego.Przyklad II. Wytwarzanie jednozasadowej soli glinowej kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propiono- wego. W odpowiednim naczyniu rozpuszcza sie 3,28 g bezwodnego weglanu sodowego w 100 ml wody nie zawierajacej jonów. Do roztworu dodaje sie g kwasu 2-/3-fenoksyfenylo/-propionowego. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie energicznie dopóki kwas nie przereaguje, tworzac 2-/3-fenoksyfeny- lo/-propioniani sodu.W oddzielnym naczyniu rozpuszcza sie 4,98 g AlCh. 6H2O w 200 ml wody nie zawierajacej jo¬ nów. Roztwór chlorku glinowego rozciencza sie do 1000 ml i wlewa do wkraplacza. Roztwór chlor¬ ku glinowego wkrapla sie powoli w ciagu 15 mi¬ nut, mieszajac do roztworu propionianu. Szybkosc wkraplania reguluje sie tak, aby ograniczyc pie¬ nienie do minimum. Po zakonczeniu dodawania roztworu chlorku glinowego mieszanine reakcyjna miesza sie. i powoli ogrzewa sie do temperatury 70°C, a nastepnie powoli ochladza sie do tempe¬ ratury 50°C, po czym saczy sie przez filtr z wklad¬ ka ze spiekanego szkla. Osad przemywa sie meta¬ nolem. Produkt reakcji suszy sie w temperaturze 50°C w ciagu nocy. Wydajnosc reakcji wynosi 98,52ty© wydajnosci teoretycznej (10,7 g). Analiza, wykazuje zawartosc 89,7,/o kwasu 2-/3-fenoksyfe- nylo/-propionowego i ll,74f/o tlenku glinowego. PL