PL95058B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych kwasu a-aminoksyhydroksamowego. Zwiazki te nadaja sie zwlaszcza^ jako srodki tuberkulostatyczne.

W brytyjskim opisie patentowym nr 1322 987 opisane sa liczne tuberkulostatyczne kwasy a-ami- noksyhydroksamowe o wolnej lub podstawionej grupie aminoksylowej.

Reakcja kwasów a-aminoksykarboksylowych ze zwiazkami karbonylowymi jest juz od dawna zna¬ na dla celów analitycznych (M. Anchel, R. Schoen- heimer, J. Biol. Chem. 114 (1936), 539). Podczas badania wytworzonych w tej reakcji zasad Schif- fa na ich dzialanie biologiczne okazalo sie, ze nie¬ które z tych pochodnych wywieraja wplyw na wzrost roslin (M. S. Newmann i inhi, J. Am. Chem.

Soc, 69 (1947), 718), podczas gdy inne wykazuja dzialanie w rodzaju witaminy K (brytyjski opis patentowy nr 621 934).

Bez blizszego podawania dzialania biologicznego opisal A. Richardson (J. Med. Chem., 7 (1964) 824) niektóre aldoksymy i ketoksymy kwasu aminoksy- octowego oraz ich estry, a K. Undheim (Acta Che- mica Scandinavica, 19 (1965), 317) opisal zasady Schiffa niektórych kwasów a-aminoksykarboksylo¬ wych w zwiazku z badaniami nad pólsyntetyczny- mi pochodnymi penicyliny.

Podczas badania bakteriostatycznego dzialania zasad Schiffa kwasów aminoksykarboksylowych stwierdzono (E. Testa i inni, Helvetica Chimica 2 Acta 46, (1963), 766), ze na dzialania na rózne mikroorganizmy korzystnie wplywa obecnosc wol¬ nej grupy aminoksylowej.

G. P. Ellis i G. B. West (Progress in Medicinal Chemistry, Londyn, Butterworths, tom 5 (1967), str. 348), przez których zbadana zostala bakterio- statyczna czynnosc zwiazków zawierajacych grupe nitrófurfurylidenowa, nie podaja, aby zwiazki te wykazywaly dzialanie przeciwko mikroorganizmom powodujacym gruzlice.

Stwierdzono nieoczekiwanie, ze pewne zwiazki zawierajace grupe aminoksylowa w postaci oksy¬ mów utworzonych z aldehydami lub ketonami wy¬ kazuja wartosciowe dzialanie lecznicze.

Zwiazki te stanowia podstawione pochodne kwa¬ su a-aminoksyhydroksamowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza grupe cykloalkilideno- wa albo grupe metylenowa podstawiona podsta¬ wionym ewentualnie rodnikiem fenylowym lub ewentualnie podstawionym, zawierajacym tlen rodnikiem heterocyklicznym, R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, a Y oznacza rodnik alkilowy o 1—15 atomach weg¬ la albo ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub benzylowy.

" Grupa cykloalkilidenowa stanowiaca podstawnik X oznacza korzystnie grupe o 4—6 atomach wegla, zwlaszcza grupe cyklopentylidenowa lub cyklo- heksylidenowa. 95 05895 058 W przypadku, gdy X oznacza grupe metylenowa podstawiona zawierajacym tlen rodnikiem hetero¬ cyklicznym, to ten rodnik heterocykliczny zawiera¬ jacy tlen posiada korzystnie 5 lub 6 czlonów w pierscieniu. Jezeli podstawnik X oznacza grupe metylenowa podstawiona ewentualnie podstawio¬ nym rodnikiem fenylowym lub ewentualnie pod¬ stawionym, zawierajacym tlen rodnikiem hetero¬ cyklicznym, to jako podstawniki rodnika fenylo- wego lub zawierajacego tlen rodnika heterocyklicz¬ nego wystepuja korzystnie jedna lub kilka grup nitrowych. Grupa metylenowa podstawiona ewen¬ tualnie podstawionym zawierajacym tlen rodni¬ kiem heterocyklicznym oznacza, zwlaszcza grupe furfurylidenowa lub nitrofurfurylidenowa.

