zastrzezeniach patentowych jako jeden proces i nazwano odeterowaniem zwiazku w którym R1 oznacza alkil lub benzyl do zwiazku, w którym R1 oznacza wodór. Zwiazki o wyzej podanym wzorze 1, w którym R1 nie jest a lkano i lem i R3 nie jest wodorem lub nizszym rodnikiem alkanoilowym wytwarza sie przez alkilowanie zwiazku o ogólnym wzorze 4. Okreslenie „alkilowanie" uzywa sie tu w znaczeniu przylaczenie do atomu azotu pierscienia szesciowodo¬ roazepiny rodnika R3, wybranego z grupy nastepujacej: alkilowej, alkenylowej, al kinylowej, cyklopropylomety- lowej, fenycylowej, fenetylowej (który moze byc podstawiony w pierscieniu benzenowym) lub 0-benzoiloetyIo¬ wy) który moze byc podstawiony w pierscieniu benzenowym. Wiele jest znanych metod alkilowania zwiazków mozna wiec zastosowac najodpowiedniejsza do otrzymania pozadanego zwiazku, na ogól jednak daje sie pierwszenstwo nastepujacym metodom: Zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 nie jest nizszym alkanoilem, poddaje sie reakcji z halogienkiem alkilowym o ogólnym wzorze R3 Hal, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, lecz nie jest nizszym alkanoilem lub formylem, a Hal oznacza atom chlorowca. Reakcje prowadzi sie korzystnie w organicznym rozpuszczalniku w obecnosci akceptora kwasu takiego jak weglan metalu alkalicznego (np. weglan potasu) w temperaturze 25-100°C najkorzystniej w 80-100°C.94118 3 Grupe 1-metylowa*wprowadza sie do zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R, R1 R2 n i m maja wyzej podane znaczenie prowadzac metylowanie w srodowisku redukujacym, na przyklad, stosujac-formaldehyd i wodór w obecnosci katalizatora uwodorniania. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym n = 4, m = 0, R1 oznacza rodnik alkilowy lub benzylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza nizszy alkil, alkenyl, alkinyl,cyklopropylometyl,fenetyl,a R ozna¬ cza atom wodoru wytwarza sie przez alkilowanie szesciowodoro-2H-azepinonu-2 o ogólnych wzorach 5 i 6 i redukcje grupy ketonowej do grupy metylenowej. Na przyklad, szesciowodoro-2-H-azepinon-2 mozna przeprowadzic w sól metalu alkalicznego (dzialajac np. sodem, amidkiem sodu lub wodorkiem sodu) po czym sól te poddaje sie reakcji z halogenkiem o ogólnym wzorze R3 -Hal, w którym R3 oznacza nizszy alkil, alkenyl, alkinyl, cyklopropylometyl lub fenetyl, a nastepnie redukuje sie a IkiIowany w pozycji 1 szesciowodoro-2H-azepion-2. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 nie jest wodorem, zas R3 oznacza nizszy rodnik alkanoilowy wytwarza sie przez acylowanie odpowiedniego zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R1 nie jest wodorem. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 jest rodnikiem formylowym, wytwarza sie przez formylowanie odpowiedniego zwiazku o ogólnym wzorze 4. W posród wielu znanych metod formylowania, najkorzystniejsza polega na ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna zwiazku o wzorze 4 z kwasem mrówkowym. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 jest nizszym alkanoilem, wytwarza sie przez acylowanie odpowiedniego zwiazku, w którym R1 oznacza wodór. - Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, R2, R3, n i m maja znaczenie podane poprzednio, zas R1 oznacza atom wodoru wytwarza sie ze zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza nizszy alkil lub benzyl, przez rozszczepienie grupy eterowej w znany sposób, np. traktujac etery nizszych alkilów lub benzylu bromowodorem lub trójbromkiem boru badz poddajac etery benzylowe hydrogenolizie. Jezeli jest to pozadane, to otrzymany produkt mozna po tym acylowac (np. bezwodnikiem octowym), aby uzyskac zwiazek, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkanoilowy. Na schemacie 1 przedstawiono sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 3. W wystepujacych w tym schemacie wzorach R2 i Hal sa podstawnikami okreslonymi wyzej, R1 oznacza nizszy alkil i Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie etyl. Podstawiony nitryl alifatyczny o wzorze 7, poddaje sie reakcji z sodem w cieklym amoniaku, a nastepnie dzialaniu chlorowcomaslanualkilu (korzystnie 4-jednomaslanu etylu) w celu uzyskania nitrylo-estru o wzorze 8, który redukuje sie, korzystnie np. wodorem w obecnosci palladu na weglu drzewnym stosujac temperature pokojowa i cisnienie okolo 3,5 kG/cm2, w rozpuszczalniku takim jak alkohol metylowy zawierajacy kwas siarkowy. Mozna tez redukowac nitrylo-ester wodorem w obecnosci niklu Raneya w temperaturze 100—150°C i przy cisnieniu 56,2 do 84 kG/cm2 stosujac rozpuszczalnik taki