PL97338B1

PL97338B1 - Sposob wytwarzania nowych 8-benzofuryloalkilo-1,3,8-triazaspiro(4,5)-dekanow

Info

Publication number: PL97338B1
Application number: PL17514872A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-01-08
Filing date: 1972-01-08
Publication date: 1978-02-28
Also published as: ZA718633B; ZA717994B; PL97324B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 8-[l-(2,3-dwuhydro-2-benzofurylo)-alki- lo]-l,3,8-triazaspiro(4,5)-dekanów o wzorze ogólnym 1, w którym Ph oznacza reszte 1,2-fenylenowa e- wentualnie podstawiona przez co najwyzej dwa podstawniki sposród takich jak niski alkil, niski alkoksyl, chlorowiec, niski (hydroksy, alkoksy, je¬ dno-, dwu- lub trójhalogeno)-alkil, niska grupa dwualkiloaminowa lub niska grupa alkanoilowa, kazdy z symboli Rlt Ra i Rs oznacza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, kazda z reszt alk2 i alk2 oznacza nizsze rodniki alkilenowe, które oddzielaja atom azotu i atom spirowegla dwoma atomami we¬ gla nalezacymi do pierscienia, R4 oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, fenylowa lub nizsza grupe cykloalkilowa, R5 oznacza dwa atomy wodo¬ ru, atom wodoru i nizszy rodnik alkilowy lub tez grupe okso-, a R6 oznacza wodór, lub nizszy rod¬ nik alkilowy i ich soli.We wzorze 1 symbol Ph oznacza rodnik 1,2-fe- nylenowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma takimi samymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak na przyklad nizszy rodnik alkilowy, jak metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylo¬ wy lub n-wzglednie, izobutylowy; wolna, zeteryfi- kowana lub zestryfikowana grupe hydroksy-, mer- kapto- lub nizsza hydroksyalkilpwa, a zwlaszcza a-hydroksyalkilowa, na przyklad nizsza grupe al- koksylowa, alkilenodwuhydroksylowa, alkilotio, chlorowiec, nizszy (hydroksy, alkoksy, mono-, dwu lub trójchlorowco)-alkil, jak metoksy, etoksy, n- lub izo-propoksy lub -butoksy; metylenodwuhydro- ksy, metylo- lub etylo-tio; fluor, brom, lub chlor; (hydroksy-, metoksy-, chloro- lub trójfluoro-)-me- tyl, 1-lub 2-(hydroksy-, metoksy-, lub chloro-)-etyl lub l-hydroksy-2-metylo-propyl; grupe nitrowa, a- minowa lub dwuniskoalkiloaminowa, jak dwume- tyloaminowa lub dwuetyloaminowa; lub acylowa na przyklad niskoalkanoilowa, jak acetylowa, pro- pionylowa lub butyrylowa. Okreslenie „niski" lub „nizszy" oznacza w wyzej i nizej podanych resz¬ tach organicznych lub zwiazkach, reszty lub zwiaz¬ ki, które zawieraja nie wiecej jak 7, a zwlaszcza 4 atomy wegla.Jako szczególnie korzystne reszty oznaczone sym¬ bolem Ph wymienia sie 1,2-fenyleny, (niskoalkilo)- -1,2-fenylen, mono- lub dwu(nisko-alkoksy)-l,2-fe- nylen, (nisko -fluorometylo)-l,2-fenylen, (dwu-niskoalkilo-amino)- -1,2-fenylen lub (nisko-alkanoilo)-l,2-fenylen.Kazdy z symboli Rlf R2, R«, R5 i R« oznacza prze¬ de wszystkim wodór, lecz równiez nizszy rodnik al¬ kilowy, na przyklad jedna z wyzej wymienionych reszt nisko-alkilowych, zwlaszcza rodnik metylowy, lub R5 oznacza wodór i nizszy rodnik alkilowy, na przyklad metylowy.Reszty nisko-alkilenowe, alkx i alk2 oznaczaja przede wszystkim 1,2-etylen, ale równiez 1,2-pro- pylen, 1,2- lub 2,3-butylen.Reszta R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, taki 97338 0:"¦¦¦:: * jak jeden z wyzej wymienionych nizszych rodni¬ ków alkilowych, propargil, 2- nizszy rodnik cy- kloalkilowy, taki jak cyklopropylowy, cyklopenty- lowy, cykloheksyl; Sole zwiazków o wzorce 1 sa przede wszystkim solarnL addycyjnymi kwasów farmakologicznie do¬ zwolonych, na przyklad nizej wymienionych kwa¬ sów nieorganicznych i organicznych. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza ob¬ nizaja aktywnosc osrodkowego ukladu nerwowego, jak i wykazuja dzialania znieczulajaco-przeciwbó- lowe, co potwierdzono w badaniach przeprowadzo¬ nych ha zwierzetach, jak zwlaszcza na ssakach ta¬ kich, jak na przyklad szczury, myszy, króliki, koty, psy, a zwlaszcza na malpach. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane doustnie lub droga pozajelitowa, na przyklad do¬ ustnie, podskórnie, dootrzewnowo lub dozylnie, jak na przyklad w formie kapsulek zelatynowych, zmie¬ szane ze skrobia kukurydziana lub jako roztwory wodne wzglednie zawiesiny. Dawka per os dla drobnych zwierzat, na przyklad myszy lub kotów, wynosi 0,1—200 mg/kg/doba, a zwlaszcza 1—50 mg/ /kg/doba, a dla zwierzat wiekszych jak malpy lub psy 0,1—10 mg/kg/doba, najkorzystniej 0,3—2,5 mg/ /kg/doba. Nowe zwiazki wywoluja na przyklad us¬ pakajajace dzialanie u myszy, co potwierdzono tes¬ tem irochliwosioi av iklatce rwstrzasanej lub naswietla¬ nej. W testach tych, po dawkach doustnych lub