Przedmiotem wynalazku jest sposób •wytwarza¬ nia nowych pochodnych beinizotosazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony w dowolnych mozliwych pozycjach jednym lub dwoma atomami chlorow¬ ca, grupa o wzorze -CRWR8 znajduje sie w po¬ zycji 5 albo 6 pierscienia foenzoksazolowego i R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alkilowe o 1—6 atomach we¬ gla, a Ra oznacza grupe o wzorze 2 albo grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alki¬ lowe o il-^6 atomach 'Wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja wlasciwosci farmakologiczne i/albo moga byc stosowane jako produkty wyjsciowe do wy¬ twarzania zwiazków o wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych.Stosowane w opisie i zastrzezeniu okreslenie „ro¬ dnik alkilowy o 1—6 atomach wegla" oznacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1—6 atomów wegla, taki jak np. rodnik me¬ tylowy, etylowy, izopropylowy, n-foutylowy, Il-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, n^amylowy, II-rzed. amylowy, n-heksylowy, 2-atylobutylowy i 4-mety- loamylowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy¬ nalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R* ma- ja wyzej podane znaczenie, a R ^ oznacza grupe nitrylowa lub karboksylowa, albo sóU lufo ester tego zwiazku, poddaje sie cyfclizacji przez ogrze¬ wanie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R4 ima wyzej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe =NH, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylowa, po czym otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji z azydkiem amonu albo z a-aminoalkanolem.Proces cyklizacji prowadzi sie w srodowisku wodnym lub w organicznym rozpuszczalniku, np. takim jak pirydyna. Skladniki reakcji miesza sie zwykle w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa. Jezeli w zwiazku o wzorze 4 podstawnik R l oznacza grupe mogaca reagowac ze zwiazkiem o wzorze 5, wówczas oprócz zadanego zwiazku mo¬ ga powstac produkty uboczne. Wprawdzie produkt ty te mozna nastepnie usunac, ale korzystniej jest unikac ich wytwarzania, co osiaga sie stosujac zwiazek o wzorze 4, w którym R* oznacza grupe nie reagujaca ze zwiazkiem o wzorze 5, a miano¬ wicie grupe karboksylowa zestryifikowana lufo prze¬ prowadzona w grupe soli.Jako srodki cyklizujace o wzorze 5 korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze R^OCl, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, albo o wzorze R4- -GfORO^NH, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4: ato¬ mach wegla. 95 92795927 Zwiazek otrzymany w wyniku tej cyklizacji przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 róznymi sposobami, zaleznie od znaczenia podistawmika R j[, Jezeli podstawnik ten oznacza grupe nitrylowa, wówczas otrzymany produkt posredni ogrzewa sie z azdykiem amonu, korzystnie wytworzonym w srodowisku reakcyjnym, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe tetrazolilowa, a R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Grupe nitrylowa w otrzymanym pro^ dukcie posrednim mozna tez przeprowadzac w grupe karboksylowa na drodze reakcji z mocna zasada lub stezonym kwasem, np. z kwasem sol¬ nym.Zwiazek posredni, w którym R * oznacza grupe karboksylowa, poddaije sie reakcji z a-aminoalka- niolem, np. z etanofanina lub jej pochodna alki¬ lowa Uub hydrcteyalkilowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R* oznacza grupe oksazo- linylowa, ewentualnie podstawiona, a R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Te druga faze pro¬ cesu wedlug wynalazku prowadzi sie zwykle w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, np. dwumetyloformamidu lub ksylenu.