Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-FIuor-2-methyl- 1 - (p-methylsulfinylbenzyli- den)-indenyl-3-essigsäure, wobei auch neue Zwischenprodukte bei der Synthese dieser Verbindung erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion, in welchem die 3 Ketogruppe gegebenenfalls intermediär geschützt ist, mit einem p-Methylsulfinylbenzyliden-tri(alkyl- oder aryl)phosphoran umsetzt, und b) das erhaltene 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl- benzyliden)-indan-3-on mit Cyanessigsäure kondensiert, oder dass man c) 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion mit Cyanessigsäure zu 5-Fluor-2-methyl-ind-2-en-1-on-essigsäure kondensiert. und d) die erhaltene Verbindung, in der die Säuregruppe gegebenenfalls durch einen Esterrest intermediär geschützt ist, mit einem p-Methylsulfinylbenzyliden-tri(alkyl- oder aryl)phosphoran umsetzt.
Die vorgenannte 3-Indenylessigsäure ist eine bekannte Verbindung mit entzündungshemmender Wirksamkeit, wie in der USA-Patentschrift 3 654 349 beschrieben ist. Die Verbindung wurde bisher durch Kondensation eines geeigneten substituierten Benzaldehyds mit einem Essigsäureester nach der Claisen-Reaktion oder mit einem a-halogenierten Propionsäureester nach der Reformatzky-Reaktion hergestellt. Der entstehende ungesättigte Ester wurde durch Reduktion und Verseifung in eine ss-Arylpropionsäure übergeführt, aus welcher durch Ringschluss das Indanon erzeugt wurde.
Anschliessend wurde die aliphatische Säure-Seitenkette nach der Reformatzky- oder Wittig-Reaktion eingeführt; der 1-Substituent wurde in die erhaltene Indenylessigsäure oder deren Ester eingeführt, indem man das Essigsäurederivat mit einem aromatischen Aldehyd oder Keton mit der gewünschten Struktur umsetzte und das Reaktionsprodukt dehydratisierte, wobei man die gewünschte Indenylessigsäure erhielt.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl- 1 -(p-methylsulfinylbenzy- liden)-indenyl-3-essigsäure zur Verfügung zu stellen.
Die erfindungsgemässe Aufgabe besteht ferner darin, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung zu schaffen, bei dem gänzlich neue Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte zum Einsatz gelangen.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass sich die gewünschte Verbindung leicht durch eine Kombination von Reaktionsstufen herstellen lässt, und zwar dadurch, dass man z. B. 6-Fluor-2-methylindan- 1,3-dion3,3' -O-äthylenketal mit einem Mittel zur Bildung der 3-Essigsäure-Seitenkette und somit zur Herstellung einer 5-Fluor-2-methylindenyl 1,1'-0-äthylenketal-3-essigsäure umsetzt, welche ihrerseits mit einer Säure zu einer 5-Fluor-2-methylind-2-en-1-on-3essigsäure umgesetzt wird;
oder gemäss einer Alternativmethode dadurch, dass man das 6-Fluor-2-methylindan-1,3-dion3,3'-O-äthylenketal mit einem Mittel zur Bildung der 1-Essigsäure-Seitenkette umsetzt und in situ die blockierende Ketalgruppe abspaltet, wobei man die 5-Fluor-2-methyl-ind-2-en1-on-3-essigsäure entweder bei der Aufarbeitung im Rahmen der Isolierung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einführung der Säure-Seitenkette erhält. Nach einer weiteren Alternativmethode verwendet man als Ausgangsverbindung anstelle des Ketals das entsprechende unblockierte 5-Fluor-2- methylindan-1,3-dion; man arbeitet dabei nach derselben Methode, ausser dass die Verfahrensstufe der Abspaltung der blockierenden Gruppe entfällt.
Das Endprodukt wird dann durch nucleophile Addition einer p-Methylsulfinylbenzylverbindung an die Carbonylgruppe von 5-Fluor-2-methyl-ind-2en-1-on-3-essigsäure oder ihres Esters und - falls nötig - anschliessende Verseifung des Esters hergestellt.
Nach einer weiteren Abwandlung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man vom 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion- 3,3'-O-äthylenketal oder vom 5-Fluor-2-methylindan-1,3dion aus und führt zuerst die nucleophile Addition mit einer p-Methylsulfinylbenzylverbindung durch, um die entsprechende Benzylidenverbindung zu erzeugen, und kondensiert diese anschliessend mit einem Mittel zur Bildung der 3-Essigsäure-Seitenkette. Man erkennt somit, dass sich die Erfindung durch zahlreiche spezielle Ausführungsformen verwirklichen lässt, d. h. die Umsetzung des Ketals oder Dions durch eine nucleophile Addition bei anschliessender Kondensation oder durch eine Kondensation bei anschliessender nucleophiler Addition.
Die Kondensation zur Einführung der 3-Essigsäure-Seitenkette in das 6-Fluor-2-methylindan-1,3-dion-3,3'-O- äthylenketal oder das 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion wird durch die Cyanessigsäure-Reaktion durchgeführt.
Nach dieser Kondensationsmethode mit Cyanessigsäure setzt man 6-Fluor-2-methylindan- 1,3-dion-3,3'-O-äthylen- ketal oder 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, mit Cyanessisäure um. Die Umsetzungstemperatur kann 100 bis 200 C betragen; man arbeitet jedoch vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflusstemperatur des Systems. Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cumol eignen sich gut für das System. Das Reaktionswasser kann leicht nach beliebigen herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch azeotrope Destillation mit dem Lösungsmittel, abgetrennt werden.
Obwohl die Reaktionsdauer nicht ausschlaggebend ist und die Umsetzung demgemäss während 12 bis 36 Stunden vorgenommen werden kann, lässt man die Reaktion vorzugsweise so lange ablaufen, bis im wesentlichen das gesamte Reaktionswasser entfernt worden ist. Die Konzentration der Cyanessigsäure und des Indan-1,3-dions kann oberoder unterhalb des äquimolaren Mengenverhältnisses liegen.
Man setzt jedoch pro Mol des Indan-1,3-dions vorzugsweise 1,1 bis 1,7 Mol Cyanessigsäure, insbesondere 1,1 bis 1,5 Mol Cyanessigsäure, ein. Die auf diese Weise gebildete 6-Fluor 2-methyl-ind-2-en-1-on-3 ,3'-O-äthylenketal-i -essigsäure oder 5-Fluor-2-methyl-ind-2-en-1-on-3-essigsäure kann nach beliebigen herkömmlichen Methoden - lediglich zum Zweck der Einführung einer Schutzgruppe für die darauffolgende nucleophile Reaktion - verestert werden. Der aus der vorgenannten Säure erhaltene Ester kann somit eine beliebige organische esterbildende Gruppe aufweisen, z. B. einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, einen Aralkylrest, z.
B. einen Phenylalkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyl- oder Phenäthylgruppe, einen Arylrest, wie die Phenylgruppe, oder einen C=s-Alkenylrest. Vorzugsweise ist die esterbildende Gruppe ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl- oder Benzylgruppe. Die Veresterung kann dadurch erfolgen, dass man das 3-Essigsäurederivat mit einem passenden Alkohol, vorzugsweise einem Cl-Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder tert-Butanol, in Gegenwart einer starken organischen oder anorganischen Säure, z. B. verschiedener Mineralsäuren, wie konzentrierter Schwefelsäure, Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure, und Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt. Die molaren Anteile können 1 bis 100 Mol Alkohol zu 3-Essigsäure, vorzugsweise 10 bis 20 Mol Alkohol zu 3-Essigsäure, betragen.
Die Umsetzung wird gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen, z. B. von 60 bis 120", in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder vorzugsweise in Gegenwart des Alkohols selbst, wobei dieser somit gleichzeittig als Lösungsmittel und Reaktionsteilnehmer fungiert, durchgeführt.
