Opis patentowy opublikowano: 30.06.1978 96713 MKP C07d 7/14 C07g 3/00 Int. Cl.2 C07D 309/10 C07H 15/00 CZYTELNIA Twórca wynalazku: Andrzej Konowal Uprawniany z patentu: Polska Akademia Nauk Instytut Chemii Organicznej, Warszawa (Polska) t**d* Portowego Sposób wytwarzania racemicznych glikozydów 6-acyloamino-6,7,8-trójdezoksy-«-DL-oktopiranozy LPinzedimioltem wynalazku jest sposób wytwarza- nia racemicznych glikozydów 6-acyloamido-6,7,8- Htrójdezoksy-«CL^oktopkanozy o konfiguracji ga- iafcto, allo oraz altro o wzorze 1, w którym R± oznacza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, R2 oznacza grupe acyDowa, zwlaszcza acetylowa lub benizoilowa a R8 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa.Zlwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowia nieznana grupe poohodinyioh 7 de- zoksyoktopiranoz, bedaca pólpirodulkltami do pelnej syntezy' fragmentów cukrowych linkomylcyny.Sitiwiefeldzono, ze otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane zna- czeinie, jezeli racerniczny glikozyd 6-acyloaimiino- -3,4,6ntrójdeizoklsy^-e(tylohelkseino^Hpii^inOizy o wzo- -mze 2, w którym Ri, R2 i Rs maJ3 wyzej podane znaczenie, poddaje sie cris hydroksylacji odczyn¬ nikiem Milasa tj. bezwodnym roztworem 6,3% nadtlenku wodonu i -katalityczna iloscia cztero- tlemku osmu w IIlHrizejd.Hbutanolu, pnzy czym w prizypadikiu uzyoia do reakcji izomeru a-OL-erytro ziwiiajzku o wzorze 2, w kftóryim Rlf Rj i Rg maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie mieszanine glikozydów o konfiguracji angalakto i aralio, kitóra rozdziela sie w znany sposób, zas w przypadku uzycia jako substancji wyjsciowej izomerii a-DL- ntreo zwliazfcu o wzorze 2, w którym Rlt R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie gli¬ kozyd o konfiguracji a-DL-alfcro.Rozdzielanie mieszaniny glikozydów dokonuje sie korzystnie za pomoca chromatografii, zwlasz¬ cza chromatografii kolumnowej.Nowe zwiazki o wzorze 1 zostaly scharaikteryzo- wame jako krystaliczne podhodne acetylowe tj. metyilo 2y3,4^trój-0-aceltyao^6-aceityloamino-6,7,8- dezoksy-a-DL-oktopdiranozy.Przyklad I. Metylo 2,3,4- tamidb^,7,8Htoójdezctay- W kolbie o pojeimnosci 50 md umieszczlono 1 g metylo 2-acetylOH6nacetamido-3,4,6^ójdezoksy-6^ ^yilo^-DL-itireoheikBeno-3Hpiira 20 ml 6,3V« nadtlenku wodoru w III rzed. butanolu oraz 10 mg czterotlenku osmu. Calosc mieszano przez 48 go¬ dzin w temperaturze pokojowej do zaniku sub- sitratu (chromatografia tienkoiwarstiwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie ahlorofoim-metanol- stezony amoniak 85:12:3), po czym odparowano mzpuszczalnik. Otrzymany gesty syrop przepusz¬ czono w octanie etylu z 10*/o metanolu przez 5 g zelu krzemionkotwego, a nastepnie ponownie od¬ parowano rozpuszczalniki. Uzyskano 0,478 g (42*/o) bezbainwneigo gestego syropu, który zadano 5 ml absolutnej pirydyny i 2,5 ml bezwodnika octowego, a nastepnie pozostaiwiono w temperaturze poko¬ jowej. Po 48 godizinacih mieszanine reakcyjna prze¬ lano do wody z lodem i poddano ekstrakcji chlo¬ roformem. Po osuszeniu ekstraktu i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskany syrop zalano kilkoma 96713% $6713 kroplami eteru z acetonem i pozostawiono d6 kry¬ stalizacji.Otraytmano 0,503 g (36,1%) bialych krysztalów o temperaturze topnienia 138—141°.Analiza dla C17H17O^N (389,3) 5 obliczono — %C 52,43 %H 6,99 %N 3,60 ottizymano — 51,90 6,95 3,64 NMR (CDC1,) 5 ppm: 5,89 dublet 1H dla NH, 4,66 simglet 1H dla H^ 3,43 singlet 3H dla OCH8, 2,07, 2y10, 2,13, 2,17 cztery sangfliety 12H dla 3 X OCOCH, 10 i NCOCHj.Przyklad II. a) Metylo 2-acetylo^6-acetamd- do^,7^^trc^d»ezoikBy-^L-oktopd(raaiozyd o komfiigu- racji cwgalaikto i a-allio. W kolbie o pojemnosci 50 mi umieszczoino 1,125 g metylo 2-acety]o^6-ace- w taimido-3,4,6^ó(jdezoksy^-etyflo-a^I^ seno^-pirainozyr 20] ml 6,3% nad&tenku wodoru w III rzed. butanolu oraz 10 mg czterotlenku os- miu. Calosc mieszano w ciagu 48 godzin w tempe- ratuirze pokojowej do zaniku suibstratu (chroma- 20 tograifia cdenkowairisbwowa na zelu kraemionkowym w ukladzie chloroform — metanol — stezony amo- ndak 85 :12: 3), po czym odparowano rozpuszczal¬ nik. Uzyskana mieszanine diw6dh produktów, w postaci gestego syropu, poddano chromatografii 25 kolumnowej na 30 g zelu krzemionkowego w u- kladzie ohloroftrm-m tanol^stezony amoniak 95: :3:2. frakcja A — 0,258 g (20,5%) zwiazku o koofiigu- icaGjda^galakto 30 Frakcja B — 0,262 g (20,7%) zwiazku o konfigu¬ racji a-ailo laczna wydajnosc 0,520 g (41,2%). b) Metylo 2,3,4-itrójacetylo^Hacetamddo-6,7,8^ dezoksy-«-DL^galakto-cktopiranozyd 30 0,240 g metylo 2-acetylo^^acetaimiidlc)^6,7,8-'tr6jde- zoksyna-DL-galakttooktopiiranozy (frakcja A) roz¬ puszczono w 2J5 ml absolutnej pirydyny oraz do¬ dano 1,3 ml bezwodnika octowego i pozósitaiwiono na 48 godzin w temperaturze pokojowej. 35 Postep reakcji kontrolowano przy pomocy chro¬ matografii denkowarsitwowej na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie eterninetanol 95:5. Mieszanine reakcyjna przelano do wody z lodem, ekstraho¬ wano chloroifiormem. Po przemyiciiiu ekstraktu oraz 40 osuszeniu oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskany gesty syrop przedestylowano w temperaturze 210—220° (0,009) temperatura lazni powietrznej).Otrzymany syrop zadano kilkoma kroplami eteru z acetonem i uzyskano 0,246 g (80,5%) bialych 45 krysztalów o temperaturze topnienia 207—209°.Analiza dla C17H270*N (389,3) * obliczono — %C 52,43 °/cH 6,99 °/oN 3,60 otrzymano 52,33 7,01 3,78 NMR (GDGL8) 8 ppm: 5,98 dublet 1H dla NH, 5,08 dublet H J1.2=3J2Hz dla H^ 3.48 simglet 3H dla OCH,, 1,95, 2,00, 2J2, 2.17 cztery singlety 12H dla 3XOCOCH, i NCOCH,. c) Metylo 2,3,4-trójaicetyao^-ace1^urnddo^,7y8-tr6j- dezofksy- 0,832 g metylo 2Hacetylo-6-acetamido-6,7,84r6jdezo- ksy-ct DL-allooktopdranozyd (frakcja B) rozpuszczo¬ no w 2J5 mi absolutnej pirydyny i dodano 1,3 ml bezwodnika octowego. Dalej postepowano jak w punkcie b). Uzyskano 0,245 g (79%) gestego bezbarw¬ nego syropu o temperaturze wrzenia 210—220° (0,009) ternperatura lazni powietrznej).Analiza dla C^K^aN (389,0) obliczono — %C 512,43 %H 6,99 %N 3,60 otrzymano — 52,lil 7,17 3,82 NMR i(CDCy 8 Ptpm: 6,15 dublet 1H dla NH, 4,92 dulblet UH Jlt2=8.5 Hz