podskórnych 2,5 mg/kg/dobe rejestruje sie sponta¬ niczna aktywnosc motoryczna badanych zwierzat.W dawce doustnej wielkosci rzedu 10 mg/kg/dobe nowe zwiazki podawane szczurom przeciwdzialaja ponad cztery godziny stymulujacym dzialaniom am¬ fetaminy, jak mozna to sprawdzic za pomoca „tes¬ tu unikania szoku elektrycznego", w którym zwie¬ rzeta moga uniknac szoku elektrycznego poprzez u- ruchomienie odpowiedniej dzwigni.Nowe substancje w dawce doustnej rzedu 0,1— —10 mgi/kg/dobe w analogiczny sposób zmniejszaja zdolnosc uruchamiania dzwigni u malpek — trupi- glówek (sauirrel monkeya), które musza wykonac te czynnosc w celu unikniecia szoku elektrycznego.W tym tescie (wedlug Sidmanna) liczba wywola¬ nych szoków elektrycznych rosnie równolegle do stosowanej dawki. Dozylne podawanie nowych zwiazków królikom w dawce rzedu 2 mg/kg/dobe wywoluje stan podobny do kataleptycznego, z któ¬ rego zwierzeta moga byc latwo zbudzone (nieza¬ klócony refleks czuwania). W dawce dozylnej rze¬ du 10 mg/kg/dzien zwiazki wedlug wynalazku nie wplywaja na oddychanie uspionego kota, jednak dzialaja depresyjnie na odruch Achillesa i rzepko- wy u zwierzat doswiadczalnych. Te nowe zwiazki moga byc wiec stosowane jako srodki neuroleptycz- ne, na przyklad w^ leczeniu stanów niepokoju, agre¬ sywnosci i trwogi u zwierzat cieplokrwistych, zwlaszcza ssaków, lub tez jako analgetyki. Poza tym zwiazki wedlug wynalazku moga byc stoso¬ wane jako produkty posrednie do wytwarzania in¬ nych, cennych a zwlaszcza farmakologicznie czyn¬ nych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki nym 2, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizszy 97338 4 rodnik alkilowy, niska grupe alkoksylowa, chlo¬ rowiec lub trójfluorometyl, kazda z reszt R8, R9 i Ru oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R10 oznacza niski alkil, cykloalkil zawierajacy 3—7 czlonów w pierscieniu lub fenyl i ich sole addycyjne kwasów, znajdujacych zastosowanie te¬ rapeutyczne.Szczególnie wyróznic nalezy zwiazki o wzorze 2, w którym R7 oznacza wodór, grupe metylowa, me- toksylowa, fluor, chlor, 1-hydroksyetylowa, trójflu- orometylowa lub acetylowa, kazda z reszt Rg, R9 i Rn oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R10 oznacza fenyl, a z nich szczególnie l-fenylo-4- -okso-8-[5-metoksy- lut/ 5-(l-hydroksy-etylo)-2,3- -dwuhydro-2-benzofurylometylo(-l,3,8-triazaspiro(4,- ) dekany lub ich sole addycyjne z kwasami o zasto¬ sowaniu terapeutycznym, w pierwszym rzedzie le¬ wo- skretna forma tych zwiazków, które w opisa¬ nych wyzej testach systemowych, szczególnie w tes- cie Sidmana, wykazuja wybitne dzialanie.Sposób wedlug wynalazku, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza wolna lub zdolna do reakcji zestryfikowana grupe o wzorze —(HO—C—CH3)—, lub tez oznacza grupe o wzorze —CH—R3, jesli co najmniej jeden z ato¬ mów wegla w polozeniu 2- daje poczatek wiazaniu podwójnemu, poddaje sie redukcji i ewentualnie w otrzymanym zwiazku, który w reszcie 1,2-fenyleno- wej zawiera podstawnik niskoalkanoilowy reduku- je sie go do podstawnika a-hydroksy-niskoalkilo- wego lub tez otrzymany zwiazek przeksztalca sie w jego sól, i/lub ewentualnie otrzymana sól prze¬ ksztalca sie w wolny zwiazek i/lub ewentualnie o- trzymana mieszanine izomerów lub racematów roz- dziela na poszczególne izomery lub racematy, i/lub ewentualnie, otrzymane racematy rozszczepia sie na antypody optyczne.Wyzej wymienione reakcje prowadzi sie w za¬ sadzie znanymi sposobami ewentualnie w obecnosci 40 srodków rozcienczajacych, zwlaszcza takich, które w stosunku do reagentów sa obojetne i rozpuszcza¬ ja je, jak i ewentualnie w obecnosci katalizato¬ rów, wzglednie srodków redukujacych i/lub w at¬ mosferze gazu obojetnego, w temperaturze obnizo- 45 nej, pokojowej lub podwyzszonej, pod cisnieniem . normalnym lub podwyzszonym. Redukcje przepro¬ wadza sie korzystnie wodorem aktywowanym ka¬ talitycznie lub otrzymywanymi in istatu nascemdi, na przyklad wodorem w obecnosci katalizatora platy- 50 nowego, palladowego lub niklowego, lub tez wo¬ dorem, który otrzymuje sie za pomoca dzialania alkoholi lub slabych kwasów na metale, na przy¬ klad nizszych alkanoli na metale lekkie, jak meta¬ le alkaliczne lub ich amalgamaty, wzglednie nisko 55 alifatycznych kwasów karboksylowych na metale ciezkie, jak cynk, kadm, lub zelazo. Moga byc rów¬ niez stosowane srodki redukujace, jak zwlaszcza kompleksowe wodorki metali lekkich, na przy¬ klad wodorki glinu i metali alkalicznych lub wo- 60 dorki boru i metali lekkich, jak wodorek litowo- -gl,ino|wy luib borcoiwodoirki metali alkalicznych jak, wodorek borowo-sodowy albo litowy, ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad trójchlor¬ ku glinu. 