jak cykloheksan. W niskich temperaturach reakcja prowadzi do utworzenia produktu o otwartym lancuchu o wzorze 9, podczas gdy wyzsze temperatury powoduja powstawanie produktu o wzorze 5. Zgodnie z tym, produkt o wzorze 9 ogrzewa sie np. w rozpuszczalniku takim jak wrzacy toluen lub dziesieciowodoronaftalen albo tez z etanolem sodowym w bezwodnym alkoholu i uzyskuje szesciowodoro-2H-azepinon-2 o wzorze 5. Uzyskany szesciowodoro- -2H-azepinon-2 redukuje sie np. dwuwodoro-bis-2-metoksyetoksy) -glinianem sodowym albo wodorkiem litowo- gl inowym i otrzymuje zwiazek o wzorze 3, w którym R i R3 sa atomami wodoru. Mozna tez przeprowadzic bezposrednie alkilowanie, a nastepnie redukcje uzyskujac szesciowodoroazepine o ogólnym wzorze 3 w którym R oznacza wodór, zas R3 oznacza nizszy alkil, alkenyl,alkinyl, cyklopropylometylen albo fenyloetyl. Gdy otrzyma sie zwiazek o wzorze 3, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, mozna go przeprowa¬ dzic w odpowiadajacy mu zwiazek, w którym R1 oznacza wodór, taka przemiane mozna uzyskac rozszczepiajac grupe eterowa w wyzej podany sposób. Zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R i R3 oznaczaja atom wodoru, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub benzylowy przedstawia schemat 2. Podstawiony aromatyczny nitryl o wzorze 7 poddaje sie reakcji w sposób podobny do stosowanego w metodzie poprzedniej, lecz stosuje sie na przyklad 4-jodobutylonitryl, co daje dwunitryl o wzorze 10. Dwunitryl ten poddaje sie hydrolizie (np. wobec uwodnionego wodorotlenku metalu alkalicznego) i otrzymuje amido-kwas o wzorze 11. Amido-kwas redukuje sie (np. wodorkiem litowo-glinowym) do zwiazku amino-hydroksylowego o wzorze 12, do którego wprowadza sie chlorowiec (np. dzialaniem chlorku tionylu) a po tym, w obecnosci zasady (np. weglanu metalu alkalicznego), przeprowadza w zwiazek cykliczny, otrzymujac pozadany zwiazek o ogólnym wzorze 3. Schemat 3, przedstawia powstawanie zwiazku o wzorze 3, w którym produktem wyjsciowym jest podstawiony ester alifatyczny o wzorze 13. Ester ten poddaje sie reakcji np. z sodem w cieklym amoniaku, a nastepnie dzialaniu 4-jodobutylonitrylu i otrzymuje nitrylo-ester o wzorze 14, który przeprowadza sie4 94118 w zwiazek cykliczny, w sposób wyzej opisany otrzymujac szesciowodoro-2H-azepinion-2 o wzorze 6. Produkt ten redukuje sie do zwiazku o wzorze 3, w którym R i R3 oznaczaja atomy wodoru. Zwiazek o wzorze 6 mozna takze alkilowac i nastepnie redukowac do zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza wodór i R3 oznacza nizszy alkil, alkenyl, alkinyl, cyklopropylometyl lub fenetyl. Zgodnie ze schematem 4 podstawiony ester alifatyczny o wzorze 13 poddaje sie reakcji, na przyklad z N-(4-jodobutylo ftalimidem o wzorze 15 i otrzymuje zwiazek o ogólnym wzorze 16 który po usunieciu zabezpieczajacej grupy ftaloilowej poddaje sie cyklizacji uzyskujac zwiazek o wzorze 6. Redukcja zwiazku 6 prowadzi do uzyskania produktu o ogólnym wzorze 3, w którym R i R3 oznaczaja atomy wodoru. Alkilowanie natomiast zwiazku o wzorze 6 i nastepujaca po tym redukcja prowadzi do zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza wodór, zas R3 oznacza nizszy alkil, alkenyl, alkinyl, cyklopropylometyl lub fenetyl. Otrzymana którakolwiek z powyzszych metod szesciowodoroazepine mozna ewentualnie przeprowadzic w inna pozadana pochodna którymkolwiek z wyzej omówionych sposobów. Na schemacie 6 przedstawiono powstawanie zwiazku o wzorze 3 w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub benzylowy, a R3 oznacza atom wodoru. Zwiazek o ogólnym wzorze 7, otrzymany w znany w tej dziedzinie sposób, przeprowadza sie w pochodna zawierajaca metal alkaliczny (np. przez reakcje zamidkiem metalu alkalicznego), nastepnie dziala sie dwuchlo- rowcobutanem (np. 1-bromo-4-chlorobutanem). Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 17 cyklizujesie z utwo¬ rzeniem nienasyconego zwiazku o ogólnym wzorze 18 przez reakcje z odczynnikiem Grignarda. Nastepnie przeprowadzona redukcja daje zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza wodór, to znaczy zwiazek o wzorze 19. Wytworzona w ten sposób, szesciowodoroazepine mozna ewentualnie przeprowadzic winna pozadana pochodna jednym z wyzej opisanych sposobów. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R3 nie jest wodorem, wytwarza sie przez redukcje szesciowodoro-1 H-azepiny o ogólnym wzorze 20, w którym R1 i R3 sa podstawni¬ kami okreslonymi wyzej, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla. Redukcje mozna prowadzic, na przyklad przez ogrzewanie z hydrazyna w roztworze alkalicznym (np. w obec¬ nosci wodorotlenku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak glikol dwuetylenowy. W celu zredukowania grupy ketonowej do grupy metylenowej mozna stosowac inne metody redukcji znane jako takie, np. reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2 z etanodwutiolem i nastepnie hydrogenolize grup merkaptalowych w obecnosci niklu Raneys, albo reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, z p-toluenosulfonylohydrazyna i nastepnie redukcja, na przyklad borowodorkiem sodowym lub wodorkiem litowo-glinowym. W zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza rodnik metylowy mozna odszczepic grupe metylowa przy atomie azotu. Otrzymuje sie wówczas zwiazek, w którym R3 oznacza wodór. Odmetylowanie mozna prowadzic, na przyklad stosujac bromek cyjanu lub chloromrówczan etylowy. Zwiazek ten mozna ewentualnie przeprowadzic w innych zwiazek o tym samym wzorze ogólnym, za pomoca metod opisanych wyzej. Wyjsciowa substancje o ogólnym wzorze 20, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy 1—5 atomów wegla wytwarza sie w sposób omówiony w opisanych patentowych St.Zjedn.Am. nr 2,775, 583 i nr 2, 740, 779. Metode te przedstawia schemat 7. Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 20, w którym R4 oznacza atom wodoru otrzymuje sie przez redukcje zwiazków o wzorze 20, w którym rodnik COR4 zostal zastapiony przez CN (zwiazki te wytwarza sie w sposób podany w wyzej wymienionych amerykanskich patentach) na przyklad przez czesciowa redukcje wodorkiem litowo-glinowym lub wodorkiem trójaIkoksy-litowo-glinowym) Ouarterly Reyiewa 20,177(1966). Oczywistym jest, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, otrzymane za pomoca opisanych reakcji sa mieszaninami racemicznymi. Jezeli pozadane sa czyste izomery optycznie aktywne, wówczas mozna je otrzymac przez rozdzielenie mieszaniny racemicznej metodami znanymi w tej dziedzinie. W przypadku wytwarzania soli addycyjnej zwiazku o ogólnym wzorze 1 na zwiazek ten dziala sie kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, np. kwasem solnym, siarkowym lub maleinowym. Podobnie mozna wytwarzac wolne zasady zobojetniajac sól addycyjna z kwasem, na przyklad weglanem metalu alkalicznego. Czwartorzedo¬ wa sól amoniowa wytwarza sie poddajac reakcji wolna zasade z chlorowcoalkilem. Substancje reagujace stosowane w poprzednich reakcjach albo sa dostepnymi zwiazkami znanymi, albo mozna je wytwarzac metodami znanymi w tej dziedzinie, badz tez sa to pochodne tych zwiazków. Pochodne te mozna otrzymac za pomoca dobrze znanych procesów chemicznych wychodzac z odpowiednich substancji i stosujac metody w literaturze chemicznej dla znanych zwiazków. Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w postaci srodków farmaceutycznych, to samo dotyczy soli addycyjnych94118 5 z kwasami i czwartorzedowych soli aminiowych wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. Nosnik moze byc cialem stalym, ciecza lub moze miec konsystencje kremu. Mozna stosowac kazdy odpowiedni znany w tej dziedzinie nosnik. Kompozycja moze miec postac tabletek, kapsulek lub roztworu. Nowe i dotad nieznane zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne dzialanie farmakologiczne albo sa produktami posrednimi w procesie otrzymywania podobnych zwiazków. W szczególnosci te nowe zwiazki w standartowych postaciach farmakologicznych wykazuja zdolnosc zmniejszania bólu, a wiec moga byc pozyteczne jako srodki znieczulajace. Ponadto niektóre z tych zwiazków wykazuja zdolnosc przeciwdzialania narkotycznym srodkom znieczulajacym. Ocene farmakologiczna dzialania in vivo zwiazków o wzorze 1 prowadzono za pomoca badania na myszach, opracowana przez Haffnes metoda „klamerki zaciskowej ogona" (the tail clip method) patrz F. Haffner, Deutsch Med.Wschr. 55, 731 (1929) albo metoda „promieniowania ciepla na ogon" (the radiant heat on tail method) (D'Amour- SmitrTa)J. Pharmacol, 72-74 (1941). Przeciwdzialanie wobec srodków znieczulajacych mozna badac metoda Casy i in. J.Pharm Pharmacol 20, 768(1968). Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podane w prowadzonych testach doustnie i/lub w zastrz¬ yku stosujac dawki okolo 10 do 200 mg/kg wykazuja dzialanie znieczulajace. Gdy zwiazki te uzywa sie jako srodki znieczulajace, wówczas mozna je podawac zwierzetom cieplokrwistym np. myszom, szczurom, królikom, psom, kotom, lub malpom, same lub w polaczeniu z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami. O stosunku ilosciowym skladników w gotowym preparacie decyduja rozpuszczalnosc i charakter chemiczny zwiazków,, obrana droga podawania leku i standartowa praktyka biologiczna. Na przyklad, mozna je podawac doustnie w postaci zawierajacej taka substancje wiazaca jak np. skrobia, mleko lub cukier. Mozna je takze podawac doustnie w postaci roztworów albo zastrzykJwac pozajelitowe Dla podawania droga pozajelitowa zwiazki te przygotowuja sie w postaci wyjalowionych roztworów lub zawiesin zawierajacych inne substancje rozpuszczone, na przyklad sól lub glukoze w ilosci wystarczajacej do utworzenia roztworu izotonicznego. Dawkowanie zwiazków zmienia sie zaleznie od sposobu podawania i od poszczególnego zwiazku wybranego oraz od poszczególnego podmiotu traktowanego tym lekiem. Zazwyczaj, stosowanie rozpoczyna sie od malych dawek, znacznie mniejszych niz optymalna dawka zwiazku. Nastepnie dawke podwyzsza sie stosujac male zwiekszenia az do uzyskania optymalnego efektu w danych okolicznosciach. Na ogól korzystnie jest podawac substancje czynna zachowujac poziom stezen, który zwykle daje wyniki skuteczne nie powodujac szkodliwych albo zgubnych skutków ubocznych. Przyklad I. 3-(m-metoksyfenylo)-3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina a) 2-(m-metoksyfenylo)-pentanonitryl (75,6 g, (0,4 mola) w suchym eterze (200 ml) dodano do mieszanej zawiesiny amidku sodu (z 9,4 g sodu) w cieklym amoniaku (400 ml). Mieszanine mieszano w ciagu 30 minut, a po tym dodano po kropli 4-jodomaslan etylu (99,25 g) (0,4 mola) w suchym eterze (200 ml). Mieszanine mieszano w temperaturze rosienia cieklego amoniaku, wciagu 5 godzin. Dodano chlorek amonu (10 g) i pozostawiono mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Dodano wode (300 ml) oddzielono warstwe organiczna, przemyto woda, 2N kwasem siarkowym i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunieciu eteru, produkt oddestylowano otrzymujac 77,6 g estru etylowego kwasu 4-cyjano-4-(m-metoksyfeny- lo)-heptanokarboksylowego o temperaturze wrzenia 156-175°C przy 0,02 mm n/p3 1,5020. Ester etylowy kwasu 4-cyjano-4-(m-metoksyfenylo)heptanokarboksylowego mozna takze otrzymac hydro- lizujac 5-cyjano-5-(m-metoksyfenylo)oktanonitryl za pomoca mieszaniny kwas siarkowy alkohol etylowy (10 obj/obj.) wciagu 30godzin. b) Ester etylowy kwasu 4-cyjano-4-(m-metoksyfenylo)heptanokarboksylowego-1 (32,0 g)uwodorniono wciagu 18 godzin w cykloheksanie (400 ml) wobec katalizatora niklowego (okolo 8g) przy poczatkowym cisnieniu 84,4 kG/cm2 (1200 p.s.i.) i koncowej temperaturze 140°C. Po usunieciu katalizatora i odparowaniu cykloheksanonu pozostal bezbarwny lepki olej, który przekrystali- zowano z octanu etylu, uzyskujac 18,3 g bezbarwnych igiel 6-(m-metoksyfenylo)-6-propyloszesciowodoro-2H- azepinonu-2, o temperaturze topnienia 109—110°C. Gdy redukcje przeprowadzono w nizszej temperaturze produkt skladal sie glównie z estru etylowego kwasu 4-amino-metylo-4-(m-metoksyfenylo)-heptanokarboksylowego-1. Cyklizacje tego zwiazku prowadzi sie ogrzewajac go z dekalina pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin albo ogrzewajac pod chlodnica zwrotna z roztworem etanolanu sodowego w alkoholu absolutnym. c) 3-(m-metoksyfenylo)-3-propyloszesciowodoro-2H-azepinon-2 (12 g) w suchym czterowodorofuranie (200 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny wodorku I itowo-glinowego (12 g) w eterze (200 ml) po tym mieszanine reakcyjna mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna rozlozono dodajac wode (12 ml) 2N wodorotlenek sodowy 24 ml), a nastepnie znów wode (12 ml).6 94118 Wytracone substancje organiczne odsaczono, rozpuszczalniki usunieto i pozostaly bezbarwny olej oddesty¬ lowano uzyskujac 9,8 g 3-(m*metoksyfenylo)-3-propyloszesciowodoro-1H-azepiny o temperaturze wrzenia 123-4°C/0,15mm. d) Zwiazek ten .mozna metylowac jak w przykladzie I pod (e) w celu otrzymania tego samego co w tym przykladzie produktu lub mozna go poddac reakcji z bromkiem allilu, co daje 1-allilo-3-(m-metoksyfenylo)-3- propyloszesciowodoro-1 H-azepine. Przyklad II. 3-(m-metoksyfenylo)-1,3-dwumetylo-szesciowodoro-1 H-azepina. a) Nitryl kwasu 2-(m-metoksyfenylo)-propionowego (25,2 g) poddano reakcji zamidkiem sodu (z3,6g sodu) w cieklym amoniaku (300 ml) i 4-jodomaslanem etylu (38,5) zgodnie z metoda opisana w przykladzie II pod (a). Po podobnej przeróbce produkt oddestylowano otrzymujac 22,5 g estru etylowego kwasu 4-cyjano-4-(m- »metok$yfenylo)-pentanokarboksylowego-1, o temperaturze wrzenia 132—142°C/0,003 mm. b) Zwiazek ten (15,2g) owodorniono w obecnosci katalizatora niklowego (okolo 6g) w cykloheksanie (250 