Wenn man z. B. vom Ind-2-en-1-on-3-acetat ausgeht, ist die Art des bei der Umsetzung mit der p-Methylsulfinylbenzylverbindung eingesetzten Esters nicht ausschlaggebend, und man kann daher beispielsweise einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Ester verwenden. Vorzugsweise werden jedoch die C,-Alkylester, wie der Methyl-, Propyl- oder tert.-Butylester, die Aralkylester, wie der Benzylester, oder die C2-s-Alkenylester, wie der Vinyl- oder Propenylester, eingesetzt. Die nucleophile Addition der p Methylsulfinylbenzylverbindung wird leicht nach der Wittig Reaktion vorgenommen.
Der auf diese Weise hergestellte Indenessigsäureester, welcher normalerweise während der Aufarbeitung in die freie Säure übergeführt wird, kann durch normale Verseifung bzw.
Hydrolyse in die entsprechende freie Essigsäure umgewandelt werden. Im Falle des tert.-Butylesters lässt sich auch eine Pyrolyse, im Falle des Benzylesters eine Hydrierung durchführen.
Die Hydrolyse kann unter herkömmlichen sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von starken organischen Säuren (z. B.
p-Toluolsulfon-, Dinitrobenzolsulfon-, Methansulfon- oder Trifluoressigsäure) oder von Mineralsäuren (z. B. Salz- oder Schwefelsäure, insbesondere Salzsäure), erfolgen. Nach einer Alternativmethode lässt sich die Hydrolyse unter üblichen alkalischen Bedingungen vornehmen, beispielsweise durch Zugabe einer wässrigen Base, wobei anschliessend die Säure durch Ansäuern freigesetzt wird.
Die nucleophile Addition der l-Benzylidengruppe an das Essigsäurederivat erfolgt erfindungsgemäss nach der Wittig Reaktion:
Man kann beispielsweise das passende Aralkylidenphosphoran mit einem 5 -Fluor-2-methyl-ind-2-en-1 -on-3 -acetat umsetzen. Eine speziellere Umsetzung ist jene des 5-Fluor-2 methyl-ind-2-en-1-on-3-acetats mit p-Methylsulfinylbenzylidenphosphoran in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Hexan, Äther oder Tetrahydrofuran, während 1 bis 8 Stunden. Die Konzentration der Reaktionskomponenten ist nicht ausschlaggebend; man kann demgemäss pro Mol Keton 1 bis 1,5 Mol Phosphoran einsetzen. Die Verseifung des auf diese Weise erhaltenen Esters von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure kann mit Hilfe von Basen unter den bekannten Bedingungen einer Esterverseifung erfolgen.
Man kann organische oder anorganische Basen verwenden, beispielsweise wässrige oder wässrigalkoholische Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridine, Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -bicarbonate oder Morpholin. Spezielle Beispiele für geeignete Basen sind Calciumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat. Bevorzugt werden jedoch die Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Man arbeitet bei Temperaturen von 0 bis 1200 C, vorzugsweise bei 60 bis 80" C. Auch in diesem Falle ist die Konzentration der Reaktionskomponenten nicht ausschlaggebend, zur Erzielung einer guten Ausbeute setzt man jedoch vorzugsweise 2 bis 3 Mol Base oder Säure pro Mol'des Acetats ein.
Die Umsetzung kann in den verschiedensten Lösungsmitteln durchge- führt werden; man arbeitet vorzugsweise unter wässrigen oder wässrig-alkoholischen Bedingungen, z. B. in wässrigem Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Mischungen von Wasser und organischen Basen, wie in wässrigem Pyridin oder Morpholin. Die Reaktionsdauer ist nicht entscheidend; man lässt die Umsetzung vorzugsweise bis zur im wesentlichen vollständigen Verseifung ablaufen, was im allgemeinen nach 0,5 bis 1 Stunde der Fall ist.
Nach einem Alternativverfahren, bei welchem man die nucleophile Umsetzung zur Bildung der Benzylidengruppe zuerst vornimmt, wird das 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion-3,3'- O-äthylenketal oder 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion in analoger Weise, wie vorstehend für den 5-Fluor-2-methylind-2en-1-on-3-essigsäureester beschrieben wurde, d. h. nach der
Wittig-Reaktion, zur Umsetzung gebracht. Das dabei erhal tene 5 -Fluor-2-methyl- 1 - (p-methylsulfinylbenzyliden)-indan-
3,3'-O-äthylenketal wird zum entsprechenden 5-Fluor-2-me thyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indan-3-on hydrolysiert.
Bei der Wittig-Reaktion wird z. B. das passende Aralkyli denphosphoran mit 5-Fluor-2-methylindan-1 ,3-dion-3 ,3'-O äthylenketal oder -diketon, speziell p-Methylsulfinylbenzyli denyltriphenylphosphoran, in Gegenwart eines inerten Lö sungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wäh rend 1 bis 12 Stunden umgesetzt. Die Konzentration der Re aktionskomponenten ist nicht ausschlaggebend; demgemäss kann man 1,1 bis 2 Mol Wittig-Reagens pro Mol Keton ein setzen. Das auf diese Weise hergestellte 5-Fluor-2-methyl-1 (p-methylsulfinylbenzyliden)-indan-3,3'-O-äthylenketal wird anschliessend zum entsprechenden 5-Fluor-2-methyl- 1-(p- methylsulfinylbenzyliden)-indan-3-on hydrolysiert.
Die Hy drolyse findet zweckmässig unter milden sauren Bedingungen statt und kann - abhängig von den Bedingungen der vorher gehenden nucleophilen Reaktion - in situ während der Um setzung oder Aufarbeitung der Vorstufe erfolgen. Beispiele für verwendbare Säuren sind verdünnte Salzsäure, verdünnte
Schwefelsäure und wässrige p-Toluolsulfonsäure; wässrige
Salzsäure wird bevorzugt. Die Umsetzung wird bei Tempera turen von 0 bis 100" C, vorzugsweise von 20 bis 30 C, bis zur vollständigen Hydrolyse durchgeführt. Da die Hydrolyse in
Gegenwart einer katalytisch wirksamen Säuremenge ablaufen kann, ist für die Umsetzung kein Säureüberschuss erforderlich.
Die so hergestellte Verbindung kann anschliessend in der vorstehend beschriebenen Weise mit einem Mittel zur Bildung des Essigsäurederivats umgesetzt werden.
Eine der im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten
Ausgangsverbindungen, nämlich 6-Fluor-2-methylindan-1,3 dion-3,3'-O-äthylketal, kann durch Umsetzung von 5-Fluor
2-methylindan- 1,3-dion mit Äthylenglykol hergestellt werden.
Bei dieser Synthese erhält man sowohl das 6-Fluor- als auch das 5-Fluorderivat; jede dieser Verbindungen wird abgetrennt und im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt. Das 5
Fluor-2-methylindan-1,3-dion kann dadurch hergestellt wer den, dass man Nitrophthalsäure zu 4-Aminophthalsäure in
Gegenwart von Platin-Aktivkohle, Zink und Essigsäure oder
Eisen und Salzsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmit tels, wie Äthylacetat, Methanol oder Äthanol, bei Tempera turen von 20 bis 60 C, vorzugsweise bei oder etwa bei Raum temperatur und Drücken von 1 bis 30 Atmosphären, insbe sondere 1 bis 2 Atmosphären, bis zur Aufnahme der nötigen
Wasserstoffmenge hydriert. Die 4-Aminophthalsäure wird an schliessend nach bekannten Methoden zur Umwandlung einer
Aminogruppe in ein Fluoratom in die entsprechende 4-Fluor phthalsäure übergeführt.