65 Otrzymane zwiazki moga byc przeksztalcone w:97338 6 inne, zgodne z wynalazkiem, zwiazki za pomoca o- gólnie znanych metod. I tak na przyklad otrzyma¬ ne ketony sa redukowane do odpowiednich zwiaz¬ ków a-hydroksyalkilo-l,2-fenylenowych, na przy¬ klad przy pomocy kompleksowych wodorków me¬ tali lekkich, jak wodorek borowo-sodowy wzgled¬ nie wodorek glinowo-litowy.W zaleznosci od warunków procesu otrzymuje sie produkt koncowy w formie wolnej lub tez w formie jego addycyjnej soli z kwasem, takze ob¬ jetych wynalazkiem. Otrzymane sole mozna zna¬ nymi sposobami przeksztalcic w wolny zwiazek, na przyklad za pomoca alkalii lub wymieniaczy jono¬ wych. Otrzymana wolna zasada moze tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. W celu otrzymania soli addycyjnych z kwasami sto¬ suje sie szczególnie te kwasy, które daja sole, sto¬ sowane terapeutycznie.Takimi kwasami sa na przyklad kwasy nieorga¬ niczne, jak silne kwasy mineralne, na przyklad chlorowcowodorowe, kwas solny, kwas bromowo- dorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub nad¬ chlorowy; kwasy organiczne, na przyklad kwasy karboksylowe lub sulfonowe, jak mrówkowy, oc¬ towy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mleko¬ wy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pi- rogronowy, kwas fenylooctowy, benzoesowy, p-a- minobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesó- wy, salicylowy lub p-aminosalicylowy, kwas embo- nowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfono- wy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy; kwas chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy lub kwas cy- kloheksylosulfaminowy; metionina, tryptofan, lizy¬ na lub arginina.Wyzej wymienione, jak i inne sole nowych zwiaz¬ ków, jak na przyklad pikryniany, mozna stosowac do oczyszczania otrzymanych wolnych zwiazków przez przeksztalcenie wolnego zwiazku w sól, wy¬ odrebnienie tej soli i ponowne rozlozenie soli do czystego wolnego zwiazku.Ze wzgledu na bliskosc nowych zwiazków w wolnej postaci i w formie ich soli addycyjnych z kwasami, stosowane w niniejszym opisie okresle¬ nia jak „wolny zwiazek" oraz „sól addycyjna" z kwasem tego zwiazku sa równowazne.W sposobie wedlug wynalazku stosowane sa przede wszystkim takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków opisanych na wstepie jako szczególnie wartosciowe. Zwiazki wyjsciowe sa znane lub moga byc nowe.Znanymi zwiazkami wyjsciowymi o wzorze 3 sa l-fenylo-4-okso-8-(2-benzofuryloalkilo)-l,3,8-tria- zaspiro(4,5)dekany pojedynczo podstawione w piers¬ cieniu benzofuranu atomem chloru, bromu, fluoru, grupa metylowa, metoksylowa lub trójfluoromety- lowa. Zwiazki te opisano w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr. 3 723 441. Inne zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa nowe.Produkty wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja o wiele silniejsze dzialanie depre¬ syjne na system nerwowy niz znane substraty o zblizonej budowie chemicznej, co stwierdzono na podstawie testu „unikania szoku elektrycznego", 45 50 60 & Zwierzeta doswiadczalne, malpki trupioglówki, moga uniknac szoku elektrycznego przez urucho¬ mienie dzwigni. Za kazdym razem po uruchomieniu dzwigni szok zostaje opózniony o 20 sekund. Je¬ zeli malpka nie uruchomi dzwigni, szok trwaja¬ cy 5 sekund powtarza sie co 20 sekund, az zwie¬ rze nacisnie dzwignie. Wartosc kontrolna stanowi ilosc szoków doznanych w ciagu 4 godzin przez zwierze, któremu nie podano substancji czynnej.Po podaniu dawki substancji czynnej, liczy sie ilosc szoków doznanych przez zwierze w ciagu 4 godzin. Wskaznikiem dzialania uspokajajacego jest ilosc szoków. Dzialanie podanej substancji jest tym lepsze im wieksza jest ilosc czoków doznanych przez zwierze.Porównano dzialanie nastepujacych zwiazków: I l-l-fenylo-4-okso-8-(5-metoksy-2,3-dwuhydro-2- -benzofurylometylo)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan (zwiazek lewoskretny otrzymany w przykladzie III) II l-fenylo-4-okso-8-(5-metoksy-2,3-dwuhydro-2- -benzofurylometylo)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan (racemat otrzymany w przykladzie I) III l-fenylo-4-okso-8-(5-metoksy-2-benzofurylo- metylo)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekan (znany zwiazek wyjsciowy) Wyniki przedstawiono w ponizszej tablicy.Tablica Zwiazek I II III Dawka mg/kg per os 1,25 1,25 1,25 Ilosc doznanych szoków przed podaniem substancji czynnej 1 2 2 po podaniu substancji czynnej 577; 491 1 Z powyzszych danych wynika, ze zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug Wynalazku wykazuja o wiele silniejsze dzialanie depresyjne na system ner¬ wowy niz znany zwiazek wyjsciowy. ~ Nowe zwiazki moga byc otrzymane znanymi me¬ todami. W celu otrzymania zwiazków wyjsciowych o'wzorze 3, zwiazki o wzorze 4, w którym X ozna¬ cza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, na przyklad kwasem chlorowco wodorowym, jak chlorowodór lub bromowodór, albo, organicznym kwasem sulfonowym jak metano-, etano-, benzeno, p-toluenosulfonowym, poddaje kondensacji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5. Stosowane dehydro-spiro-zwiazki moga byc otrzymane korzystnie przez konden¬ sacje prowadzaca do zamkniecia pierscienia, przy czym zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna kwasów nisko-alifa- tycznych, na przyklad nisko-alkilo-orto-estry lub iminoestry. Zwiazki o wzorze 3, w których W o- znacza grupe o wzorze —(OH—C—R3)—, mogabyc otrzymane przez addycje 2-benzofuranokarboksy-al- dehydów lub -alkanonów, lub ich 2,3-dwuhydropo- chodnych, do 8-niepodstawionych 1,3,8-triazaspiro (4,5)dekanów.Zwiazki wyjsciowe i produkty koncowe, które sa mieszanina izomerów moga byc rozdzielone na97338 poszczególne izomery wedlug znanych metod, na przyklad przez destylacje frakcjonowana, krysta- liaacje i/luft chrnomatogralie. Pnodukty racemiczne moga byc rozdzielone na antypody Optyczne, na przyklad przez rozdzial ich diastereoizonierycznych soli, zwlaszcza przez frakcjonowana krystalizacje d lub 1-winianów, -jablczanów, -migdalanów, -N- -acetylofenyloalanianów lub -kamfórosulfonianów i przemiane soli lub estrów diastereoizonierycznych w wolne antypody. Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych mozna stosowac zwiazki o wzo¬ rze 1 same lub w mieszaninie z odpowiednimi far¬ makologicznie nosnikami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi, stalymi lub cieklymi, nadajacymi sie do podawania doustnego lub pozajelitowego. Pre¬ paraty farmaceutyczne stosuje sie zwlaszcza w pos¬ taci tabletek lub kapsulek zelatynowych, zawiera¬ jacych fizjologicznie aktywny zwiazek o wzorze 1 z odpowiednim srodkiem rozcienczajacym, jak na przyklad laktoza, dekstroza, cukroza, mannitol, sor- bitol, celuloza i/lub glicyna oraz srodki poslizgowe, na przyklad jak ziemia okrzemkowa, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki za¬ wieraja równiez srodki wiazace, krzemian magne¬ zowy linowy, skrobie, jak kukurydzowa, pszenna, ryzowa lub skrobie z korzenia strzalki wodnej, ze¬ latyne, tragant, metyloceluloze, sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon i, jesli pozadane, srodki rozpeczniajace, na przyklad skro¬ bie, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak alginian sodu i/lub srodki pieniace, lub srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki smakowe i slodzace.Preparatami do injekcji sa przede wszystkim izo- toniczne wodne roztwory lub zawiesiny, czopkami w pierwszym rzedzie sa emulsje tluszczowe lub zawiesiny. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac materialy pomocni¬ cze jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilza¬ jace i/lub emulgujace, srodki zwiekszajace rozpusz¬ czalnosc, sole do regulacji cisnienia osmotycznego i/lub bufory.Wymienione postacie preparatów farmaceutycz¬ nych moga ewentualnie zawierac inne" farmakolo¬ gicznie cenne zwiazki. Preparaty te otrzymywane w zasadzie znanymi metodami, na przyklad za po¬ moca konwencjonalnych metod jak mieszanie, gra¬ nulowanie i drazetkowanie i zawieraja od okolo 0,1%—75%, szczególnie zas od okolo 1%—50% sub¬ stancji czynnej. Dla zastosowania w medycynie weterynaryjnej szczególnie odpowiednie sa roz¬ twory lub zawiesiny podawane pozajelitowo, na przyklad dozylnie lub domiesniowo w dawkach, zwlaszcza 0,3—2,5 mg/kg/dobe.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady, w których temperatury podano w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 1 g l-fenylo-4-okso- -8-(5-metoksy-2,3-dwuhydro-2-benzofurylometylo)-l, 3,8-triazaspiro(4,5)docenu-2, 0,1 g 10% palladu iia weglu jako (katalizatora) i 50 ml kwasu octowego, poddaje sie wodorowaniu w temperaturze pokojo¬ wej pod cisnieniem 2,7 atm do momentu pochlonie¬ cia teoretycznej ilosci wodoru. Mieszanine przesa¬ cza sie, przesacz odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem, a' koncentrat rozciencza woda i alkalizuje wodnym roztworem amoniaku. Wydzielony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie l-fenylo-4-okso-8-<5-metóksy-2,3-dwuhy- dro-2-benzofurylometylo)-I,3,8-triazaspirp(4,5)dekan o temperaturze topnienia 191—192°.Ten sam produkt mozna otrzymac