PL97785B1

PL97785B1 - METHOD OF MAKING NEW DERIVATIVES OF 1-SULFONYLOBENZIMIDAZOLE

Info

Publication number: PL97785B1
Application number: PL1975181664A
Authority: PL
Original assignee: Eli Lilly And Company Te Indianapolis Indiana Verstvam
Priority date: 1974-07-01
Filing date: 1975-06-30
Publication date: 1978-03-30
Also published as: SE7507482L; AR212431A1; AT344158B; NL7507840A; SE415254B; DK140313B; YU164075A; ES439049A1; AU8253675A; JPS51125078A; FR2276821B1; DE2528846A1; IL47587A; IE41394B1; SU786892A3; DD121109A5; RO68748A; DK140313C; CA1026335A; DK292175A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-sulfonylobenzimidazolu, wykazujacych dzialanie antywirusowe.The invention relates to a manufacturing process new 1-sulfonylbenzimidazole derivatives, showing anti-virus activity.

Wirusowe choroby górnych dróg oddechowych sa bardzo szeroko rozpowszechnione. Jedynie w Sta¬ nach Zjednoczonych Ameryki liczba przypadków zachorowan na te choroby wynosi szacunkowo okolo miliarda rocznie. Badania przeprowadzone w Anglii (Tyrell i Bynce, 1966 rok) wykazaly, ze 74% osób cierpiacych na przeziebienie bylo zain¬ fekowanych wirusami chorób nosa. Opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko wirusom wywo¬ lujacym choroby nosa nie jest latwe, gdyz dotych¬ czas zidentyfikowano ponad 80 róznych szczepów tych wirusów. W takiej sytuacji opracowanie sku¬ tecznej chemoterapii staje sie rozwiazaniem bar¬ dziej pozadanym. Zdolnosc zwiazków chemicznych do zatrzymania rozwoju wirusów in vitro moze byc latwo zbadana za pomoca próby tlumienia rozwoju wirusów, podobnej do testu opisanego przez Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).Viral diseases of the upper respiratory tract are very widespread. Only in Sta¬ in the United States of America the number of cases the number of cases of these diseases is estimated about a billion a year. The study conducted in England (Tyrell and Bynce, 1966) showed that 74% of people suffering from a cold were infected with nasal infections with viruses. Development an effective vaccine against induced viruses nasal disease is not easy, because so far time, more than 80 different strains have been identified these viruses. In such a situation, the development of an effective of effective chemotherapy becomes a solution to barium happening. The ability of chemical compounds to stop the growth of viruses in vitro can be easily examined with a suppression test virus development, similar to the test described by Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).

Celem wynalazku bylo otrzymanie nowych po¬ chodnych sulfonylobenzimidazolu, które hamuja rozwój niektórych wirusów, miedzy innymi: 25 szczepów wirusów chorób nosowych, wirusów cho¬ roby Heine-Medina (typu I, II, III), Coxsackie A21, B5), wirus echo szczepy 1.2.3 i 4, wirus Mon- go. 30 Uwaza sie, ze wirusy chorób nosa zwiazane sa z pospolitym przeziebieniem.The aim of the invention was to obtain new coatings sulfonylbenzimidazole derivatives which inhibit development of some viruses, including: 25 strains of nasal disease viruses, disease viruses roby Heine-Medina (type I, II, III), Coxsackie A21, B5), echo virus strains 1.2.3 and 4, Mon- virus him. thirty Nasal disease viruses are thought to be associated with common cold.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc przydatne w zwalczaniu infekcji wirusowych u cieplokrwistych zwierzat i ludzi.Compounds obtained by the method of the invention may be useful in fighting infection viral in warm-blooded animals and humans.

Pewne grzybobójcze pochodne 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-aminobenzimidazolu znane sa z opi¬ su patentowego RFN DOS Nr 2206010, opubliko¬ wanego dnia 16.08.1973 roku, oraz z opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3853908.Certain fungicidal derivatives of 1-dimethylamines nosulfonyl-2-aminobenzimidazole are known from the description German Patent Document DOS No. 2206010, published dated August 16, 1973, and from the patent description of the United States of America No. 3,853,908.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfo¬ nylobenzimidazolu, wykazujacych wlasciwosci lecz¬ nicze, o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloalki- lowa o 3—7 atomach wegla, grupe fenylowa, fu- rylowa, tienylowa, tiazolilowa-2, 2-acetamido-4-me- tylotiazólilowa-5, l,3,4-tiadiazolilowaT2, 2-metylo-l, 3,4-tiadiazolilowa-5, 2-metyloamino-l,3,4-tiadiazoli- lowa-5, lub grupe o wzorze R4R5N-, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja grupe alkilowa o 1— —3 atomach wegla, badz R4 i R5 wraz z atomem azotu, przy którym sa podstawione tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, aminowa, acetamidowa lub metyloaminowa, R3 oznacza gru¬ pe alkoksykarbonylowa o 1—8 atomach wegla w grupie alkoksylowej, grupe alliloksykarbonylowa, propargiloksykarbonylowa, cykloalkilokarbony- lowa o 3—7 atomach wegla w pierscieniu cykloal- kilowym, grupe cykloalkilometoksykarbonylowa o 97 785$ &778S 3—7 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, grupe 1-cykloalkiloetyloksykarbonylowa o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu, grupe benzyloksykar- bonylowa, a-metylobenzyloksykarbonylowa, feno- ksykarbonylowa, grupe alkoksykarbonylometylowa o 1—8 atomach wegla w grupie alkoksylowej, gru¬ pe 1-alkoksykarbonyloetylowa o 1—8 atomach we¬ gla w grupie alkoksylowej, grupe hydrazynokarbo- nylowa, karboksylowa, karboksyamidowa, N-alkilo- karboksyamidowa o 1—4 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe N-alkoksykarboksyamidowa o 1— —4 atomach wegla w grupie alkoksylowej, grupe hydroksymetylowa, grupe cyjanowa, grupe mety- losulfonylowa, lub grupe trójfluorometylowa, przy czym podstawnik R3 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, wedlug wynalazku polega na tym, ze tautome- ryczna postac pochodnej benzimidazolu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z podstawionym chlorkiem sulfonylu o wzorze R1SO2CI, przy czym podstaw¬ niki Rj R2 R3 maja wyzej podane znaczenie.The method of producing new sulfo derivatives nylbenzimidazole, showing healing properties The compounds of formula I, wherein R 1 is a group alkyl with 1-5 carbon atoms, cycloalkyl group 3-7 carbon atoms, phenyl group, fu- ethyl, thienyl, thiazolyl-2,2-acetamido-4-me- tylthiazolyl-5,1,3,4-thiadiazolylT2,2-methyl-1, 3,4-thiadiazolyl-5,2-methylamino-1,3,4-thiadiazol- low-5, or a group of the formula R4R5N- where R4 and R5 independently represent an alkyl group of 1- -3 carbon atoms, or R4 and R5 together with the atom the nitrogen on which they are substituted to form a group pyrrolidine, piperidine or morpholine, R2 represents a hydrogen atom, a methyl group, an amino group, acetamide or methylamino, R3 is taper pe alkoxycarbonyl with 1-8 carbon atoms alkoxy group, allyloxycarbonyl group, propargyloxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl- carbon with 3 to 7 carbon atoms in the cycloal- a cycloalkylmethoxycarbonyl group $ 97,785 & 778S 3-7 carbon atoms in the cycloalkyl ring, a 3-7 atom 1-cycloalkylethyloxycarbonyl group carbon in the ring, benzyloxycar- bonyl, α-methylbenzyloxycarbonyl, pheno- xycarbonyl, alkoxycarbonylmethyl group having 1-8 carbon atoms in the alkoxy group, cl pe 1-alkoxycarbonylethyl with 1-8 bn atoms gla in the alkoxy group, the hydrazinecarbo- nylon, carboxyl, carboxamide, N-alkyl carboxamide with 1-4 carbon atoms in the group alkyl group, N-alkoxycarboxamide group with 1- -4 carbon atoms in the alkoxy group, group hydroxymethyl group, cyano group, methyl group losulfonyl, or trifluoromethyl, with wherein R3 is on the 5-position or 6, according to the invention it consists in the fact that the the organic form of the benzimidazole derivative of formula 2 is reacted with the substituted chloride a sulfonyl of formula R 1 SO 2 Cl, with the substitution of The nicknames Rj R2 R3 have the meaning given above.

Okreslenie „tautomeryczna postac benzimidazo¬ lu" oznacza benzimidazol w którym atom wodoru zwiazany jest z dowolnym atomem azotu. Ben¬ zimidazol nie podstawiony przy atomie azotu, a posiadajacy podstawnik w pozycji 5 w czesci ben¬ zenowej, posiada odpowiednia postac tautomerycz¬ na, odmienna tym, ze równocenny podstawnik znajduje sie w pozycji 6. Mieszanine izomerów oznacza sie przez podanie alternatywnych pozycji podstawnika, to jest 5(6). W konsekwencji istnie¬ nia tej tautomerii, w wyniku reakcji pomiedzy (6)-podstawionym benzimidazolem a chlorkiem sulfonylu otrzymuje sie izomeryczna mieszanine (6)-podstawionych-sulfonylobenzimidazoli.The term "tautomeric form of benzimidazo." lu "means benzimidazole in which a hydrogen atom is bonded to any nitrogen atom. Ben¬ Zimidazole not substituted on the nitrogen atom, a having a substituent in the 5-position in the petrol part zen, has a suitable tautomeric form na, different in that it is an equal substituent is at position 6. A mixture of isomers is identified by specifying alternative items substituent, that is, 5 (6). Consequently, there is this tautomerism, as a result of the reaction between (6) -substituted benzimidazole and chloride an isomeric mixture is obtained (6) -Substituted-sulfonylbenzimidazoles.

W dalszej czesci opisu przyjeto nastepujace zna¬ czenie ponizszych okreslen: „grupa furanowa" oz¬ nacza grupe furanowa laczaca sie z innymi rod¬ nikami poprzez wegiel w pozycji 2 lub 3, „grupa tienylowa" oznacza grupe tiofenowa laczaca sie z innymi rodnikami poprzez wegiel w pozycji 2 lub 3, „grupa tiazolilowa-2" lub „grupa 2-tiazolowa" oznacza grupe tiazolowa laczaca sie z innymi rod¬ nikami poprzez atom wegla w pozycji 2. Okresle¬ nie „grupa l,3,4-tiadiazolilowa-2" lub grupa tiadia- zolizowa-2" oznacza grupe 1,3,4-tiadiazolowa lacza¬ ca sie z innymi rodnikami poprzez atom wegla w pozycji 2. Okreslenia „grupa 2-metylo-l,3,4-tiadia- zolilowa-5" lub „grupa 2-metyloamino-l,3,4-tiadia- zolilowa oznaczaja 2-podstawione-grupy 1,3,4-tia- diazolowe laczace sie z innymi rodnikami poprzez atom wegla w pozycji 5.In the remainder of the description, the following is used A combination of the following terms: "furan group" denotes It has a furan group that connects with other families via carbon at position 2 or 3, "group thienyl "means a thiophene group attached to other radicals via carbon in position 2 or 3, "2-thiazolyl group" or "2-thiazole group" denotes a thiazole group combining with other rhodiums via a carbon atom in position 2. not "1,3,4-thiadiazolyl-2 group" or a thiadia- 2-zolysis denotes a 1,3,4-thiadiazole group with other radicals through the carbon atom position 2. The terms "2-methyl-1,3,4-thiadia- group zolyl-5 "or" 2-methylamino-1,3,4-thiadia- group zolyl means 2-substituted-1,3,4-thia- groups diazole by linking to other radicals via carbon at position 5.

Okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla" oznacza grupe alifatyczna o 1—8 weglowym lancuchu prostym lub rozgalezionym taka, jak gru¬ pa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, Il-rzed.-butylowa, III-rzed.- -butylowa, amylowa, izoamylowa, Il-rzed.-amylo- wa, Il-rzed.-izoamylowa (1,2-dwumetylopropylowa), Ill-rzed.-amylowa (1,1-dwumetylopropylowa), ne- opentylowa, heksylowa, izoheksylowa (4-metylo- pentylowa), Il-rzed.-heksylowa (1-metylopentylo- wa), 2-metylopentylowa, 3-metylopentylowa, 1,1- -dwumetylobutylowa, 2,2-dwumetylobutylowa, 3,3- -dwumetylobutylowa, 1,2-dwumetylobutylowa, 1,3- 50 55 65 -dwumetylobutylowa, 1,2,2-trójrnetylopropy^owa, 1,1,2-trójmetylopropylowa, heptylowa, izoheptyló- wa (5-metyloheksylowa), II-rzed.-heptylowa (1-me- tyloheksylowa), 2,2-dwumetylopentylowa,' 3,3-dwu- metylopentylowa, # 4,4-dwumetylopentylowa, 1,2- -dwumetylopentylowa, 1,3-dwumetylofenylowa, 1,4- -dwumetylopentylowa, 1,2,3-trójmetylobutylowa, 1,1,2-trójmetylobutylowa, 1,1,3-trójmetylobutylowa. oktylowa, izooktylowa (6-metyloheptylowa), II- -rzed.-oktylowa (1-metyloheptylowa), lub III-rzed.- -oktylowa (1,1,3,3-czterometylobutylowa), przy czym okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla''* zawiera w sobie okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla", „grupa alkilowa o 1—5., atomach wegla" i „grupa alkilowa o 1—7 atomach wegla".The term "1-8 carbon atoms" is gla "refers to a 1-8 carbon aliphatic group straight or branched chain such as group methyl, ethyl, propyl, isopropyl pa, butyl, isobutyl, Q-butyl, III-order- -butyl, amyl, isoamyl, Q-amyl- wa, I-order-isoamyl (1,2-dimethylpropyl), Tertiary-amyl (1,1-dimethylpropyl), ne- opentyl, hexyl, isohexyl (4-methyl- pentyl), I-order-hexyl (1-methylpentyl- in a), 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1- -dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3- -dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3- 50 55 65 -dimethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, heptyl, isoheptyl- (5-methylhexyl), II-order-heptyl (1-me- tylhexyl), 2,2-dimethylpentyl, '3,3-di- methylpentyl, # 4,4-dimethylpentyl, 1,2- -dimethylpentyl, 1,3-dimethylphenyl, 1,4- -dimethylpentyl, 1,2,3-trimethylbutyl, 1,1,2-trimethylbutyl, 1,1,3-trimethylbutyl. octyl, isooctyl (6-methylheptyl), II- - octyl (1-methylheptyl), or III-row - -octyl (1,1,3,3-tetramethylbutyl) with the term "alkyl group of 1-8 carbon atoms" * encompasses the term "1-4 alkyl group carbon atoms "," alkyl group of 1-5. atoms carbon "and" 1-7 carbon alkyl ".

Okreslenie „alkilokarbinol o 1—8 - atomach wegla w grupie alkilowej" oznacza alkohol alifatyczny o 1—8 weglowym lancuchu alifatycznym, szerzej o- kreslonym powyzej przy omawianiu okreslenia „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla".The term "1-8 - carbon alkyl carbinol" in the alkyl group "means an aliphatic alcohol o 1-8 carbon aliphatic chain, more broadly about outlined above when discussing the term "1-8 carbon alkyl group".

Okreslenie „grupa alkoksylowa o ii—8 atomach wegla" oznacza rodniki eterowe o 1—8 atomach wegla tworzacych lancuchy omówione przy okre¬ sleniu „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla".The term "alkoxy group of 2-8 atoms carbon "refers to ether radicals of 1-8 atoms carbon chains as discussed under is "an alkyl group of 1-8 carbon atoms".

Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—8 atomach wegla" obejmuje grupy metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izo- butoksylowa, Il-rzed.-butoksylowa, amyloksylowa, izoamyloksylowa, 1,2-dwumetylopropoksylowa, III- -rzed.-amyloksylowa, neopentyloksylowa, heksylo¬ wa, 2-metylo-l-pentyloksylowa, 4-metylo-2-psnto- ksylowa, 2-etylo-l-butyloksylowa, heptyloksylowa, 2-heptyloksylowa, etyloksylowa, 2-oktyloksylowa, 2-etyloheksylowa, izooktyloksylowa, lub 2,2,4-trój- metylo-1-pentyloksylowa. Okreslenie „grupa alko¬ ksylowa o 1—8 atomach wegla" zawiera przy tym w sobie okreslenie „grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla.The term "1-8 atom alkoxy" carbon "includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso- butoxy, II-order-butoxy, amyloxy, isoamyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, III- - amyloxy, neopentyloxy, hexyl wa, 2-methyl-1-pentyloxy, 4-methyl-2-psnto- xyl, 2-ethyl-1-butyloxy, heptyloxy, 2-heptyloxy, ethyloxy, 2-octyloxy, 2-ethylhexyl, isooctyloxy, or 2,2,4-tri methyl-1-pentyloxy. The term "alcohol group The xyl group with 1 to 8 carbon atoms "also contains the term "1-4 atom alkoxy" in itself coal waving.

Okreslenie „grupa cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla" oznacza nasycone alicykliczne 3—7 czlono¬ we ugrupowanie pierscieniowe, takie jak grupa cyklopropylowa, metylocyklopropylowa, cyklobuty- lowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, 1-, 2-, 3- lub 4-metylocykloheksylowa i cykloheptylowa.The term "cycloalkyl group of 3 to 7 atoms carbon "means saturated alicyclic 3-7 cc into a ring moiety such as a group cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobuty- low, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl and cycloheptyl.

Okreslenie „grupa cykloalkilometylowa o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu" oznacza grupe mety¬ lowa podstawiona nasyconym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym takim jak podano po¬ wyzej przy omawianiu okreslenia „grupa cyklo¬ alkilowa o 3—7 atomach wegla", a wiec taka jak grupa cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa lub cykloheptylometylowa. Okreslenie „alkohol cyklo- alkilowy o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza cyklopropanol, cyklobutanol, cyklopenta- nol, cykloheksanol i cykloheptanol.The term "3-7 atom cycloalkylmethyl group." charcoal in the ring "indicates a group of finish all substituted with saturated 3-7 members with an alicyclic ring as indicated in above in discussing the term "cyclo-group" alkyl of 3-7 carbon atoms ", that is, such as cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or cycloheptylmethyl. The term "cyclo-alcohol alkyl with 3 to 7 carbon atoms in the ring " means cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopenta- nol, cyclohexanol and cycloheptanol.