dla Hi, 3,47 singlet 3H dla OCH8, 2,08, 2.12, 2,19 trzy simglety 12H dla 3XOC- OCH, i NCOCH8. PLThe patent description was published: June 30, 1978 96713 MKP C07d 7/14 C07g 3/00 Int. Cl.2 C07D 309/10 C07H 15/00 READING ROOM Inventor: Andrzej Konowal Authorized by the patent: Polish Academy of Sciences Institute of Organic Chemistry, Warsaw (Poland ) t ** d * Portowy The method of producing racemic 6-acylamino-6,7,8-trioxy- "- DL-octopyranose glycosides, LPinzedimioltem" is a method of producing racemic 6-acylamido-6,7,8-Htriodesoxy glycosides. Cl 6 octopcanose of the gasoline, allo and altro configuration of the formula 1, in which R ± is an alkyl group, especially methyl, R2 is an acydic group, especially acetyl or benizoyl, and R8 is a hydrogen atom or an acetyl group. The compounds are an unknown group of poohodinyl 7 desoxyoctopyranoses, which are semi-pyrodulants for the complete synthesis of sugar fragments of lincomylcin. It has been found that the compounds of formula 1 are obtained, where Rlt R2 and R3 have the above-mentioned meanings, if racer 6-acylamino-3,4,6trdisoxyloxy glycoside of formula 2, where Ri, R2 and Rs have the meaning given above, is subjected to cris hydroxylation with Milas reagent, i.e. anhydrous with a solution of 6.3% water peroxide and a catalytic amount of osmium tetroxide in IIHrizejd.Hbutanol, then in the process of using the a-OL-erythro isomer of formula 2 for the reaction, in which Rlf Rj and Rg have the above meaning, a mixture of glycosides of the angalacto and aralia configuration, which is separated in a known manner, and when the a-DL-ntreo isomerism is used as starting material with formula II, in which Rlt R2 and R8 have the above-mentioned meaning, the glycoside is obtained of the α-DL-alfcro configuration. Separation of the glycoside mixture is preferably carried out by chromatography, in particular column chromatography. The new compounds of formula I have been characterized as acetyl subcrystalline, i.e. methyl 2 -3, 4-tri-0-aceltyol. 6-ac eitylamino-6,7,8-deoxy-a-DL-octopdiranose. Example I. Methyl 2,3,4-tamidb ^, 7,8Htoojdezctay - 1 g of methyl 2-acetylOH6 -nacetamido-3,4 was placed in a 50md flask. , 6'-diodeoxy-6'-yl'-DL-itireoheikBene-3Hpiira 20 ml of 6.3V 'hydrogen peroxide in the third row. butanol and 10 mg of osmium tetroxide. The mixture was stirred for 48 hours at room temperature until the supernatant had disappeared (thylene layer chromatography on silica gel in a chlorophyll-methanol-concentrated ammonia system 85: 12: 3), and the solvent was then evaporated. The resulting thick syrup was passed in ethyl acetate with 10% methanol over 5 g of silica gel, and then the solvents were evaporated again. The yield was 0.478 g (42%) of a colorless thick syrup which was mixed with 5 ml of absolute pyridine and 2.5 ml of acetic anhydride and then allowed to stand at room temperature. After 48 hours, the reaction mixture was poured into ice-water and extracted with chloroform. After drying the extract and evaporating the solvent, the resulting syrup was poured with a few 96713% acetone drops of ether and allowed to crystallize for a long time. 0.503 g (36.1%) of white crystals were obtained, mp 138-141 °. Analysis for C17H17O4N (389 3) δ calculated -% C 52.43% H 6.99% N 3.60 otthiasimane - 51.90 6.95 3.64 NMR (CDCl,) δ ppm: 5.89 doublet 1H for NH, 4. 