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyosobnia sie znanymi- sposobami. Jezeli w otrzymanym zwiaz¬ ku R1 i/aQJbo R2 oznaczaja atomy wodoru, wówczas zwiazek taki mozna w razie potrzeby alkilowac w znamy sposób, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i/albo R2 oznaczaja rodniki alkilowe o 1^6 atomach wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa malo toksyczne i maja wlasciwosci znie¬ czulajace, przeciwgoraczkowe i/lub przeciwzapalne, a takze jak wyzej wspomniano, stanowia produk¬ ty posrednie do wytwarzania takich zwiazków.Te wlasciwosci wykazano w próbach przeprowa- dzonycih ze zwierzetami, z reguly w dawkach 0,1— —H250 mg/feg. W medycynie ludzkiej zwiazki te moga byc stosowane np. w dawfcach 0,1^25 mg/kg, albo innych w zaleznosci od potrzeby. Moga one byc podawane dojelitowo lub pozajelitowo, w po¬ staci odpowiednich preparatów, wytwarzanych zna¬ nymi sposobami, przy uzyciu fannakólogiczrue do¬ puszczalnego nosnika stalego, pólstalego lub cie¬ klego.- Jako nosniki stosuje sie np. laktoze, dekstroze, sacharoze, sorbit, mannit, skrobie, gunie akacjowa, fosforan wapnia, ciekla parafine, maslo kakaowe, olej kakaowy, alginiany, tragant, zelatyne, mety- loceluloze, produkt kondensacji monolourynianu sorbitu z polioksyetylenem, hydroksybenzoesan me¬ tylu lub propylu, octanoftalan etylocelulozy, octan acetylocelulozy o malej lepkosci, wosk parafinowy, mineralny lub roslinny, guma roslinna, kauczuki silikonowe, takie jak ciekly kauczuk polidwume- tylosilofclsanowy, zmiekczony lub nie zmiekczony polichlorek winylu, zmiekczony tereftalan poliety¬ lenu, zmodyfikowany holagen, usieciowany, hydro- fiUowy zel polieterowy, usieciowany pcJlialkohol wi¬ nylowy lub usieciowany, czesciowo zhydrolizowany polioctan winylu.Korzystnie wywarza sie preparatay zafwieragace w dawce jednostkowej 1—1000, zwlaszcza 25^500 mg substancji czynnej. Preparaty te maja np. po¬ stac tabletek, kapsulek w twardej lub miekkiej zelatynie, mikrokapsulek lub czopków, albo sto- suje sie preparaty, w których substancja czynna jest umieszczona w elastycznej oslonie z sztuczne¬ go tworzywa i moze przez nia powoli dyfundowac.Preparaty takie moga oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac inne substancje farmakologicznie czyn- io me, np. kwas acetylosalicylowymi jego sole, kofeine, kodeine, fosforany, fenylobutazon, paracetamol, dekstropropoksyfen i indometacyne.Do podawania doustnego stosuje sie preparaty takie jak np. tabletki, pigulki, kapsulki, roztwory lub zawiesiny, do podawania pozajelitowego sto¬ suje sie np. wyjalowione roztwory do wstrzyki¬ wania lub zawiesine, do podawania przez odbyt¬ nice stosuje sie czopki, a do podawania miejsco¬ wego kremy, plyny kosmetyczne lub mascie.Przyklad I. 33,25 g (0;l& mola) chlorku p- -chlorobenzoilu dodaje sie, mieszajac i chlodzac do temperatury 0°—3°C, do roztworu 28,35 g (0,175 moia) nitrylu kwasu '2-i(3-amino-4-hydroksyfenylo)- -propionowego w 200 ml bezwodnej pirydyny, po 2? czym utrzymuje sie mieszanine w temperaturze lO0°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy nitryl kwasu 2^(3-p-chlorobenzamido-4-hydroklsyfe- nylo)-propioncjwego o konsystencji oleistej. Pro- dukt ten utrzymuje sie w ciagu 30 minut w sta¬ nie wrzenia, przy czym temperatura par ponad olejem wzrasta do 130°C. Nastepnie pozostalosc Choldzi sie i zestalony produkt przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 29,00 g nitrylu kwasu 2- j(2*^pHcMorofenylo-5'nbeinzóksazolilo)-propionowego 0 temperaturze topnienia 150—"1530C.Analiza produktu: Obliczono: 67,96% C, 3,92% H, 9,90% N.Znaleziono: 67^57% C, 3,96% H, 9,25% N. 40 Mieszanine 5;1 g nitrylu kwasu 2^(2,-p-chlorofe- nylo-5'-benzoksazolilo)-propionowego, 1,31 g azyd¬ ku sodowego, lfiS g chlorku amonowego i 20 ml dfwumetyloformajmidu ogrzewa sie w temperaturze 125°C w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie 45 do sucha i