Okreslenie „cykloalkilometanol o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza alkohol metylowy podstawiony przy atomie wegla nasyconym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym, na przy¬ klad cyklopropylometanol, cyklobutylometanol, cy- klopentylometanol, cykloheksylometanol, i cyklohe- ptylometanol. Tak podstawione metanole mozna otrzymac z odpowiednich alicyklicznych aldehy-97785 6 dów o 3—7 atomach wegla w pierscieniu na dro¬ dze redukcji. Okreslenie „cykloalkiloetynol o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza etanol pod¬ stawiony przy atomie wegla w pozycji 1 nasyco¬ nym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym, na przyklad 1-cyklopropyloetanol, 1-cyklopentylo- etanol lub 1-cykloheptyloetanol. Tak podstawione etanole mozna otrzymac z odpowiednich cykloal- kilometyloketonów na drodze redukcji. Okreslenie „grupa 1-cykloalkiloetylowa o 3—7 atomach wegla w pierscieniu" oznacza grupe etylowa podstawiona przy atomie wegla w pozycji 1 nasyconym 3—7 czlonowym pierscieniem alicyklicznym. Okreslenie „alkiloamina o 1—4 atomach wegla" oznacza ami¬ ne alifatyczna o 1—4 weglowym lancuchu taka jak metyloamina, etyloamina, propyloamina, izo- propyloamina, butyloamina lub Il-rzed.-butyloami- na. Okreslenie „alkoksyamina o 1—4 atomach we¬ gla" oznacza metoksyamine, etoksyamine, propo- ksyamine, izopropoksyamine lub butoksyamine.The term "cycloalkyl methanol with 3 to 7 atoms ring carbon "means methyl alcohol substituted on 3-7 saturated carbon alicyclic ring, for example clade cyclopropylmethanol, cyclobutylmethanol, cy- clopentylmethanol, cyclohexylmethanol, and cyclohe- ptylmethanol. Such substituted methanols can prepared from the corresponding alicyclic aldehydes-97785 6 ores with 3 to 7 carbon atoms in the ring per road because of reduction. The term "cycloalkylethynol with 3-7." ring carbon "means ethanol under placed on the carbon atom in the 1-position saturated with a 3-7-membered alicyclic ring, for example 1-cyclopropylethanol, 1-cyclopentyl- ethanol or 1-cycloheptylethanol. So substituted ethanols can be obtained from appropriate cycloal- kilometer ketones by reduction. Term "1-cycloalkylethyl group having 3-7 carbon atoms in the ring "represents a substituted ethyl group on the saturated carbon position 3-7 member alicyclic ring. Term "1-4 carbon alkylamine" means ami ne aliphatic with a 1-4 carbon chain such like methylamine, ethylamine, propylamine, iso- propylamine, butylamine or Q1-butylamine- on. The term "alkoxyamine having 1-4 carbon atoms gla "means methoxyamine, ethoxyamine, propo- ksyamine, izopropoxyamine, or butoxyamine.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosu¬ je sie pochodne benzimidazolu posiadajace w po¬ zycji 5(6) podstawniki chemiczne obojetne w sto¬ sunku do chlorku sulfonylu. Na ogól reakcji pod¬ daje sie równomolowe ilosci chlorku sulfonylu i pochodnej benzimidazolu, chociaz jeden z reagen¬ tów moze byc uzyty równiez w nadmiarze,* jesli zachodzi potrzeba, co nie powoduje ujemnego wplywu na wydajnosc procesu.In the process according to the invention, it is preferable to use are benzimidazole derivatives having both position 5 (6) sto-neutral chemical substituents to sulfonyl chloride. In general, the reaction was yields equimolar amounts of sulfonyl chloride and a benzimidazole derivative, although one of the reactants this can also be used in excess, * if there is a need, which does not cause a negative affect the performance of the process.

Reakcje mozna prowadzic w róznorodnych nie- reaktywnych rozpuszczalnikach takich jak aceton, czterowodorofuran (THF), trzeciorzedowe amidy takie jak N,N-dwumetyloformamid (DMF) i chlo¬ rowane weglowodory takie jak dwuchlorometan, dwuchloroetan, i chloroform. Do rozpuszczalnika mozna dodac zasady w celu wiazania kwasu.Reactions can be carried out in a variety of reactive solvents such as acetone, tetrahydrofuran (THF), tertiary amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and chlorine hydrogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. For the solvent bases can be added to bind the acid.

Przykladem odpowiedniej do tego celu jest piry¬ dyna, trójetyloamina, N-metylomorfolina, kwasny weglan sodu, wodorek sodu. Reakcje korzystnie prowadzi sie w srodowisku acetonu z dodatkiem trójetyloaminy lub w srodowisku mieszaniny czte- rowodorofuranu i N,N-dwumetyloformamidu z do¬ datkiem wodorku sodu jako zasady.An example of suitable for this purpose is pyramid dyne, triethylamine, N-methylmorpholine, acidic sodium carbonate, sodium hydride. Reactions favorably carried out in an environment of acetone with the addition triethylamine or in the environment of a mixture of four rhodofuran and N, N-dimethylformamide with addition of with the addition of sodium hydride as a base.

Reakcja zachodzi w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna zastosowanej mieszaniny roz¬ puszczalników. Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia ukladu pod chlodnica zwrotna i w temperaturze tej reakcja jest calko¬ wicie zakonczona po 1—48 godzinach.The reaction takes place at a temperature ranging from ambient temperature to boiling point under reflux condenser of the solvent mixture used solvents. Preferably the reactions are carried out at the boiling point of the system under the radiator and at this temperature the reaction is complete the dawn ends after 1-48 hours.

Produktem reakcji jest 1-sulfonyIowa pochodna benzimidazolu okreslona w dalszej czesci opisu jako pochodna sulfonylobenzimidazolu. Produkt mozna wyosabniac na drodze przesaczenia mie¬ szaniny poreakcyjnej i zatezenia przesaczu w celu ulatwienia krystalizacji, badz tez, alternatywnie na drodze odparowania mieszaniny poreakcyjnej do sucha, zadaniu pozostalosci odpowiednim rozpu¬ szczalnikiem, takim jak aceton lub metanol w ce¬ lu oddzielenia i usuniecia wszelkich nierozpusz¬ czalnych zanieczyszczen i zatezenia otrzymanego roztworu pochodnej sulfonylobenzimidazolu w celu spowodowania krystalizacji, badz ponownego od¬ parowania do sucha, ponownego rozpuszczenia u- 50 55 65 zyskanej suchej pozostalosci, np. w metanolu i odzyskanie pochodnej sulfonylobenzimidazolu z roztworu metanolowego na drodze krystalizacji.The reaction product is the 1-sulfonyl derivative benzimidazole is defined later in the description as a derivative of sulfonylbenzimidazole. Product can be isolated by pervading the city post-reaction shambles and the concentration of the climber in order to facilitate crystallization, or alternatively to by evaporating the reaction mixture to dry, treat the residue with appropriate dissolution with a solvent such as acetone or methanol in ce or to separate and remove any solids pollutants and the resulting concentration solution of the sulfonylbenzimidazole derivative to the target cause crystallization or re-crystallization evaporation to dryness, re-dissolving u- 50 55 65 the obtained dry residue, e.g. in methanol i recovery of sulfonylbenzimidazole derivative from methanol solution by crystallization.

W wyniku reakcji pomiedzy tautomeryczna po¬ stacia pochodnej benzimidazolu a chlorkiem sul¬ fonylu otrzymuje sie na ogól mieszanine 5- i 6- -podstawionych izomerów pochodnych sulfonylo¬ benzimidazolu o stosunku skladników równym 1:1.As a result of the reaction between the tautomeric the form of the benzimidazole derivative and sulfur chloride fonyl is generally obtained with a mixture of 5- and 6- -substituted isomers of sulfonyl derivatives benzimidazole with a component ratio of 1: 1.

Izomery te mozna rozdzielic na drodze krystaliza¬ cji frakcjonowanej lub chromatografii kolumnowej.These isomers can be separated by crystallization fractionated or column chromatography.

Zazwyczaj izomer-6 pierwszy krystalizuje z roz¬ tworu zawierajacego oba izomery. Przykladowo, w przypadku reakcji estru etylowego kwasu 2- -amino-5-benzimidazolokarboksylowego z chlorkiem dwumetylosulfamoilowym w srodowisku acetonu z dodatkiem trójetyloaminy, ester etylowy kwasu 1- dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimida- zolokarboksylowego krystalizuje z mieszaniny po¬ reakcyjnej jako pierwszy. Acetonowy roztwór po- krystalizacyjny zawiera glównie ester etylowy kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5-ben- zimidazolokarboksylowego i sladowe ilosci izome- ru-6. Izomery mozna zidentyfikowac na podsta¬ wie polozenia pasma protonów pierscienia benze¬ nowego (7,0—8,3 ppm) w widmie jadrowego re¬ zonansu magnetycznego (NMR).Typically the 6-isomer first crystallizes from the solution a formation containing both isomers. For example, in the case of the reaction of the ethyl ester of 2- -amino-5-benzimidazole carboxylic acid chloride dimethylsulfamoyl in an acetone environment with addition of triethylamine, 1- acid ethyl ester dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimide- of the solecarboxylic acid crystallizes from the mixture of reactionary first. Acetone solution the crystallization medium contains mainly the ethyl ester 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-ben- winteridazole carboxylic acid and trace amounts of isome- ru-6. The isomers can be identified by knows the position of the proton band of the benzene ring in the nuclear spectrum (7.0-8.3 ppm) magnetic resonance imaging (NMR).

Niektóre sposród zwiazków otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcic na drodze takich chemicznych operacji jak acetylo- wanie hydroliza lub redukcja. Jezeli reakcjom tym poddaje sie mieszaniny izomerów odpowiednich pochodnych benzimidazolu izomeryczne produkty tych reakcji mozna rozdzielic na drodze krystali¬ zacji frakcjonowanej badz chromatografii. 2-acetamido-sulfonylobenzimidazole otrzymuje sie korzystnie w wyniku acetylowania odpowiednich 2-aminó-sulfonylobenzimidazoli za pomoca bezwo¬ dnika octowego. Przykladowo, izomeryczna mie¬ szanine estrów etylowych kwasów 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowych przeprowadza sie w mieszanine izome¬ ryczna estrów etylowych kwasów 1-dwuaminosul- fonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wych w wyniku mieszania wyjsciowego estru z bezwodnikiem octowym w temperaturze pokojo¬ wej. Izomery 2-acetamido-sulfonylobenzimidazolu mozna rozdzielic na drodze krystalizacji frakcjo¬ nowanej z acetonu lub korzystniej z metanolu lub etanolu.Some of the compounds obtained from food himself according to the invention can be transformed into by chemical operations such as acetyl hydrolysis or reduction. If the reactions of this mixtures of the appropriate isomers are subjected to benzimidazole derivatives isomeric products these reactions can be separated by crystalline fractionated or chromatography. 2-acetamidosulfonylbenzimidazoles are prepared preferably by acetylation of the corresponding 2-amino-sulfonylbenzimidazoles by anhydrous acetic acid. For example, an isomeric mixture of shanine of ethyl esters of 1-dimethyl- aminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carbo- the xyls are converted into the isome mixture of the ethyl esters of 1-diaminosul- fonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxyl- by mixing the starting ester with acetic anhydride at room temperature in. 2-Acetamido-sulfonylbenzimidazole isomers can be separated by crystallization in a fraction with acetone or more preferably with methanol or ethanol.

Izomeryczne mieszaniny estrów pochodnych sul- fonylobenzimidazoli moga byc rozdzielane na dro¬ dze selektywnej hydrolizy bardziej labilnych grup estrowych. Przykladowo, izomeryczna mieszanine estrów etylowych kwasów 1-dwuetyloaminosulfo- nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowych poddac mozna hydrolizie w srodowisku wodnego roztworu wodorotlenku potasu. Izomer-6 nie ulega reakcji i pozostaje nierozpuszczony. Izomer ten oddziela sie przez odsaczenie. Alkaliczny wodny przesacz zawiera glównie sól sodowa kwasu 1- -dwuetyloaminosulfonylo-2-amino-5-benzimidazo- lokarboksylowego oraz niewielkie ilosci izomeru-6.Isomeric mixtures of esters of sul- The phonylbenzimidazoles can be separated into the yeast by selective hydrolysis of more labile groups esters. For example, an isomeric mixture 1-diethylaminosulfo acid ethyl esters nyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid can be subjected to hydrolysis in the aquatic environment potassium hydroxide solution. Isomer-6 does not undergo reaction and remains undissolved. This isomer separates by drainage. Alkaline water the percolate contains mainly sodium acid 1- -diethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazo- locarboxylic acid and small amounts of isomer-6.

Przesacz zobojetnia sie rozcienczonym kwasem po czym oddziela sie wytracajacy sie osad kwa¬ su l-dwuetyloaminosulfonylo-2-amino-5-benzimida-97785 zolokarboksylowego. Wolne kwasy sulfonylobenzi- midazolokarboksylowe przeprowadza sie w estry na drodze reakcji z chlorkiem tionylu w obecnosc ci rozpuszczalnika alkoholowego o 1—8 atomach wegla, lub stosujac inny znany sposób estryfikacji. 5 W przypadku estrów podstawionych w pozycji 2 grupa aminowa, wytracanie osadu wolnego kwa¬ su przez zakwaszenie roztworu alkalicznego w wy¬ niku alkalicznej hydrolizy estru nalezy prowa¬ dzic przy pH równym5,0—7,0. • 10 Estry inne niz estry etylowe kwasów sulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowych mozna otrzy¬ mac na drodze reakcji odpowiednich kwasów sul- fonylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowych z równo- molowa iloscia alkilokarbinolu o 1—8 atomach we¬ gla w grupie alkilowej, alkoholu cykloalkilowego o 3—7 atomach wegla w pierscieniu, alkoholu cy- kloalkilometylowego o 3—7 atomach wegla w pier¬ scieniu, alkoholu 1-cykloalkiloetylowego o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu, alkoholu allilowego. propargilowego, benzylowego, a-metylobenzylowe- go lub fenolu i 1,1-karbonylodwuimidazolu w obe¬ cnosci sladowych • ilosci anionów alkoholanowych.The effluent becomes neutralized with dilute acid then the acid sediment is separated su 1-diethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimida-97785 zolecarboxylic acid. Free sulfonylbenzi acids the midazolecarboxylic acids are converted to esters by reaction with thionyl chloride in the presence of c and of an alcoholic solvent having 1-8 atoms carbon, or using any other known method of esterification. 5 For esters substituted in position 2 amino group, precipitation of free acid precipitate su by acidifying the alkaline solution in the process Alkaline ester hydrolysis must be carried out day at a pH of 5.0-7.0. • 10 Esters other than sulfonyl-acid ethyl esters The -5 (6) -benzimidazole carboxylic acids can be obtained mac through the reaction of appropriate sul- phonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acid with the molar amount of the alkylcarbinol having 1-8 bn atoms gla in the alkyl group of cycloalkyl alcohol with 3 to 7 carbon atoms in the ring, cy- cloalkylmethyl with 3 to 7 carbon atoms in the ring 1-cycloalkylethyl alcohol of 3-7 atoms a mach of coal in the ring, allyl alcohol. propargyl, benzyl, α-methylbenzyl- it or phenol and 1,1-carbonyldiimidazole in both trace properties • amount of alcoholate anions.

Korzystnie estry otrzymuje sie w wyniku re- . akcji odpowiedniego kwasu sulfonylobenzimidazo- lokarboksylowego z propanolem, izopropanolem, neopetanolem, cyklobutanolem, cykloheksanolem lub 1-cyklopropylo-etanolem o-metylocyklopropylo- metanol, w obecnosci l,r-karbonylodwuimidazolu: jak opisano powyzej.Preferably esters are obtained by re-. the action of the corresponding sulfonylbenzimidazo- locarboxylic acid with propanol, isopropanol, neopethanol, cyclobutanol, cyclohexanol or 1-cyclopropyl-ethanol, o-methylcyclopropyl- methanol, in the presence of l, r-carbonyldiimidazole: as described above.

Odpowiedni kwas sulfonylobenzimidazolokarbo- ksylowy mozna otrzymac z odpowiedniego estru etylowego w wyniku hydrolizy w srodowisku za¬ sadowym. Analogicznie N-podstawione pochodne 35 amidowe odpowiednich kwasów sulfonylobenzimj- dazolokarboksylowych otrzymuje sie na drodze re¬ akcji kwasów sulfonylobenzimidazolokarboksylo- wych z równomólowa iloscia alkiloaminy o 1—4 atomach wegla lub alkoksyaminy o 1—4 atomach wegla i l,l'-karbonylodwuimidazolem w dwumety- loformamidzie. W przypadku gdy jednym z re¬ agentów jest odpowiedni kwas 2-acetamido-sulfo- nylobenzimidazolokarboksylowy mozna otrzymac 2-amino-podstawiony ester lub amid poddajac se- 4g lektywnej hydrolizie w srodowisku zasadowym grupe 2-acetylowa produktu reakcji estryfikacji lub amidowania.The corresponding sulfonylbenzimidazole carbohydrate xyl can be obtained from the corresponding ester of ethyl as a result of hydrolysis in the environment court. Analogously N-substituted derivatives 35 amide acids of the corresponding sulfonylbenzimic acids dazolecarboxylic acids are obtained by re shares of sulfonylbenzimidazole carboxylic acids with an equimolar amount of the alkylamine by 1-4 carbon atoms or alkoxyamines of 1-4 atoms carbon and 1,1'-carbonyldiimidazole in dimeth- loformamide. Where one of the re¬ agents is the corresponding 2-acetamide-sulfo acid nylbenzimidazole carboxylic acid can be obtained A 2-amino-substituted ester or amide subjected to se-4g positive hydrolysis in an alkaline environment the 2-acetyl group of the product of the esterification reaction or amidation.