przez analo¬ giczna redukcje* l-fenylo-4-okso-8-(5-metoksy-2-ben- zofurylometylo)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dekanu. Mate- ió rial wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: a) mieszanine 6 g amidu kwasu l-benzylo-4-fe- nyloaminoheksahydroizortikótynowego, 2 g katali¬ zatora, stanowiacego 10%-owy pallad na weglu, 90 ml kWasu octowego i 10 ml wody uwadarnia sie w temperaturze 60° pod cisnieniem 2,7 atm. do mo¬ mentu pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru. Mie¬ szanine saczy sie, przesacz odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w wodzie, po czym alkalizuje wodnym roztworem amoniaku, 26 ekstrahuje chloroformem, ekstrakt suszy i odparo¬ wuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu.Otrzymuje sie amid-4-fenyloamino-heksahydroizo- nikótynowy, o temperaturze topnienia 209—210°.Mieszanine 1,9 g amidu 4-fenyloamino-heksahydro- izonikotynowego, 2,1 g 2-bromometylo-5-metoksy- -2,3-dwuhydro-benzofuranu, 4 g weglanu sodu i 200 ml propanolu-2 ogrzewa sie w ciagu 4 dni pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie mieszanina 50 ml eteru dwuetylowegó i 50 ml wody i pozostawia na dluzszy okres czasu.Wydzielony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie amid kwasu l-(5-metoksy- -2,3-dwuhydro-2-benzofurylometylo)-4-fenyloamino- -heksahydroizonikotyinowego o temperaturze topnie¬ nia 150°. Mieszanine 2 g amidu kwasu l-(5-meto- ksy-2,3-dwuhydro-2-benzofurylometylo)-4-fehyloa- minoheksahydroizonikotynowego, 100 ml trójmety- lowego'' estru kwasu orto-mrówkowego i 25 mg 40 kwasu p-toluenosulfbnowego ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w aparacie Soxleta pod chlodnica zwrot¬ na przepuszczajac kondensat przez sito molekular¬ ne, wchlaniajace metanol. Mieszanine reakcyjna zateza sie i pozostalosc zadaje mala iloscia meta- 45 riolu. Otrzymuje sie l-fenylo-4-okso-8-(5-metoksy- -2,3-dwuhydro-2-benzofurylómetylo)-l,3,8-triazaspi- ro(4,5)decen-2. b) Do roztworu 17,7 g 6-metoksykumaryny w 60 ml chloroformu, mieszajac w temperaturze poko- 50 jowej' wkrapla sie roztwór 5,5 ml bromu w 10 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc, po czym zadaje kroplami 20 ml 20% roztworu wodnego siarczynu sodu, oddziela warstwe orga¬ niczna, a wodna wairiatwe myje sie cMiOTofianmiem. 55 Polaczone fazy organiczne myje sie woda, suszy, przesacza i zateza pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 3,4-dwubromo-6-metoksy-3,4-dwuhydroku- maryne. Roztwór 27,3 g 3,4-dwubromo-6-metoksy- 3,4-dwuhydrokumaryny w 20 ml etanolu, stale mie- 60 szajac dodaje sie porcjami do mieszaniny 50 g wo¬ dorotlenku potasu i 75 ml etanolu w temperaturze °. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna, zateza, koncentrat rozcien¬ cza woda i zakwasza 6N kwasem solnym. Wydzie- 65 lony osad odsacza sie, myje woda i przekrystalizo*97338 9 wuje najpierw z wodnego etanolu, a nastepnie z etanolu.Otrzymuje sie kwas 5-metoksy-2-benzofuranokar- boksylowy o temperaturze topnienia 174—178°. Roz¬ twór 3,7 g kwasu 5-metoksy-2-benzofuranokarbo- ksylowego w 50 ml tetrahydrofuranu i 50 ml ete¬ ru dwumetylowego dodaje sie mieszajac do zawie¬ siny 1,8 g wodorku litowo-glinowego w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine miesza sie. przez cala noc, nastepnie zadaje 1,8 ml wody, 3,6 ml wody, 12?/q roztworu wodnego wodorotlenku sodu i ponow¬ nie 5,4 ml wody, saczy a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym, roztwór myje sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 2-hydroksymetylo-5-me- toksybenzofuran, który w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 3250, 1600, 1205, 1160, 1010 i 805 cm-1.Roztwór 1,5 g 2-hydroksymetylo-5-metoksybenzo- furanu w 50 ml eteru dwumetylowego mieszajac, zadaje sie w temperaturze —70°, w czasie 5 min 0,28 ml trójbromku fosforu. Mieszaninie pozwala sie dojsc do temperatury pokojowej i miesza jesz¬ cze w ciagu 3 godzin. Nastepnie wylewa sie miesza¬ nine na lód, warstwe organiczna myje sie nasyco¬ nym, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy i zateza. Otrzymuje sie 2-bromoety- lo-5-metoksybenzofuran.Mieszanine 3,8 g 2-bromoetylo-5-metoksybenzofu- ranu, 3,6 g l-fenylo-4-okso-l,3,8-triazaspiro(4,5)deka- nu, 2 g weglanu sodu i 210 ml 4-metylopentanonu- -2 ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 3 dni pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna sie saczy, przesacz myje woda i wytrzasa z 5°/o kwasem solnym. Otrzymany osad odsacza sie i my¬ je woda. Otrzymuje sie chlorowodorek l-fenylo-4- -okso-8- (5-metoksy-2-benzofurylometylo)- T 1,3,8- -triazaspiro (4,5) dekanu o temperaturze topnienia 260—265°. Produkt rozpuszcza sie w wodzie, alka- lizuje wodnym amoniakiem, ekstrahuje eterem dwuetylowym i ekstrakt odparowuje. Otrzymuje sie odpowiednia wolna zasade.Przyklad II." Mieszanine 10 g aldehydu 5- -metoksy-benzofurano-2-karboksylowego, 13 g 1-fe¬ nylo-4^oksy-l,3,8-triazaspiro (4,5) dekanu 0,5 ml kwasu octowego i 200 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna, w atmosfe¬ rze azotu. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna za¬ daje sie 3 g ld°/p palladu na weglu jako katalizato¬ ra i uwadarnia w temperaturze 55° pod cisnie¬ niem 3,3 atm, do momentu pochloniecia teoretycz¬ nej ilosci wodoru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, saczy na goraco, przesacz powoli"ochladza i odsa¬ cza wvydzielony osad. Otrzymuje sie l-fenylo-4-fe- nylo-4-okso-8- (5-metoksy-2,3-dwuhydro-2-benzofu- rylometylo)- l,3,8-triazaspiro(4,5)-dekan o tempera¬ turze topnienia w 191°.Material wyjsciowy otrzymuje sie jak- nastepu¬ je: Mieszanine 10 g 2-hydroksymetylo-5-metoksy- benzofuranu, 10 g aktywnego dwutlenku manganu i 100 ml chlorku metylenu miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 24 godzin. Mieszanine sie saczy, osad przemywa goracym chlorkiem metylenu, a polaczone ekstrakty odparowuje sie otrzymujac aldehyd 5-metoksybenzofurano-2-karboksylowy.Przyklad III. Roztwór 50 g D,L-l-fenylo-4- -okso-8- (metoksy-2,3-dwuhydro-2-benzofurylomety- lo- 1,3,8-triazaspiro (4,5) dekanu (otrzymanego jak w przykladzie I) w 1800 ml acetonu zadaje sie, mie¬ szajac, roztworem 26,4 g N-acetylo-L-fenyloalaniny w 350 nil acetonu i otrzymana mieszanine zateza do objetosci ca 1500 ml. Mieszanine reakcyjna po¬ lo zostawia sie na noc w lodówce i nastepnie odsa¬ cza powstaly osad. Otrzymuje sie sól A, która topi sie w temperaturze 103—105° (z rozkladem). Lug macierzysty zateza sie mniej wiecej do 800 ml i otrzymany po pozostawieniu w lodówce osad po- nownie odsacza.Otrzymuje sie sól B, która topi sie w 90—105°. 31 g soli A krystalizuje sie z 325 ml etanolu za¬ wierajacego 6 ml wody. Nastepnie 26 g odzyskane^ go materialu krystalizuje sie z 325 ml etanolu, któ- ry zawiera 4 ml wody. Na koniec 24,5 g odzyskane¬ go osadu przekrystalizowuje sie z 450 ml etanolu.Oczyszczona sól rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje sie wodnym amoniakiem i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie i zateza. Otrzy- muje sie L-l-fenylo-4-okso-8-(5-metoksy-2,3-dwu- hydro-2-benzofurylometylo) -l,3,8-triazaspiro-(4,5) dekan o temperaturze topnienia 185—188°. (,a)D' = —12,4° (chloroform).Sól B rozpuszcza sie w wodzie, mieszanine alkali- zuje sie wodnym amoniakiem i ekstrahuje chloro¬ formem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje. 18,1 g pozostalosci rozpuszcza sie w 450 ml acetonu i za¬ daje sie roztworem 9,55 g N-acetylo-D-fenyloalani- ny w 180 ml acetonu. Mieszanine zateza sie mniej wiecej do 500 mli 21 g otrzymanego w iodówce osadu przekrystalizowuje sie najpierw z 400 ml eta¬ nolu, - zawierajacego 2 ml wody. Nastepnie 17 g otrzymanego osadu przekrystalizowuje sie z 300 ml etanolu. Otrzymana sól przerabia sie na wolna za- 40 sade w sposób opisany powyzej. Otrzymuje sie D-l- -fenyIo-4-okso-8- (5-metoksy-2,3-dwuhydro-2-ben- zofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro (4,5)- dekan o tem¬ peraturze topnienia 184—186°. (a)D = +12,4° (chloroform). 45 Przyklad IV. Roztwór 3 gramów D,L- lub L-l-fenylo-4-okso-8- (5-metoksy-2,3-dwuhydro-2- -benzofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro (4,5) dekanu w 100 ml acetonu i 30 ml etanolu zadaje sie, miesza¬ jac, najpierw 0,8 ml kwasu metanosulfonowego, a 50 nastepnie 20 ml wody i 200 ml eteru dwuetylowe- go. Otrzymany osad odsacza sie i krystalizuje z wo¬ dy. Otrzymuje sie hemihydrat D,L- lub L-1-fenylo- -4-okso-8- (5-metoksy-2,3-dwuhydro-2-benzofurylo- metylo)- 1,3,8-triazaspiro (4,5)- dekanometanosulfo- 55 nianu. Obie sole topia sie w temperaturze 188— —190°.Przyklad V. Roztwór 1,8 g l-fenylo-4-okso-8- (5-acetylo-2,3-dwuhydro-2-benzofurylometylo)- 1,3, 8-triazaspiro (4,5)- dekanu w 500 ml etanolu miesza¬ no jac, zadawano w temperaturze 50°, porcjami 0,45 g borowodorku sodu. Mieszanine powoli odparowano pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc zadano wo¬ da, przesaczono, osad przemyto woda i przekrysta- lizowano z etanolu. Otrzymano l-fenylo-4-okso-8- 65 _(5-) 1-hydroksyetylo (-2,3-dwuhydro-2-benzofurylo-97338 11 metylo) ^1,3,8-triazapiro (4,5) dekan o wzorze 7, zwiazek ten topnieje w temperaturze 196—200°.Przyklad VI. Analogicznie otrzymano: l-fenylo-4-okso-8- (2,3-dwuhydro-2-bezoflurylo- metylo)- 1,3,8-triazaspiro (4,5) dekan, który po kry¬ stalizacji z mieszaniny aceton-etanol topnieje w temperaturze 202—205°. l-fenylo-4-okso-8- (5-fluoro-2,3-dwuhydro-2-ben- zgfurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- dekan, który po krystalizacji z etanolu topnieje w tempe¬ raturze 188—191°. l-cykloheksylo-4-okso-8- (5-metoksy-2,3-dwuhy- dro-2-benzofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- -dekan, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 155—156°. 