pozostalosc miesza z woda. Produkt staly odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 2,4 g 2-p-chlorofenylo-5-[r-(5"-tetrazo- lilo)-etylo]-ibenzoksazolu o temperaturze topnienia ,23I2^2340C. 50 Analiza produktu. Wzór C16H12NfiOGl.Obliczono: 59,0% C, 3,7% H, 21,5% N, (10,9% Cl.Znaleziono: 50,2% C, 4,0% H, 21,4% N, 11,1% Cl.Przyklad II. 28,3 g (0,1 mola) nitrylu htoasu 2,-(2,ip-cWorofenylo-5'-benzoksazolilo)^propiono- 53 wego, otrzymanego w sposób opisany w przykla¬ dzie I, rozpuszcza sie w 220 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2,5 godzin, po czym wlewa do 1 litra lodowatej wody, odsacza wydzielony kwas oo 2n(2,-p-«chlarofenylo-5'-benzoksazolilo)-propionlowy i przemywa go woda. Po wysuszeniu otrzymuje sie 25 g produktu.Analiza produktu.Obliczono: 63,©8% C, 4,00% H, 4,64% N.W Znaleziwno; 63,50% C, 4,16% H, 4,72% N.95927 Mieszanine 3,5 g kwasu 2H(2'-p-chlorofanylo-5'- -!benzolksazolilo)-propionawego, 1,3 ml 2-a!mino-2- -'metylopropanolu i 70 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 24 godzin, odprowadzajac powstajaca wode za pomoca aparatu Dean-Starka. Nastepnie roz¬ twór odparowuje sie do sucha, otrzymujac 2-p- -iahldrofenylo-5^[r-<4",4,,-dwumeftylo-2,,-oiksazolin- -'2"-ylo]-beinzokEaizol.Przyklad III. Zawiesine 16,5 g chlorowodor¬ ku eteru p-ohlorofoenzoiniidoetyloiwego i 12,53 g kwasu 3-amino-4-hydr-oksy£enylowego W 75 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia ipod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym po¬ zostawia przez noc w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie odsacza wydzielony staly produkt o bar¬ wie bialej. Po przekrystalizowaniu tego produktu z etanolu otrzymuje sie kwas 2H(-picMó!rofenylo)- -5-benzoksiazolilooctowy o temperaturze topnienia 241^242°C.Analiza produktu.Obliczono: 62,61% C, 3,50% H, 4,86% H.Znaleziono: 62,89% C, 3,59% H, 4,92% N.Otrzymany kwas 2-(p-dhlorofenyilo)H5-lbenzoksa- zoliliooctowy poddaje sie (reakcji z 2-amino-2.-me- tyilopropanoleim iw sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie II, otrzymujac 2Hp-chlorofenylo- -5-[(4,,4,-dwumetylo-2,-ok5azolinylo-2,)-imetylo-]- -benzoksazol. 6 PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new beinisotosazole derivatives of the general formula I, in which R4 is a phenyl radical, optionally substituted at any possible position with one or two halogen atoms, the group of formula -CRWR8 is in the 5 position or 6 of the foenzoxazole ring and R1 and R2 are the same or different and represent hydrogen atoms or alkyl radicals of 1-6 carbon atoms, and Ra is a group of formula II or a group of formula III, in which R5 and R6 are the same or different and denote hydrogen atoms or alkyl radicals with 6 carbon atoms. The compounds prepared according to the invention have pharmacological properties and / or can be used as starting products for the preparation of compounds with pharmacological properties. and "an alkyl radical of 1-6 carbon atoms" denotes a straight or branched alkyl radical of 1-6 carbon atoms, such as, for example, a methyl, ethyl, isopropyl radical. , n-foutyl, Il-row. butyl, 3rd order butyl, n-amyl, II order amyl, n-hexyl, 2-atylbutyl and 4-methylamyl. Compounds of formula I, in which all symbols have the above meanings, are prepared according to the invention by producing a compound of the general formula 4, wherein R 1 and R * are as defined above, and R 2 is a nitrile or carboxyl group, or a salt or ester of this compound, is digitized by heating with a compound of the general formula, wherein R 4 is with the meaning given above, X is oxygen or = NH, and Y is halogen or alkoxy, then the compound obtained is reacted with ammonium azide or with α-aminoalkanol. The cyclization process is carried out in an aqueous environment or in