Przykladowo, w przypadku gdy kwas 1-dwume- tyloaminosulfonylo-2-acetamido-5{6)-benzimidazo- 50 lokarboksylowy poddaje sie reakcji z równowazna iloscia izopropyloaminy lub metoksyaminy i 1,1'- -karbonylodwuimidazolem w dwumetyloformami- dzie otrzymuje sie w wyniku N-izopropylowy amid lub N-metoksylowy amid kwasu 1-dwumetylo- 55 aminosulfonyIo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego. Pierwszorzedowe amidy mozna otrzymac na drodze reakcji kwasu sulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego z amoniakiem i 1,1'- -karbonylodwuimidazolem. eo Przykladem zwiazków o wzorze 1 sa estry i ami¬ dy podstawionych kwasów sulfonylobenzimidazolo- karboksylowych, a mianowicie: ester cyklopropylowy kwasu 1-cyklopropylosulfony- lo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowiego, <* ester cyklopentylowy kwasu l-<2-furano)sulfonylo- -2-amino5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu l-(2-tiófeno)sulfonylo- -2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheptylowy kwasu l-(2-tiazolo)sulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowtego, ester cyklopropylometylowy kwasu il-cyklopentylo- sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester cyklobutylometylowy kwasu l-<2)-l,3,4-tiodia- zolo(sulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester cyWopentylornetyIowy kwasu 1-cykloheksylo- sulfonylo-2-metyloamino^5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester cykloheptylometylowy kwasu l-^ppropylosul- fonylo-2-amino-4(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester l-(cyklobutylo)etylowy kwasu 1-piperydyno- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester l- sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester l-(cykloheksylo>etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester Mcykloheptylo)etylowy kwasu 1-dwupropylo- aminosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarno- ksylowego, ester 2-metylokcykloheksylowy kwasu 1-dwumety- loaminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester 3-metylocykloheksylowy kwasu 1-dwuetylo- aminosulfonyJo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester izopropylowy kwasu l-(2-furano)sulfonylo-2- acetamido-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-tiazolo)sulfonylo-2- -amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu l-(2-acetamido-4-me- tylotiazolilo-5)-sulfonylo-2-metylo-5<6)-benzimida- zolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu l-(2-metylo- amino-l,3,4-tiadiazolilo-5)sulfonylo-2-metyloamino- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-dwumetyloaminosul- fonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester izopropylowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2- -amino-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-benzenosulfonylo-2- -metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu 1^(2-tiofeno)sulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu l-<2-tiazolo)sulfonylo- -2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5<6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-dwumetyloaminosul- fonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-.(N-metylo-N-etyloa-9 97785 minosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester izopropylowy kwasu l-(N-metylo-N-propylo- aminosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu 1-dwupropyloamino- sulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester izopropylowy kwasu l-pirolidynosulfonylo-2- -amino-5{6)-benzimidazolokarboksylawego, ester neopentylowy kwasu 1-piperydynosulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu 1-piperydynosulfonylo- -2-metylo-5(6)-berizimidazolokarboksylowego, ester 4-metylocykloheksylowy kwasu 1-izopropylo- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester 1-metylocykloheksyIowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarbo- - ksylowego, amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-aceta- mido-5(6)-N-metylo-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5)sulfony- lo-2-metylo-5(6)-N-etylobenzimidazolokarboksylo- wego, amid kwasu l-pirolidynosulfonylo-2-metyloamino- -5<6)-N-propylobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-morfolinosulfonylo-2-metyloamino- -5<6)-N-izopropylobenzimidazolokarboksylowego, " amid kwasu l-dwupropyloaminosulfonylo-5(6)-N- -butylobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(3-furano)sulfonylo-5(6)-N-IIrz.buty- lobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-pirolidynosulfonylo-5<6)-N-izobutylo- benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-fenylosulfonylo-2-amino-5(6)-N-Illrz.- -butylobenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-butylosulfonylo-2-acetamido-5(6)-N- -metoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-izobutylosulfonylo-2-metyloamino-5 (6)-N-etoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwuizopropyloaminosulfonylo-2rme- tylo-5{6)-N-propoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwuetyloaminosulfonylo-2-aoeta- mido-5(6)-N-izopropoksybenzimidazolokarboksylo- wego, amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- -5(6)-N-butoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-piperydynosulfonylo-5(6)-N-izobuto- ksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo)-5(sulfo- nylo)-2-metyloamino-5(6)-N-IIrz.-butoksybenzimi- dazolokarboksylowego, oraz amid kwasu 1-cyklo- propylosulfonylo-2^cetamido-5(6)-N-IIIrz.-buto- ksybenzimidazolokarboksylowego, Estry etylowe kwasów sulfonylobenzimidazolo- karboksylowych lub ich mieszaniny izomeryczne moga reagowac z hydrazyna w roztworze alkoholu metylowego, dajac odpowiednie hydrazydy. Na przyklad, ester etylowy kwasu 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego moze byc ogrzewany pod chlodnica zwrot¬ na z wodzianem hydrazyny w alkoholu metylo¬ wym, w wyniku czego otrzymuje sie hydrazyd kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-metylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego. Hydrazydy lub ich mieszaniny izomeryczne sa uzyteczne do otrzy¬ mywania odpowiednich amidów kwasów sulfony- lobenzimidazolokarboksylowych dzieki rozerwaniu wiazania N-N w grupie hydrazydowej z zastoso¬ waniem niklu Raneya. Hydrazyd kwasu 1-dwu- metyloamincsulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazo- lokarboksylowego moze byc ogrzewany pod chlod¬ nica zwrotna z niklem Raneya w roztworze alko¬ holu etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-mety- lo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego. Mieszanine amidów mozna rozdzielic na poszczególne izome¬ ry na drodze frakcjonowanej krystalizacji.For example, in the case where a 1-dimenic acid tyloaminosulfonyl-2-acetamido-5 {6) -benzimidazo- 50 the locarboxylic acid reacts with the equilibrium the amount of isopropylamine or methoxyamine and 1,1'- -carbonyldiimidazole in dimethylform- day yields an N-isopropyl amide or 1-dimethyl-55 acid N-methoxy amide aminosulfonyI-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole- carboxylic acid. Primary amides can to obtain by reaction sulfonyl-5 (6) - -benzimidazole carboxylic acid with ammonia and 1,1'- -carbonyldiimidazole. eo Examples of compounds of formula I are esters and amines the substituted sulfonyl benzimidazole acids carboxylic acids, namely: 1-cyclopropylsulfonyl acid cyclopropyl ester- 1-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, <* 1- <2-furano) sulfonyl- acid cyclopentyl ester -2-amino5 (6) -benzoimidazole carboxylic acid, 1- (2-thiophene) sulfonyl- acid cyclohexyl ester -2-methylamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-thiazole) sulfonyl- acid cycloheptyl ester -2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, yl-cyclopentyl- acid cyclopropylmethyl ester sulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic- him, 1- <2) -1,3,4-thiodia- cyclobutylmethyl ester sol (sulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carbo- xylic, 1-cyclohexyl-acid cyanopentyl ester sulfonyl-2-methylamino ^ 5 (6) -benzimidazolocarbo- xylic, 1- ^ p-propyl sulf- acid cycloheptylmethyl ester phonyl-2-amino-4 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-Dimethyl- 1- (cyclopropyl) ethyl ester aminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carbo- xylic, 1-piperidino-acid 1- (cyclobutyl) ethyl ester sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, ester l- sulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic- him, 1- (cyclohexyl> ethyl 1-dimethyl ester) aminosulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolocarbo- xylic, 1-dipropyl acid, Mcycloheptyl) ethyl ester aminosulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolocarno- xylic, 1-dimethyl, 2-methylcyclohexyl ester laminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole- carboxylic acid, 1-diethyl acid, 3-methylcyclohexyl ester aminosulfony Io-2-amino-5 (6) -benzimidazole carbo- xylic, 1- (2-Furano) sulfonyl-2-acid isopropyl ester acetamido-5 <6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-thiazole) sulfonyl-2-acid neopentyl ester -amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-acetamido-4-me-) cyclohexyl ester tylthiazolyl-5) -sulfonyl-2-methyl-5 <6) -benzimida- zolocarboxylic acid, 1- (2-methyl-) acid 1- (cyclopropyl) ethyl ester amino-1,3,4-thiadiazolyl-5) sulfonyl-2-methylamino- -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-dimethylaminosul- acid neopentyl ester fonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxyl- wego, 1-isopropylsulfonyl-2-acid isopropyl ester -amino-5 <6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-benzenesulfonyl-2-acid neopentyl ester -methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1 ^ (2-thiophene) sulfonyl acid cyclobutyl ester -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- <2-thiazole) sulfonyl- acid cyclohexyl ester -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-Dimethyl- 1- (cyclopropyl) ethyl ester aminosulfonyl-2-amino-5 <6) -benzimidazole carbo- xylic, 1-dimethylaminosul- acid neopentyl ester phonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-. acid cyclobutyl ester (N-methyl-N-ethyl? -9 97785 minsulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carbo- xylic, 1- (N-methyl-N-propyl-acid isopropyl ester) aminosulfonyl) -2-acetamido-5 (6) -benzimidazole- carboxylic acid, 1-dipropylamino acid cyclohexyl ester sulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxyl- wego, 1-pyrrolidinesulfonyl-2-acid isopropyl ester -amino-5 {6) -benzimidazole carboxylic, 1-piperidinesulfonyl- acid neopentyl ester -2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-piperidinesulfonyl- acid cyclobutyl ester -2-methyl-5 (6) -berizimidazole carboxylic acid, 1-isopropyl acid, 4-methylcyclohexyl ester sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, 1-dimethyl-1-methylcyclohexyl ester aminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carbo- - xylic, 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamide amide mido-5 (6) -N-methyl-benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5) sulfonyl acid amide 1-2-methyl-5 (6) -N-ethylbenzimidazole carboxyl- wego, 1-pyrrolidinesulfonyl-2-methylamino- acid amide -5 <6) -N-propylbenzimidazole carboxylic acid, 1-morpholinesulfonyl-2-methylamino- acid amide -5 <6) -N-isopropylbenzimidazole carboxylic acid, " 1-dipropylaminosulfonyl-5 (6) -N- acid amide -butylbenzimidazole carboxylic acid, 1- (3-furan) sulfonyl-5 (6) -N-II-butyramide lobenzimidazole carboxylic acid, 1-pyrrolidinesulfonyl-5-amide <6) -N-isobutyl- benzimidazole carboxylic acid, 1-phenylsulfonyl-2-amino-5 (6) -N-Illrz.- acid amide -butylbenzimidazole carboxylic acid, 1-butylsulfonyl-2-acetamido-5 (6) -N- acid amide -methoxybenzimidazole carboxylic acid, 1-isobutylsulfonyl-2-methylamino-5 acid amide (6) -N-ethoxybenzimidazole carboxylic acid, 1-diisopropylaminosulfonyl-2-rme- acid amide tylo-5 {6) -N-propoxybenzimidazole carboxylic acid, 1-diethylaminosulfonyl-2-aoeta- acid amide mido-5 (6) -N-isopropoxybenzimidazole carboxyl- wego, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino acid amide -5 (6) -N-butoxybenzimidazole carboxylic acid, 1-piperidinesulfonyl-5 (6) -N-isobutamide acid amide xybenzimidazole carboxylic acid, acid amide 1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) -5 (sulfo- nyl) -2-methylamino-5 (6) -N-II tert-butoxybenzimi- dazolecarboxylic acid, and 1-cyclo-amide propylsulfonyl-2-cetamido-5 (6) -N-tert-buto- xybenzimidazole carboxylic acid, Ethyl esters of sulfonylbenzimidazole acids carboxylic acid compounds or isomeric mixtures thereof may react with hydrazine in an alcohol solution methyl, giving the corresponding hydrazides. On for example, 1-dimethylamino acid ethyl ester nosulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxy- The gas can be heated under a reflux condenser with hydrazine hydrate in methyl alcohol as a result of which a hydrazide is obtained 1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6) - -benzimidazole carboxylic acid. Hydrazides or them isomeric mixtures are useful for the preparation of washing of the corresponding sulfonyl acid amides lobenzimidazole carboxylic compounds due to disruption N-N linkages in the hydrazide group for use in Raney nickel. 1-di- acid hydrazide methylamincsulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazo- of the locarboxylic acid can be heated under cold Raney nickel reflux system in alcohol solution ethyl hall, and as a result is obtained 1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl amide lo-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid. Mixture The amides can be separated into individual isomes rice by fractionated crystallization.

Otrzymywanie 5(6)-hydroksymetylowych pochod¬ nych sulfonylobenzimidazolu mozna zrealizowac kil¬ koma sposobami. Estry etylowe kwasów 1-sulfony- lo-2-podstawionych -5(6)-benzimidazolokarboksylo- wych mozna redukowac na drodze chemicznej otrzymujac odpowiednie pochodne hydroksymety- lowe. Na przyklad,, ester etylowy kwasu 1-dwu- metyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimida- zolokarboksylowego moze byc redukowany za po¬ moca wodorku sodowo-bis(2-metoksyetoksy)-glino- wego w czterowodorofuranie, w wyniku czego otrzymuje sie l^dwumetyloaminosulfonylo-2-aoeta- mido-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol. Korzystniej, pochodna hydroksymetylowa otrzymuje sie w wy¬ niku reakcji odpowiedniego 2-podstawionego-5<6)- -hydroksymetylobenzimidazolu z chlorkiem sulfo- nylu o wzorze R1CO2CI.Preparation of 5 (6) -hydroxymethyl derivatives Several of the sulfonylbenzimidazoles can be realized coma in ways. 1-sulfonyl acids ethyl esters lo-2-substituted -5 (6) -benzoimidazole carboxyl- can be reduced chemically receiving the appropriate hydroxymethyl derivatives lowe. For example, 1-di-acid ethyl ester methylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimida- of the solecarboxylic acid can be reduced by half Strength of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride tetrahydrofuran, resulting in 1-dimethylaminosulfonyl-2-aoeta- is obtained mido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole. More preferably, the hydroxymethyl derivative is obtained as described above of the reaction of the corresponding 2-substituted-5 <6) - -hydroxymethylbenzimidazole with sulfo chloride of the formula R1CO2Cl.

Pozadana pochodna 5(6)-hydroksymetylobenzimi- dazolu mozna otrzymac z estru etylowego odpo¬ wiedniego 2-podstawionego kwasu benzimidazolo- karboksylowego, na drodze redukcji wodorkiem sodowo-bis{2-metoksyetoksy)-glinowym w srodowi¬ sku aprotycznego rozpuszczalnika jak opisano po¬ wyzej. Korzystny sposób otrzymywania duzych ilosci posrednich zwiazków hydroksymetylosulfony- lo-benzimidazolowych polega na odpowiednim prze¬ ksztalcaniu alkoholu 4-chloro-3-nitrobenzylowego.Desired 5 (6) -hydroxymethylbenzimi- derivative dazol can be obtained from the ethyl ester of of the corresponding 2-substituted benzimidazole acid carboxylic acid by reduction with hydride sodium bis {2-methoxyethoxy) aluminum in the environment the effect of an aprotic solvent as described in higher. Advantageous way to get big the amount of intermediate hydroxymethyl sulfone compounds of 1-benzimidazoles relies on the appropriate conversion the formation of 4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol.

Alkohol benzylowy przeksztalca sie na drodze ami- nowania w alkohol 4-amino-3-nitrobenzylowy. Ni- troalkohol poddaje sie katalitycznemu uwodornie¬ niu z wytworzeniem 4-hydroksymetylo-o-fenylo- dwuaminy. Nastepnie w wyniku reakcji zamknie¬ cia pierscienia znanej w chemii benzimidazolu, fe- nylenodwuamina ulega przeksztalceniu w pozadany 2-podstawicny-5(6)-hydroksymetyl-benzimidazolo- wy zwiazek posredni.Benzyl alcohol is transformed in the way of nation into 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol. Ni- the thalcohol is subjected to catalytic hydrogenation to give 4-hydroxymethyl-o-phenyl- diamines. The reaction then closed ring known in the chemistry of benzimidazole, Nylenediamine is converted into the desired one 2-substituent-5 (6) -hydroxymethyl-benzimidazole- you an indirect relationship.

Zasadniczo kwasy sulfonylobenzimidazolokarbo- ksylowe i ich hydrazydy sa jedynie uzytecznymi zwiazkami posrednimi, które moga byc latwo prze¬ ksztalcone w odpowiednie estry lub amidy. Jed¬ nakze kwas l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- -6-benzimidazolokarboksylowy zwalcza wirusa cho¬ roby Heine-Medina typ I, w stezeniu 100 //g/ml (patrz tablica 1).Basically sulfonyl benzimidazole carbohydrate the xyls and their hydrazides are only useful indirect relationships that can be easily transferred shaped into the corresponding esters or amides. Jed l-dimethylaminosulfonyl-2-amino acid -6-benzimidazole carboxylic acid fights the disease virus roby Heine-Medina type I, at a concentration of 100 µg / ml (see table 1).

W celu przygotowania odpowiedniej pochodnej benzimidazolu wymagane sa odpowiednie podsta¬ wione o-fenylodwuaminy. Trójfluorek 3-nitro-4- -chlorobenzenu ulega aminowaniu z wytworzeniem trójfluorku 3,4-dwuaminobenzenu. Kwas 2-(3,4-dwu- 40 so 88 6011 97785 12 aminofenylo)octowy mozna otrzymac na drodze acetylowania 2^(4-aminofenylo)acetonitrylu za po¬ moca bezwodnika- octowego w pirydynie. Otrzyma¬ ny 2-(4-acetamidofenylo)acetonitryl poddaje sie ni¬ trowaniu w srodowisku bezwodnika octowego z wytworzeniem 2-(3-nitro-4-acetamidofenylo)aceto - nitrylu. Nitryl przeprowadza sie w kwas 2(3-nitro- -4-aminofenylo)octowy na drodze hydrolizy w sro¬ dowisku stezonego kwasu solnego a nastepnie zo¬ bojetnia. Nitrokwas poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem 4,2 kg/cm2 z zastosowaniem katalizatora palladowego otrzymujac kwas 2-i(3,4-dwuaminofe- nylo)octowy. Kwas ten moze byc zestryfikowany na drodze reakcji z alkoholem o 1—8 atomach wegla w obecnosci katalizatora kwasowego. Podo¬ bnie, kwas 2-(3,4-dwuaminofenylo)propionowy mo¬ zna otrzymac z 2-(4-aminofenylo)propionitrylu w sposób analogiczny jak wyzej opisany sposób otrzymywania kwasu dwuaminofenylooctowego. 4-cyjano-o-fenylenodwuamine mozna otrzymac z 4-aminobenzonitrylu na drodze a) acetylowania z wytworzeniem 4-acetamidobenzonitrylu, b) ni¬ trowania z wytworzeniem 3-nitro-4-acetamidoben- zonitrylu, c) rozerwania grupy acetylowej za po¬ moca roztworu pieciochlorku fosforu w pirydynie z wytworzeniem 3-nitro-4-amino benzonitrylu i d) katalitycznego uwodornienia grupy nitrowej na niklu Raneya z wytworzeniem 3,4-dwuaminobenzo- nitrylu (4-cyjano-o-fenylodwuaminy). 4-metylenosulfonylo-o-fenylenodwuamine otrzy¬ muje sie poddajac sulfon (4-chlorofenylo)-metylowy reakcji nitrowania z wytworzeniem sulfonu (3-ni- tro-4-chlorofenylo)-metylowego. Nastepnie grupa chlorowa jest poddawana aminowaniu z wytworze¬ niem sulfonu (3-nitro-4-aminofenylo)-metylowego.In order to prepare the appropriate derivative for benzimidazole a suitable substituent is required hydrogenated o-phenyldiamines. 3-nitro-4- trifluoride -chlorobenzene undergoes amination to form 3,4-diaminobenzene trifluoride. 2- (3,4-di- 40 so 88 6011 97785 12 aminophenyl) acetic can be obtained by road acetylation of 2- (4-aminophenyl) acetonitrile by means of the strength of acetic anhydride in pyridine. Received any 2- (4-acetamidophenyl) acetonitrile is subjected to this treatment in the acetic anhydride environment with to give 2- (3-nitro-4-acetamidophenyl) aceto - nitrile. Nitrile is converted to acid 2 (3-nitro -4-aminophenyl) acetic acid by hydrolysis in sro concentrated hydrochloric acid followed by evaporation scare. The nitro acid undergoes catalytic activity hydrogenated at room temperature under cis 4.2 kg / cm2 using a catalyst palladium to give 2-i (3,4-diaminophe nyl) acetic. This acid may be esterified by reaction with an alcohol of 1-8 atoms carbon in the presence of an acid catalyst. Sub for example, 2- (3,4-diaminophenyl) propionic acid mo known to obtain from 2- (4-aminophenyl) propionitrile in the same way as described above preparation of diaminophenylacetic acid. 4-cyano-o-phenylenediamine can be obtained from 4-aminobenzonitrile by a) acetylation from to give 4-acetamidobenzonitrile, b) nothing tration to give 3-nitro-4-acetamidobene- zonitrile; c) cleavage of the acetyl group by strength of a solution of phosphorus pentachloride in pyridine to give 3-nitro-4-amino benzonitrile and d) catalytic hydrogenation of the nitro group on Raney nickel to form 3,4-diaminobenzo nitrile (4-cyano-o-phenyldiamine). 4-methylenesulfonyl-o-phenylenediamine was prepared undergoes (4-chlorophenyl) methyl sulfone the nitration reaction to form a sulfone (3-ni- tro-4-chlorophenyl) methyl. Then the group chlorine is amined with the preparation with (3-nitro-4-aminophenyl) methyl sulfone.

Nitrozwiazek poddaje sie katalitycznemu uwodor¬ nieniu wobec katalizatora rutenowego (ruten osa¬ dzony na weglu) z wytworzeniem 4-metylosulfo- nylo-o-fenylenodwuaminy.The nitro compound is subjected to catalytic hydrogenation in the presence of a ruthenium catalyst (ruthenium sediment on carbon) to give 4-methylsulfo- nyl-o-phenylenediamine.

Pochodne benzimidazolu, stosowane jako mate¬ rial wyjsciowy w wyzej opisanych procesach, mo¬ ga byc przygotowane jednym z wielu sposobów.Benzimidazole derivatives used as materials the starting rial in the above-described processes, mo¬ be prepared in one of many ways.

Pochodne 2-wodoro- i 2-metylobenzimidazolu otrzymuje sie w wyniku reakcji cyklizacji zacho¬ dzacej pomiedzy odpowiednia o-fenylenodwuamina a kwasem mrówkowym lub octowym, opisanej przez Philipsa, J. Chem. Soc, 2398 (1928). Pochod¬ ne 2-aminobenzimidazolu otrzymuje sie na drodze reakcji cyklicznej zachodzacej pomiedzy odpowied¬ nia ^o-fenylenodwuamina a bromocyjanem, opisa¬ nej przez Buttle i innych, Bio. Chem. J., 32, 1101 (1938) oraz w brytyjskim patencie nr 551, 524.2-hydrogen and 2-methylbenzimidazole derivatives obtained by a cyclization reaction working between the appropriate o-phenylenediamine and formic acid or acetic acid described by Philips, J. Chem. Soc, 2398 (1928). A procession Ne 2-aminobenzimidazole is obtained by road the cyclic reaction taking place between the responses N, o-phenylenediamine and cyanogen bromine are described by Buttle et al., Bio. Chem. J., 32, 1101 (1938) and in British Patent No. 551, 524.