Bei dieser Umsetzung geht man bei spielsweise so vor, dass man die 4-Aminophthalsäure in Fluor borsäure bei Temperaturen von 0 bis 10 C löst und anschlies send Natriumnitrit zugibt, um das Amin zu diazotieren, und die Temperatur erhöht, damit sich das Diazoniumsalz zersetzt und die 3-Fluorphthalsäure entsteht. Diese Säure wird dann nach bekannten Methoden in einen Diester, z. B. einen C15-
Dialkylester, wie den Diäthylester, übergeführt. Man kann die
4-Fluorphthalsäure beispielsweise in Gegenwart von Äthanol in einer geringen Menge von konzentrierter Schwefelsäure zur
Umsetzung bringen und dabei durch genügend langes Kochen unter Rückfluss den geeigneten Diester erzeugen.
Der auf diese Weise erhaltene 4-Fluorphthalsäurediester lässt sich an schliessend leicht in das entsprechende 5-Fluor-2-methylin dan-1,3-dion überführen, indem man ihn mit Methanol und
Natrium vermischt, das Gemisch langsam zu einem Propion säure-C1¯5-alkylester, wie Propionsäureäthylester, gibt und die Lösung während einer zur Bildung des gewünschten Dions ausreichenden Zeitspanne, beispielsweise 2 bis 6 Stunden, unter Rückfluss kocht.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Präparat 1
A. 4-Aminophthalsäure
0,2 Mol 4-Nitrophthalsäure [Gaz. Anin. et al., Jg. 87 (1957), Seiten 329 bis 341] werden über 10% Pd enthaltender Palladium-Aktivkohle in 1 1 Äthylacetat bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,94 kg/cm2 bis zur Aufnahme der theoretischen Menge von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei man 4-Aminophthalsäure erhält.
B. 4-Fluorphthalsäure
Man löst 0,2 Mol 4-Aminophthalsäure in 200 ml 48 %iger Fluorborsäure und kühlt die Lösung am Eis-Äthanol-Bad auf 0 bis 5" C ab. Während man die Temperatur unter 1" C hält, diazotiert man das Amin, indem man eine Lösung von 14,7 g (0,21 Mol) Natriumnitrit nach und nach unter Rühren zugibt.
Anschliessend lässt man die Lösung 1 Stunde bei 10 C stehen und erwärmt sie dann auf Raumtemperatur, um das Diazoniumsalz zu zersetzen. Nachdem die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, extrahiert man die Lösung mit Äthylacetat (3 x 200 ml) und trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat. Anschliessend filtriert man die Lösung, dampft das Filtrat ein und kristallisiert die Säure aus Äthanol um.
C. Diäthyl-4-fluorphthalat
Eine Lösung von 0,2 Mol der vorgenannten Säure in 200 ml Äthanol und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf t/10 ihres Volumens eingeengt. Die organischen Anteile werden in 200 ml Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird gut mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Man trennt die Ätherschicht ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach der Filtration dampft man die organische Lösung zur Trockene ein, wobei man die gewünschte Verbindung in flüssiger Form erhält.
D. 5-Fluor-2-methylindan- 1,3-dion
Ein Gemisch von 0,2 Mol des vorgenannten Diäthylesters und 0,4 Mol Natriummetall wird allmählich unter Kühlen und Rühren mit 0,4 Mol Propionsäureäthylester versetzt. Man kocht die Lösung 4 Stunden unter Rückfluss und wäscht sie dann mit 500 ml Äther. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und in 300 ml Wasser gelöst. Man wäscht die Lösung mit 100 ml Äther und säuert die wässrige Schicht mit Schwefelsäure an, bis die Kohlendioxidentwicklung aufhört. Dann extrahiert man die Mischung mit Methylendichlorid (3 x 200 ml), wäscht den Methylendichloridextrakt mit Wasser (2 x 100 ml), trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man erhält ein Öl, das beim Abkühlen kristallisiert.
Beispiel 1
A. 6-Fluor-2-methylindan-1,3-dion-3,3'-O-äthylenketal
0,5 Mol 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion und 0,52 Mol Äthylenglykol in 600 ml Benzol werden gemeinsam mit 2,1 g p-Toluolsulfonsäure 18 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wäscht man die Benzollösung mit 5 %iger Natronlauge (4x200 ml) und Wasser (2x 100 ml), trocknet sie, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein.
Das Rohprodukt wird an einer SiO2-Säule (0,61 mx 6,35 cm) unter Verwendung von n-Hexan/Äther-Mischungen als Elutionsmittel chromatographiert. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung in reiner Form von den anderen im Reaktionsgemisch enthaltenen Produkten, d. h. 5 Fluor-2-methylindan-1 ,3-dion-1,1'-3,3'-di-O-äthylenketal, 6-Fluor-2-methylindan-1 -3-dion-3 ,3'-O-äthylenketal, 5 Fluor-2-methylindan-1 ,3-dion-3,3'-O-äthylenketal und eine gewisse Menge der Ausgangsverbindung 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion.
B. Methyl-6-fluor-2-methylindan-3 ,3'-O-äthylenketal-
1-acetat
0,2 Mol des vorgenannten Diketons, 0,24 Mol Methylbromacetat, 0,25 Grammatom Zinkstaub und ein Jodkristall in 300 ml wasserfreiem Benzol werden zur Initiierung der Reaktion gelinde erwärmt und dann zur Aufrechterhaltung eines ständigen Rückflusses vorsichtig erhitzt. Danach kocht man den Ansatz 5 Stunden unter Rückfluss, kühlt ihn ab, wäscht die Benzolschicht gut mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (2x 100 ml) und trocknet die Benzolschicht über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen der filtrierten Benzollösung erhält man ein Rohprodukt.
Das Produkt wird anschliessend in 200 ml Benzol mit 5 g Phosphorpentoxid durch lstündiges Kochen unter Rückfluss und Rühren dehydratisiert. Die abdekantierte Benzolschicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Man trennt die Benzolschicht ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Dann filtriert man und dampft die Benzollösung zu einem Rohprodukt ein, das aus der gewünschten Verbindung und der Ausgangsverbindung (jeweils in Form des 5- und 6-Fluorderivats) besteht.
Die vier Verbindungen werden an einer Kieselgelsäule (0,91 mix 5,1 cm) unter Verwendung von n-Hexan/Äther Mischungen als Elutionsmittel wirksam getrennt. Man erhält auf diese Weise die beiden gewünschten Verbindungen rein in Form von Ölen.
Nieder-alkylbromacetate liefern in derselben Weise die entsprechenden Nieder-alkylester.
Man kann ein beliebiges Kohlenwasserstofflösungsmittel anstelle von Benzol verwenden. Die Temperatur soll bei etwa 80 bis 100" C gehalten werden.
Man kann andere Dehydratisierungsmittel verwenden, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure, konzentrierte Schwefelsäure, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und p Toluolsulfonylchlorid. Die Produktgemische können gaschromatographisch oder mittels einer Drehbandkolonne aufgetrennt werden.
C. Methyl-5-fluor-2-methyl-ind-2-en- 1-on-3 -acetat
Man löst 0,2 Mol der gemäss Beispiel 1B erhaltenen Verbindung in 200 ml 2n-wässrig-alkoholischer (1:1) Salzsäure und rührt die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Alkohol wird dann bei 20 C abgedampft und das rohe Me thyl-5-fluor-2-methyl-ind-2-en-1-on-3 -acetat in Äther (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung, welche man in der anschliessenden Reaktionsfolge ohne weitere Reinigung einsetzen kann.
D. p-Methylsulfinylbenzylbromid
0,1 Mol N-Brombernsteinsäureimid werden in eine Lösung von 0,1 Mol p-Methylthiotoluol in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff eingetragen. Man kocht die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss, filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wird auf eine SiO2 Säule (45,7x2,54 cm) aufgegeben. Durch Elution mit n-Hexan/Äther-Mischungen erhält man Fraktionen, welche reines p-Methylthiobenzylbromid in Form eines Öls enthalten.