1-fenylo- 4-okso- 8- (7-metoksy-2,3-dwuhydro-2- -benzofurylometylo)r 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- dekan, który po krystalizacji z etanolu topnieje w tempe¬ raturze 170°. l-fenylo-4-okso-8- (4-metoksy-2,3-dwuhydro-2- benzofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- dekan, który w widmie podczerwieni wykazuje pasma cha¬ rakterystyczne 3193, 1635, 1590, 1195, 804, 749, 690 cm-1. l-fenylo-4-okso-8- (6-metoksy-2,3-dwuhydro-2- benzofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- dekan, który ma widmo w podczerwieni podobne do pro¬ duktu wymienionego wyzej. Brak w nim jednak pasma 804 cm-1, a w to miejsce wystepuje 785 cm-1. Oba izomery w chromatografii cienkowar¬ stwowej..,na silikazelu przy uzyciu mieszaniny ben- zen-metanol (9 : 1) wykazuja wartosc Rcm —6,0 wzgeldnie 7,0. l-fenylo-4-okso-8- (5-metoksy-2-metylo-2,3-dwu- hydro-2-benzofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- dekan, który w chromatografii cienkowarstwowej wykazuje wartosc Rcm—6,0 (chloroform-dwuetylo- amina).Jego chlorowodorek topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 280—282°. 4-okso-8- (5-metoksy-2,3-dwuhydro-2-benzofury- -lometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)-dekan, który w wi¬ dmie w podczerwieni wykazuje pasma charaktery¬ styczne 3158, 1700, 1600, 1204 cm-1. l-fenylo-4-okso-8- (5-acetylo-2,3-dwuhydro-2-ben- zofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- dekan, któ¬ ry po krystalizacji z acetonu topnieje w temperatu¬ rze 166—168°. 3-metylo-2,4-dwuokso-8- (5-metoksy-2,3-dwuhy- dro-2-benzofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- -dekan, który topnieje w temperaturze 183—187°. l-fenylo-4-okso-8- (3-metylo-5-metoksy-2,3-dwu- hydro-2-benzofurylometylo)- 1,3,8-triazaspiro- (4,5)- -dekan, który topnieje w temperaturze 295°. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 8^[l-(2,3-dwuhy- dro-2-benzofurylo)-alkilo]-l,3,8-triazaspiro (4,5) de- kanów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza reszte 1,2-fenylenowa podstawiona przez co naj¬ wyzej dwa podstawniki sposród takich, jak niski alkil, niski alkoksyl, chlorowiec, niski (hydroksy, alkoksy, jedno-, dwu- lub trójhalogeno)-alkil, niska grupa dwualkiloaminowa lub niska grupa alkanoilo- 12 wa, kazdy z symboli R^ R2 i R3 oznacza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, kazda z reszt alkx i alk2 oznacza nizsze rodniki alkilenowe, które oddziela¬ ja atom azotu i atom spiro-wegla dwoma atomami 5 wegla nalezacymi do pierscienia, R4 oznacza wodór, niska grupe alkilowa, fenylowa lub nizsza grupe cykloalkilowa, R5 oznacza dwa atomy wodoru, wo¬ dór i nizszy rodnik alkilowy lub tez grupe okso-, a R6 oznacza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, za 10 wyjatkiem przypadku, gdy reszta 1,2-fenylenowa podstawiona jest pojedynczo przez niska grupe al¬ kilowa, niska grupe alkoksylowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, kazda z reszt Rj i R2 oznacza atom wodoru lub niska grupe alkilowa, 15 reszta R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza niska grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa o 3—7 czlono¬ wym pierscieniu lub fenyl, R5 oznacza dwa atomy wodoru lub atom wodoru i niska grupe alkilowa a R6 oznacza atom wodoru, w postaci racematu lub 20 izomerów optycznie czynnych, jak równiez ich soli, znamienny tym, ze redukuje sie dehydro- i/lub hy- droksy-pochodna zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza wolna lub zdolna do reakcji 2. I zestryfikowana grupe o wzorze HO—C—R3 lub tez 25 , , oznacza grupe o wzorze —CH—R3, jezeli co naj¬ mniej jeden zatomów wegla w polozeniu 2- daje poczatek wiazaniu podwójnemu,, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w jego sól, i/lub 30 otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racema- tów rozdziela sie na pojedyncze izomery lub race- maty, i/lub otrzymane racematy rozszczepia sie na antypody optyczne. 35
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje przeprowadza sie wodorem katalitycznie po¬ budzonym lub „in statu nascendi".