Ester etylowy kwasu 2-amino-5-benzimidazolokar- boksylowego opisany zostal przez Paget i innych, J.. Med. Chem., 12, 1010 (1969). Pochodne 2-mety- loaminobenzimidazolu otrzymuje sie zgodnie z pa¬ tentem Stanów Zjednoczonych AP nr 3 455 948 w wyniku cyklodesulfuryzacji odpowiedniego l-(2- -aminofenylo)-3-metylo-2-tiomocznika nastepujacej pod wplywem tlenku rteciowego. Pochodne 2-ace- tamidobenzimidazolu otrzymuje sie w wyniku acy- lowania odpowiedniej pochodnej 2-aminobenzimi- dazolu. Przykladem takich pochodnych benzimida¬ zolu które moga byc poddane reakcji z odpowied¬ nio podstawionym chlorkiem sulfonylu sa 2-wodo¬ ro, 2-amino, 2-metylo, 2-metyloamino i 2-aceta- mido-benzimidazole, podstawione w pozycji 5(6) takimi grupami jak grupa alkoksykarbonylomety- lowa o 1—8 atomach wegla w lancuchu alkoksylo- wym, grupa 1-alkoksykarbonyloetylowa o 1—8 atomach wegla w lancuchu alkoksylowym, cyja¬ nowa, metylosulfonowa lub trójfluorometylowa.2-Amino-5-benzimidazolocar- acid ethyl ester of the box was described by Paget et al. J .. Med. Chem., 12, 1010 (1969). 2-methyl derivatives Laminobenzimidazole is obtained according to p US tent AP No. 3 455 948 ext the result of cyclodesulfurization of the corresponding l- (2- -aminophenyl) -3-methyl-2-thiourea as follows under the influence of mercury oxide. 2-ace- derivatives tamidobenzimidazole is obtained as a result of acy- lation of the corresponding 2-aminobenzimi- dazol. An example of such benzimide derivatives sol which can be reacted with the answer The unsubstituted sulfonyl chloride are 2-hydro ro, 2-amino, 2-methyl, 2-methylamino and 2-aceta- mido-benzimidazoles, 5-substituted (6) groups such as alkoxycarbonylmeth- of 1-8 carbon atoms in an alkoxy chain 1-alkoxycarbonylethyl group with 1-8 carbon atoms in the alkoxy chain, cy new, methylsulfone or trifluoromethyl.

Sposród podstawionych chlorków sulfonylu, sto¬ sowanych w sposobie wedlug wynalazku, chlorek metylosulfonylu (mesylochlorek), chlorek izopropy- losulfonylu, dwumetylosulfamoilu, fenylosulfonylu, tiofenosulfonylu i chlorek 2-acetamido-4-metylo-tia- zolosulfonylu sa dostepne w handlu. Sposób otrzy¬ mywania chlorku 3-tiofenosulfonylu 1 2- (lub 3-)- -furanosulfonylu opisany jest przez Arcoria i in¬ nych (patrz. J. Org. Chem., 39, 1689 i 3595 (1974).Of the substituted sulfonyl chlorides, sto used in the method according to the invention, chloride methylsulfonyl (mesylchloride), isopropyl chloride losulfonyl, dimethylsulfamoyl, phenylsulfonyl, thiophenesulfonyl chloride and 2-acetamido-4-methyl-thia- Zolsulfonyl are commercially available. Method obtained washing of 3-thiophenesulfonyl chloride 1 2- (or 3 -) - -furanesulfonyl is described by Arcoria et al (see J. Org. Chem., 39, 1689 and 3595 (1974).

Chlorek 2-tiazolosulfonylu, chlorek 2-tiadiazolosul- fonylu, chlorek 2-metylo-5-tiadiazolosulfonylu i chlorek 2-metyloiamino-5-tiadiazolosulfonylu mozna otrzymac na drodze utlenienia woda bromowa lub woda chlorowa grupy tiolowej, odpowiednio: 2- -tiazolotiolu, 2-tiadiazolotiolu, 2-metylo-5-tiadiazo- lotiolu i 2-metyloamino-5-tiadiazolotiolu. Inne chlo¬ rki sulfonylu podstawione grupami: alkilowa o 1—5 atomach wegla i cykloalkowa o 3—7 ato¬ mach wegla w pierscieniu, moga byc otrzymane na drodze chlorowania odpowiedniego alkilotiolu lub na drodze reakcji chlorku sulfurylu z alkilo- sulfonianami sodu otrzymanymi z odpowiednich alkoholi i kwasu siarkowego. Chlorki N,N-dwual- kilosulfamoilowe otrzymuje sie sposób opisany przez Bindely i innych, J. Am. Chem. Soc, 61 3250 (1939), w wyniku reakcji soli drugorzedowej aminy z chlorkiem sulfurylu. Ponadto, zwiazki te mozna otrzymac równiez na drodze reakcji po¬ miedzy zwiazkiem chloraminowym o wzorze - R4R5N-CI z dwutlenkiem siarki w temperaturze —5°C +30°C. Zwiazek chloroaminowy otrzymuje sie w wyniku reakcji pomiedzy odpowiednia dru¬ gorzedna amina a pieciotlenkiem antymonu, pod¬ chlorynem sodu lub chlorkiem sulfurylu. ;-.t Dalsze podstawione chlorki sulfurylu, uzywane w sposobie wedlug wynalazku, do reakcji z po¬ chodna benzimidazolu, to chlorki: etylo-, propylo- izopropylo-, butylo-, izobutylo-, II-rzed.butylo-, III-rzed.butylo-,amylo-l-, izoamylo-, II-rzed-izoa- -g0 mylo-, i lll-rzed.-amylosulfonylu.2-thiazolesulfonyl chloride, 2-thiadiazole sulfonyl chloride fonyl, 2-methyl-5-thiadiazolesulfonyl chloride and 2-methylamino-5-thiadiazolesulfonyl chloride can obtain by oxidation bromine water or chlorine water of the thiol group, respectively: 2- -thiazolotyol, 2-thiadiazolotyiol, 2-methyl-5-thiadiazo- lotiol and 2-methylamino-5-thiadiazolothiol. Other chlorine sulfonyl groups substituted with groups: alkyl o 1-5 carbon atoms and 3-7 atoms cycloalkyl a draft of carbon in the ring, can be obtained by chlorination of the appropriate alkylthiol or by reaction of sulfuryl chloride with alkyl sodium sulfonates obtained from the corresponding alcohols and sulfuric acid. N, N-dual chlorides kilosulfamoyl is obtained as described by Bindely et al., J. Am. Chem. Soc, 61 3250 (1939) as a result of the reaction of a secondary salt amines with sulfuryl chloride. Moreover, these compounds can also be obtained by reaction between between the chloramine compound of formula - R4R5N-CI with sulfur dioxide at temperature —5 ° C + 30 ° C. The chloroamine compound is replaced as a result of a reaction between the appropriate party neutral amine and antimony pentoxide, under sodium chlorite or sulfuryl chloride. -. t Further substituted sulfuryl chlorides, used in the process according to the invention for reacting with derivative of benzimidazole are chlorides: ethyl-, propyl- isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tertiary butyl-, III-order butyl-, amyl-1-, isoamyl-, II-order-isoa- -g0-myl-, and t1-order-amylsulfonyl.

W sposobie wedlug wynalazku stosowac mozna równiez inne chlorki sulfamoilowe, takie jak chlor¬ ki: dwuetylo-, dwupropylo-, N-metylo-N-etylo-, N- -metylo-N-propylo-, N-etylo-N-propylo-, N-metylo- 55 -N-izopropylo-, Nnetylo-N-izopropylo-, N-propylo- -N-izobutylo-, dwuizopropylo-, pirolidyno-, pipery- dyno-, i morfolinosulfamoilowy.It can be used in the method according to the invention also other sulfamoyl chlorides such as chlorine ki: diethyl-, dipropyl-, N-methyl-N-ethyl-, N- -methyl-N-propyl-, N-ethyl-N-propyl-, N-methyl- 55 -N-isopropyl-, N-methyl-N-isopropyl-, N-propyl- -N-isobutyl-, diisopropyl-, pyrrolidine-, piper- dyno-, and morpholino sulfamoyl.

W celu utrzymania jednolitosci stosowanej no¬ menklatury zwiazki sulfonylobenzimidazolowe na- 60 zywane sa pochodnymi sulfonylowymi. Przyklado¬ wo, produkt reakcji zachodzacej pomiedzy chlor¬ kiem dwumetylosulfamoilowym a estrem etylowym kwasu 2-amino-5-benzimidazolokarboksylowego na- ,} zywany jest raczej estrem etylowym kwasu 1-dwu- w metyioaminosulfonylo-2-ami na-5(6)-benzimidazolo-97785 13 wego anizeli estrem etylowym kwasu 1-dwumety- losulfamoilo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 byly badane z zastosowaniem nastepujacych ponizszych sposobów.In order to maintain the uniformity of the knife used menclature sulfonylbenzimidazole compounds na- 60 are called sulfonyl derivatives. An example water, the product of the reaction taking place between chlorine dimethylsulfamoyl and ethyl ester 2-amino-5-benzimidazole carboxylic acid na- ,} is called rather 1-di-acid ethyl ester in methylaminosulfonyl-2-ami-5 (6) -benzimidazole-97785 13 in contrast to the ethyl ester of dimethyl losulfamoyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowe. Obtained by the method of the invention the compounds of formula 1 were tested by application following methods below.

Próby sprawdzajace. W 25 ml kolbach Falcona, w temperaturze 37°C w substancji o nimerze 199 z dodatkiem 5% nieczynnej bydlecej surowicy plo¬ dowej (FBS), penicyliny (150 jedn./ml) i strepto¬ mycyny (150 wg/ml) hodowano komórki nerkowe zielonej malpki afrykanskiej (BSC-1) lub komórki Hela (5-3). Gdy wytworzyly sie zlewajace sie mo- nowarstwy, nadmiar substancji tworzacej srodowi¬ sko reakcji zostal usuniety i do kazdej z kolb wprowadzono w odpowiednim rozcienczeniu wi¬ rusy ,(echo, Mengo, Coxsackie, choroby Heine-Me- dina, oraz wirusy choroby nosa). Absorpcja trwala okolo 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym na warstwe zainfekowanych komórek nalo¬ zono mieszanine zawierajaca 1% Jonagaru Nr 2 i 1 czesc substancji o numerze 199 o podwójnej mocy, FBS, penicyliny i streptomycyny zawiera¬ jacej ponadto srodek leczniczy w nastepujacym stezeniu: 100, 50, 25, 12, 6, 3, 0 (/*g/ml). Kolba nie zawierajaca srodka leczniczego stanowila prób¬ ke porównawcza w dalszych badaniach.Verification tests. In 25 ml Falcon flasks, at 37 ° C in a substance with nimer 199 with the addition of 5% inactive bovine serum sodium (FBS), penicillin (150 U / ml) and strepto of mycin (150 g / ml), kidney cells were cultured African green monkey (BSC-1) or cell Hela (5-3). When the confluent mo- layers, excess substances that form the environment the reaction was removed and to each of the flasks was introduced in an appropriate dilution of vinegar rusy, (echo, Mengo, Coxsackie, Heine-Me- diseases dina, and nasal disease viruses). Absorption continued about 1 hour at room temperature, after on the layer of infected cells a mixture containing 1% of Jonagar No. 2 was prepared and 1 part of the substance with the number 199 double strength, FBS, penicillin and streptomycin contain¬ jacej also a therapeutic agent in the following concentration: 100, 50, 25, 12, 6, 3, 0 (* g / ml). Flask drug-free was an attempt ke for comparative purposes in further research.

Przygotowano roztwór wzorcowy pochodnych sulfonylobenzimidazolu w dwumietylosulfotlenku o stezeniu 104 fig/ml. Kolbki inkubowano przlez 72 godziny w temperaturze 37°C w przypadku wi¬ rusów choroby Heine-Medina, wirusów echo, Cox- sackie i Mengo, lub przez 120 godzin w tempera¬ turze 32°C w przypadku wirusów chorób nosa.A standard solution of derivatives was prepared sulfonylbenzimidazole in dimethylsulfoxide o a concentration of 104 µg / ml. The flasks were incubated at 72 hours at 37 ° C in the case of Heine-Medina disease, echo viruses, Cox- sackie and mengo, or for 120 hours at tempera temperature 32 ° C for nasal viruses.

Obserwowano plamy w miejscach, w których wi- 14 rusy zainfekowaly komórki i rozmnazaly sie w nich. Do kazdej z kolbek dodano roztwór 10°/o w stosunku do formaliny i 2% w stosunku do octanu sodu w celu unieczynnienia wirusów i zlokalizo¬ wania warstwy komórek na powierzchni kolbki.Spots were observed in places where 14 rusy infected cells and multiplied in them. A 10% w / w solution was added to each flask in relation to formalin and 2% in relation to acetate sodium to inactivate viruses and localize layer of cells on the surface of the flask.

Plamy wirusowe niezaleznie od ich wielkosci, po¬ liczono po zabarwieniu otaczajacych je komórek fioletem krystalicznym. Ilosc plam porównywano dla kazdego stezenia srodka leczniczego z wynika¬ mi uzyskanymi w odpowiedniej kolbce kontrolnej.Viral spots regardless of their size, half the number of cells surrounding them was counted crystal violet. The number of stains was compared for each concentration of the drug according to the results mi obtained in the appropriate control flask.

Aktywnosc badanych zwiazków okreslano jako procentowe zmniejszenie ilosci plam wirusowych lub jako procent zahamowania rozwoju wirusów.The activity of the tested compounds was described as percentage reduction in viral stains or as a percentage of inhibition of virus growth.

Z drugiej strony miara aktywnosci bedzie stezenie badanej substancji leczniczej, przy której obser¬ wuje sie dwukrotnie mniej plam w stosunku do próbki kontrolnej (czyli 50*/o). Stopien zahamowa¬ nia równy 50% oznaczono symbolem I50.On the other hand, the measure of activity will be concentration the drug substance under test, at which the observation twice as few stains as compared to control sample (i.e. 50%). Braked step n equal to 50% was marked with the symbol I50.

Wyniki badan podano w procentach zahamowa¬ nia rozwoju wirusów choroby Heine-Medina typu I, gdyz wirus ten hoduje sie stosunkowo latwo a otrzymane wyniki sa powtarzalne. Jednakze aktyw¬ nosc szczególnie korzystnych zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku zbadano rów¬ niez w stosunku do innych kultur wirusowych.The test results are given as percentage of inhibition development of viruses of the Heine-Medina type disease And because this virus grows relatively easily the results obtained are repeatable. However, active The properties of particularly advantageous compounds were obtained According to the method of the invention, the not against other viral cultures.

Przykladowo, ester etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-amino-6-benzimidazolokarboksy- lowego przy stezeniu 30 /ig/ml inhibituje wirusy Coxsackie (A9, A21, B5), wirusy echo (szczepy 1—4), wirusy Mengo chorób nosowych (25 szcze¬ pów) i wirusy choroby Heine-Medina (typ I, II i III). Wyniki badan przeprowadzonych dla roz¬ maitych sulfonylobenzimidazolu przedstawione sa ponizej w tablicy 1.For example, the ethyl ester of 1-dimethyl- aminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazole carboxy- at a concentration of 30 µg / ml, it inhibits viruses Coxsackie (A9, A21, B5), echo viruses (strains 1-4), Mengo viruses of nasal diseases (25 spec pus) and Heine-Medina disease viruses (type I, II and III). The results of the tests carried out for The low sulfonyl benzimidazole are shown below in Table 1.

Tablica 1 Procentowe zmniejszenie ilosci plam (wirus choroby Heine-Medina I) Ri _~~ * Me2N Me2N Me2N Me2N grupa mety¬ lowa izopropylowa Me2N grupa piroli- dynowa grupa pipe- rydynowa grupa morfo- linowa Me2N Me2N Me(Et)N 1 Me(Pr)N R2 2~ H CH3 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 R3 3 6-C02Et 6-C02Et -C02Et 6-C02Et 6-C02Et 6-C02Et -CF3 (6)-C02Et* (6)-C02Et* (6)-C02Et* 6-C02Me 6-CO2C4H9 6-C02Et 6-C02Et Stezenie badanej substancji leczniczej (/^g/ml) 100 *H 62 50 64 90 100 64 100 toksycz¬ ne 100 6 0 80 100 100 64 100 toksycz¬ ne 1 99 12 7 0 50 98 100 87 100 61 100 100 86 100 100 6 8 0 22 72 100 51 100 51 99 100 3 100 100 100 1 100 3 9 0 0 37 100 24 98 0 63 3 0 97 98 100 90 1,5 96 0 54 60 63 83 | 52 0,75 11 0 52 0 24 28 51 [ 3597785 16 1 Et2N Me2N Me2N Me2N Me2N Me2N 2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 3 6-C02Et 6-COOH -CONH2 6-CONH2 -CONHEt 6 4 50 55 100 97 100 32 100 54 100 6 34 100 21 100 k 7 100 78 7 99 Tablica 1 8 100 23 23 43 80 9 87 17 8 36 40 (ciag ( 43 27 9 ialszyj 11 .25 * — mieszanina izomerów Me — grupa metylowa Et — grupa etylowa W tablicach 2 i 3 podane sa wartosci stezen szeregu estrów, oprócz estrów etylowych, otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku, przy któ¬ rych obserwuje sie dwukrotnie mniej plam wiru¬ sowych (I50).Table 1 Percentage reduction in stains (Heine-Medina disease virus I) Ri _ ~~ * Me2N Me2N Me2N Me2N methyl group low isopropyl Me2N pyrrole group pumpkin pipe group- rydynowa morpho group rope Me2N Me2N Me (Et) N 1 Me (Pr) N R2 2 ~ H. CH3 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 R3 3 6-CO2 Et 6-CO2 Et -C02 Et 6-CO2 Et 6-CO2 Et 6-CO2 Et -CF3 (6) -C02Et * (6) -C02Et * (6) -C02Et * 6-CO2Me 6-CO2C4H9 6-CO2 Et 6-CO2 Et Concentration of test drug substance (/ ^ g / ml) 100 * H. 62 50 64 90 100 64 100 toxic ne 100 6 0 80 100 100 64 100 toxic ne 1 99 12 7 0 50 98 100 87 100 61 100 100 86 100 100 6 8 0 22 72 100 51 100 51 99 100 3 100 100 100 1 100 3 9 0 0 37 100 24 98 0 63 3 0 97 98 100 90 1.5 96 0 54 60 63 83 | 52 0.75 11 0 52 0 24 28 51 [3597785 16 1 Et2N Me2N Me2N Me2N Me2N Me2N 2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 3 6-CO2 Et 6-COOH -CONH2 6-CONH2 -CONHEt 6 4 50 55 100 97 100 32 100 54 100 6 34 100 21 100 k 7 100 78 7 99 Table 1 8 100 23 23 43 80 9 87 17 8 36 40 (string ( 43 27 9 ialszyj 11 .25 * - mixture of isomers Me - methyl group Et - ethyl group Tables 2 and 3 provide the concentration values a series of esters, in addition to the ethyl esters, gives in the method according to the invention, whereby There are twice as few swirl spots owls (I50).