0,1 Mol der vorgenannten Verbindung werden bei Raumtemperatur in 200 ml Aceton-Wasser (10:1) mit 0,4 Mol Natriummetaperjodat oxidiert. Nach der Umsetzung führt man eine Dünnschichtchromatographie in n-Hexan durch, um die Überoxidation zu vermeiden.
Man isoliert das Produkt durch Einengen auf t/3 des Vo lumens und gutes Waschen des in 100 ml Äther gelösten Reaktionsprodukts mit Wasser. Man trocknet die Ätherschicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein; dabei erhält man das feste p-Methylsulfinylbenzylbromid.
Anstelle von N-Brombernsteinsäureimid kann in der ersten Verfahrensstufe molekulares Brom unter Lichteinwirkung eingesetzt werden.
Die Oxidation kann mit Hilfe von wässrigem Wasserstoffperoxid (in der Kälte), Hypohalogenitlösungen, Rutheniumtetroxid, Peressigsäure und Perbenzoesäure durchgeführt werden.
E. Methyl-5 -fluor-2-methyl- 1-(p-methylsuffinylbenzyliden) indenyl-3-acetat
0,1 Mol gemäss C erhaltenes Methyl-5-fluor-2-methylind-2-en-1-on-3-acetat wird bei 10"C in 300 ml Benzol unter Stickstoff gerührt. Dabei gibt man innerhalb von 30 Minuten ein Grignard-Reagens zu, das aus 0,15 Mol p-Methylsulfinylbenzylbromid und 0,2 Grammatom Magnesium in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Anschliessend rührt man die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht sie gut mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (200 ml) und trennt die Benzolschicht ab. Man trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat, filtriert und versetzt das Filtrat mit 5 g Phosphorpentoxid. Die Lösung wird dann unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend filtriert.
Man wäscht das benzolische Filtrat gut mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2es0 ml) und Wasser (1x50 ml), trocknet es über Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen der Benzolschicht zur Trockene erhält man Methyl-5-fluor-2-methyl- 1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-acetat.
F. 5-Fluor-2-methyl- 1-(p-methylsulfinylbenzyliden) indenyl-3 -essigsäure
Man löst 0,1 Mol des Esters in 100 ml 1n wässrig-alkoholischer (3 :1) Natronlauge und rührt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschliessend dampft man den Alkohol bei 20 C ab und säuert die alkalische wässrige Lösung unter Kühlung und raschem Rühren mit 1n Salzsäure an. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit Phosphorpentoxid bei 20 C getrocknet. Es kann aus Äthylacetat/n Hexan-Mischungen umkristallisiert werden.
G. Methyl-5-fluor-2-methyl- 1- (p-methylsulfinylbenzyliden)- indenyl-3-acetat
0,1 Mol des Benzylbromids von Beispiel 1D wird mit 0,1 Mol Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran im Einschlussrohr vermischt und 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Anschliessend wird das p-Methylsulfinylbenzyltriphenylphosphinbromid abfiltriert.
Beispiel 2
A. Methyl-6-fluor-2-methylindan-3 ,3'-O-äthylenketal- 1-acetat (Wittig-Reaktion)
0,2 Mol Methylbromacetat und 0,2 Mol Triphenylphosphin werden im Einschlussrohr 3 Tage bei 50 C in Benzol gehalten.
Das ausgefallene Phosphoniumbromid wird wie es ist in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (21,9%; 0,15 Mol) wird langsam innerhalb von 20 Minuten in eine gerührte Suspension von Phosphoniumbromid (0,15 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) eingetragen. Es bildet sich eine klare Lösung, welche man bei 0 bis 10 C innerhalb von 30 Minuten mit 6-Fluor-2-methylindan-1,3-dion-3,3'-O-äthylenketal (0,12 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt.
Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung ein, extrahiert das Rohprodukt mit Äther (3 x 150 ml), wäscht den Extrakt mit Wasser (2x50 ml), trennt die Ätherschicht ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Das Produkt wird durch Filtration der Ätherlösung und Eindampfen des Filtrats isoliert.
Beispiel 3
A. Methyl-5-fluor-2-methyl-ind-2-en- 1 -on-3-acetat (Cyanessigsäure-Synthese)
Ein Gemisch von 0,25 Mol des Indanons von Beispiel 1A, 0,27 Mol Cyanessigsäure, 14 ml Essigsäure und 4 g Ammoniumacetat in wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluss und Rühren 12 Stunden unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider gekocht. Das Toluol wird abgedampft und der Rückstand in 100 ml 15 %iger, wässriger Natronlauge gelöst. Nach 12stün- digem Kochen unter Rückfluss wäscht man die wässrige Lösung gut mit Äthylacetat (2x50 ml) und säuert sie mit 5n Salzsäure an. Nach 2stündigem Stehen der sauren Lösung filtriert man die 5-Fluor-2-methyl-1-oxo-inden-3-essigsäure ab.
Diese Säure kann mit Methanol unter Zugabe von einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure durch 2stündiges Kochen unter Rückfluss zu Methyl-5-fluor-2-methyl-ind-2-en- 1-on-3-acetat verestert werden.
B. Methyl-5-fluor-2-methyl-ind-2-en-1-on-3-acetat
Ein Gemisch von 0,3 Mol des Indanons von Beispiel 1A, 0,25 Mol Diäthylmalonat und 0,3 Mol wasserfreiem Kaliumtert.-butylat in 400 ml tert.-Butanol wird unter Stickstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 6 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 2,5n Salzsäure angesäuert, erhitzt und unter Rückflussbedingungen weitere 3 Stunden oder bis zum Aufhören der Kohlendioxidentwicklung gerührt.
Die organischen Anteile werden in Äthylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Dann filtriert man, dampft das Filtrat zur Trockene ein und kocht den Rückstand 2 Stunden unter Rückfluss in 200 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die Methanollösung wird hierauf auf 11io ihres Volumens eingeengt und der Ester in Äthylacetat (100 ml) aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x50 ml) extrahiert. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein, wobei man Methyl-5 -fluor-2-methyl-ind-2-en- 1 -on-3 -acetat erhält.
Beispiel 4 5-FluoI-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indan-
3 ,3'-O-äthylenketal
0,1 Mol 5-Fluor-2-methylindan-1,3-dion-3,3'-O-äthylen- ketal (erhalten gemäss 1A) wird bei 10 C in 300 ml Benzol unter Stickstoff gerührt, wobei man innerhalb von 30 Minuten ein aus 0,15 Mol p-Methylsulfinylbenzylbromid und 0,2 Grammatom Magnesium in 100 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Reagens zugibt. Anschliessend rührt man die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht sie gut mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und trennt die Benzolschicht ab. Die Benzollösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird die Lösung mit 5 g Phosphorpentoxid versetzt, unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und filtriert.
Man wäscht die als Filtrat erhaltene Benzollösung gut mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x50 ml) und Wasser (1x50 ml), trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert Durch Eindampfen der Benzollösung zur Trockene erhält man 5 -Fluor-2-methyl- 1 - (p-me- thylsulfinylbenzyliden)-indan-3,3'-O-äthylenketal.
Beispiel 5 5-Fluor-2-methyl- 1 - (p-methylsulfinylbenzyliden)- indan-3-on
Man löst 0,2 Mol der gemäss Beispiel 4 erhaltenen Verbindung in 200 ml 2n wässrig-alkoholischer (1:1) Salzsäure und rührt die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man den Alkohol bei 20 C ab, extrahiert das Rohprodukt in 200 ml Äther, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung, die in der nächsten Reaktionsfolge ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.