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje przeprowadza sie za pomoca kompleksowch 40 wodorków metali lekkich.
4. Sposób wytwarzania nowych 8-[l-(2,3-dwuwo- doro-2-benzofurylo)- alkilo]- 1,3,8-triazaspiro (4,5) dekanów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph ozna¬ cza reszte a-hydroksy-niskoalkilo-l,2-fenylenowa, 45 która jest ewentualnie podstawiona podstawni¬ kiem takim jak niski alkil, niski alkoksyl, chlo¬ rowiec, niski (hydroksy, alkoksy, mono-, dwu- lub trójhalogeno)- alkil lub niska grupa dwualkilo¬ aminowa, kazdy z symboli Rt, R2, i R3 oznacza 50 wodór lub nizszy rodnik alkilowy, kazda z reszt alki i alk2 oznacza nizsze rodniki alkilenowe, któ¬ re oddzielaja atom azotu i atom spiro-wegla dwo¬ ma atomami wegla nalezacymi do pierscienia, R4 oznacza wodór, niska grupe alkilowa, fenylowa 55 lub nizsza grupe cykloalkilowa, R5 oznacza dwa atomy wodoru, wodór i nizszy rodnik alkilowy lub tez grupe okso-, a R6 oznacza wodór lub niz¬ szy rodnik alkilowy, w postaci racematu lub izo¬ merów optycznie czynnych, jak równiez ich soli, 60 znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ph oznacza reszte niskoalkanoilo- -1,2-fenylowa, która jest ewentualnie podstawiona podstawnikiem takim jak niski alkil, niski alko¬ ksyl, chlorowiec, niski (hydroksy, alkoksyl, mono-, 65 dwu- lub trójhalogeno)- alkil lub niska grupa13 07338 14 dwualkiloaminowa, W oznacza wolna lub zdolna do reakcji zestryfikowana grupe o wzorze HO— I I —C—R3 lub tez oznacza grupe o wzorze —CHR3, I jesli co najmniej jeden z atomów wegla w polo¬ zeniu 2- daje poczatek wiazaniu podwójnemu, a pozostale symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, i w otrzymanym zwiazku niskoalkanoilowy podstawnik reszty 1,2-fenylenowej redukuje sie do podstawnika a-hydroksy-niskoalkilowego, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego sól, i/lub ewentualnie otrzymana sól prze¬ prowadza sie w wolny zwiazek, i/lub ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela sie na poszczególne izomery lub race- maty, i/lub ewentualnie otrzymane racematy roz¬ dziela sie na antypody optyczne.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie wodorem katalitycznie pobudzonym lub „in statu nascendi".
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca komplekso¬ wych wodorków metali lekkich. 10 15
7. Sposób wytwarzania nowych 8-(2,3-dwuhy- drobenzofurylometylo)-l,3,8-triazaspiro (4,5) deka- nów o ogólnym wzorze 2, w którym R7 oznacza atom wodoru, niska grupe alkilowa, niska grupe talkoksylowa, chlorowiec lub trójfluorometyl, któ¬ ra z reszt R8, Rg i Rn oznacza atom wodoru lub niska grupe alkilowa, a R10 oznacza niska grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa o 3—7 czolowym pierscieniu lub fenyl, i ich soli, znamienny tym, ze redukuje sie-zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym R7, R8, Rg, R10 i Ru maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w jego sól, i/lub ewentualnie otrzy¬ mana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca komplek- 20 sowych wodorków metali lekkich.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca glinowodor- ków lub borowodorków metali alkalicznych. R-. i ^ X-N-R6 XK .CH ^ . < v Xn* X Wzór i R< \Nz6r Z 9 CH W alk, C-N-Re Ph\ X N ^c :| X0 XR2 Xalk^ XN-C=R5 Ra INzór 3 fc /CK /CH\ Ph\ /< x Nr XR2 \Nzór 497338 CH CH alk. i-NH-RB Ph \( V \( Nr XR2 N^2 \NH-R4 Wzór 6 ^olk HN xalk2x 9 /t-N-R, C 1 NN-C=R5 Ra Wzór 5 _ CH,0-A—i tf MU X2 Wzór 7 CHfCH-fYn _ irA/-NH OH ^oa Wzór 8 CA Rf R; -R O °XCH,-NI%1 IT-Rn Wzór 9 do Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 8, zam. 221/78 Cena 45 zl PL