Tablica 2 50*/* zahamowanie rozwoju wirusów (I50) w przy¬ padku estrów kwasów 1-dwumetyloaminosulfonylo- -2-amino-5{6)-benzimidazolokarboksylowych.Table 2 50% inhibition of virus growth (I50) in in the case of 1-dimethylaminosulfonyl acid esters -2-amino-5, {6) -benzoimidazole carboxylic acid.

Ester * (6) metylowy propylowy <6)-izopropylowy allilowy propargilowy butylowy <5)-izobutylowy (6)-neopentylowy (5)-neopentylowy oktylowy 6-cykloheksylowy cykloheksylometylo- wy benzylowy a-metylobenzylowy I50 (wg/ml) wirus choroby Heine- Medina I 3 1,5 0,35 3—6 3—6 3 3 0,75 3 50 0,35 3—6 6 3 wirus chorób noso¬ wych 3 0,75 3 0,75 0,75 3—6 0,75 1,5 1,5 wirus Cox A21 3 . 1,5 . W 3 3 1,5 0,75 29 40 45 T a b 1 i c a 3 50°/o zahamowania rozwoju wirusów (I50) w przy¬ padku estrów kwasów l-dwumetylosulfonylo-2- -acetamido-5(6)-benzimidazolokarbóksylowych * — izomer wskazany przez podana liczbe 5 lub 6 w innym przypadku mieszanina izomerów 5 i 6; /ig/ml oznacza stezenie substancji badanej w mikrogramach na mililitr Badaniom poddawano otrzymane pochodne sul- fonylobenzimidazolu zarówno w posatci czystych zwiazków jak i w postaci mieszaniny izomerów. Óba izomery skutecznie hamuja rozwój wirusów, jednak na ogól izomer-6 jest bardziej aktywny niz izomer-5. Przykladowo, ester etylowy kwasu 1- 50 55 60 05 Ester * izopropylowy (5)-izobutylowy (6)-izobutylowy neopentylowy Il.rz-butylowy (5)-cyklopropylme- tylowy (6)-cyklopropylme- tylowy cykloheksylome- tylowy 3-metylocyklohe- ksylometylowy Mcyklopropylo) etylowy cyklobutylowy cykloheksylowy (6)-fienylowy I50 (/'g/ml) wirus choroby Heine- Medina I 0,75 3 0,75 1,5—3 0,75 6 0,7&-h1,5 3 3 0,75 0,35 1 1,5 3—6 wirus chorób noso¬ wych 3 3 ' wirus Cox A21 0,75—lj5 1,5 1,5—3 1,5 1,5 * — izomer wskazany przez podana liczbe 5 lub 6 w innym przypadku mieszanina izomerów 5 i 6; fjg/ml oznacza stezenie substancji badanej w mikrogramach na mililitr. -dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimida- zolokarboksylowego inhibituje rozwój wirusa cho¬ roby Heine-Medina typ I calkowicie przy tak nis¬ kim stezeniu jak 3,0 /ig/ml, podczas gdy izomer-5 tego estru inhibituje rozwój tego wirusa calkowi¬ cie przy stezeniu 12,0 fig/ml.Ester * (6) methyl propyl <6) -isopropyl allylic propargylic butyl <5) -isobutyl (6) -neopentyl (5) -neopentyl octyl 6-cyclohexyl cyclohexylmethyl- you benzyl a-methylbenzyl I50 (in g / ml) virus diseases Heine- Medina I 3 1.5 0.35 3-6 3-6 3 3 0.75 3 50 0.35 3-6 6 3 virus diseases nose at 3 0.75 3 0.75 0.75 3-6 0.75 1.5 1.5 virus Cox A21 3. 1.5 . IN 3 3 1.5 0.75 29 40 45 T a b 1 i c a 3 50% inhibition of viral growth (I50) by e.g. in the case of 1-dimethylsulfonyl-2-acid esters -acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxyl * - isomer indicated by the given number 5 or 6 otherwise a mixture of isomers 5 and 6; / ig / ml is the concentration of the test substance in micrograms per milliliter The obtained sulfur derivatives were tested fonylbenzimidazole both in pure form compounds and as a mixture of isomers. Either isomers effectively inhibit the growth of viruses, however, in general isomer-6 is more active than isomer-5. For example, the ethyl ester of 1- 50 55 60 05 Ester * isopropyl (5) -isobutyl (6) -isobutyl neopentyl T-butyl quantity (5) -cyclopropyl- rear (6) -cyclopropyl- rear cyclohexylmeth- rear 3-methylcyclohe- xylmethyl Myclopropyl) ethyl cyclobutyl cyclohexyl (6) -pynyl I50 (/ 'g / ml) virus diseases Heine- Medina I 0.75 3 0.75 1.5-3 0.75 6 0.7 & -h 1.5 3 3 0.75 0.35 1 1.5 3-6 virus diseases nose at 3 3 ' virus Cox A21 0.75-lj5 1.5 1.5-3 1.5 1.5 * - isomer indicated by the given number 5 or 6 otherwise a mixture of isomers 5 and 6; f [mu] g / ml is the concentration of the test substance in micrograms per milliliter. -dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimide- of the carboxylic acid inhibit the growth of the disease virus Heine-Medina type I works completely at this low at a concentration of 3.0 µg / ml, while isomer-5 of this ester inhibits the growth of this virus completely at a concentration of 12.0 µg / ml.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa estry kwasów l-alkilosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimida- zolokarboksylowych o 1—5 atomach wegla w gru¬ pie alkilowej. Szczególnie korzystymi wlasciwos¬ ciami wyrózniaja sie estry kwasów l-aminosulfo*-17 97785 18 nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowych, a najkorzystniejsze sa estry etylowe, propylowe, izo¬ propylowe neopentylowe, cyklobutylowe, cyklohe- ksylowe i l-(cyklopropylo)etylowe kwasów 1-(N,N- -dwualkiloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowych.Esters are the preferred compounds of formula I 1-alkylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimida- with 1 to 5 carbon atoms in the group alkyl pie. Particularly preferred properties esters of l-aminosulfo * -17 acids stand out 97785 18 nyl-2-amino-5 (6) -benzoimidazole carboxylic acid, a the most preferred are ethyl, propyl and iso esters propyl neopentyl, cyclobutyl, cyclohe- xyl and 1- (cyclopropyl) ethyl acids 1- (N, N- -dualkylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimi- dazolecarboxylic acids.

Zwiazki objete powyzszym wzorem maja zdol¬ nosc tlumienia wzrostu kilku wirusów, jezeli beda wprowadzone do srodowiska rozwoju wirusów. Tak wiec zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane w postaci wodnych roztworów, korzystnie z dodatkiem substancji po- wierzchniowo-czynnej, w celu odkazenia powierz¬ chni na których moga byc obecne wirusy choro¬ by Heine-Medina, wirusy chorób nosowych, wi¬ rusy Coxsackie i inne; wirusy tych chorób moga byc obecne na szklanych szpitalnych naczyniach. szpitalnych pomieszczeniach gdzie przyrzadza sie zywnosc.Compounds covered by the above formula have the ability to The ability to suppress the growth of several viruses, if any introduced into the virus development environment. Yes Thus, the compounds obtained by the method according to excl The invention can be used in aqueous form solutions, preferably with the addition of substances surfactant, in order to decontaminate the surface diseases where disease viruses may be present by Heine-Medina, nasal disease viruses, wi¬ rusy Coxsackie and others; viruses of these diseases can be present on glass hospital utensils. hospital rooms where it is prepared food.

Ponadto zwiazki te moga byc podawane cieplo- krwistym zwierzetom i ludziom w dawkach 1— —300 ^g/kilogram masy ciala. Podawanie tych zwiazków mozna powtarzac okresowo jezeli istnie¬ je potrzeba. Zgodnie z ogólnie przyjeta praktyka srodki przeciwwirusowe podaje sie co 4—6 go¬ dzin.Moreover, these compounds can be administered thermally bloody animals and people in doses of 1- —300 ^ g / kg body weight. Serving these relationships can be repeated periodically if they exist you need them. In line with generally accepted practice Antivirals are given every 4-6 hours gin.

Korzystnie, zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku stosuje sie w mieszaninie z sub¬ stancjami nosnikowymi odpowiednimi do przyje¬ tego sposobu podawania. I tak, w przypadku pre¬ paratów doustnych zwiazki, mozna modyfikowac dodatkiem takich farmaceutycznych rozcienczalni¬ ków jak laktoza, maczka ziemniaczana, celuloza, talk, stearynian magnezu, tlenek magnezu, siar¬ czan wapnia, maczka akacjowa, zelatyna, alginian sodu, benzoesan sodu i kwas stearynowy. Prepa¬ raty te moga byc tabletkowane lub zamkniete w kapsulkach dla wygodnego zazywania.Preferably, the compounds obtained by the process of the debt of the invention is used in admixture with the material carriers suitable for receptions this mode of administration. And yes, in the case of pre¬ oral compounds, can be modified with the addition of such pharmaceutical diluents such as lactose, potato flour, cellulose, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, sulfur calcium chloride, acacia flour, gelatin, alginate sodium, sodium benzoate, and stearic acid. Prepa¬ these installments can be tabletted or closed in capsules for easy access.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna mieszac i podawac donosowo w postaci kropli lub donosowego aerozolu.Compounds obtained by the method according to excl the invention can be mixed and administered intranasally in in the form of drops or nasal spray.