Beispiel 6
5 -Fluor-2-methyl- 1 - (p-methylsulfinylbenzyliden) indenyl-3-essigsäure
Ein Gemisch von 0,25 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indan-3-on, 0,27 Mol Cyanessigsäure, 14 ml Essigsäure und 4 g Ammoniumacetat in wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluss und Rühren 12 Stunden unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider gekocht. Dann dampft man das Toluol ab, löst den Rückstand in 100 ml 15 %iger, wässriger Natronlauge und kocht die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss. Dann wäscht man die wässrige Lösung gut mit Äthylacetat (2x50 ml) und säuert sie mit 5n Salzsäure an.
Man lässt die saure Lösung 2 Stunden stehen und filtriert das Produkt anschliessend ab.
Beispiel 7 5-Fluor-2-methyl- 1 - (p-methylsulfinylbenzyliden)- indan-3,3'-O-äthylenketal
0,1 Mol des Benzylbromids von Beispiel 1D wird mit 0,1 Mol Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran im Einschlussrohr vermischt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das p-Methylsulfinylbenzoltriphenylphosphinbromid abfiltriert.
0,05 ml des vorgenannten Phosphinbromids in 50 ml flüssigem Ammoniak werden dann langsam unter Rühren bei - 80 C mit frisch hergestelltem Natriumamid (0,05 ml) und Benzol (50 ml) versetzt. Man lässt das flüssige Ammoniak abdampfen, filtriert das Natriumbromid ab und trägt die salzfreie Lösung bei Raumtemperatur innerhalb von 20 Minuten in eine gerührte Lösung von 0,045 ml 5-Fluor-2-methylindan1,3-dion-3,3'-O-äthylenketal in 60 ml Dimethoxyäthan ein.
Hierauf filtriert man das ausgefällte Triphenylphosphorinoxid ab, dampft das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (0,61 mx3,81 cm), wobei man ein Chloroform/Äthanol-Gemisch zur Gewinnung des gewünschten Produkts verwendet.
Beispiel 8 Methyl-5-fluor-2-methyl-ind-2-en- 1-on-3-acetat
Ein Gemisch von 0,25 Mol 5-Fluor-2-methylindan-1,3dion, 0,27 Mol Cyanessigsäure, 14 ml Essigsäure und 4 g Ammoniumacetat in wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluss und Rühren 12 Stunden unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider gekocht. Man dampft das Toluol ab, löst den Rückstand in 100 ml 15 %iger, wässriger Natronlauge und kocht die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss. Dann wird die wässrige Lösung gut mit Äthylacetat (2x50 ml) gewaschen und mit 5n Salzsäure angesäuert. Man lässt die saure Lösung 2 Stunden stehen und filtriert dann die 5-Fluor-2-methyl-ind-2-en-1-on- 3-essigsäure ab.
Die vorgenannte Säure kann anschliessend mit Methanol unter Zugabe von einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure durch 2stündiges Kochen unter Rückfluss zu Methyl-5fluor-2-methyl-ind-2-en- 1 -on-3-acetat verestert werden.
The present invention relates to a process for the preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzyliden) -indenyl-3-acetic acid, new intermediates being obtained in the synthesis of this compound.
The process according to the invention is characterized in that a) 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione, in which the 3-keto group is optionally protected as an intermediate, is reacted with a p-methylsulfinylbenzylidene-tri (alkyl- or aryl) phosphorane , and b) the 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) indan-3-one obtained is condensed with cyanoacetic acid, or c) 5-fluoro-2-methylindan-1,3- dione condensed with cyanoacetic acid to give 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-acetic acid. and d) the compound obtained, in which the acid group is optionally protected as an intermediate by an ester radical, is reacted with a p-methylsulfinylbenzylidene-tri (alkyl or aryl) phosphorane.
The aforementioned 3-indenylacetic acid is a known compound having anti-inflammatory activity, as described in U.S. Patent 3,654,349. The compound was previously prepared by condensation of a suitable substituted benzaldehyde with an acetic acid ester according to the Claisen reaction or with an α-halogenated propionic acid ester according to the Reformatzky reaction. The resulting unsaturated ester was converted into an β-arylpropionic acid by reduction and saponification, from which the indanone was generated by ring closure.
The aliphatic acid side chain was then introduced according to the Reformatzky or Wittig reaction; the 1-substituent was introduced into the obtained indenylacetic acid or its ester by reacting the acetic acid derivative with an aromatic aldehyde or ketone having the desired structure and dehydrating the reaction product to obtain the desired indenylacetic acid.
The object of the invention is to provide a new process for the preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzylidene) -indenyl-3-acetic acid.
The object of the invention is also to create a process for the production of the compound mentioned, in which completely new starting compounds and intermediates are used.
According to the invention it has been found that the desired compound can be easily prepared by a combination of reaction steps, namely by z. B. 6-fluoro-2-methylindan- 1,3-dione3,3 '-O-ethylene ketal with an agent for the formation of the 3-acetic acid side chain and thus for the production of a 5-fluoro-2-methylindenyl 1,1'- Converts 0-ethylene ketal-3-acetic acid, which in turn is reacted with an acid to form 5-fluoro-2-methylind-2-en-1-one-3-acetic acid;
or according to an alternative method in that the 6-fluoro-2-methylindane-1,3-dione-3,3'-O-ethylene ketal is reacted with an agent to form the 1-acetic acid side chain and the blocking ketal group is split off in situ, with the 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en1-one-3-acetic acid is obtained either during work-up as part of the isolation or at any point in time after the introduction of the acid side chain. According to another alternative method, the corresponding unblocked 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione is used as the starting compound instead of the ketal; the same method is used for this, except that the process step of splitting off the blocking group is omitted.
The end product is then prepared by nucleophilic addition of a p-methylsulfinylbenzyl compound to the carbonyl group of 5-fluoro-2-methyl-ind-2en-1-one-3-acetic acid or its ester and, if necessary, subsequent saponification of the ester.
According to a further modification of the process according to the invention, the starting point is 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione-3,3'-O-ethylene ketal or 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione and first the nucleophilic addition with a p-methylsulfinylbenzyl compound to produce the corresponding benzylidene compound, and then condenses this with an agent to form the 3-acetic acid side chain. It can thus be seen that the invention can be implemented by numerous special embodiments, i. H. the conversion of the ketal or dione by a nucleophilic addition with subsequent condensation or by a condensation with subsequent nucleophilic addition.
The condensation to introduce the 3-acetic acid side chain into the 6-fluoro-2-methylindane-1,3-dione-3,3'-O-ethylene ketal or the 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione is carried out by the cyanoacetic acid reaction.
According to this condensation method with cyanoacetic acid, 6-fluoro-2-methylindan-1,3-dione-3,3'-O-ethylene ketal or 5-fluoro-2-methylindan-1,3-dione are used, preferably at elevated temperatures in the presence of an inert solvent, with cyanoic acid. The reaction temperature can be 100 to 200 C; however, it is preferred to operate at or near the reflux temperature of the system. Solvents like benzene, toluene, xylene, or cumene work well with the system. The water of reaction can easily be separated by any conventional method such as azeotropic distillation with the solvent.
Although the reaction time is not critical and the reaction can accordingly be carried out for 12 to 36 hours, the reaction is preferably allowed to proceed until essentially all of the water of reaction has been removed. The concentration of cyanoacetic acid and indane-1,3-dione can be above or below the equimolar ratio.
However, preferably 1.1 to 1.7 mol of cyanoacetic acid, in particular 1.1 to 1.5 mol of cyanoacetic acid, are used per mole of indane-1,3-dione. The 6-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3, 3'-O-ethylene ketal-i-acetic acid or 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1 formed in this way -one-3-acetic acid can be esterified by any conventional method - only for the purpose of introducing a protective group for the subsequent nucleophilic reaction. The ester obtained from the aforementioned acid can thus have any organic ester-forming group, e.g. B. an alkyl radical having preferably 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl, ethyl or butyl group, an aralkyl radical, e.g.