m) przy poczatkowym cisnieniu 70,3 KG/m2 (1000 p.s.i.) i koncowej temperaturze 140°C wciagu 20 godzin. Katalizator usunieto przez odsaczenie, po usunieciu cykloheksanu uzyskano 14,1 g lepkiego oleju, który ogrzewano wdekalinie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 20 godzin. Dekaline usunieto pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu uzyskujac bezbarwne igly 6-(m-meto- ksyfenylo)-6-metyloszesciowodoro-2H-azepinonu-2 w ilosci 5,3 g o temperaturze topnienia 114—115°C. Dalsze 2,7 g krystalicznej substancji mozna otrzymac przez destylacje macierzystej cieczy i nastepnie przekrystalizowanie z octanu etylu. c) Szesciowodoro-2H-azepinon-2 (11,7 g) w suchym czterowodórofuranie dodano do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (12g) w eterze (200 ml). Postepowano dalej zgodnie z procesem opisanym w przykladzie III pod (c) i otrzymany produkt oddestylowano uzyskujac 8,9 g 3-(m-metoksyfenylo)-3-metyloszesciowodoro-azepi- ne o temperaturze wrzenia 118—125°C/0,5 mm. d) 3-(m-metoksyfenylo)-3-metyloszesciowodoro-1 H-azepine (8,75 g) poddano reakcji z formaldehydem (40%, 4 ml) w obecnosci 1% palladu na weglu drzewnym (1,5 g) w etanolu (100 ml) wobec wodoru przy cisnieniu 40 atm, w sposób opisany w przykladzie I pod (e). Otrzymano 3-(m-metoksyfenylo)-1,3-dwumetylo- szesciowodoru-1 H-azepine w postaci bezbarwnego oleju, w ilosci 7,7 g temperatura wrzenia 106—107°C/0,4 mm n2/ 1,5339. Wyniki analizy C-76,8; H-9,8; N-5,9; C! 5 H23 NO zawiera teoret: C-77,2; H-9,9; N-6,0%). Chlorowodorek o temperaturze topnienia 154—5°C wytwarza sie traktujac propanolem-2 i roztworem chlorowodoru w eterze (Wynik analizy: C-66,7; H-8,9; N-5,0 • C15H23NO# HCI zawiera teoret. C-66,7; H-8,9; N-5,2%). Przyklad III. 3-(m-hydroksyfenylo)-1,3-dwumetyloszesciowodoro-1 H-azepina. Produkt z przykladu II (5,1 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 48—50% kwasem bromowodorowym (50 ml) wciagu 3 godzin. Bromowodór usunieto przy zmniejszonym cisnieniu i pozostaly olej wysuszono przez wielokrotne odparowywanie z propanolu-2. Zwiazek podany w tytule przekrystalizowano jako bromowodorek zpropanolu-2 (eteru otrzymujac 6,0 g bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 174—5°C (Wyniki analizy: C-55,8; H-7,2; N-4,4; C14 H21 • HBr zawiera teoret. C-56,0; H-7,4; N-4,6%). Przyklad IV. 3-(m-acetoksyfenylo)1,3-dwumetyloszesciowodoro-1 H-azepina. Produkt z przykladu III (2,0g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z bezwodnikiem octowym (6 ml) i pirydyna (3 ml) w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowano do uzyskania brunatnego oleju, który rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano dwuweglanem sodu. Zasadowa substancje wyekstrahowano eterem, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania bezbarwnego oleju. Olej rozpuszczono w propanolu-2 i zadano roztworem chlorowodoru w suchym eterze otrzymujac chlorowodorek zwiazku podane¬ go w tytule. Wydajnosc 1,7 g, temperatura topnienia 164-5°C (wynik analizy: C-64,3; H-8,2; N-4,6 • Ct $ H24 , NO Cl zawiera teoret. C-64,55; H-8,1; N-4,7%). Przyklad V. Zastepujac bromek allilu stosowany w przykladzie III pod (d) wymienionymi nizej reagentami mozna otrzymac nastepujace zwiazki.94118 7 Reagent Produkt Chlorek propylu 3-(m-motoksyfenylo)1,3-dwupropylo- szesciowodoro-1 H-azepina Bromek propionylu-2 3-(m-metoksyfenylo)-3-propylo-1)pro pinylo-2(-szesciowodoro-1 H-azepina chlorekcyklopropylo- 1 -cyklopropylometylo-3-(m-metoksyfe- metylu nylo)-3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina Bromek fenacylu 3-(m-metoksyfenylo)-1 -fenacylo-3-pro- pyloszesciowodoro-1 H-azepina Chlorek fenetylu 3-(m-metoksyfenylo)-1 -fenetylo-3-pro- pyloszesciowodoro-1 H-azepina Chlorek p-nitrofenetylu 1-(p-nitrofenetylo)-3-m-metoksyfenylo)- -3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina która mozna zredukowac do p-amino- zwiazku Chlorek0-benzoilo- 1-(0-benzoiloetylo)-3-(m-metoksyfenylo)- etylu -3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina Chlorek 3-metylobute- 3-(m-metoksyfenylo)-1 -(3-metylobuteny- nylu-2 lo-2(-3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina Bromek propylu-2 3-(m-metoksyfenylo)-3-propylo-1-(propynylo-2) szesciowodoro-1 H-azepina Przyklad VI- 3-(m-acetoksyfenylo)-!