Przykladem pochodnych sulfonylobenzimidazolu otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa ponizsze zwiazki: l-metylosulfonylo-2-amino-5(6)-cyjanobenzimidazol, 1-etylosulfonylo-2-mety lo-5{6)-metylosulfonyloben- zimidazol, l-propylosulfonylo-2-amino-5{6)-trójfluorometylo- benzimidazol, l-izopropylosulfonylo-2-metyloamino-5(6)-metylo- sulfonylobenzimidazol, l-butylosulfonylo-5(6)-trójfluorometylobenzimida- zol, l-izobutylosulfonylo-2-metylo-5(6)-hydroksymety- lobenzimidazol, amid kwasu l-(IIrzed.-butylosulfonylo)-2-amino-5 (6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-(IIIrzed.-butylosulfonylo)-2-me- tyloamino-5{6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-cyklopentylosulfony- lo-2-acetamido-5(6)-benzimid,azolokarboksylowego, amid kwasu l-morfolinosulfonylo-2-amino-5(6)-N- -propylobenzimizadolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-piperydynosulfonylo-2- -metyloamino-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu M2-metyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5) sulfonylo-2-amino-5<6)-N-metoksybenzimidazolp- karboksylowego, amid kwasu l-dwupropyloaminosulfonylo-2-aceta- mido-5(6)-N-etylobenzimidazolokarboksylowego, ester a-metylobenzylowy kwasu l-(2-rmetylo-l>Sl4- tiadiazolilo-5)sulfonylo-5(6)-benzimidazolpkarbo- ksylowego, v amid kwasu MN-metylo-N-propyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-N-izopropoksybenzimidazolokar- boksylowego, l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-acetamido-5(6)-hydroksy- metylo-benzimidazol, 18 l-(2-acetamido-4-metylotioazolilo-5)sulfonylo-2-me- tylo-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, l-piperydynosulfonylo-2-aoetamido-5(6)-hydroksy- metylobenzimidazol, l-(N-metylo-N-própyloaminosulfonylo)-2-amino- -5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, ester neopentylowy kwasu 1-izopropylosulfonylo- -2-metyloamino-5i(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester propargilowy kwasu 1-cykloheksylosulfonylo- -2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu l-(N-metylo-N-^etyloamino- sulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester fenylowy kwasu l-cyklopropylosulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu l-piperydynosulfonylo-2-a- cetamido-5<6)-benzimidazolokarboksylowego, kwas l-amylosulfonylo-5(6)-benzimidazolokarbo- n ksylowy, l-izoamylosulfonylo-p2-metylo-5(6)-cyjanobenzimi- dazol, ln(IIrzed.-i2oamylosulfonylo)-2-amino-5(6)metylo- sulfonylobenzimidazol, ^ l-(IIIrzed.-amylosulfonylo)-2-metyloamino-5(6)-trój- fluorometylobenzimidazol, MN-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-metylo-5(6)- -metylosulfonylobenzimidazol, MN-metylo-N-propyloaminosulfonylo)-2-amino- 45 -5(6)-trójfluorometylobenzimidazol, l-i(N-metylo-N-izopropyloaminosulfonylo)-2rmety- loamino-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, 1-dwuetyloaminosulfonylo-5(6)-metylosulfonylo- benzimidazol, 50 l-(N-etylo-N-propyloaminosulfonylo)-2-metylo- -5(6)-trójfluorometylobenzimidazol, amid kwasu l-(N-etylo-N-izopropyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyt kwasu l-dwupropyloaminosulfonylo-2-me- 55 tyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, kwas l-(N-propylo-N-izopropyloaminosulfonylo)- -5<6)-benzimidazolókarboksylowy, l-dwuizopropyloaminosulfonylo-2-metylo-5(6)-cy- janobenzimidazol, 60 l-benzenosulfonylo-2-amino-5(6)-metylosulfonylo- benzimidazol, l-pirolidynosulfonylo-2-metyloamino-5(6)-trójfluo- rometylobenzimidazol, ester fenylowy kwasu l-benzenosulfonylo-2-amino- 85 -5(6)-benzimidazolokarboksylowego,97785 19 20 ester cyklobutylowy kwasu M2-tiazolo)sulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, l-(2-acetamido-4-metylotiazólo-5)sulfonylo-2-mety- loamino-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol, amid kwasu l-(2-metyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5)- sulfonylo-2-metylo-5(6)-N-butylobenzimidazolokar- boksylowego, l-cyklopropylosulfonylo-2-amino-5(6)-hydroksyme- tylobenzimidazol, ester fenylowy kwasu l-(3-furano)sulfonylo-2-ace- tamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)-etylowy kwasu l-(2-aoetami- do-4-metylotiazolilo-5)sulfonylo-2-metylo-5(6)-ben- zimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-aoetamido-5(6)- -N-butoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwuetyloaminosulfonylo-2-metylo- -5(6)-N-butylobenzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu 1-cykloheksylosulfony- lo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-(2-metyloamino-l,3,4-tia- diazolilo-5) sulfonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-(l,3,4-tiadiazolilo-2)- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, amid kwasu Ml,3,4-tiadiazolilo-2)sulfonylo-2-me- tyloamino-5(S)-N-propylobenzimidazolokarboksy- lowego, ester cyklobutylometylowy kwasu 1-izopropylosul- fonylo-2-metylo-5,(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester i-(cykloheksylo)etylowy kwasu 1-dwumetylo- aminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester «-metylobenzylowy kwasu l-(2-metyloamino- -l,3,4-tiadiazolilo-5)-sulfonylo-2-metylo-5(6)-benzi- midazolokarboksylowego, ester l-(cykloheptylo)etylowy kwasu 1-cyklohepty- losulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, l-piperydynosulfonylo-5(6)-hydroksymetylobenzi- midazol, l-morfolinosulfonylo-2-imetylo-5(6)-metylosulfo- nylobenzimidazol, ester 2,2,4-trójmetylo-l-pentylowy kwasu 1-mety- losulfonylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester izooktylowy kwasu l-etylosulfonylo-2-metylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-etyloheksylowy kwasu 1-propylosulfonylo- -2-amino-5i(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-oktylowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2- metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-heptylowy kwasu l-butylosulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester oktylowy kwasu l-izobutylosulfonylo-2-me- tylo-5{6)-benzimidazolokarboksylowego, ester heptylowy kwasu l-(IIrzed.-butylosulfonylo)- -2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester heptylowy kwasu l-(IIIrzed.-butylosulfonylo)~ -2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester oktylowy kwasu l-amylosulfonylo-5(6)-benzi- midazolokarboksylowego, ester 4-metylo-2-pentylowy kwasu 1-izoamylosul- fonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester izooktylowy kwasu l-(l,2-dwumetylopropylo- sulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester propylowy kwasu l-(IIIrzed.-amylosulfonylo)- -2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester propargilowy kwasu 1-pirolidynosulfonylo- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-(N-metylo-N-izopro- pyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimida- zolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-acetamido-4-metylotiazolilo-5) sulfonylo-2-amino-9(6)-N-izopropylobenzimidazo- lokarboksylowego, amid kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-metylo-5(6)- -N-izopropoksybenzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-tiazolo)sulfonylo-2- -metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-piperydynosulfonylo-2-me- tylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-metyloamino-il,3,4- -tiadiazolilo-5)-sulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimida- zolokarboksylowego, ester lH(cyklobutylo)etylowy kwasu l-i(N-metylo-N- -propyloaminOsulfonylo)-5<6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester fenylowy kwasu 1-dwumetyloaminosulfony- lo-2-aoetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu l-(2-acetamido-4-metylotia- zolilo-5)sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester fenylowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2- amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-cyklopro- pylosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester propargilowy kwasu 1-dwupropyloaminosul- fonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarbo- 40 ksylowego, ester cyklopropylometylowy kwasu l-(2-furano)sul- fonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylo- wego, ester cyklopropylometylowy kwasu 1-benzenosulfo- 45 nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-(N-metylo-N-etylo- aminosulfonylo)-2-metylo-5{6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester fenylowy kwasu 1-dwumetyloaminosulfony- 50 lo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2,2,4-trójmetylo^l-pentylowy kwasu 1-dwu- metyloaminosulfonylo-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester izopropylowy kwasu lH(N-metylo-N-etyloami- 55 nosulfonylo)-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester butylowy kwasu l-(N-metylo-N-propyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, 60 ester izobutylowy kwasu l-(N-metylo-N-izopropy- loaminosulfonylo)-2-metyloamino-9(6)-benzimida- zolokarboksylowego, ester heksylowy kwasu 1-dwuetyloaminosulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, 65 ester 2-heptylowy kwasu l-(Nnetylo-N-propyloami-97785 21 nosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester metylowy kwasu l-(N-etylo-N-izopropyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester izobutylowy kwasu 1-dwuoropyloaminosulfo- nylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowego, ester propylowy kwasu l-(N-propylo-N-izopropylo- aminosulfonylo)-5!(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester 2netyloheksylowy kwasu 1-dwuizopropyloami- nosulfonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksy- lowTego, ester butylowy kwasu l-benzenosulfonylo-2-mety- loamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester 2-oktylowy kwasu l-pirolidynosulfonylo-2- -metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester heptylowy kwasu l-piperydynosulfonylo-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, ester 2-etylo-l-butylowy kwasu 1-morfolinosulfo- nylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu -l(l,3,4-tiadazolilo-2)sul- fonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksj^lowego, ester cykloheptylometylowy kwasu 1-benzenosul- fonylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowe- go, ester neopentylowy kwasu l-morfolinosulfonylo-2- acetamido-5{6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cykloheksylowy kwasu 1-cykloheksylosulfo- nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester benzylowy kwasu l-(l,3,4-tiadiazolilo-2)sulfo- nylo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- )sulfcnylc-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-izopropylosulfonylo-2-ami- no-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-benzenosulfonylo-2- -acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu l-(2-acetamido-4-mety- lotiazolilo-5)-sulfonylo-2-metyloamino-&(6)-benzi- midazolokarboksylowego, ester neopentylowy kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadia- zolilo-5(sulfonylo-2-metylo-5(6)-»benzimidazolokar- boksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-pirolidyno- sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester benzylowy kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2- -acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester propargilowy kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadia- zolilo-5)sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester izopropylowy kwasu l-(3-furano)sulfonylo-2- -metyloamino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu 1-cyklobuty- losulfonylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester cyklobutylowy kwasu lH(N-metylo-N-etylo- aminosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksylowego, ester 4-metylo-2-pentylowy kwasu 2-(l-metylosul- fonylo-2-N-benzimidazolilo-5)octowego, ester 2-metylo-l-pentylowy kwasu 2-(l-benzenosul- 22 fonylo-2-metylobenzimidazolilo-5)octowego, ester etylowy kwasu 2-(l-dwumetyloaminosulfony- lo-2-acetamidobenzimidazolilo-5)octowego, ester Illrzed.-butylowy kwasu 2-(l-morfolinosulfo- nylo-2-aminobenzimidazolilo-5)octowego, ester metylowy kwasu 2-(l-metylosulfonylo-2-H- -benzimidazolilo-5)-propionowego, ester izopropylowy kwasu 2-(l-benzenosulfonylo-2- -aminobenzimidazolilo-5)-propionowego, ester IIrze,-butylowy kwasu 2H(l-dwumetyloami- nosulfonylo-2-acetamidobenzimidazolilo-5)propio- nowego, ester izooktylowy kwasu 2-(l-pirolidynosulfonylo- -2-metyloaminobenzimidazolilo-5)propionowego, ester 2-etyloheksylowy kwasu 2-(l-dwuizopropylo- aminosulfonylo-2-metylobenzimidazolilo-5)propio- nowego, l-metylosulfonylo-5(6)-cyjanobenzimidazol, l-benzenosulfonylo-5(6)-cyjanobenzimidazol, l-izopropylosulfonylo-2-acetamido-5{6)-cyjanoben- zimidazol, l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-cyjano- benzimidazol, 1 -pirolodynosulfonylo-2-amino-5(6)-hydroksyme- tylobenzimidazol, l^(N-etylo-n-propyloaminosulfonylo)-2-acetami- do-5(6)-cyjanobenzimidazol3 ester neopentylowTy kwasu l^(N-metylo-N-propylo- aminosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego, ester a-metylobenzylowy kwasu l-(2-metylo-il,3,4- -tiadiazolilo-5-sulfonylo-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester propargilowy kwasu l-(N-metylo-N-izopropy- loaminosulfonylo)-2-acetamido-5i(6)-benzimidazo- lokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-cyklopropylosulfonylo-2-metylo- -5(6)-benzim:dazolokarboksylowego, amid kwasu l-(2-tiofeno)sulfonylo-2-metyloamino- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-(N-etylo-N-propyloaminosulfonylo)- -2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-piperydynosulfonylo-2-amino- 45 -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-benzenosulfonylo-2-acetamido-5(6)- -N-etoksybenzimidazolokarboksylowego, amid kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- -5i(6)-N-izopropoksybenzimidazolokarboksylowego, 50 hydrazyd kwasu l-(2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5)sul- fonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, amid kwasu l-(2-aoetamido-4-metylotiazolilo-5)-2- -amino-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, 55 hydrazyd kwasu l-(l,3,4-tiadiazolilo-2)sulfonylo-2- -metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, ester fenylowy kwasu 1-dwupropyloaminosulfony- lo-2-metylo-5(6)-benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-5(6)- 60 -benzimidazolokarboksylowego, hydrazyd kwasu l-(2-acetamido-4-metylotiazolilo- -5)sulfonylo-2-acetamido-5(6)-benzimidazolokarbo- ksylowego, ester l-(cyklopropylo)etylowy kwasu l-(i,3,4-tiadia- 65 zolilo-2)-sulfonylo-2-metyloamino-5(6)-benzimida- 4023 97785 24 zolokarboksylowego, ester allilowy kwasu l-butylosulfonylo-2-amino- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego, l-benzenosulfonylo-2-amino-5(6)-cyjanobenzimida- zol, l-benzenosulfonylo-2-metyloamino-5(6)-hydroksy- metylobenzimidazol, l-benzenosulfonylo-2-acetamido-5(6)-trójfluorome- tylobenzimidazol, l-benzenosulfonylo-2-metylo-5(6)-hydroksymetylo- benzimidazol, l-dwumetyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-hy- droksymetylobenzimidazol, l-dwumetyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-hy- droksymetylobenzimidazol, oraz l-dwumetyloaminosulfonylo-2-acetamido-5(6)-trój- fluorometylobenzimidazol.An example of sulfonylbenzimidazole derivatives obtained by the method of the invention are the following relationships: 1-methylsulfonyl-2-amino-5 (6) -cyanobenzimidazole, 1-ethylsulfonyl-2-methyl-5 {6) -methylsulfonylben- Zimidazole, 1-propylsulfonyl-2-amino-5 {6) -trifluoromethyl- benzimidazole, 1-isopropylsulfonyl-2-methylamino-5 (6) -methyl- sulfonylbenzimidazole, 1-butylsulfonyl-5 (6) -trifluoromethylbenzimide- sol, 1-isobutylsulfonyl-2-methyl-5 (6) -hydroxymety- lobenzimidazole, 1- (II-butylsulfonyl) -2-amino-5 acid amide (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (tert.-butylsulfonyl) -2-me- acid hydrazide tyloamino-5 {6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-cyclopentylsulfonyl acid neopentyl ester- lo-2-acetamido-5 (6) -benzimide, azole carboxylic acid, 1-Morpholinesulfonyl-2-amino-5 (6) -N- acid amide -propylbenzimizadolcarboxylic acid, 1-piperidinesulfonyl-2-acid propargyl ester -methylamino-5 <6) -benzimidazole carboxylic, M2-methylamino-1,3,4-thiadiazolyl-5 amide) sulfonyl-2-amino-5 <6) -N-methoxybenzimidazole- carboxylic acid, 1-dipropylaminosulfonyl-2-acetamide acid amide mido-5 (6) -N-ethylbenzimidazole carboxylic acid, 1- (2-rmethyl-1> S14- acid α-methylbenzyl ester) thiadiazolyl-5) sulfonyl-5 (6) -benzimidazole-carb- xylowe, v acid amide MN-methyl-N-propylaminosulfony- Io) -2-amino-5 (6) -N-isopropoxybenzimidazolocar- boxing, 1- (2-thiophene) sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxy- methyl-benzimidazole, 18 l- (2-acetamido-4-methylthioazolyl-5) sulfonyl-2-me- tylo-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole, 1-piperidinesulfonyl-2-aoetamido-5 (6) -hydroxy- methylbenzimidazole, 1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino- -5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole, 1-isopropylsulfonyl- acid neopentyl ester -2-methylamino-5i (6) -benzimidazole carboxylic- him, 1-cyclohexylsulfonyl- acid propargyl ester -2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (N-Methyl-N- ^ ethylamino- acid phenyl ester) sulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxyl- wego, 1-cyclopropylsulfonyl-5-acid phenyl ester (6) - -benzimidazole carboxylic acid, 1-piperidinesulfonyl-2-a- acid phenyl ester cetamido-5 <6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-amylsulfonyl-5 (6) -benzimidazole carbo- acid n xyl, 1-isoamylsulfonyl-p2-methyl-5 (6) -cyanobenzimi- dazol, ln (II-order-i2oamylsulfonyl) -2-amino-5 (6) methyl- sulfonylbenzimidazole, ^ l- (Tertiary-amylsulfonyl) -2-methylamino-5 (6) -tri- fluoromethylbenzimidazole, MN-methyl-N-ethylaminosulfonyl) -2-methyl-5 (6) - -methylsulfonylbenzimidazole, MN-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino- 45 -5 (6) -trifluoromethylbenzimidazole, 1- i (N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl) -2rmet- loamino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole, 1-diethylaminosulfonyl-5 (6) -methylsulfonyl- benzimidazole, 50 l- (N-ethyl-N-propylaminosulfonyl) -2-methyl- -5 (6) -trifluoromethylbenzimidazole, acid amide 1- (N-ethyl-N-isopropylaminosulfony- Io) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-dipropylaminosulfonyl-2-me- acid hydrazite 55 tyloamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (N-propyl-N-isopropylaminosulfonyl) acid - -5 <6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-diisopropylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6) -cy- janobenzimidazole, 60 l-benzenesulfonyl-2-amino-5 (6) -methylsulfonyl- benzimidazole, 1-pyrrolidinesulfonyl-2-methylamino-5 (6) -trifluo- romethylbenzimidazole, 1-benzenesulfonyl-2-amino-acid phenyl ester 85-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 97785 19 20 M2-thiazole) sulfonyl acid cyclobutyl ester -2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-acetamido-4-methylthiazole-5) sulfonyl-2-methyl- loamino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole, acid amide 1- (2-methylamino-1,3,4-thiadiazolyl-5) - sulfonyl-2-methyl-5 (6) -N-butylbenzimidazolocar- boxing, 1-cyclopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxyme- tylobenzimidazole, 1- (3-furano) sulfonyl-2-ace- acid phenyl ester tamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-aoetami- acid) 1- (cyclopropyl) ethyl ester n-4-methylthiazolyl-5) sulfonyl-2-methyl-5 (6) -ben- winteridazole carboxylic acid, 1- (2-thiophene) sulfonyl-2-aoetamido-5-acid amide (6) - -N-butoxybenzimidazole carboxylic acid, 1-diethylaminosulfonyl-2-methyl-acid amide -5 (6) -N-butylbenzimidazole carboxylic acid, 1-cyclohexylsulfonyl acid neopentyl ester- lo-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-methylamino-1,3,4-thia- acid allyl ester) diazolyl-5) sulfonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimi- dazolecarboxylic acid, 1- (1,3,4-thiadiazolyl-2) acid propargyl ester - sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, acid amide M1, 3,4-thiadiazolyl-2) sulfonyl-2-me- tyloamino-5 (S) -N-propylbenzimidazole carboxy- lowy, 1-isopropylsul- acid cyclobutylmethyl ester phonyl-2-methyl-5, (6) -benzimidazole carboxylic- him, 1-Dimethyl- i- (cyclohexyl) ethyl ester aminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole- carboxylic acid, 1- (2-methylamino- acid, «-methylbenzyl ester -1,3,4-thiadiazolyl-5) sulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzi midazole carboxylic acid, 1-cycloheptyl acid 1- (cycloheptyl) ethyl ester losulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, 1-piperidinesulfonyl-5 (6) -hydroxymethylbenzi midazole 1-morpholinesulfonyl-2-imethyl-5 (6) -methylsulfo- nylobenzimidazole, 1-methyl- acid, 2,2,4-trimethyl-1-pentyl ester losulfonyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-ethylsulfonyl-2-methyl- isooctyl ester -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-propylsulfonyl- acid, 2-ethylhexyl ester -2-amino-5i (6) -benzoimidazole carboxylic acid, 1-isopropylsulfonyl-2-acid 2-octyl ester methylamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-butylsulfonyl-5-acid 2-heptyl ester (6) - -benzimidazole carboxylic acid, 1-isobutylsulfonyl-2-me- acid octyl ester tylo-5 {6) -benzoimidazole carboxylic acid, 1- (II-butylsulfonyl) acid heptyl ester - -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (Tert-butylsulfonyl) acid heptyl ester -2-methylamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-Amylsulfonyl-5 (6) -benzi acid octyl ester midazole carboxylic acid, 1-isoamylsul- acid 4-methyl-2-pentyl ester phonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (1,2-dimethylpropyl- isooctyl ester) sulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxyl- wego, 1- (tertiary-amylsulfonyl) acid propyl ester - -2-methylamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic- him, 1-pyrrolidinesulfonyl- acid propargyl ester -2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (N-methyl-N-isopro-acid cyclobutyl ester) pylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimida- zolocarboxylic acid, 1- (2-acetamido-4-methyl-thiazolyl-5) acid amide sulfonyl-2-amino-9 (6) -N-isopropylbenzimidazo- locarboxylic acid, 1- (2-thiophene) sulfonyl-2-methyl-5 (6) - acid amide -N-isopropoxybenzimidazole carboxylic acid, 1- (2-thiazole) sulfonyl-2-acid neopentyl ester -methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-piperidinesulfonyl-2-me- allyl ester tylo-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-methylamino-yl, 3,4- acid neopentyl ester) -thiadiazolyl-5) -sulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimida- zolocarboxylic acid, 1H (cyclobutyl) ethyl ester of 1- i (N-methyl-N- -propylamine, sulfonyl) -5 <6) -benzimidazole carbo- xylic, 1-dimethylaminosulfonyl acid phenyl ester lo-2-aoetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-acetamido-4-methylthia- acid phenyl ester) zolyl-5) sulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolocar- boxing, 1-isopropylsulfonyl-2-acid phenyl ester amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-cyclopropyl acid 1- (cyclopropyl) ethyl ester pylsulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carbo- xylic, 1-dipropylaminosul-acid propargyl ester fonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazolocarbo- 40 xylowe, 1- (2-furano) sulphate cyclopropylmethyl ester fonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxyl- wego, 1-benzenesulfo acid cyclopropylmethyl ester 45 nyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (N-methyl-N-ethyl-acid cyclobutyl ester) aminosulfonyl) -2-methyl-5 {6) -benzimidazolocar- boxing, 1-dimethylaminosulfonyl acid phenyl ester 50lo-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-di- acid 2,2,4-trimethyl-1-pentyl ester methylaminosulfonyl-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, 1H acid isopropyl ester (N-methyl-N-ethylamine- 55 nosulfonyl) -2-methyl-5 (6) -benzimidazole carbo- xylic, 1- (N-methyl-N-propylamino-acid butyl ester) nosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, 60 1- (N-Methyl-N-isopropyl isobutyl ester) laminosulfonyl) -2-methylamino-9 (6) -benzimida- zolocarboxylic acid, 1-diethylaminosulfonyl- acid hexyl ester -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 65 1- (N-methyl-N-propylami-97785 acid, 2-heptyl ester 21 nosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, 1- (N-ethyl-N-isopropylamino-acid methyl ester) nosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, 1-dioropylaminosulfo isobutyl ester nyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowy, 1- (N-propyl-N-isopropyl-acid propyl ester) aminosulfonyl) -5! (6) -benzimidazole carboxylic- him, 1-diisopropylamic acid, 2-methylhexyl ester nosulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxy- lowTego, 1-benzenesulfonyl-2-methyl-acid butyl ester loamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-pyrrolidinesulfonyl-2-acid 2-octyl ester -methylamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic, 1-piperidinesulfonyl-5-acid heptyl ester (6) - -benzimidazole carboxylic acid, 1-Morpholinosulfo acid 2-ethyl-1-butyl ester nyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, -1 (1,3,4-thiadazolyl-2) sul- neopentyl ester fonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazolocarbo- accountant, 1-benzenesul- acid cycloheptylmethyl ester phonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic- him, 1-morpholino-sulfonyl-2-acid neopentyl ester acetamido-5 {6) -benzimidazolecarboxylic acid, 1-cyclohexylsulfo acid cyclohexyl ester nyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (1,3,4-thiadiazolyl-2) sulfo, benzyl ester nyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-acid allyl ester) ) sulfcnylc-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-isopropylsulfonyl-2-amino acid allyl ester no-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-benzenesulfonyl-2-acid propargyl ester -acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-acetamido-4-methyl- acid cyclobutyl ester) lotiazolyl-5) -sulfonyl-2-methylamino - & (6) -benzi- midazole carboxylic acid, 1- (2-methyl-1,3,4-thiadia- acid neopentyl ester) zolyl-5 (sulfonyl-2-methyl-5 (6) - »benzimidazole car- boxing, 1-pyrrolidine- acid 1- (cyclopropyl) ethyl ester sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolocarbo- xylic, 1- (2-thiophene) sulfonyl-2- acid benzyl ester -acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-methyl-1,3,4-thiadia- acid propargyl ester) zolyl-5) sulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolocar- boxing, 1- (3-Furano) sulfonyl-2-acid isopropyl ester -methylamino-5 (6) -benzimidazole carboxylic, 1-cyclobuty acid 1- (cyclopropyl) ethyl ester losulfonyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1H acid cyclobutyl ester (N-methyl-N-ethyl- aminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolocar- boxing, 2- (1-Methylsul- acid 4-methyl-2-pentyl ester) phonyl-2-N-benzimidazolyl-5) acetic, 2- (1-benzenesul-) acid 2-methyl-1-pentyl ester 22 ponyl-2-methylbenzimidazolyl-5) acetic, 2- (1-dimethylaminosulfonyl) acid ethyl ester lo-2-acetamidobenzimidazolyl-5) acetic, tert.-butyl ester of 2- (1-morpholinosulfo- nyl-2-aminobenzimidazolyl-5) acetic, 2- (1-Methylsulfonyl-2-H- acid methyl ester) -benzimidazolyl-5) -propionic acid, 2- (1-benzenesulfonyl-2- acid isopropyl ester) -aminobenzimidazolyl-5) -propionic acid, IIrze, -butyl ester of 2H acid (1-dimethylam- nosulfonyl-2-acetamidobenzimidazolyl-5) propio- new, 2- (1-pyrrolidinesulfonyl- acid isooctyl ester -2-methylaminobenzimidazolyl-5) propionic acid, 2- (1-Diisopropyl) acid 2-ethylhexyl ester aminosulfonyl-2-methylbenzimidazolyl-5) propio- new, 1-methylsulfonyl-5 (6) -cyanobenzimidazole, 1-benzenesulfonyl-5 (6) -cyanobenzimidazole, 1-isopropylsulfonyl-2-acetamido-5 {6) -cyanobene- Zimidazole, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -cyano- benzimidazole, 1-pyrrolodynesulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxyme- tylobenzimidazole, l ^ (N-ethyl-n-propylaminosulfonyl) -2-acetami- do-5 (6) -cyanobenzimidazole 3 neopentyl ester of l ^ (N-methyl-N-propyl- aminosulfonyl) -2-acetamido-5 (6) -benzimidazole- carboxylic acid, 1- (2-methyl-yl, 3,4- acid, α-methylbenzyl ester) -thiadiazolyl-5-sulfonyl-5 (6) -benzimidazole carbo- xylic, 1- (N-methyl-N-isopropyl-acid propargyl ester) laminosulfonyl) -2-acetamido-5i (6) -benzimidazo- locarboxylic acid, 1-cyclopropylsulfonyl-2-methyl- acid hydrazide -5 (6) -Benzo: dazole carboxylic acid, 1- (2-thiophene) sulfonyl-2-methylamino- acid amide -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (N-ethyl-N-propylaminosulfonyl) acid amide -2-acetamido-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-piperidinesulfonyl-2-amino- acid hydrazide 45 -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-benzenesulfonyl-2-acetamido-5-acid amide (6) - -N-ethoxybenzimidazole carboxylic acid, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino acid amide -5i (6) -N-isopropoxybenzimidazole carboxylic acid, 50 1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5) sul- acid hydrazide fonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazolocarbo- xylic, acid amide 1- (2-aoetamido-4-methyl-thiazolyl-5) -2- -amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1- (1,3,4-thiadiazolyl-2) sulfonyl-2-acid hydrazide -methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-dipropylaminosulfonyl acid phenyl ester- 1-2-methyl-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-dimethylaminosulfonyl-5 (6) - acid hydrazide 60-benzimidazole carboxylic acid, 1- (2-acetamido-4-methyl-thiazolyl- acid hydrazide) -5) sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzoimidazole carbo- xylic, 1- (cyclopropyl) ethyl ester of 1- (i, 3,4-thiadia- 65 zolyl-2) -sulfonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimida- 4023 97785 24 zolocarboxylic acid, 1-butylsulfonyl-2-amino- acid allyl ester -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, 1-benzenesulfonyl-2-amino-5 (6) -cyanobenzimide- sol, 1-benzenesulfonyl-2-methylamino-5 (6) -hydroxy- methylbenzimidazole, l-benzenesulfonyl-2-acetamido-5 (6) -trifluorome- tylobenzimidazole, 1-benzenesulfonyl-2-methyl-5 (6) -hydroxymethyl- benzimidazole, 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hy- droxymethylbenzimidazole, 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hy- droxymethylbenzimidazole, and 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -tri- fluoromethylbenzimidazole.

Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.The following examples illustrate the method according to invention.