B. a phenylalkyl radical with 7 to 12 carbon atoms, such as the benzyl or phenethyl group, an aryl radical, such as the phenyl group, or a C = s-alkenyl radical. The ester-forming group is preferably an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, in particular a methyl or benzyl group. The esterification can be carried out by treating the 3-acetic acid derivative with a suitable alcohol, preferably a C1-alkanol such as methanol, ethanol or tert-butanol, in the presence of a strong organic or inorganic acid, e.g. B. various mineral acids, such as concentrated sulfuric acid, hydrogen chloride gas or p-toluenesulfonic acid, and dicyclohexylcarbodiimide. The molar proportions can be 1 to 100 mol of alcohol to 3-acetic acid, preferably 10 to 20 mol of alcohol to 3-acetic acid.
The reaction is usually carried out at elevated temperatures, e.g. B. from 60 to 120 ″, in the presence of an inert solvent, e.g. benzene, toluene or xylene, or preferably in the presence of the alcohol itself, which thus simultaneously functions as a solvent and a reactant.
If you z. B. starts from ind-2-en-1-one-3-acetate, the type of ester used in the reaction with the p-methylsulfinylbenzyl compound is not decisive, and you can therefore, for example, an alkyl, alkenyl, aryl, Use aralkyl or heterocyclic esters. However, preference is given to using the C1-alkyl esters, such as the methyl, propyl or tert-butyl ester, the aralkyl esters, such as the benzyl ester, or the C2-s-alkenyl esters, such as the vinyl or propenyl ester. The nucleophilic addition of the p-methylsulfinylbenzyl compound is easily carried out after the Wittig reaction.
The indene acetic ester produced in this way, which is normally converted into the free acid during work-up, can be removed by normal saponification or saponification.
Hydrolysis can be converted into the corresponding free acetic acid. In the case of the tert-butyl ester, pyrolysis can also be carried out, and in the case of the benzyl ester, hydrogenation.
The hydrolysis can be carried out under conventional acidic conditions, e.g. B. in the presence of strong organic acids (e.g.
p-toluenesulphonic, dinitrobenzenesulphonic, methanesulphonic or trifluoroacetic acid) or of mineral acids (e.g. hydrochloric or sulfuric acid, especially hydrochloric acid). According to an alternative method, the hydrolysis can be carried out under customary alkaline conditions, for example by adding an aqueous base, with the acid subsequently being released by acidification.
The nucleophilic addition of the l-benzylidene group to the acetic acid derivative takes place according to the invention according to the Wittig reaction:
For example, the appropriate aralkylidene phosphorane can be reacted with a 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate. A more specific reaction is that of 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate with p-methylsulfinylbenzylidenephosphorane in the presence of an inert solvent such as benzene, toluene, hexane, ether or tetrahydrofuran, during 1 to 8 hours. The concentration of the reaction components is not decisive; accordingly, 1 to 1.5 moles of phosphorane can be used per mole of ketone. The saponification of the ester of 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid obtained in this way can be carried out with the aid of bases under the known ester saponification conditions.
Organic or inorganic bases can be used, for example aqueous or aqueous alcoholic alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, pyridines, alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates or morpholine. Specific examples of suitable bases are calcium hydroxide, sodium hydroxide, calcium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate. However, the alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, are preferred. The temperature is from 0 to 1200 ° C., preferably from 60 to 80 ° C. In this case, too, the concentration of the reaction components is not decisive, but to achieve a good yield it is preferred to use 2 to 3 mol of base or acid per molar Acetats a.
The reaction can be carried out in a wide variety of solvents; one works preferably under aqueous or aqueous-alcoholic conditions, eg. B. in aqueous sodium carbonate, sodium hydroxide or mixtures of water and organic bases, such as in aqueous pyridine or morpholine. The reaction time is not critical; the reaction is preferably allowed to proceed until substantially complete saponification, which is generally the case after 0.5 to 1 hour.
According to an alternative process in which the nucleophilic reaction to form the benzylidene group is carried out first, the 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione-3,3'-O-ethylene ketal or 5-fluoro-2-methylindane 1,3-dione in a manner analogous to that described above for the 5-fluoro-2-methylind-2en-1-one-3-acetic acid ester, d. H. after
Wittig reaction, brought to implementation. The 5 -Fluoro-2-methyl- 1 - (p-methylsulfinylbenzylidene) -indan-
3,3'-O-ethylene ketal is hydrolyzed to the corresponding 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) indan-3-one.
In the Wittig reaction, for. B. the appropriate Aralkyli denphosphoran with 5-fluoro-2-methylindan-1, 3-dione-3, 3'-O ethyl ketal or -diketone, especially p-Methylsulfinylbenzyli denyltriphenylphosphoran, in the presence of an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran or Dioxane, implemented during 1 to 12 hours rend. The concentration of the reaction components is not decisive; accordingly, 1.1 to 2 moles of Wittig reagent per mole of ketone can be used. The 5-fluoro-2-methyl-1 (p-methylsulfinylbenzylidene) indane-3,3'-O-ethylene ketal prepared in this way is then converted into the corresponding 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) - hydrolyzed indan-3-one.
The hydrolysis conveniently takes place under mild acidic conditions and can - depending on the conditions of the previous nucleophilic reaction - take place in situ during the implementation or work-up of the precursor. Examples of usable acids are dilute hydrochloric acid, dilute
Sulfuric acid and aqueous p-toluenesulfonic acid; watery
Hydrochloric acid is preferred. The reaction is carried out at temperatures from 0 to 100 ° C., preferably from 20 to 30 ° C., until the hydrolysis is complete. Since the hydrolysis takes place in
Can run in the presence of a catalytically active amount of acid, no excess acid is required for the reaction.
The compound thus produced can then be reacted in the manner described above with an agent for forming the acetic acid derivative.
One of those used in the process according to the invention
Starting compounds, namely 6-fluoro-2-methylindan-1,3-dione-3,3'-O-ethyl ketal, can by reacting 5-fluoro
2-methylindan- 1,3-dione can be produced with ethylene glycol.
Both the 6-fluoro and the 5-fluoro derivative are obtained in this synthesis; each of these compounds is separated off and used in the process according to the invention. The 5th
Fluoro-2-methylindan-1,3-dione can be prepared by converting nitrophthalic acid to 4-aminophthalic acid in
Presence of platinum activated carbon, zinc and acetic acid or
Iron and hydrochloric acid in the presence of an inert solvent such as ethyl acetate, methanol or ethanol, at tempera tures of 20 to 60 C, preferably at or about room temperature and pressures of 1 to 30 atmospheres, in particular special 1 to 2 atmospheres, up to Recording the necessary
Amount of hydrogen hydrogenated. The 4-aminophthalic acid is then by known methods for converting a
Amino group converted into a fluorine atom in the corresponding 4-fluorophthalic acid.
In this reaction, the procedure is, for example, that the 4-aminophthalic acid is dissolved in fluoroboric acid at temperatures of 0 to 10 ° C. and then sodium nitrite is added to diazotize the amine, and the temperature is increased so that the diazonium salt decomposes and the 3-fluorophthalic acid is formed. This acid is then converted into a diester, e.g. B. a C15
Dialkyl esters, such as the diethyl ester, converted. You can
4-fluorophthalic acid for example in the presence of ethanol in a small amount of concentrated sulfuric acid
Bring implementation and generate the suitable diester by refluxing for a long enough time.
The 4-fluorophthalic diester obtained in this way can then easily be converted into the corresponding 5-fluoro-2-methylinene-1,3-dione by mixing it with methanol and
Sodium mixed, the mixture slowly to a propionic acid C1¯5-alkyl ester, such as propionic acid ethyl ester, and the solution is refluxed for a period of time sufficient to form the desired dione, for example 2 to 6 hours.
The following examples are intended to illustrate the invention.