-metylo-3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina. Prowadzi sie proces w sposób opisany w przykladzie IV z ta róznica ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie 3-(m-hydroksyfenylo)-1-metylo)-3-propyloszesciowodoro-1H-azepine (1,5 g); po zalkalizowaniu weglanem sodu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule (1,36 g) temperatura wrzenia (0,01 mm/176-8°C. (Wynik analizy: C-74,8; H-9,5; N-4,8. C! 8H27 N02 zawiera teoret. C-74,7; H-9,4; N-4,8%); Przyklad VII. 4-(m-metoksyfenylo)-1 -metylopropyloszesciowodoro-1 H-azepina Chlorowodorek 4-etylokarbonylo-4-(m-metoksyfenylo)-1-metyloszesciowodoro-1H-azepiny (17,1 g) doda¬ no podczas mieszania do roztworu wodzianu hydrazyny (184 ml 99% roztwór) i chlorowodorku hydrazyny (46,2 g) w glikolu dwuetylenowym (750 ml). Mieszanine reakcyjna utrzymano w120-130°C, wciagu 3 godzin, po czym dodawano porcjami pastylki wodorotlenku potasu (85% 80 g). Gdy zakonczono dodawanie wodorotlenku potasu, powoli oddestylowano wode i hydrazyne z mieszaniny reakcyjnej az do uzyskania temperatury wewnetrznej 220°C. Te temperature utrzymywano wciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebiono, wlano do wody (1 litr) i wyekstrahowano eterem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunieciu rozpuszczalnika, otrzymano 6,8 g zasadowego oleju. Po zadaniu 1 molem kwasu fumarowego w acetonie/eterze otrzymano ogólem 5 g fumaranu 4-(m-metoksyfenylo)-1 -metylo-4-propyloszesciowodoro-1 H-azepiny o temperaturze topnie¬ nia 153-5°C (Wyniki analizy: C-66,9; H-8,1; N-3,9. C21H23N05 zawiera teoret. C-66,8; H-8,3; N-3,7%). Przyklad ,VIII. 4-(m-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-propyloszesciowodoro-1 H-azepina. Fumaran z przykladu IX (5,5 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 48-50% kwasem bromowodorowym wciagu 3 godzin. Nadmiar kwasu usunieto odparowujac pod zmniejszonym cisnieniem i produkt wysuszono ponownie odparowujac z kilkoma porcjami butanonu-2. Po ponownym rozpuszczeniu pozostalego oleju wbutanonie-2 otrzymano 4,5 g krystalicznego bromowodorku zwiazku wymienionego w tytule; temperatura topnienia 157—9°C. Przekrystalizowanie z acetonu (propano Iu-2 spowodowalo podwyzszenie temperatury topnienia do 159-161°C. Wynik analizy: C-58,3; H-8,4; N-4,2; Br-24,2. Cj«H26Br NO zawiera C-58,6; H-8,0; N-4,3; Br-24,4%). Przyklad IX. 4-(m-acetoksyfenylo)-1 -metylo-4-propyloszesciowodoro-1 H-azepina Produkt z przykladu VIII (984 mg) ogrzewano w110°C z pirydyna (2 ml) i bezwodnikiem octowym (4 ml) vy ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem, wlano do wody, zalkalizowano weglanem sodu i wyekstrahowano eterem. Produkt oddestylowano i otrzymano zwiazek wymie¬ niony w tytule o temperaturze wrzenia 140-150°C przy 10-4 mm. (wynik analizy: C-74,8; H-9,4; N-4,8; Ci 8 H27 N02 zawiera C-74,7; H-9,4; N-4,8%).8 94118 Przyklad X. Prowadzac proces w sposób opisany w przykladzie VI I, lecz zastepujac wyjsciowa substancje jednym /-zwiazków wymienionych nizej (wytworzonych w wyzej omówiony sposób) otrzymuje sie nastepujace produkty: Substancja wyjsciowa 4-(m-metoksyfenylo)-1 -metylo- -4-propylokarbonyloszescio- wodoro-1 H-azepina 4-(m-metoksyfenylo)-1 -mety- lo-4-n-pentylokarbonyloszescio wodoro-1 H-azepina 4-formylo-4-(m-metoksyfenylo- -1 -metyloszesciowodoro-1 H azepina 4-etylokarbonylo-4(m-izopro- poksyfenylo)-1 -metyloszescio¬ wodoro-1 H-azepina 4-etylokarbonylo-4(m-n-buto- ksyfenylo)-1 -metyloszescio¬ wodoro-1 H-azepina Produkt 4-n-butylo-4-(m-metoksyfenylo -1-metyloszesciowodoro-1 H-aze¬ pina 4-heksylo-4-(m-metoksyfenylo) -1 -metyloszesciowodoro-1 H-aze¬ pina 4-(m-metoksyfenylo)-1,4-dwume- tyloszesciowodoro-1 H-azepina 4-(m-izopropoksyfenylo)-1 -me- tylo-4-propyloszesciowodoro- 1 H-azepina 4-(m-n-butoksyfenylo) -1 -metylo- 4-propyloszesciowodoro-1 H- azepina Przyklad'XI. Produkt z przykladu VII odmetylowuje sie dzialajac bromkiem cyjanu, utworzona 4-(m- metoksyfenylo)-4-propyloszesciowodoro-1H-azepine mozna poddac reakcji z jednym z posród nizej wymienio¬ nych halogenków, przy czym otrzymuje sie nizej podane produkty. i^ : ! Reagent Chlorek propylu Bromek 2-propynylu Chlorek cyklopropylometylu Bromek fenacylu Chlorek 2-fenyjoetylu Chlorek p-nitrofenetylu Chlorek - benzoiloetylu Chlorek 3-metylobutenylu-2 Bromek allilu Chlorek n-heksylu Produkt 4-(m-metoksyfenylo)-1,4-dwupropy- loszesciowodoro-1 H-azepina 4-(m-metoksyfenylo-4-propylo-1-(2- propynylo)szesciowodoro-1 H-azepina 1-cyklopropylometylo-4-(m-metoksy- fenylo)-4-propyloszesciowodoro-1H- azepina 4-(m-metoksyfenylo)-1 -fenacylo-4- -propyloszesciowodoro-1 H-azepina 4-(m-metoksyfenylo-1 -fenetylo-4- -propyloszesciowodoro-1 H-azepina 4-(m-metoksyfenylo)-1-(p-nitrofe- netylo(-4-propyloszesciowodoro-1 H* azepina, która mozna zredukowac do odpowiadajacego jej p-amino zwiazku 