W przykladach, jak równiez w tablicach 4 i 5 nie podano temperatury topnienia dla mieszani¬ ny izomerów, poniewaz zmienia sie ona w bardzo szerokim zakresie, uzaleznionym od zawartosci kazdego z izomerów i dlatego trudno ja okreslic.In the examples as well as in tables 4 and 5 the melting point is not given for the mixture new isomers because it changes to a lot wide range, depending on the content each of the isomers and therefore it is difficult to define it.

Przyklad I. Otrzymywanie estru etylowego l-dwumetyloaminosulfonylo-5(6)-benzimidazolo- karboksylowego. 4,8 g (25,0 mmola) estru etylo¬ wego kwasu 5<6)-benzimidazolokarboksylowego rozpuszczono, jednoczesnie mieszajac, w 100 ml czterowodorofuranu. Nastepnie dodano 1,3 g (27,0 mola) wodorku sodu w postaci 50*/§ zawiesiny w oleju mineralnym, po czym dodano 5 ml suchego dwumetyloformamidu.Example I. Preparation of ethyl ester 1-dimethylaminosulfonyl-5 (6) -benzimidazole- carboxylic acid. 4.8 g (25.0 mmol) of ethyl ester 5 < 6) -benzoimidazole carboxylic acid dissolved while stirring in 100 ml tetrahydrofuran. Then 1.3 g (27.0 mole) of sodium hydride in the form of 50 * / § suspension in mineral oil, then 5 ml of dry were added dimethylformamide.

Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono naste¬ pnie 25 milimoli (3,6 g) chlorku dwumetylosulfa- moilowego w 10 ml suchego czterowodorofuranu i calosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 16 godzin. Rozpuszczalnik odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleista sub¬ stancje, która zadano 200 ml wody i przelano do naczynia zawierajacego te sama ilosc wody. Po odstaniu oleju zestalil sie, a wode oddzielono przez dekantacje.The following were introduced into the reaction mixture trunks 25 millimoles (3.6 g) dimethylsulfa chloride moil in 10 ml of dry tetrahydrofuran and it was heated to a reflux in the body 16 hours. The solvent was stripped off under reduced pressure to give an oily substance 200 ml of water and poured into it a vessel containing the same amount of water. After the standing of the oil solidified, and the water was separated by decantations.

Otrzymana substancje o konsystencji wosku roz¬ tworzono w octanie etylu i roztwór odbarwiono za pomoca wegla aktywnego. Wegiel odsaczono, a przesacz zatezono do 1/3 pierwotnej objetosci.The obtained substances had the consistency of a waxy dilution was formed in ethyl acetate and the solution was decolorized using activated carbon. The coal was drained, and a the flow was concentrated to 1/3 of its original volume.

Produkt reakcji, który wykrystalizowal z prze¬ saczu w ciagu jednej nocy, przemyto niewielka iloscia czterochlorku wegla. Otrzymano 5,0 g estru etylowego kwasu Mdwumetyloamino sulfonylo- -5(6)-benzimidazolokarboksylowego.The reaction product which crystallized over the course of the process sack overnight, washed a little the amount of carbon tetrachloride. 5.0 g of ester are obtained ethyl acid M-dimethylamino sulfonyl- -5 (6) -benzimidazole carboxylic acid.

Analiza: C12H13N3O4S, masa czasteczkowa 297, obliczono: 48,48 C, 5>09 H, 14,13 N, znaleziono. 48,42 C, 5,20 H, 14,14 N.Analysis: C12H13N3O4S, molecular weight 297, calcd: 48.48 C, 5> 09 H, 14.13 N, found. 48.42 C, 5.20 H, 14.14 N.

Przyklad II. Otrzymywanie estru etylowego kwasu l-dwumetyloaminosulfonylo-2-metylo-6- -benzimidazolokarboksylowego. ,1 g (25 mmola). estru etylowego kwasu 2-mety- lobenzimidazolo-5-karboksylowego zmieszano ze 100 ml suchego czterowodorofuranu, po czym do¬ dano 1,3 g wodorku sodu w postaci 50% zawie¬ siny w oleju mineralnym oraz 5 ml dwumetylo¬ formamidu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano na¬ stepnie 25 mmoli (3,6 g) chlorku dwumetylosulfa- moilowego w 10 ml czterowodorofuranu i calosc ogrzewano, jednoczesnie mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Rozpuszczalnik od- pedzono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozos¬ talosc zadano n-heksanem w celu usuniecia oleju mineralnego, po czym warstwe heksanowa oddzie¬ lono przez dekantacje.Example II. Preparation of the ethyl ester 1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6- acid -benzimidazole carboxylic acid. . 1 g (25 mmol). 2-methyl acid ethyl ester lobenzimidazole-5-carboxylic acid was mixed with 100 ml of dry tetrahydrofuran and then add 1.3 g of sodium hydride are added in the form of 50% strength blue in mineral oil and 5 ml of dimethyl formamide. Na. Was added to the reaction mixture step by 25 mmoles (3.6 g) dimethylsulfa chloride moil in 10 ml of tetrahydrofuran and the whole heated, while stirring, under a cooler feedback within 6 hours. Solvent for was rushed under reduced pressure, and the rest It was treated with n-hexane to remove oil then the hexane layer is separated lono by decanting.

Pozostalosc roztarto z metanolem i poddano kry¬ stalizacji. Otrzymano 300 mg estru etylowego kwa¬ su l-dwumetyloaminosulfonylo-2-metylo-6-benzi- midazolokarboksylowego, o temperaturze topnie¬ nia okolo 124—126°C. Prawidlowa budowe bez¬ barwnego 6-izomeru potwierdzila analiza NMR w dwumetylosulfotlenku.The residue was triturated with methanol and subjected to an ice flake stabilization. 300 mg of the acid ethyl ester were obtained su 1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6-benzi midazolecarboxylic acid, melting point it is about 124-126 ° C. Correct construction without of the color 6-isomer was confirmed by NMR analysis in dimethylsulfoxide.

Analiza: C13H17N3O4S, masa czasteczkowa 311. obliczono: 50,15 C, 5,50 H, 13,50 N znaleziono: 49,97 C, 5,67 H, 13,23 N.Analysis: C13H17N3O4S, molecular weight 311. calcd: 50.15 C, 5.50 H, 13.50 N found: 49.97 C, 5.67 H, 13.23 N.

Przyklad III. Otrzymywanie estru etylowego kwasu l-izopropylosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimi- dazolokarboksylowego. g (25 mmola) estru etylowego kwasu 2-amino-5- -benzimidazolokarboksylowego i 3 ml trójetyloa- miny zmieszano 2e 150 ml acetonu, po czym do¬ dano porcjami, jednoczesnie mieszajac, 3,6 g (25,0 mmola) chlorku izopropylósulfonylowego rozpusz¬ czonego w 10 ml acetonu. Tak otrzymana miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Po oziebieniu roztwór prze¬ saczono, a z przesaczu odpedzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Example III. Preparation of the ethyl ester 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimi- acid dazolecarboxylic acid. g (25 mmol) of 2-amino-5- acid ethyl ester -benzimidazole carboxylic acid and 3 ml triethyl- The mines were mixed with 2 × 150 ml of acetone and then added was given in portions while stirring, 3.6 g (25.0 mmole) of isopropylsulfonyl chloride, dissolved in in 10 ml of acetone. The thus obtained mixture The reaction nine was heated to a reflux condenser within 20 hours. After cooling, the solution was transformed into The filtrate was drained and the solvent was drained from the filtrate under reduced pressure.

Pozostalosc roztworzono w najmniejszej koniecz¬ nej ilosci metanolu i pozostawiono na noc w tem- 33 peraturze pokojowej. Otrzymane krysztaly odsa¬ czono i przemyto niewielka iloscia oziebionego me¬ tanolu i eteru. Druga porcje krysztalów wyod¬ rebniono z polaczonych przesaczy otrzymujac 280 mg estru etylowego kwasu l-(izopropylosulfonylo)- 40 -2-amino-6-benzimidazolokarboksylowego, o tempe¬ raturze topnienia okolo 165—467°C, w postaci bez¬ barwnych krysztalów. Prawidlowa budowe 6-izo¬ meru potwierdzila analiza NMR w dwumetylosul¬ fotlenku. Drugi izomer, 5-izomer otrzymano z pier- 45 wotnego przesaczu metanolowego. Wyodrebniono 365 mg estru etylowego kwasu 1-izoprppylosulfo- nylo-2-amino-5-benzimidazolokarboksylowego o temperaturze topnienia okolo 166—168°C, w po¬ staci pomaranczowych krysztalów. Prawidlowa bu- 50 dowe 5-izomeru potwierdzila analiza NMR w dwu¬ metylosulfotlenku.The residue was taken up as little as necessary methanol and was left overnight at 33 room temperature. The resulting crystals are sucked off it was washed and washed with a little chilled meat tanol and ether. The second portion of the crystals was isolated They were rebounded from the combined pieces to get 280 mg of 1- (isopropylsulfonyl) acid ethyl ester - 40 -2-amino-6-benzimidazole carboxylic acid, temp melting point about 165 ° -467 ° C, in the pure form colored crystals. Correct structure 6-iso meru was confirmed by NMR analysis in dimethylsulph photide. The second isomer, the 5-isomer, was obtained from the 45 volatile methanol effluent. Isolated 365 mg of 1-isoprppylsulfo- acid ethyl ester nyl-2-amino-5-benzimidazole carboxylic acid mp. 166 ° -168 ° C form of orange crystals. Correct bu- The 50-d of the 5-isomer was confirmed by NMR analysis in dib methylsulfoxide.

Analiza C13H17N3O4S, masa czasteczkowa 311. obliczono: 50,15 C, 5,50 H, 13,50 N znaleziono: 55 5-izomer 49,86 C, 5,48 H, 13,24 N 6-izomer 49,92 C, 5,26 H, 13,44 N.Analysis of C13H17N3O4S, molecular weight 311. calcd: 50.15 C, 5.50 H, 13.50 N found: 55 5-isomer 49.86 C, 5.48 H, 13.24 N 6-isomer 49.92 C, 5.26 H, 13.44 N.

Przyklad IV. Otrzymywanie estru etylowego kwasu MN-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-ami- no-6-/-benzimidazolokarboksylowego. w 10 g (50,0 mmola) estru etylowego kwasu 2-amino- -6-benzimidazolokarboksylowego i 10 ml trójetylo- aminy zmieszano z 40 ml suchego acetonu, po czym dodano 8 g (50,0 mmola) chlorku N-metylo- -N-etylosulfamoilowego i calosc ogrzewano pod « chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Po oziebie-97785 26 niu mieszanine reakcyjna przesaczono i zatezo- no pod zmniejszonym cisnieniem do il/2 wyjscio¬ wej objetosci i pozostawiono na noc do wykrysta¬ lizowania. Otrzymana mieszanine izomerycznych krysztalów przemyto niewielka iloscia zimnego metanolu. Produkt o temperaturze topnienia 170— —171°C uzyskano z wydajnoscia 4,69.Example IV. Preparation of the ethyl ester MN-methyl-N-ethylaminosulfonyl) -2-amino acid no-6 - H - benzimidazole carboxylic acid. in 10 g (50.0 mmol) of 2-amino acid ethyl ester -6-benzimidazole carboxylic acid and 10 ml triethyl- the amines were mixed with 40 ml of dry acetone, po 8 g (50.0 mmol) of N-methyl chloride -N-ethylsulfamoyl and was heated completely under «Reflux cooler within 48 hours. After cooling-97785 26 the reaction mixture was filtered and the under reduced pressure to 1/2 outlets volume and left to crystallize overnight licking. The resulting isomeric mixture the crystals were washed with a little cold methanol. Product with a melting point of 170 ° -171 ° C was obtained in a yield of 4.69.

Analiza CisHjg^C^S, masa czasteczkowa 326. obliczono: 47,84 C, 5,56 H, 17,17 N znaleziono: 48,09 C, 5,49 H, 16,97 N.Analysis C18Hj6C2S, molecular weight 326. calcd: 47.84 C, 5.56 H, 17.17 N found: 48.09 C, 5.49 H, 16.97 N.

Przyklad V. Oddzielenie estru etylowego kwasu l-(N-metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-ami- no-6-benzimidazolokarboksylowego za pomoca hy¬ drolizy zasadowej. 4.6 g i(14 mmoli) izomerycznej mieszaniny estru etylowego kwasu l-(N-metylo-N-etyloaminosulfo- nylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokarboksyIowego, 1.7 g (30 mmoli) wodorotlenku potasu i 50 ml wo¬ dy ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, jednoczesnie mieszajac. Po oziebieniu, nie- rozpuszczony 6-izomer odsaczono.Example 5 Separation of the ethyl ester 1- (N-methyl-N-ethylaminosulfonyl) -2-amino acid no-6-benzimidazolecarboxylic acid by hydrogen alkaline drolysis. 4.6 g and (14 mmol) of an isomeric ester mixture of ethyl acid 1- (N-methyl-N-ethylaminosulfo- nyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxy, 1.7 g (30 mmol) of potassium hydroxide and 50 ml of water The dye was heated to a reflux condenser for 45 minutes while stirring. After cooling down, no- the dissolved 6-isomer was filtered off.

Otrzymano 450 mg estru etylowego kwasu 1-(N- metylo-N-etyloaminosulfonylo)-2-amino-6-benzi- midazolokarboksylowego o temperaturze topnienia okolo 170—171°C.450 mg of ethyl ester of 1- (N- methyl-N-ethylaminosulfonyl) -2-amino-6-benzi mp midazolecarboxylic acid about 170-171 ° C.

Analiza: CiaH^N^S, masa czasteczkowa 326, obliczono: 47,84 C, 5,56 H, 17,17 N znaleziono: 47,76 C, 5,66 H, 16,95 N.Analysis: CiaH ^ N ^ S, molecular weight 326, calcd: 47.84 C, 5.56 H, 17.17 N found: 47.76 C, 5.66 H, 16.95 N.

Alkaliczny przesacz zobojetniono IN kwasem solnym. Oddzielono wytracajacy sie osad otrzymu¬ jac 2 g jednowodzianu kwasu l-(N-metylo-N-etylo- aminosulfonylo)-2-amino-5-benzimidazolokarbo- ksylowego, temperatura topnienia 197—199°C.The alkaline effluent was neutralized with IN acid salt. The resulting precipitate is separated jac 2 g of 1- (N-methyl-N-ethyl-acid monohydrate) aminosulfonyl) -2-amino-5-benzimidazole carbo- xylic acid, m.p. 197-199 ° C.

Analiza: CiiH^N^S.H^ masa czasteczkowa 316, obliczono: 41,77 C, 5,07 H, 17,72 N znaleziono: 42,62 C, 4,49 H, 17,89 N.Analysis: C 11 H 2 N 2 S H 2 molecular weight 316, calcd: 41.77 C, 5.07 H, 17.72 N found: 42.62 C, 4.49 H, 17.89 N.

Dalsze zakwaszanie obojetnego przesaczu dopro¬ wadzilo do otrzymania mieszaniny malych ilosci kwasów 5- i 6-karboksylowych.Further acidification of the inert feed resulted in a mixture of small amounts 5- and 6-carboxylic acids.

Przyklad VI. Otrzymywanie fl-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-5(6)-hydroksymetylobenzimi- dazolu.Example VI. Preparation of? -Dimethylami- nosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimi- dazol.

A) 2-amino-5(6)-hydroksymetylobenzimidazol: 24,6 g estru etylowego kwasu 2-amino-5(6)-benzi- midazolokarboksylowego rozproszono w 600 ml czterowodorofuranu i(THF) w atmosferze azotu.A) 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole: 24.6 g of 2-amino-5 (6) -benzo acid ethyl ester the midazolecarboxylic acid was dispersed in 600 ml tetrahydrofuran and (THF) under nitrogen.

Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 96 ml (0,36 mola) wodorku sodowo-bis(2-metoksyeto- ksy)-glinowego (czerwien-Al) w 400 ml czterowo- dorofuranu (THF) z taka szybkoscia, by tempera¬ tura nie przekraczala 35°C, przy czym mieszani¬ ne reakcyjna mieszano w trakcie wkraplania.Then 96 was added dropwise to the reaction mixture ml (0.36 mol) sodium bis (2-methoxyethoxy) hydride xy) -aluminum (red-Al) in 400 ml four- dorofuran (THF) at a rate such that the temperature is the bourse did not exceed 35 ° C, the mixture was mixed The reaction mixture was stirred during the dropwise addition.

Calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 20 godzin. Nadmiar czerwie¬ ni-Al rozlozonoB przez dodanie 30 ml wody. Mie¬ szanine przesaczono i przesacz odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc o konsystencji piany zadano 150 ml octanu etylu i 200 ml wody. Zemulgowana faze wodna oddzielo¬ no. Faze wodna przesaczono otrzymujac zólta sub¬ stancje stala. Wodny przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac drugi rzut substancji stalej. Lacznie otrzymano 12,3 {65 pro¬ cent) surowego 2-amino-5(6)-hydroksymetylobenzi- midazolu, z którego tylko czesc oczyszczono i pod- dano analizie. Nie oznaczono temperatury topnie¬ nia i surowy produkt poddano dalszym prze¬ ksztalceniom.Everything was heated to boiling under a chiller feedback for approximately 20 hours. Excess red ni-Al was decomposed by adding 30 ml of water. Have the sham was filtered and the filtrate was evaporated to dryness cha under reduced pressure. The remainder of Fr. 150 mL of ethyl acetate was added to foam consistency and 200 ml of water. The emulsified water phase was separated Well. The aqueous phase was filtered to give a yellow sub steady state. The aqueous filtrate was evaporated under reduced pressure for a second flush solid. A total of 12.3 {65%) was obtained cent) crude 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzi midazole, only part of which has been cleaned and was given to analysis. The melting point was not determined and the crude product was subjected to further processing education.

Analiza: CgHgNaO, masa czasteczkowa 163, obliczono: 58,88 C, 5,56 H, 25,75 N znaleziono: 58,65 C, 5,48 H, 25,54 N, B) l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-hy- droksymetylobenzimidazol: milimoli, 4,9 g, 2-amino-5(6)-hydroksymetylo- benzimidazolu rozpuszczono w 40 ml acetonu. Do roztworu acetonowego dodano 30 milimoli, (3,03 g), trójetyloaminy a nastepnie 4,32 g (30 milimoli) chlorku dwumetylosulfamoilowego. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 17 godzin, a nastepnie wylano do 25 ml wody. Wodna mieszanine ekstrahowano chlo¬ roformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto ko¬ lejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodu* Roztwór chloroformowy przesaczono i osuszono, po czym chloroform odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha otrzymujac 5,5 g (66 pro¬ cent) surowego produktu w postaci mieszaniny izomerycznej. 7 g surowej mieszaniny izomerów chromatogra- fowano na zelu krzemowym marki Woelm stosu¬ jac octan etylu jako eluent. 6-izomer zbierano po przepuszczeniu przez kolumne 6 litrów eluenta.Analysis: CgHgNaO, molecular weight 163, calcd: 58.88 C, 5.56 H, 25.75 N found: 58.65 C, 5.48 H, 25.54 N, B) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -hy- Droxymethylbenzimidazole: mmol, 4.9 g, 2-amino-5 (6) -hydroxymethyl- The benzimidazole was dissolved in 40 ml of acetone. Down of acetone solution, 30 mmoles, (3.03 g), triethylamine and then 4.32 g (30 mmoles) dimethylsulfamoyl chloride. Mixture heated to reflux for about 17 hours, then poured into 25 ml of water. The aqueous mixture was extracted with chlorine roform. The chloroform extract was washed with co water and saturated sodium chloride solution * The chloroform solution was filtered and dried, the chloroform was then evaporated under reduced pressure dry pressure to obtain 5.5 g (66 prop cent) of the crude product in the form of a mixture isomeric. 7 g of a crude mixture of chromatographic isomers The pile was run on silicon gel of the Woelm brand jac ethyl acetate as eluent. The 6-isomer was collected after 6 liters of eluent were passed through the column.