66 simglet 1H for H ^ 3.43 singlet 3H for OCH8, 2.07, 2y10, 2.13, 2.17 four sangflets of 12H for 3 X OCOCH, 10 and NCOCHj. Example II. a) Methyl 2-acetyl ^ 6-acetamd- do ^, 7 ^^ trc ^ d »ezoikBy- ^ L-octtopd (raaioside with the combination of cwgalaikto and a-allio. In a flask with a capacity of 50 ml, 1.125 g of methyl 2 were placed -aceti] 6-aceto in thimido-3,4,6 ^ 6 (ideoxy ^ -ethylol-α ^ I ^ seno-pyrainosir 20] ml of 6.3% hydrogen peroxide in tertiary butanol and 10 mg Eight tetroxide. The whole was stirred for 48 hours at room temperature until the suibstrate disappeared (chroma- tography cdenkairisbvowa on a kraemionic gel in the system chloroform - methanol - ammonium concentrations 85: 12: 3), then the solvent was evaporated. The obtained mixture of two products, in the form of a thick syrup, was subjected to column chromatography on 30 g of silica gel in the ohloroftrm-tanol system, concentrated ammonia 95:: 3: 2. fraction A - 0.258 g (20.5%) Compound with coofiigu- icaGjda ^ galakto 30 Fraction B - 0.262 g (20.7%) of the compound of the a-ayl configuration, total yield 0.520 g (41.2%). b) Methyl 2,3,4-ttriacetyl ^ Hacetamddo -6,7,8 [beta] deoxy-[- DL] galacto-cctopyranoside 30 0.240 g of methyl 2-acetyl (acetimide), 6,7,8-trisoxin-DL-galacttooctopyranose (fraction A) was dissolved in 2J5 ml of absolute pyridine, and 1.3 ml of acetic anhydride was added and for 48 hours at room temperature. The progress of the reaction was monitored by silica gel bottom chromatography in the 95: 5 eterninethanol system. The reaction mixture was poured into ice water, and extracted with chlorofiorm. After washing the extract and drying, the solvent was distilled off, the resulting thick syrup was distilled at 210-220 ° (0.009) air bath temperature. The obtained syrup was treated with a few drops of acetone ether and 0.246 g (80.5%) of white crystals at a temperature of mp 207-209 °. Analysis for C17H270 * N (389.3) * calculated -% C 52.43 ° / cH 6.99 ° / ° N 3.60 found 52.33 7.01 3.78 NMR (GDGL8) 8 ppm: 5.98 doublet 1H for NH, 5.08 doublet H J1.2 = 3J2Hz for H ^ 3.48 simglet 3H for OCH, 1.95, 2.00, 2J2, 2.17 four 12H singlets for 3XOCOCH, and NCOCH ,. c) Methyl 2,3,4-triacetyl-acetic acid, 7-8-tr6-deofxy-0.832 g of methyl 2-Hacetyl-6-acetamido-6,7,84 -deso-x-ct DL-allooctopdranoside (fraction B) dissolved in 2J5 ml of absolute pyridine and 1.3 ml of acetic anhydride were added. The next step was as in b). The yield was 0.245 g (79%) of a thick colorless syrup with a boiling point of 210-220 ° (0.009) air bath temperature). Analysis for C KK a aN (389.0) calculated -% C 512.43% H 6. 99% N 3.60 yielded - 52.1I 7.17 3.82 NMR and (CDCy 8 Ptpm: 6.15 doublet 1H for NH, 4.92 dulblet UH Jlt2 = 8.5 Hz for Hi, 3.47 singlet 3H for OCH8, 2.08, 2.12, 2.19 three 12H simglets for 3XOC- OCH, and NCOCH8. PL