an organic solvent, for example such as pyridine. The reaction components are usually mixed at room temperature and then heated. If R 1 in a compound of formula IV is a group capable of reacting with a compound of formula V, by-products may be formed in addition to the target compound. Although this product can then be removed, it is preferable to avoid their preparation, which is achieved by using a compound of formula IV, in which R * is a group not reactive with the compound of formula 5, and is called the carboxyl group esterified or converted to The cyclizing agents of formula 5 are preferably compounds of formula R 4 OCl, in which R 4 is as defined above, or of the formula R 4 -GfORO 4 NH, in which R 4 is as defined above and R 7 is an alkyl radical of 1-4: carbon atoms. 95 92 795 927 The compound obtained as a result of this cyclization is converted into the compound of formula I by various methods, depending on the meaning of the substituent R j [, If this substituent is a nitrile group, then the obtained intermediate product is heated with ammonium azide, preferably prepared in the reaction medium, at the compound of formula I is obtained, wherein R8 is tetrazolyl and R1, R2 and R4 are as defined above. The nitrile group in the resulting intermediate can also be converted to a carboxyl group by reaction with a strong base or a concentrated acid, for example with hydrochloric acid. The intermediate compound in which R * represents a carboxyl group will be reacted with the α-aminoalkyl - a methyl, for example, ethanophanin or an alkyl derivative thereof U or hydroxyalkyl, yielding a compound of formula I wherein R * is an oxazolinyl group, optionally substituted, and R1, R2 and R4 are as defined above. The second stage of the process according to the invention is usually carried out at an elevated temperature, preferably at reflux temperature, in a solvent medium, for example dimethylformamide or xylene. The compounds of formula I obtained are isolated by known methods. If R1 and / or R2 are hydrogen in the resulting compound, then such a compound can, if desired, be alkylated in a known manner to obtain compounds of formula I in which R1 and / or R2 represent alkyl radicals with 1-6 carbon atoms. The compounds according to the invention are low-toxic and have anesthetic, antipyretic and / or anti-inflammatory properties, and, as mentioned above, are intermediate products for the production of such compounds. These properties have been demonstrated in experiments with animals, as a rule, in doses of 0.1—H250 mg / feg. In human medicine, these compounds can be used, for example, in donors 0.1 ^ 25 mg / kg, or other, depending on the need. They can be administered enterally or parenterally, in the form of appropriate preparations, prepared by known methods, using an acceptable solid, semi-solid or liquid carrier. Lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, for example, are used as carriers. , mannitol, starches, acacia fir, calcium phosphate, liquid paraffin, cocoa butter, cocoa oil, alginates, tragant, gelatine, methylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolourate condensation product, methyl or propyl hydroxybenzoate, ethylcellulose acetate, ethylcellulose low viscosity, paraffin wax, mineral or vegetable wax, vegetable gum, silicone rubbers, such as polydimethylsilofcloxane liquid rubber, softened or non-softened polyvinylchloride, softened polyethylene terephthalate, modified holagen, cross-linked polyhydric polyol, polyalcohol vinyl or cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate. antimicrobial preparations in unit doses of 1 to 1,000, especially 25 to 500 mg of active ingredient. These preparations are, for example, in the form of tablets, capsules in hard or