1-(j3-benzoiloetylo)-4-(m-metoksy- fenylo)-4-propyloszesciowodoro-1H- azepina 4-(m-metoksyfenylo)-1-(3-metylobute- nylo-2(-4-propylenoszesciowodoro- 1 H-azepina 1-allilo-4(m-metoksyfenylo)-4-pro- pyloszesciowodoro-1 H-azepina 1-(n-heksylo)-4-(m-metoksyfenylo)- 4-propyloszesciowodoro-1 H-azepina94118 9 Przyklad XII. 3Mm-metoksyfenylo)-2,3-dwumetyloszesciowodoro-1 H-azepina. a) Nitryl kwasu 2-(m-metoksyfenylo)-propionowego (64 g) dodawano mieszajac do zawiesiny amidku sodu (18g) w suchym toluenie (160 ml) w temperaturze 60°C. Po zakonczeniu dodawania nitrylu, wprowadzono czterowodorofuran (20 ml) i calosc mieszano w temperaturze 80°C w ciagu 1 godziny, po czym w ciagu 2 godzin mieszanine reakcyjna dodawano kroplami w atmosferze azotu do roztworu 1-bromo-4-chlorobutanu (72 g) w suchym toluenie, utrzymujac temperature 5—10°C. Nastepnie doprowadzono temperature mieszaniny do pokojowej i mieszano w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna wlano do wody i oddzielono warstwe toluenowa. Warstwe organiczna przemyto kolejno 2N kwasem solnym i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano do ostroznej destylacji nitryl kwasu 5-chloro-1-(m-metoksyfenylo)-1-metylopentanokarboksylowego-1 w postaci bezbarwnego oleju (43,4g); temperatura wrzenia 152-154°C przy 0,8 mm. (wynik analizy: C-67,0; H-7,3; N 5,7. d 4 Hi 8 Cl NO zawiera teoret. C-66,8; H-7,2; N-6,0%). b) Chloronitryl otrzymany wyzej pod (a) (3,13 g) w suchym toluenie (100 ml) dodawano do jodku metylo-magnezowego (0,0285 mola) w eterze (20 ml) w strumieniu azotu. Po zakonczeniu dodawania eter oddestylowano z mieszaniny reakcyjnej az do osiagniecia temperatury wewnetrznej 90°C i te temperature utrzymywano wciagu 24 godzin. Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna wylano na mieszanine lodu i chlorku amonu, oddzielono warstwe wodna i wyekstrahowano benzenem. Polaczone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymujac lepki olej. Olej wielokrotnie ekstrahowano wrzacym eterem otrzymujac zólta zywice, która osadzala sie w propanolu-2 jako jasno zólte romby jodowodorku 3-(m-metoksyfenylo)-2,3-dwumetylo-4,5,6,7-czterowodoro-3H-azepiny (1,0 g) o temperaturze topnienia 164—168°C. Do analizy zwiazek ponownie przekrystalizowano z propanolu-2 (Wynikanalizy: C-50,35; H-6,2; N-3,8. C15H2i NO HJ zawiera C 50,2; H-6,0; N-3,8%). c) Jodowodorek czterowodoroazepiny (6,1 g) dodawano procjami do skraplajacego sie pod chlodnica zwrotna roztworu wodorku glinowo-litowego (1,5 g) w eterze (200 ml). Po zakonczeniu dodawania wprowadzo¬ no suchy czterowodorofuran (100 ml) i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Po oziebieniu do temperatury pokojowej spowodowano rozklad mieszaniny reakcyjnej dodajac wode (1,5 ml) i 2N wodorotlenek sodu (3 ml). Po przesaczeniu i odparowaniu otrzymano olej, który oddestylowano uzyskujac 3,1 g zwiazku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 128-130°C przy 0,5 mm (Wynik analizy: C-77,15; H-9,9; N-5,8. d 5 H2 3 NO zawiera C-77,2; H-9,9; N-6,0%). Powyzszy olej rozpuszczono w propanolu-2 i traktowano roztworem chlorowodoru w suchym eterze. Otrzymano bezbarwne igly chlorowodorku o temperaturze topnienia 166—167°C. (Wynik analizy: C-66,8; H-8,8; N-5,0. Cj 5 H33 NO-HCI zawiera C-66,7- H-9,0; N-5,2%). Przyklad XIII. 1,2,3-trójmetylo-3(m-metoksyfenylo)-szesciowodoro-1H-azepina Azepine z przykladu XII pod (c) (3,0 g) w bezwodnym etanolu (100 ml) zawierajacym 40% roztwór formaldehydu (2 ml) uwodorniono przy poczatkowym cisnieniu 3,4 kG/cm2 (48p.s.i.). Gdy teoretyczna ilosc wodoru zostala zaabsorbowana, odsaczono katalizator, otrzymujac produkt w postaci oleju (2,21 g) o temperatu¬ rze wrzenia 104-110°C przy 0,01 mm. (Wynik analizy: C-78,0; H-10,2; N-5,4. Ci6H2sNO zawiera C-77,9; H-10,2; N-5,7%). Powyzszy olej przeprowadzono w bromowodorek w propanolu-2 z 50% kwasem bromowodorowym. Otrzymany produkt po przekrystalizowaniu z propanolu-2, mial temperature topnienia 232—235°C. (Wynik analizy: C-58,5; H-8,0; N-4,2 . C^HjsNO • HBr zawiera C-58,4; H-8,0; N-4,3%). Przyklad XIV. 3-(m-hydroksyfenylo)-1,2,3-trójmetyloszesciowodoro-1 H-azepina. a) Azepine z przykladu XIII (2,1 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 50% kwasem bromowodorowym wciagu 2 godzin. Po oziebieniu otrzymano bezbarwne kawalki rombów bromowodorku (2,06 g) o temperaturze topnienia 234-6°C. Produkt ten mozna otrzymac badz w postaci igiel o temperaturze topnienia 230—131°C, badz rombów o temperaturze topnienia 234—40°C, produkt przezroczysty — po przekrystalizowaniu w metanolu topnieje w temperaturze 250°C. Za pomoca