Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 3-fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylo- benzylideno/-indenylo-3-octowego.Kwas powyzszy jest znanym zwiazkiem o dziala¬ niu przeciwzapalnym, opisanym w opisie patento- 5 wym St. Zjedn. Am. nr 3 654 349. Dotychczas zwia¬ zek powyzszy wytwarzano na drodze reakcji Clai- seoa kondensujac odpowiednio podstawiony ben¬ zaldehyd z estrem kwasu octowego lub wyko¬ rzystujac reakcje Reformatsky'ego polegajaca na 10 kondensacji benzaldehydu z estrem kwasu a-chlo- rowcopropionowego. Otrzymany nienasycony ester poddawano redukcji i hydrolizie otrzymujac kwas P-arylopropionowy, a nastepnie po zamknieci-! pierscienia uzyskiwano indanon, do którego pod- 15 stawiono lancuch boczny w reakcji Reformatskylego lub Wittiga. Otrzymuje sie kwas indenylooctowy lub jego ester, do którego wprowadza sie podstaw¬ nik w pozycje 1 na drodze reakcji powyzszego kwasu lub estru z aromatycznym aldehydem lub ^ ketonem, a nastepnie po odwodnieniu uzyskuje sie pozadany kwas indenylooctowy.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/p- -metylosulfinylobenzylideno/indenylo-3-octowego. 25 Sposób, wedlug wynalazku polega na tym, ze ketal 3,3'-0-etylenowy 5-fluoro-2-metyloindanocUo- nu-1,3 poddaje sie kondensacji z halogenkiem p- -metylosulfinylobenzyloma^nezowym, z nastepnym odwodnieniem, albo z p-metylosulfinylofeenzylideno- 3q trójfenylofosforanem, przy czym otrzymuje sie ke¬ tal 3,3'-0-etylenowy 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylo- sulfinylobenzylideno/-indanu, który hydrolizuje sie do 5-fluoro-2-metylo-l/p-metylosulfinylobenzylide- no/-indanonu-3, który z kolei poddaje sie konden¬ sacji kwasem cyjanooctowym.Sposobem wedlug wynalazku najpierw poddaje sie ketal 3,3'-0-etylenowy 5-fluoro-2-metyloindano- dionu-1,3 reakcji nukleofilowego przylaczenia grupy benzylidenowej, poslugujac sie reakcja Grignarda iub Wittiga. Otrzymany ketal 3,3'-0-etylenowy 5- -fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylideno/in- danu hydrolizuje sie otrzymujac 5-fluoro-2 metylo -l-/p-metylosulfinylobenzylideno/indanon-3. W przy¬ padku reakcji Grignarda ketal 3,3,-0-etylenowy -fluoro-2-metyloindanodionu-l,3 poddaje sie rea¬ kcji z halogenkiem (chlorkiem lub bromkiem) p-metylosulfinylobenzylomagnezowym w tempe¬ raturze 0—100°C, korzystnie 20—60°C w ciagu 1—6 godzin, korzystnie 1—1,5 godziny. Proces prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak eter etylowy, czterowodórofuran, diok¬ san, cykloheksan lub heksan. Odczynnik Grignar¬ da mozna, w razie potrzeby, izolowac stosujac zna¬ ne sposoby, a nastepnie poddawac reakcji z keta- lem w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak ben¬ zen, toluen, ksylen lub cykloheksan, w tempera¬ turze 0—100°C, w ciagu 1—5 godzin. Nastepnym etapem jest reakcja ze srodkiem odwadniajacym, takim jak pieciochlorek lub pieciotlenek fosforu, »7 7023 97702 4 kwas polifosforowy lub p-toluenosulfonowy albo cykloheksylokarbodwuimid, w temperaturze 20— 100°C. Korzystnie jest prowadzic jednak reakcje miedzy zwiazkiem Grignarda i ketalem, stosujac eter etylowy lub czterowodorofuran, temperature 0—20°C i czas 1—2 godzin. Do odwadniania ko¬ rzystnie jest stosowac pieciotlenek lub pieciochlo- rek fosforu w benzenie i prowadzic proces w tem¬ peraturze 50—100°C, w ciagu 0,25—2 godzin.W przypadku reakcji Wittiga proces prowadzi sie dzialajac na ketal 3,3'-0-etylenowy 5-fluoro-2- -metyloindanodion-1,3 odpowiednim aryloalkilode- nofosforanem, zwlaszcza p-metylosulfinylobenzyli- denotrójfenylofosforanem, w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim jak eter etylowy, czterowodorofuran lub dioksan, w ciagu 1—12 godzin. Stezenie sub- stratów nie ma zasadniczego znaczenia i moze wy¬ nosic 1,1—2 moli odczynnika Wittiga na 1 mol ketonu. Otrzymany ketal 3,3'-0-etylenowy 5-f).u- oro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylideno/-inda- nu hydrolizuje sie do 5-fluor4£-2-metylo-l-/p-me- tylosulfinylobenzylideno./-indanonu-3. Proces hy¬ drolizy prowadzi sie w lagodnych warunkach kwasowych. W zaleznosci od warunków w ja¬ kich prowadzi sie nukleofilowe przylaczenie w poprzednim etapie, produkt mozna poddawac hydrolizie in situ, podczas izolacji z mieszaniny reakcyjnej. Stosuje sie rozcienczone kwasy, takie jak siarkowy, p-toluenosulfonowy, korzystnie wod¬ ny roztwór chlorowodoru. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C, korzystnie 20—30°C, ai do osiagniecia calkowitej hydrolizy. Poniewaz hy¬ droliza zachodzi podczas obecnosci katalitycznej ilosci kwasu, nie jest potrzebnym stosowanie jego nadmiaru.Zwiazek wyjsciowy stosowany w sposobie wedlug niniejszego wynalazku, mianowicie ketal 3,3'-0-ety- lenowy 6-fluoro-2-metyloindanodionu-l,3 otrzymuje sie w reakcji 5-fluoro-2-metyloindanodionu-l,3 z glikolem etylowym. Produktem reakcji jest mie¬ szanina izomerów 6- i 5- fluorowych, które rozdzie¬ la sie i wykorzystuje w sposobie wedlug wynalaz¬ ku. 5-fluoro-2-metyloindanodion-l,3 otrzymuje sie w procesie redukcji kwasu 4-nitroftalowego do 4- -aminoftalowego, w obecnosci platyny na weglu aktywnym, cynku i kwasu octowego lub zelaza i kwasu solnego, prowadzac reakcje w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, metanol lub etanol, w temperaturze 20—60°C, korzystnie w temperaturze bliskiej pokojowej, pod cisnieniem 1—30 atmosfer, korzystnie 1—2 atmosfer az do zu¬ zycia pozadanej ilosci wodoru. Kwas 4-aminofta- lowy przeksztalca sie nastepnie w kwas 4-fluoro- ftalowy, stosujac znane metody wymiany grupy aminowej na atom fluoru. Przykladowo, proces pro¬ wadzi sie rozpuszczajac kwas 4-aminoftalowy w kwasie fluoroborowym i dodajac w tempera¬ turze 0—10°C azotyn sodowy. Otrzymana sól dwu- azoniowa rozklada sie w podwyzszonej tempera¬ turze i uzyskuje kwas 4-fluoroftalowy, który ^ ko¬ lei przeksztalca sie w dwuester, taki jak alkilowy o 1—5 atomach wegla, np. dwuetylowy stosujac znane sposoby postepowania. Przykladowo, kwas 4-fluoroftalowy ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia, w ciagu odpowiedniego okresu czasu, z etano¬ lem i mala iloscia stezonego kwasu siarkowego.Dwuester kwasu 4-fluoroftalowego przeksztalca sie w 5-fluoro-2-metyloindanodion-l,3. W tym celu zwiazek powyzszy miesza sie z metanolem i so- dem, a nastepnie dodaje powoli ester alkilowy o 1—5 atomach wegla kwasu propionowego, np. propionan eylu i calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2—6 godzin.Wynalazek jest ilustrowany nastepujacymi przy- ,A kladami.Przyklad I. A. Kwas 4-aminoftalowy. 0,2 mola kwasu 4-nitroftalowego (Caz., Anin i wsp. 87, 329—341, 1957) uwodornia sie w 1 litrze octanu etylu, w temperaturze pokojowej, nad 10°/o palla- dem na weglu aktywnym, pod cisnieniem okolo 3 atm., az do zuzycia teoretycznej ilosci wodoru., wynoszacej 2 mole. Katalizator odsacza sie a prze¬ sacz odparowuje do sucha, otrzymujac kwas 4-ami- noftalowy.B. Kwas 4-fluoroftalowy. 0,2 mola kwasu 4-aminoftalowego rozpuszcza sie w 200 ml 48% kwasu fluoroborowego i ochladza do temperatury 0—5°C a nastepnie utrzymujac tem¬ perature ponizej 1°C dwuazuje sie dodajac, podczas mieszania, malymi porcjami 14,7 g (0,21 mola) azo¬ tynu sodowego. Calosc pozostawia sie w tempera¬ turze 10°C w ciagu 1 godziny a nastepnie ogrzewa do temperatury pokojowej w celu rozlozenia soli dwuazoniowej. Po zakonczeniu wydzielania sie azo- tu roztwór ekstrahuje sie trzema porcjami po 200 ml octanu etylu i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesaczeniu i odparowaniu otrzymany kwas rekry- stalizuje sie z alkoholu etylowego.C. 4-fluoroftalan dwuetylu. 0,2 mola kwasu 4-fluoroftalowego rozpuszcza sie w 200 ml etanolu, dodaje 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego i calosc ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 3 godzin, po czym zageszcza sie do 1/10 objetosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml eteru 40 etylowego, przemywa starannie 3X100 ml nasyco¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego, 100 ml wody i suszy nad siarczanem magnezu. Przesacz po odsaczeniu zateza sie do sucha i otrzymuje zwiazek tytulowy w postaci cieklej. 