Otrzymano 1,02 g l-dwumetyloaminosulfonylo-2- -amino-6-hydroksymetylobenzimidazolu o tempera- turze topnienia 182—183°C (mieszanina octan ety- lu-metanol stosowana w celu wyodrebnienia sta¬ lego produktu).1.02 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2- -amino-6-hydroxymethylbenzimidazole with a temperature mp 182-183 ° C (ethyl acetate mixture) lu-methanol was used to isolate the solids Lego product).

Analiza: C10H14N4O3S, masa czasteczkowa 270. obliczono: 44,43 C, 5,22 H, 20,73 N 40 znaleziono: 44,37 C, 5,18 H, 20,44 N.Analysis: C10H14N4O3S, molecular weight 270. calcd: 44.43 C, 5.22 H, 20.73 N 40 Found: 44.37 C, 5.18 H, 20.44 N.

Ponizsze zwiazki otrzymano postepujac w sposób przedstawiony w przykladach I—VI, stosujac ja¬ ko materialy wyjsciowe odpowiednie podstawione benzimidazole: 45 Przyklad VII. Hydrazyd kwasu 1-dwumety- loaminosulfonylo-2-amino-5-benzimidazolokarbo- ksylowego, o temperaturze 229—230°C (rozklad) Analiza: obliczono: 40,30 C, 4,70 H, 28,20N 50 znaleziono: 40,21 C, 4,54 H, 28,33N.The following relationships were obtained by proceeding with shown in Examples 1-6, using as I corresponding starting materials substituted benzimidazoles: 45 Example VII. Dimethyl acid hydrazide laminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazole carbo- xylic acid at a temperature of 229-230 ° C (decomposition) Analysis: calculated: 40.30 C, 4.70 H, 28.20N 50 Found: 40.21 C, 4.54 H, 28.33N.

Przyklad VIII. Wodzian hydrazydu kwasu 1- -dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimida- zolokarboksylowego o temperaturze topnienia 205— —206°C. 55 Analiza: obliczono: 37,97 C, 5,06 H, 26,58 N znaleziono: 38,40 C, 4,41 H, 26,15 N.Example VIII. Hydrazide acid 1- -dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimide- zolecarboxylic acid, m.p. 205- —206 ° C. Analysis: calculated: 37.97 C, 5.06 H, 26.58 N found: 38.40 C, 4.41 H, 26.15 N.

Przyklad IX. Wodzian amidu kwasu 1-dwu- metyloaminosulfonylo-2-amino-5-benzimidazolo- w karboksylowego o temperaturze topnienia 208— —209°C.Example IX. 1-diacid amide hydrate methylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazole- in carboxylic acid, m.p. 208- —209 ° C.

Analiza: obliczono: 39,87 C, 4,98 H, 23,25 N, znaleziono: 40,05 C, 4,78 H, 22,81 N.Analysis: calcd: 39.87 C, 4.98 H, 23.25 N, found: 40.05 C, 4.78 H, 22.81 N.

•• Przyklad X. Amid kwasu 1-dwumetyloamino-97785 27 sulfonylo-2-amino-6-benzimidazolokarboksylowe- go o temperaturze topnienia 206—208°C.•• Example X. 1-Dimethylamino-97785 acid amide 27 sulfonyl-2-amino-6-benzimidazole carboxylic- mp 206-208 ° C.

Analiza: obliczono: 42,40 C, 4,63 H, 24,72 N, znaleziono: 43,56 C, 4,53 H, 24,60 N.Analysis: calculated: 42.40 C, 4.63 H, 24.72 N, found: 43.56 C, 4.53 H, 24.60 N.

Przyklad XI. Amid kwasu 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-6-N^etylobenzimidazolokar- boksylowego, o temperaturze topnienia 155—160°C.Example XI. 1-Dimethylamino acid amide nosulfonyl-2-amino-6-N-2-ethylbenzimidazolocar- oxy-oxide, mp 155-160 ° C.

Analiza: obliczono: 46,29 C, 5,50 H, 22,49 N, znaleziono: 46,54 C, 5,24 H, 21,93 N.Analysis: calculated: 46.29 C, 5.50 H, 22.49 N, found: 46.54 C, 5.24 H, 21.93 N.

Przyklad XII. Amid kwasu 1-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-6-N-etylobenzimidazolokarbo- ksylowego, o temperaturze topnienia 215—216°C.Example XII. 1-Dimethylamino acid amide nosulfonyl-2-amino-6-N-ethylbenzimidazole carbo- xylic acid, m.p. 215-216 ° C.

Analiza: obliczono: 46,29 C, 5,50 H, 22,49 N, znaleziono: 46,11 C, 5,35 H, 22,25 N.Analysis: calculated: 46.29 C, 5.50 H, 22.49 N, found: 46.11 C, 5.35 H, 22.25 N.

Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu l-(2- tiofeno)sulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolokar- boksyjowego.Example XIII. 1- (2- thiophene) sulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolocar- boxing.

Analiza: obliczono: 47,85 C, 3,73 H, 11,96 N, znaleziono: 47,67 C, 3,84 H, 11,76 N.Analysis: calculated: 47.85 C, 3.73 H, 11.96 N, found: 47.67 C, 3.84 H, 11.76 N.

Przyklad XIV. Ester etylowy kwasu l-(2-ace- tamido-4-metylotiazolo-5)-sulfonylo-2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, o temperaturze to¬ pnienia 190—202°C (rozklad). 28 Analiza: obliczono: 45,39 C, 4,02 H, 16,54 N, znaleziono: 45,52 C, 4,43 H, 15,94 N.Example XIV. 1- (2-aceto) acid ethyl ester tamido-4-methylthiazole-5) sulfonyl-2-amino-5 (6) - -benzimidazole carboxylic acid at a temperature of 190-202 ° C (decomposition). 28 Analysis: Calculated: 45.39 C, 4.02 H, 16.54 N, found: 45.52 C, 4.43 H, 15.94 N.

Przyklad XV. Ester etylowy kwasu l-(2- metyloamino-l,3,4-tiadiazolilo-5)-sulfonylo-2-ami- no-5(6)-benzimidazolokarboksylowego.Example XV. 1- (2- methylamino-1,3,4-thiadiazolyl-5) -sulfonyl-2-ami- no-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid.

Analiza: obliczono: 40,83 C, 3,69 H, 21,98 N, znaleziono: 40,59 C, 3,94 H, 21,78 N. .Analysis: calculated: 40.83 C, 3.69 H, 21.98 N, found: 40.59 C, 3.94 H, 21.78 N..

Przyklad XVI. Ester etylowy kwasu 1-(N- -metylo-N-propyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)- -benzimidazolokarboksylowego, o temperaturze to¬ pnienia 140—148°C. _ Analiza: obliczono: 49,40 C, 5,92 H, 16,46 N,~ znaleziono: 49,30 C, 6,13 H, 16,37 N.Example XVI. 1- (N- -methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) - -benzimidazole carboxylic acid at a temperature of mp 140-148 ° C. _ Analysis: calculated: 49.40 C, 5.92 H, 16.46 N, ~ found: 49.30 C, 6.13 H, 16.37 N.

Przyklad XVII. Ester etylowy kwasu 1-dwu- etyloaminosulfonylo-2-amino-6-benzimidazolokar- boksylowego, o temperaturze topnienia 142—143°C.Example XVII. 1-di- acid ethyl ester ethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolocar- hydroxyl, mp 142-143 ° C.

Analiza: obliczono: 49,40 C, 5,92 H, 16,46 N, znaleziono: 49,73 C, 5,90 H, 16,18 N.Analysis: calculated: 49.40 C, 5.92 H, 16.46 N, found: 49.73 C, 5.90 H, 16.18 N.

Przyklad XVIII. Ester etylowy kwasu 1-ben- zenosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazolQkarbo- ksylowego.Example XVIII. 1-ben- acid ethyl ester zenesulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole Qcarbo- xylowe.

Analiza: obliczono: 55,64 C, 4,38 H, 12,17 N, znaleziono: 55,86 C, 4,48 H, 12,22 N, Tablica 4 Estry kwasów l-dwumetyloiamiaiosulfonylo-21-amiino-5 (6)-ibenzimidazolokariboksylowych Analiza (%>) ,Nr przykladu i XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV Ester* 2 " (6)-metylowy (5)-etylowy (6)-etylowy propylowy (6)-izopropylowy (6)-butylowy <6)-izobutylowy (5i)-neopen/tylowy (6)-neopentylowy (6)-cykloh ekisylo - Wy (6)-okrtylowy cykloheksylo- metylowy a-metylobenzy- lowy allilowy propargilowy benzylowy Temperatura topnienia (°C) nr 211—2113 1(67—168 201—202 Ii70^-175 iao—1I1&3 197MK98 (15171—1160 |1|»6—\108 H80M1&4 140—143 Sklad teoretyc . C 4 44,29 46,29 46,29 47„84 47,84 49,40 49,40 60,83 .50,83 52,44 5453 53,68 55,66 48„29 48,59 54,27 H ^5 4713 4,86 486 *57 ,56 6,92 S(,92 6,26 6,26 6,05 7,12 6,32 ,19 4,6,8 408 ,02 zny N ~~6 18,78 laoo ft8,00 17,17 1^7,17 16,40 1^,46 115,81 1|5981 1A,29 14,13 1474 1424 17,33 17,44 „33 Sklad ustalony doswiadczalnie C 7 45,28 46,01 45,99 47,62 48,08 49,64 49,67 fed006 50,99 52,67 54,26 53,85 56,83 48,50 4A,32 54,64 H 8 4,72 ,05 ,04 ,31 ,42 ,98 ,97 6,03 6,05 6,29 6,87 6,38 ,41 4,47 406 4,95 N 9 18,21 17,55 . 17,87 16,92 16,96 16,20 . 16,56 1^,75 1,5,99 ,48 13,85 . 13,71 13,87 17,30 17,31 ,15,95 | * — cyfra oznacza izomer estru, w innych przypadkach ester jest mieszanina izomerów.29 97785 Tablica 5 Estry kwasów 1-dwumetyloaminoisulfonylo-2 -acetamid o- £i(6)-benzimidazolokarbok sylowych Analiza (°/o) Nr przykladu | 1 xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX IL ILI ILU ILIII ILIV ILV ILVI ILVII ILVIII ILIX L Ester * 2 (5)-etylowy (6)-eitylowy izopropylowy (5)-izoibutylowy (6)-izobuitylowy lirz.-butylowy cyklobutylowy neopentyiowy cyikloheksylowy (5)-cykloprópylo- metylowy (6)-cyklopropylo- metylowy 1-cyklopropylo- etylowy cykloheksylo- metylowy (3-metylocyklo- heksylo)metylowy (5)-fenylowy (6)-fenylowy Temperatura itopnienia <°C) 1 3 |167—168 (lh^202 105—108 i/ait—152 109M1I12 146—149 olej 169—170 215—220 1 Sklad teoretyczny C 4 47,45 (47,45 48,90 50,25 50,25 50,26 50,52 51„52 52„93 50,79 50,79 51,76 54,01 53,03 53,59 53,59 H 5f,12 ¦5,1*2 '5,47 5i,&0 „80 5J6 ,30 6,06 ,92 4,79 4,79 ,62 6,20 6,47 4,75 4,75 N 6 ,811 ,115,81 ,2:1 14,65 14,65 14,66 14,73 14,14 13,7.2 H81 14,81 14,20 13,26 12,83 | 13,89 13,89 Sklad ustalony doswiadczalnie C 7 47,60 47,28 48,92 50,24 50,46 49,94 50,39 51,73 5a,04 50,58 50,55 51,47 53,94 54,87 53,88 53,73 H 8 ,19 ,10 ,76 5J569 ,68 ,60 ,08 ,98 ,68 ,00 ,02 ,40 6,01 6,66 4,59 ,03 N 9 | 16,03 ^,60 l!5„46 14,89 14,43 14,35 14,56 14,29 13,90 14,73 14,97 14,29 13,16 12,68 13,61 13,79 * — cyfra oznacza izomer estru, w innych przypadkach ester jest mieszanina izomerów.Analysis: calculated: 55.64 C, 4.38 H, 12.17 N, Found: 55.86 C, 4.48 H, 12.22 N, Table 4 1-dimethyljamiosulfonyl-21-amino-5 (6) -ibenzimidazole carboxylic acid esters Analysis (%>) , No. example and XIX XX XXI XXII Xxiii Xxiv xxv XXVI XXVII Xxviii XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV Ester* 2 " (6) -methyl (5) -ethyl (6) -ethyl propyl (6) -isopropyl (6) -butyl <6) -isobutyl (5i) -neopene / posterior (6) -neopentyl (6) -cycloh ekisyl - You (6) -okrtylowy cyclohexyl- methyl a-methylbenzy- foxes allylic propargylic benzyl Temperature melting (° C) no 211-2113 1 (67—168 201-202 Ii70 ^ -175 iao — 1I1 & 3 197MK98 (15171-1160 | 1 | »6— \ 108 H80M1 & 4 140—143 Composition of theories . C. 4 44.29 46.29 46.29 47 "84 47.84 49.40 49.40 60.83 .50.83 52.44 5453 53.68 55.66 48 "29 48.59 54.27 H. ^ 5 4713 4.86 486 * 57 , 56 6.92 S (, 92 6.26 6.26 6.05 7.12 6.32 , 19 4.6.8 408 , 02 bad N ~~ 6 18.78 laoo ft8.00 17.17 1 ^ 7.17 16.40 1 ^, 46 115.81 1 | 5981 1A, 29 14.13 1474 1424 17.33 17.44 "33 Formed composition experimentally C. 7 45.28 46.01 45.99 47.62 48.08 49.64 49.67 fed006 50.99 52.67 54.26 53.85 56.83 48.50 4A, 32 54.64 H. 8 4.72 , 05 , 04 , 31 , 42 , 98 , 97 6.03 6.05 6.29 6.87 6.38 , 41 4.47 406 4.95 N 9 18.21 17.55 . 17.87 16.92 16.96 16.20. 16.56 1 ^, 75 1.5.99 , 48 13.85. 13.71 13.87 17.30 17.31 , 15.95 | * - the digit represents an ester isomer, in other cases the ester is a mixture of isomers. 29 97785 Table 5 1-dimethylaminoisulfonyl-2-acetamide o- and (6) -benzimidazolcarboxylic acid esters Analysis (° / o) No example | 1 xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX LOAM ILI HOW MANY ILIII ILIV ILV ILVI ILVII ILVIII ILIX L. Ester * 2 (5) -ethyl (6) -eityl isopropyl (5) -isoibutyl (6) -isobuity butyl liqueur cyclobutyl neopentic cyclohexyl (5) -cyclopropyl- methyl (6) -cyclopropyl- methyl 1-cyclopropyl- ethyl cyclohexyl- methyl (3-methylcyclo- hexyl) methyl (5) -phenyl (6) -phenyl Temperature and melting <° C) 1 3 | 167-168 (lh ^ 202 105-108 i / ait — 152 109M1I12 146-149 Oil 169-170 215-220 1 Theoretical composition C. 4 47.45 (47.45 48.90 50.25 50.25 50.26 50.52 51 "52 52 "93 50.79 50.79 51.76 54.01 53.03 53.59 53.59 H. 5f, 12 ¦5.1 * 2 '5.47 5i, & 0 "80 5J6 ,thirty 6.06 , 92 4.79 4.79 , 62 6.20 6.47 4.75 4.75 N 6 , 811 , 115.81 , 2: 1 14.65 14.65 14.66 14.73 14.14 13.7.2 H81 14.81 14.20 13.26 12.83 | 13.89 13.89 Formed composition experimentally C. 7 47.60 47.28 48.92 50.24 50.46 49.94 50.39 51.73 5a, 04 50.58 50.55 51.47 53.94 54.87 53.88 53.73 H. 8 , 19 , 10 , 76 5J569 , 68 , 60 , 08 , 98 , 68 , 00 , 02 , 40 6.01 6.66 4.59 , 03 N 9 | 16.03 ^, 60 l! 5 “46 14.89 14.43 14.35 14.56 14.29 13.90 14.73 14.97 14.29 13.16 12.68 13.61 13.79 * - the number represents an isomer of an ester, in other cases the ester is a mixture of isomers.

Claims

Patent claims

1. Method for the preparation of new 1-sulfonylbenzimidazole derivatives of the formula I, in which R 1 is an alkyl group with 1-5 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, a phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl-2, 2-ace group - tamido-4-methylthiazolyl-5,1,3,4-thiadiazolyl-2,2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5,2-methylamino-1,3,4-thiadiazolyl-5 or the group o of formula R4R5N-, in which R4 and R5 are independently alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are substituted form a pyrrolidine, piperidine or morpholine group, R2 is hydrogen , methyl, amino, acetamide or methylamino group, R3 is an alkoxycarbonyl group with 1-8 carbon atoms in the alkoxy group, allyloxycarbonyl, propargyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl with 3-7 carbon cycloalkyl atoms in the cycloalkyl ring Bonyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl ring, 1-cycloalkylethoxycarbonyl with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl ring, benzyloxycarbonyl, α-methylbenzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, 1-8 carbon atoms in the alkoxy-alkoxy group, 1-alkoxycarbonylethyl group in the 1-8 carbonyl group alkoxy group, hydrazinecarbonyl group, carboxyl group, carboxamide group, N-alkyl carboxamide group with 1-4 carbon atoms in the alkyl group, N-alkoxy carboxamide group with 1-4 carbon atoms in the alkoxy group, a hydroxymethyl, cyano, methylsulfonyl or trifluoromethyl group, wherein the R3 substituent is in the 5- or 6-position, characterized in that the tautomeric form of the benzimidazole derivative of formula II is reacted with a substituted sulfonyl chloride of formula R5SC2Cl, and then optionally the -5, and -6 isomers are separated.

2. The method according to claim The process of claim 1, wherein in the preparation of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid ethyl ester, the 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid ethyl ester is reacted with isopropylsulfonyl chloride.

3. The method according to p. The process of claim 1, wherein in the preparation of ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid, ethyl ester of 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid is reacted with dimethylaminosulfonyl chloride. Lu 31 97 785 32

4. The method according to p. The process of claim 1, wherein in the preparation of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid isopropyl ester, the 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid isopropyl ester is reacted with dimethylaminosulfonyl chloride.

5. The method according to p. The process of claim 1, wherein in the preparation of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid neopentyl ester, the 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid neopentyl ester is reacted with dimethylaminosulfonyl chloride.

6. The method according to p. 2. The process of claim 1, characterized in that in the preparation of 1- (N-methyl-N-ethylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid ethyl ester, 2-amino-5 (6) - acid ethyl ester The benzimidazole carboxylic acid is reacted with N-methyl-N-ethylaminosulfonyl chloride.

7. The method according to p. A process according to claim 1, characterized in that in the preparation of ethyl ester of 1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 and (6) -benzimidazole carboxylic acid, 2-amino-5 ethyl ester <6) - The benzimidazole carboxylic acid is reacted with N-methyl-N-propylaminosulfonyl chloride.

8. The method according to p. The process of claim 1, wherein in the preparation of 1-diethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid ethyl ester, ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid is reacted with diethylaminosulfonyl chloride.

9. The method according to p. 2. The process of claim 1, wherein in the preparation of 1-phenylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole-carboxylic acid ethyl ester, 2-amino-5 (6) -benimidazole carboxylic acid ethyl ester is reacted with phenylsulfonyl chloride .

10. The method according to p. 1r, characterized in that in the preparation of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid cyclohexyl ester, 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylic acid cyclohexyl ester is reacted with dimethyl chloride - aminosulfonyl. S02R, Formula 2 DN-3, otti. No. 274/78 Price PLN 45