soft gelatine, microcapsules or suppositories, or preparations in which the active ingredient is contained in a flexible plastic casing and can slowly diffuse through it. such may contain, in addition to the compound of formula I, other pharmacologically active substances, e.g. acetylsalicylic acid, its salts, caffeine, codeine, phosphates, phenylbutazone, paracetamol, dextropropoxyphene and indomethacin. For oral administration, preparations such as e.g. tablets, pills are used. , capsules, solutions or suspensions, for parenteral administration, for example, sterile injectable solutions or suspensions are used, for administration through the rectum, suppositories are used, and for topical administration, creams, lotions or butter are used. 33.25 g (0.175 mole) of p-chlorobenzoyl chloride is added with stirring and cooling to 0 ° -3 ° C to a solution of 28.35 g (0.175 mol) of '2-i (3- am ino-4-hydroxyphenyl) propionic acid in 200 ml of anhydrous pyridine, 2 the mixture was kept at 10 ° C for 1 hour and then evaporated under reduced pressure to give crude 2- (3-p-chlorobenzamido-4-hydroxyphenyl) propionyl nitrile oily consistency. The product is boiled for 30 minutes, with the vapor temperature above the oil rising to 130 ° C. Then the residue is cooled and the solidified product is recrystallized from methanol, yielding 29.00 g of 2-i (2 * ^ pHcMorophenyl-5'nbeinzoxazolyl) -propionic acid nitrile with a melting point of 150-1530C. Product analysis: Calculated: 67.96% C, 3.92% H, 9.90% N. Found: 67 ^ 57% C, 3.96% H, 9.25% N. 40 Mixture 5; 1 g of 2 ^ (2, -p- acid nitrile) Chlorophenyl-5'-benzoxazolyl) propionic acid, 1.31 g of sodium azide, 1 g of ammonium chloride and 20 ml of dimethylformamide are heated at 125 ° C for 24 hours, then evaporated to dryness and the residue mixed with water, the solid was filtered off and recrystallized from ethanol to give 2.4 g of 2-p-chlorophenyl-5- [r- (5 "-tetrazolyl) ethyl] -benzoxazole, m.p., 2312-23440C. 50 Product analysis. Formula C16H12NfiOGl Calculated: 59.0% C, 3.7% H, 21.5% N, (10.9% Cl. Found: 50.2% C, 4.0% H, 21.4% N, 11.1% C.Example 2 28.3 g (0.1 mol) of 2, - (2, 1, p-cVorophenyl-5'-benzoxazolyl) propionic nitrile, prepared as described in the example I, dissolved in 220 ml of concentrated hydrochloric acid and boiled under reflux for 2.5 hours, then poured into 1 liter of ice-cold water, filtered off the evolved 2n acid (2, -p-). 5'-benzoxazolyl) propionyl and washed with water. After drying 25 g of product is obtained. Product analysis. Calculated: 63, © 8% C, 4.00% H, 4.64% NW. Found; 63.50% C , 4.16% H, 4.72% N. 95927 A mixture of 3.5 g of 2H (2'-p-chlorophanyl-5'- -! Benzolxazolyl) -propionic acid, 1.3 ml of 2-α-mino-2 - -'methylpropanol and 70 ml of xylene are heated for 24 hours, draining the water formed with a Dean-Stark apparatus. The solution is then evaporated to dryness, yielding 2-p-isldrophenyl-5 [r- <4 " , 4 ,, - dwumeptyl-2 ,, -oixazolin- -'2 "-yl] -beinzokEaizol. Example III. A suspension of 16.5 g of p-ohlorofoenzoinine ethyl ether hydrochloride and 12.53 g of 3-amino-4-hydroxyenylic acid in 75 ml of methanol is boiled and refluxed for 2 hours, then it is left to stand at room temperature overnight and the white solid which separates out is filtered off gradually. After recrystallization of this product from ethanol, 2H (-picMorophenyl) -5-benzoxiazolylacetic acid is obtained, mp 241-242 ° C. Product analysis. Calculated: 62.61% C, 3.50% H, 4.86 % H. Found: 62.89% C, 3.59% H, 4.92% N. The resulting 2- (p-dichlorophenyl) H5-l-benzoxazolylacetic acid is reacted (reacted with 2-amino-2nd - Thyylpropanoleim and in an analogous manner to that described in Example 2 to give 2Hβ-chlorophenyl -5 - [(4,4,-dimethyl-2, -oxazolinyl-2,) -imethyl-] benzoxazole.