Preparation 1
A. 4-aminophthalic acid
0.2 mol of 4-nitrophthalic acid [Gaz. Anin. et al., Vol. 87 (1957), pages 329 to 341] are over 10% Pd-containing palladium-activated carbon in 1 l of ethyl acetate at room temperature and a pressure of 2.94 kg / cm2 until the theoretical amount of 2 mol Hydrogenated hydrogen. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness, 4-aminophthalic acid being obtained.
B. 4-fluorophthalic acid
0.2 mol of 4-aminophthalic acid is dissolved in 200 ml of 48% fluoroboric acid and the solution is cooled in an ice-ethanol bath to 0 to 5 "C. While the temperature is kept below 1" C., the amine is diazotized by a solution of 14.7 g (0.21 mol) of sodium nitrite is gradually added with stirring.
The solution is then left to stand at 10 ° C. for 1 hour and then warmed to room temperature in order to decompose the diazonium salt. After the evolution of nitrogen has ceased, the solution is extracted with ethyl acetate (3 × 200 ml) and the extract is dried over magnesium sulfate. The solution is then filtered, the filtrate is evaporated and the acid is recrystallized from ethanol.
C. Diethyl 4-fluorophthalate
A solution of 0.2 mol of the aforementioned acid in 200 ml of ethanol and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid is refluxed for 3 hours and then concentrated to t / 10 of its volume. The organic components are taken up in 200 ml of ether. The ether solution is washed well with saturated sodium bicarbonate solution (3x 100 ml) and water (100 ml). The ether layer is separated off and dried over magnesium sulfate. After filtration, the organic solution is evaporated to dryness, the desired compound being obtained in liquid form.
D. 5-fluoro-2-methylindan-1,3-dione
A mixture of 0.2 mol of the abovementioned diethyl ester and 0.4 mol of sodium metal is gradually admixed with 0.4 mol of ethyl propionate while cooling and stirring. The solution is refluxed for 4 hours and then washed with 500 ml of ether. The precipitated solid is filtered off and dissolved in 300 ml of water. The solution is washed with 100 ml of ether and the aqueous layer is acidified with sulfuric acid until the evolution of carbon dioxide ceases. The mixture is then extracted with methylene dichloride (3 × 200 ml), the methylene dichloride extract is washed with water (2 × 100 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. An oil is obtained which crystallizes on cooling.
example 1
A. 6-Fluoro-2-methylindane-1,3-dione-3,3'-O-ethylene ketal
0.5 mol of 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione and 0.52 mol of ethylene glycol in 600 ml of benzene are refluxed for 18 hours together with 2.1 g of p-toluenesulfonic acid.
The benzene solution is then washed with 5% sodium hydroxide solution (4x200 ml) and water (2x 100 ml), dried and filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
The crude product is chromatographed on a SiO2 column (0.61 mx 6.35 cm) using n-hexane / ether mixtures as the eluent. In this way, the desired compound is obtained in pure form from the other products contained in the reaction mixture; H. 5 fluoro-2-methylindan-1, 3-dione-1,1'-3,3'-di-O-ethylene ketal, 6-fluoro-2-methylindan-1 -3-dione-3, 3'-O- Ethylene ketal, 5 fluoro-2-methylindan-1, 3-dione-3,3'-O-ethylene ketal and a certain amount of the starting compound 5-fluoro-2-methylindan-1,3-dione.
B. methyl-6-fluoro-2-methylindane-3, 3'-O-ethylene ketal-
1-acetate
0.2 mol of the aforementioned diketone, 0.24 mol of methyl bromoacetate, 0.25 gram atom of zinc dust and an iodine crystal in 300 ml of anhydrous benzene are gently heated to initiate the reaction and then carefully heated to maintain a constant reflux. The mixture is then refluxed for 5 hours, cooled, the benzene layer is washed well with saturated ammonium chloride solution (2 × 100 ml) and the benzene layer is dried over magnesium sulfate. When the filtered benzene solution is evaporated, a crude product is obtained.
The product is then dehydrated in 200 ml of benzene with 5 g of phosphorus pentoxide by boiling under reflux and stirring for 1 hour. The decanted benzene layer is washed with saturated sodium bicarbonate solution (1 x 50 ml) and water (50 ml). The benzene layer is separated off and dried over magnesium sulfate. It is then filtered and the benzene solution is evaporated to give a crude product which consists of the desired compound and the starting compound (in each case in the form of the 5- and 6-fluorine derivative).
The four compounds are effectively separated on a silica gel column (0.91 mix 5.1 cm) using n-hexane / ether mixtures as eluants. In this way, the two desired compounds are obtained purely in the form of oils.
Lower alkyl bromoacetates provide the corresponding lower alkyl esters in the same manner.
Any hydrocarbon solvent can be used in place of benzene. The temperature should be kept at about 80 to 100.degree.
Other dehydrating agents can be used, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, polyphosphoric acid, concentrated sulfuric acid, thionyl chloride, phosphorus oxychloride and p toluenesulfonyl chloride. The product mixtures can be separated by gas chromatography or by means of a spinning band column.
C. Methyl 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate
0.2 mol of the compound obtained according to Example 1B is dissolved in 200 ml of 2N aqueous-alcoholic (1: 1) hydrochloric acid and the solution is stirred for 6 hours at room temperature. The alcohol is then evaporated off at 20 C and the crude methyl 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate extracted into ether (200 ml). The extract is dried over magnesium sulfate and filtered. When the solvent is evaporated off, the desired compound is obtained, which can be used in the subsequent reaction sequence without further purification.
D. p-methylsulfinylbenzyl bromide
0.1 mol of N-bromosuccinic acid imide are introduced into a solution of 0.1 mol of p-methylthiotoluene in 200 ml of carbon tetrachloride. The solution is refluxed for 2 hours, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is applied to an SiO2 column (45.7x2.54 cm). By eluting with n-hexane / ether mixtures, fractions are obtained which contain pure p-methylthiobenzyl bromide in the form of an oil.
0.1 mol of the abovementioned compound are oxidized at room temperature in 200 ml of acetone-water (10: 1) with 0.4 mol of sodium metaperiodate. After the reaction, thin layer chromatography is carried out in n-hexane in order to avoid overoxidation.
The product is isolated by concentrating to 1/3 of the volume and washing the reaction product, dissolved in 100 ml of ether, well with water. The ether layer is dried over magnesium sulphate, filtered and the filtrate is evaporated; the solid p-methylsulfinylbenzyl bromide is obtained.
Instead of N-bromosuccinic acid imide, molecular bromine under the action of light can be used in the first process stage.
The oxidation can be carried out with the help of aqueous hydrogen peroxide (in the cold), hypohalite solutions, ruthenium tetroxide, peracetic acid and perbenzoic acid.
E. Methyl 5 -fluoro-2-methyl-1- (p-methylsuffinylbenzylidene) indenyl-3-acetate
0.1 mol of methyl 5-fluoro-2-methylind-2-en-1-one-3-acetate obtained in accordance with C is stirred in 300 ml of benzene under nitrogen at 10 ° C. A Grignard is added over the course of 30 minutes Reagent, which was prepared from 0.15 mol of p-methylsulfinylbenzyl bromide and 0.2 gram atom of magnesium in 100 ml of tetrahydrofuran.Then the solution is stirred for 18 hours at room temperature, washed well with saturated ammonium chloride solution (200 ml) and the benzene layer is separated The benzene solution is dried over magnesium sulfate, filtered, and 5 g of phosphorus pentoxide are added to the filtrate, the solution is then refluxed with stirring for 2 hours and then filtered.
The benzene filtrate is washed well with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and water (1 x 50 ml), dried over magnesium sulphate and filtered. When the benzene layer is evaporated to dryness, methyl 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) indenyl-3-acetate is obtained.