Rodnik alkilowy stanowiacy podstawnik R ozna- Tcz&^korzystnie .rodnik o 1—3, zwlaszcza o 1 lub 2 ^atoft*fch .JveglaV Vf przypadku, gdy R ma znaczenie inne niz wodór, zwiazki zawieraja asymetryczny atom wegla. ? v'ftotBMfr"&l-K&Wwl'n stanowiacy podstawnik Y za- ?wiera korzystniel. 1;—12 atomów wegla i oznacza, zwlaszcza rodnik etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy lub n-dodecylowy. W przypadku, gdy Y oznacza podstawiony rodnik benzylowy, jako pod¬ stawniki wysitepuja korzystnie 1 lub wiecej ato¬ mów chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu lub jodu.

Wedlug wynalazku wytwarza sie korzystnie zwiazki takie, jak N-[N'-(furfurylideno)-aminoksy- acetylo]-0-(n-dodecylo)-nydroksyloamina, N-[Nr-(5- -nitrofurfurylideno)-aminoksyacetylo]-0-(4-chloro- benzylo)-hydroksyloamina, N-[N'-(5-nitrofurfurylide- no)-arninok6yacetylo]-0-(n-dodecylo)-hydroksylo- amina, N-[N'-(5-nitrofurfurylideno)-D-a-aminoksy- butyrylo]-0-(4-chlorobenzylo)-hydroksyloamina, N-[N/-(5-nitrofurfurylideno)-aminoksyacetylo]-0- -(benzylo)-hydroksyloamina i N-[N'-(cyklopentyli- deno)-aminoksyacetylo]-0-(4-chlorobenzylo)-hydro- , ksyloamina.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przetwarzac do postaci leku zawierajacego 40 jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 jako sub¬ stancje czynna, korzystnie wraz ze znanymi nos¬ nikami i substancjami pomocniczymi.

Zwiazki o wzorze 1 maja wartosciowe dzialanie farmakologiczne. Stanowia one, zwlaszcza war¬ tosciowe, srodki tuberkulostatyczne, dzialajace przeciwko róznym rodzajom Mycobacterium tuber- culosis. Najwieksze znaczenie maja ztwiazki zawie¬ rajace grupe 5-nitrofurf'urylidenowa, poniewaz dzialaja równiez przeciwko odpornym rodzajom szczepu Mycobacterium tuberculosis.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku bada sie in vitro na pozywce zawierajacej 2,5°/o albuminy. Pozywke zawierajaca badany zwiazek szczepi sie 0,01 mg swiezej hodowli bak¬ terii, po czym prowadzi hodowle w temperaturze 37°C w ciagu 3 tygodni i nastepnie ustala wartosci hamujace. Badaniu poddano nastepujace- szczepy bakterii: Mycobacterium tuberculosis H37RV, Myco¬ bacterium tuberculosis odporny na hydrazyd kwa¬ su izonikotynowego (INHres), Mycobacterium tuber¬ culosis odporny na Streptomycyne (Streptcres ) i Mycobacterium kansasii. Wyniki badan mikrobio¬ logicznych zebrane sa w ponizszej tablicy, w której zastosowane skróty nazw poszczególnych bakterii odpowiadaja wyzej wymienionym.

Jak wynika z powyzszego zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku maja wybitne wlasci¬ wosci tuberkulostatyczne.

Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci zwyklych preparatów leczniczych, takich jak tab¬ letki, drazetki, roztwory iniekcyjne, zawiesiny, roz¬ twory do infuzji lub czopki, korzystnie doustnie i/lub pozajelitowo. Korzystna dawka dzienna dla ssaków wynosi okolo 2—80 mg/kg, zwlaszcza —60 mg/kg, przy czym korzystnie podaje sie ja w mniejszych dawkach czastkowych 2—4 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane Tablica Zwiazek N-[N/-(5-nitrofurfurylideno)-aminoksyacety- Io]-0-(n-dodecylo)-hydroksyloamina N-[N'-(5-nitrofurfurylideno)-aminoksyacety- lo]-0-(4-chlorobenzylo)-hydroksyloamina N-[N'-(5-nitrofurfurylideno)-D-a-aminoksy- butyrylo]-0-(4-chlorobenzylo)-hydroksylo- amina N-[N'-(5-nitrofurfurylideno)-aminoksyacety- Io]-0-(benzylo)-hydroksyloamina N-[N'-(furfurylideno)-aminoksyacetylo]- -0-(n-dodecylo)-hydroksyloamina N-[N'-(cyklopentylideno)-aminoksyacety- lo]-0-(4-chlorobenzylo)-hydroksyloamina Wartosci hamujace w y/cm3 H37RV 0,1—1,0 —25 —25 . 10—25 —25 —50 INHres 0,1—1,0 —25 —25 —25 —25 —50 Streptores 0,01—0,1 1 1—5 —10 —10 —25 —50 Mycobacte¬ rium kansas 0,1—1,0 —25 —25 —50 —25 —5095 058 6 znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze pochodna kwasu a-aminoksyhydroksamowego o ogólnym wzorze 2, w którym R i Y maja znacze¬ nie wyzej podane, albo jej sól addycyjna z kwasem poddaje sie reakcji z oksazwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X ma znaczenie wyzej po¬ dane.

Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób.

Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalni¬ ku, w temperaturze 0—40°C, zwlaszcza w tempera¬ turze pokojowej.

Jako zwiazek wyjsciowy mozna stosowac zwia¬ zek optycznie czynny. W zaleznosci od zastosowa¬ nego zwiazku wyjsciowego zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadajace wegiel asymetryczny moga wystepowac jako racematy lub •jako antypody optycznie czynne. Otrzymane race¬ maty mozna rozszczepiac na antypody optyczne, w znany sposób, na przyklad droga tworzenia dia- stereometrycznych par soli.

Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci nie¬ organicznego srodka wiazacego kwas albo aminy trzeciorzedowej.

Reakcje zwiazku o wzorze 2 wzglednie jego soli addycyjnych z kwasem z odpowiednim oksozwiaz- kiem o wzorze 3 prowadzi sie korzystnie w srodo¬ wisku organicznego rozpuszczalnika, zwlaszcza dwumetyloformamidu, ewentualnie w obecnosci aminy trzeciorzedowej, albo w srodowisku wod¬ nym, ewentualnie w obecnosci nieorganicznego srodka wiazacego kwas. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie na okres 30 minut do 72 godzin, zwlaszcza 1—16 godzin, w temperaturze pokojowej.

Po oddestylowaniu rozpuszczalnika mozna wyod¬ rebnic produkt reakcji. Produkt mozna równiez wyodrebnic przez rozcienczenie woda. Wyodrebnio¬ ny produkt mozna oczyszczac przez przekrystali- zowywanie, na przyklad z mieszaniny etanolu i wody.

Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiaz¬ ki wyjsciowe sa znane i mozna je otrzymac w zna¬ ny sposób, na przyklad wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 160 182.

Czystosc produktów mozna kontrolowac za po-. moca chromatografii cienkowarstwowej.

Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w ponizszych przykladach, nie ograniczajacych jednak jego zakresu. Wartosc retencji (wartosci Rf) zwiazków opisanych w przykladach oznaczono wedlug Stahla na zelu krzemionkowym G, stosu¬ jac jako srodek eluujacy mieszanine n-heksanu, lodowatego kwasu octowego i chloroformu w sto¬ sunku 1:1:8. Temperatury topnienia mierzono w aparacie do pomiaru temperatury topnienia Dr Tottoli. Budowe zwiazków w zaleznosci od przypadku okreslono za pomoca pomiarów spektro- graficznych w podczerwieni, pomiarów magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego i spektografii masowej.

Skrecalnosc wlasciwa optycznie czynnych zwiaz¬ ków mierzono za pomoca polarymetru Optona.