45 D. 5-fluoro-2-metyloindanodion-l,3 Do mieszaniny 0,2 mola powyzszego estru i 0,4 mola metalicznego sodu dodaje sie powoli, pod¬ czas mieszania i chlodzenia, 0,4 mola propionianu etylu. Calosc ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tem- 5o peraturze wrzenia, po czym przemywa 500 ml ete¬ ru etylowego. Wytracony osad odsacza sie, rozpusz¬ cza w 300 ml wody, przemywa 100 ml eteru i za¬ kwasza roztwór wodny kwasem siarkowym, az do zaprzestania wydzielania sie dwutlenku wegla. 55 Mieszanine ekstrahuje sie trzema porcjami po 200 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie dwukrotnie 100 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje do sucha, otrzymujac oleisty produkt, krystalizu- 60 J^cy po ochlodzeniu.E. 3,3 -0-etylenowy ketal O-fIuoro-2-metyloinda- nodionu-1,3 Mieszanine zawierajaca • 0,5 mola 5-fluoro-2-me- tyloindanodionu-1,3 i 0,52 mola glikolu etyleno- 65 wego w 600 ml benzenu, ogrzewa sie w ciagu5 97 702 6 18 godzin w temperaturze wrzenia z 2,1 g kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór benzenowy prze¬ mywa sie czterokrotnie 200 ml 5% roztworu wo¬ dorotlenku sodowego, dwukrotnie 100 ml wody i suszy a nastepnie odparowuje do sucha.Surowy produkt chromatografuje sie na kolum¬ nie z zelem krzemionkowym o wymiarach 610 X X62,5 mm, stosujac do eluacji mieszanine n-hek- sanu i eteru etylowego. W taki sposób otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy z mieszaniny zawie¬ rajacej 3,3'-0-etylenowy ketal 0-fluoro-2-metylo- indanodionu-1,3, l,l'-3,3'-dwu-0-etylenowy ketal 5- -fluoru-2-metyloindanodionu-l,3, 3,3'-0-etylenowy ketal 5-fluóro-2-metyloindanodionu-l,3 oraz nieco wyjsciowego 5-fluoro-2-metyloindanodionu-l,3.Przyklad II. Ketal 3,3'-0-etylenowy 5-fluoro- -2-metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylideno/-indano_ dionu-1,3 Do roztworu 0,1 mola 3,3'-0-etylenowego ketalu -fluoro-2-metyloindanodionu-l,3 w 300 ml ben¬ zenu dodaje sie w ciagu 30 minut, podczas miesza¬ nia pod azotem, w temperaturze 10°C, odczynnik Grignarda sporzadzony z 0,15 mola bromku p-mety- losulfinylobenzylu, 0,2 mola magnezu i 100 ml czte- rowodorofuranu. Nastepnie calosc miesza sie w cia¬ gu 18 godzin w temperaturze pokojowej i przemywa starannie 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Roztwór benzenowy suszy sie nad siar¬ czanem magnezu, saczy i dodaje 5 g pieciotlenku fosforu. Calosc miesza sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin, saczy i przemywa starannie 2X50 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i saczy. Przesacz odparowuje sie do su¬ cha i otrzymuje ketal 3,3'-0-etylenowy 5-fluoro-2- metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylideno/-indanonu - -1,3.Przyklad III. 5-fluoro-2 metylo-l-/p-metylo- sulfinylobenzylideno/-indanonu-3 Zwiazek z przykladu II (0,2 mola) rozpuszcza sie w 200 ml 2n roztworu wodoroetanolowego (1:1) chlorowodoru i miesza w ciagu 6 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Etanol odparowuje sie w tem- peraturze 20°C a surowy produkt ekstrahuje 200 ml eteru etylowego, suszy nad siarczanem magnezu i saczy. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie zwia¬ zek tytulowy, który mozna stosowac do dalszych reakcji bez dodatkowego oczyszczania.Przyklad IV. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/p- -metylosulfinylobenzylideno/-indenylo-3-octowy Mieszanine, zawierajaca 0,25 mola 5-fluoro- -2_metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylideno/-indano- nu-3, 0,27 mola kwasu cyjanooctowego, 14 ml kwasu octowego i 4 g octanu amonu w bezwodnym toluenie miesza sie i ogrzewa w ciagu 12 godzin w temperaturze wrzenia, w kolbie zaopatrzonej w nasadke Dean-Starka do oddzielenia wody. Po odparowaniu toluenu pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml 15% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 12 godzin. Roztwór wodny przemywa sie starannie 2X50 ml octanu etylu i zakwasza 5n kwasem solnym. Po uplywie 2 godzin odsacza sie wytracony produkt. PL PL PL PL PL PL PL