F. 5-Fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) indenyl-3-acetic acid
0.1 mol of the ester is dissolved in 100 ml of 1N aqueous-alcoholic (3: 1) sodium hydroxide solution and the solution is stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen. The alcohol is then evaporated off at 20 ° C. and the alkaline aqueous solution is acidified with 1N hydrochloric acid with cooling and rapid stirring. The solid product is filtered off and dried at 20 ° C. using phosphorus pentoxide. It can be recrystallized from ethyl acetate / hexane mixtures.
G. Methyl 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) indenyl-3-acetate
0.1 mol of the benzyl bromide from Example 1D is mixed with 0.1 mol of triphenylphosphine in 20 ml of tetrahydrofuran in the containment tube and kept at room temperature for 2 days. The p-methylsulfinylbenzyltriphenylphosphine bromide is then filtered off.
Example 2
A. Methyl 6-fluoro-2-methylindane-3, 3'-O-ethylene ketal 1-acetate (Wittig reaction)
0.2 mol of methyl bromoacetate and 0.2 mol of triphenylphosphine are kept in benzene at 50 ° C. for 3 days in the containment tube.
The precipitated phosphonium bromide is used as it is in the next reaction.
A solution of n-butyllithium in hexane (21.9%; 0.15 mol) is slowly added over 20 minutes to a stirred suspension of phosphonium bromide (0.15 mol) in tetrahydrofuran (100 ml). A clear solution is formed, which can be mixed with 6-fluoro-2-methylindane-1,3-dione-3,3'-O-ethyl ketal (0.12 mol) in tetrahydrofuran (0.12 mol) at 0 to 10 C within 30 minutes. 50 ml) added.
The reaction mixture is then poured into 200 ml of saturated ammonium chloride solution, the crude product is extracted with ether (3 × 150 ml), the extract is washed with water (2 × 50 ml), the ether layer is separated off and dried over magnesium sulfate. The product is isolated by filtering the ethereal solution and evaporating the filtrate.
Example 3
A. Methyl-5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate (cyanoacetic acid synthesis)
A mixture of 0.25 mol of the indanone from Example 1A, 0.27 mol of cyanoacetic acid, 14 ml of acetic acid and 4 g of ammonium acetate in anhydrous toluene is refluxed with stirring under a Dean-Stark trap for 12 hours. The toluene is evaporated and the residue is dissolved in 100 ml of 15% strength aqueous sodium hydroxide solution. After boiling under reflux for 12 hours, the aqueous solution is washed well with ethyl acetate (2 × 50 ml) and acidified with 5N hydrochloric acid. After the acidic solution has stood for 2 hours, the 5-fluoro-2-methyl-1-oxo-indene-3-acetic acid is filtered off.
This acid can be esterified with methanol by adding a few drops of concentrated sulfuric acid by refluxing for 2 hours to give methyl 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate.
B. Methyl 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate
A mixture of 0.3 mol of the indanone from Example 1A, 0.25 mol of diethyl malonate and 0.3 mol of anhydrous potassium tert-butoxide in 400 ml of tert-butanol is stirred under nitrogen for 2 hours at room temperature and then for 6 hours under reflux conditions. The reaction mixture is then acidified with 2.5N hydrochloric acid, heated and stirred under reflux conditions for a further 3 hours or until the evolution of carbon dioxide has ceased.
The organic components are extracted into ethyl acetate (3 x 200 ml). The extract is washed with water, the organic layer is separated and dried over magnesium sulfate. It is then filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is refluxed for 2 hours in 200 ml of methanol with the addition of 0.5 ml of concentrated sulfuric acid. The methanol solution is then concentrated to 110% of its volume and the ester is extracted from saturated sodium bicarbonate solution (2 × 50 ml) in ethyl acetate (100 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness, giving methyl 5-fluor-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate.
Example 4 5-FluoI-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) indan
3, 3'-O-ethylene ketal
0.1 mol of 5-fluoro-2-methylindane-1,3-dione-3,3'-O-ethylene ketal (obtained according to 1A) is stirred at 10 ° C. in 300 ml of benzene under nitrogen, and within 30 Minutes, a Grignard reagent prepared from 0.15 moles of p-methylsulfinylbenzyl bromide and 0.2 gram atom of magnesium in 100 ml of tetrahydrofuran is added. The solution is then stirred for 18 hours at room temperature, washed well with 200 ml of saturated ammonium chloride solution and the benzene layer is separated off. The benzene solution is then dried over magnesium sulfate and filtered. 5 g of phosphorus pentoxide are then added to the solution, the mixture is refluxed with stirring for 2 hours and filtered.
The benzene solution obtained as a filtrate is washed well with saturated sodium bicarbonate solution (2x50 ml) and water (1x50 ml), dried over magnesium sulphate and filtered. Evaporation of the benzene solution to dryness gives 5-fluoro-2-methyl-1 - (p-me - thylsulfinylbenzylidene) indan-3,3'-O-ethylene ketal.
Example 5 5-Fluoro-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzylidene) - indan-3-one
0.2 mol of the compound obtained according to Example 4 is dissolved in 200 ml of 2N aqueous-alcoholic (1: 1) hydrochloric acid and the solution is stirred for 6 hours at room temperature. The alcohol is then evaporated off at 20 ° C., the crude product is extracted into 200 ml of ether, the extract is dried over magnesium sulfate and filtered. When the solvent is evaporated off, the desired compound is obtained, which can be used in the next reaction sequence without further purification.
Example 6
5 -Fluoro-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzylidene) indenyl-3-acetic acid
A mixture of 0.25 mol of 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) indan-3-one, 0.27 mol of cyanoacetic acid, 14 ml of acetic acid and 4 g of ammonium acetate in anhydrous toluene is refluxed with stirring Boiled for 12 hours under a Dean-Stark trap. The toluene is then evaporated off, the residue is dissolved in 100 ml of 15% strength aqueous sodium hydroxide solution and the solution is refluxed for 12 hours. The aqueous solution is then washed well with ethyl acetate (2 × 50 ml) and acidified with 5N hydrochloric acid.
The acidic solution is left to stand for 2 hours and the product is then filtered off.
Example 7 5-Fluoro-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzylidene) -indane-3,3'-O-ethylene ketal
0.1 mol of the benzyl bromide from Example 1D is mixed with 0.1 mol of triphenylphosphine in 20 ml of tetrahydrofuran in a containment tube and left to stand for 2 days at room temperature. The p-methylsulfinylbenzene triphenylphosphine bromide is then filtered off.
Freshly prepared sodium amide (0.05 ml) and benzene (50 ml) are then slowly added to 0.05 ml of the aforementioned phosphine bromide in 50 ml of liquid ammonia while stirring at -80 ° C. The liquid ammonia is allowed to evaporate, the sodium bromide is filtered off and the salt-free solution is transferred to a stirred solution of 0.045 ml of 5-fluoro-2-methylindan1,3-dione-3,3'-O-ethyl ketal at room temperature within 20 minutes 60 ml of dimethoxyethane.
The precipitated triphenylphosphorine oxide is then filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel column (0.61 m × 3.81 cm) using a chloroform / ethanol mixture to obtain the desired product.
Example 8 Methyl 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate
A mixture of 0.25 mol of 5-fluoro-2-methylindane-1,3dione, 0.27 mol of cyanoacetic acid, 14 ml of acetic acid and 4 g of ammonium acetate in anhydrous toluene is refluxed with stirring under a Dean-Stark trap for 12 hours . The toluene is evaporated off, the residue is dissolved in 100 ml of 15% strength aqueous sodium hydroxide solution and the solution is refluxed for 12 hours. The aqueous solution is then washed well with ethyl acetate (2 × 50 ml) and acidified with 5N hydrochloric acid. The acidic solution is left to stand for 2 hours and the 5-fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetic acid is then filtered off.
The abovementioned acid can then be esterified with methanol with the addition of a few drops of concentrated sulfuric acid by boiling under reflux for 2 hours to give methyl 5fluoro-2-methyl-ind-2-en-1-one-3-acetate.