Przyklad I. N-[N'-(furfurylideno)-aminoksy- acetylo]-0-(n-dodecylo)-hydroksyloamina. 1,20 g (0,0039 moli) chlorowodorku N-(aminoksy- acetylo)-O-(n-dodecylo)-hydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie w 10,0 cm3 dwumetyloformamidu. Do roz¬ tworu dodaje sie 0,58 cm3 (0,0039 moli) trójetylo- aminy i 0,32 cm3 (0,004 moli) furfurolu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekry- stalizowuje sie z mieszaniny etanolu i wody W sto¬ sunku 1:1. Otrzymuje sie 1,25 g (92% wydajnosci teoretycznej) N-[N'-furfurylideno)-aminoksyacety- io lo]-0-(n-dodecylo)-hydroksyloaminy o temperatu¬ rze topnienia 58—60°C, wartosc Rf = 0,52.

Analiza dla C19H8204Na: obliczono: C 64,8% H 9,0% N 8,0% znaleziono: 64,6% 9,2% 7,9% Przyklad II. N-[N'-(2,4-dwunitrobenzalo)-ami- noksyacetylo]-0-(4-chlorobenzylo)-hydroksyloamina.

W sposób opisany w przykladzie I stosujac od¬ powiednie produkty wyjsciowe otrzymuje sie N-[N'-(2,4-dwunitrobenzalo)-aminoksyacetylo]-0- -(4-chlorobenzylo)-hydroksyloamine z wydajnoscia - 88% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia produktu przekrystalizowanego z mieszaniny etanolu i wody wynosi 104—106°C, wartosc Rf = 0,22.

Analiza dla C16H1307N4C1: obliczono: C 48,2% H 3,3% N 14,0% znaleziono: - 48,0% 3,4% 13,8% Przyklad Ifl. N-[N'-(5-nitrofurfurylideno)- -aminoksyacetylo3-0-(4-chlorobenzylo)-hydroksylo- amina. 1,56 g (0,005 moli) chlorowodorku N-(aminoksy- acetylo)-0-(4-chlorobenzylo)-hydroksyloaminy roz¬ puszcza sie w 7,0 cm3 wody i do roztworu dodaje najpierw 0,41 g (0,005 moli) octanu sodu, a nastep- nie 0,71 g (0,005 moli) 5-nitrofurfurolu w 9,0 .cm3 metanolu. Mieszanine reakcyjna w ciagu 2 godzin miesza sie lub wytrzasa w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie mieszanine rozciencza sie 13,0 cm3 wody. Wytracony produkt przemywa sie woda, su- ^ szy, po czym przekrystalizowuje z octanu etylu.

Otrzymuje sie 1,20 g (75% wydajnosci teoretycz¬ nej) N-[N'-(5-nitrofurfurylideno)-aminoksyacetylo]- -0-(4-chlorobenzylo)-hydroksyloaminy o tempera¬ turze topnienia 110—111°C, wartosc Rf = 0,35.

Analiza dla C14H1206N3C1: obliczono: C 47,5% H 3,4% N 11,9% znaleziono: 47,7% 3,6% 11,8%

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych kwasu a-aminoksyhydroksamowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe cykloalkilidenowa albo grupe metylenowa podsta¬ wiona ewentualnie podstawionym rodnikiem feny- lowym lub ewentualnie podstawionym, zawieraja- 55 cym tlen rodnikiem heterocyklicznym, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, a Y oznacza rodnik alkilowy o 1—15 ato¬ mach wegla albo ewentualnie podstawiony rodnik . fenylowy lub benzylowy, znamienny tym, ze po- 60 chodna kwasu a-aminoksyhydroksamowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R i Y maja znaczenie wyzej podane, albo jej sól addycyjna z kwasem poddaje sie reakcji z oksozwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X ma znaczenie wyzej po- 65 dane. 5095 058

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczaniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—40°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek optycz¬ nie czynny.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci nieorganicznego srodka wiazacego kwas albo aminy trzeciorzedo¬ wej. x= N-O-CH i R 0 ii C-NH -0-Y Wzór 1 o H2N-0-CH-C-NH-0-Y Wzór 2 x = o Wzór 3 LZG Z-d Nr 2 — 1902/78 105 egz. form. A-4 Cena 45 zl