konwersji widma w podczerwieni i analizy wykazano, ze te dwie formy krystaliczne sa identyczne. (Wynik analizy: C-57,3; H-7,8; N-4,2 . C15H23NO • HBr zawiera C-57,3; H-8,0; N-4,6%). Przyklad XV. 3-butylo-3-(m-metoksyfenylo)-1 -metyloszesciowodoro-1 H-azepina. a) Ester etylowy kwasu 4-cyjano-4-(m-metoksyfenylo)-o-tanokarboksylowego wytworzono wedlug przykladu I pod (a), stosujac amidek sodu (z 5,36 g sodu) w cieklym amoniaku (400 ml), nitryl kwasu 1-(m-metoksyfenylo)-pentanokarboksylowego (45 g) i eter etylowy kwasu 3-jodo-propanokarboksylowego (53,4 g) o temperaturze wrzenia 150-166°C przy 0,01 mm. b) Produkt z przykladu XVII pod (a) (30,0 g) uwodorniono w obecnosci niklu Raneya (okolo 6g) i cykloheksanu (400 ml) stosujac postepowanie podane w przykladzie I pod (b). Produkt przekrystalizowano z octanu etylu otrzymujac 15,12g 6-butylo-6-(m-metoksyfenylo)-szesciowodoro-2H-azepinonu-2, o temperaturze topnienia 108-9°C.10 94118 c) Produkt z przykladu XV pod (b) (12,2g) w suchym czterowodorofuranie (200 ml) redukowano za pomoca wodorku gljnowo-lltowego (12g) w suchym eterze (200 ml) postepujac jak w przykladzie III pod (c). Produkt przedestylowano (temperatura wrzenia 130—140°C przy 0,25 mm), otrzymujac 7/14g3-butylo-3-(nv metoksyfenylo)-szesciowodoro-1 H-azepiny, w postaci ruchliwego, bezbarwnego oleju. d) Drugorzedowa zasade otrzymano jak w przykladzie XVIII pod (c) (7,14 g) metylowano redukcyjnie, w sposób podany w przykladzie 1 pod (a). Zwiazek wymieniony w tytule, otrzymany z mieszaniny reakcyjnej w postaci surowego oleju przeprowadzono w jego szczawian (5,01 g) temperatura topnienia 147-50°C. (Wynik analizy: C-65,5; H-8,6; N-3,75. C18H29NO C2H204 zawiera C-65,6; H-8,6; N-3,8%). Przyklad XVI. 3-butylo-3-(m-hydroksyfenylo)-1 -metyloszesciowodoro-1 H-azepina Szczawian z przykladu XV pod (d) (4,1 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 50% kwasem bromowodo- rowym (40 ml) w ciagu 2 godzin. Produkt wyodrebniono, w sposób opisany w przykladzie II i przeprowadzono w wolna zasade. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego (temperatura wrzenia 80—100°C) otrzymano zwiazek wymieniony w tytule (1,7 g) o temperaturze topnienia 116-118°C. Wynik analizy: C-78,0; H-10,5; N-5,25. C! 7H27NO zawiera C-78,1; H-10,4; N-5,4%. Przyklad XI I. 3-etyfo-3(m-metoksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azeplna a) Ester etylowy kwasu 4-cyjano-4(m-metoksyfenylo)heksanokarboksylowego-1 wytworzono w sposób z przykladu I pod (a), stosujac amidek sodu (z 3,74 g sodu) w cieklym amoniaku (150 ml) oraz nitryl kwasu 2-(m-metoksyfenyMmaslowego (26,3 g). Produkt przedestylowano (temperatura wrzenia 148-155°C (0,01 mm), otrzymujac 27,1 g bezbarwnej cieczy. b) Powyzszy zwiazek (20,5 g) uwodorniono w cykloheksanie (200 ml) w obecnosci niklu Raneya (okolo 6g) w sposób opisany w przykladzie I pod (b). Po destylacji produkt przekrystalizowano z octanu etylu uzyskujac 10,0g 6-etylo-6-(m-metoksyfenylo)-szesciowodoro-2H-azepinon-2 o temperaturze topnienia 87-88°C. c) Azepinon ten (9,1 g) w suchym czterowodorofuranie (50 ml) i eterze (50 ml) dodawano po kropli do mieszanej zawiesiny wodorku glinowo-litowego (7,5 g) w suchym eterze (50 ml). Po ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna wciagu 3 godzin, mieszanine reakcyjna traktowano tak, jak w przykladzie III pod (c), a nastepnie przedestylowano, otrzymujac 7,66 g zwiazku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnego oleju o temperatu¬ rze wrzenia 108-110° C/0,01 mm. Przyklad XVIII. 3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepina Produkt ten (2,2 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 50% kwasem bromowodorowym przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha, a nastepnie odparowano ponownie z trzema czesciami propanolu-2. Otrzymany olej rozpuszczono w propanolu-2 i rozcienczono eterem. Zwiazek wymieniony w tytule (2,5 g) otrzymano jako jego bromowodorek o temperaturze topnienia 183-5°C (wyniki analizy: C-55,9; H-7,43; N-4,35. C14 H21 NO • HBr zawiera C-56,0; H-7,4; N-4,7%). Przyklad XIX. 3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-1 -metyloszesciowodoro-1 H-azepina. a) Azepine z przykladu XVII pod (c) (5,13 g) metylowano redukcyjnie jak w przykladzie I pod (e). Uzyskany surowy olej przeprowadzono w bromowodorek (4,9 g) o temperaturze topnienia 142—3°C. Po przekrystalizowaniu z propanolu-2 temperatura topnienia otrzymanego bromowodorku 3-etylo-3-(metoksyfeny- lo)-1-metyloszesciowodoro-1 H-azepiny podniosla sie do 143—4°C. (Wynik analizy: C—58,8; H-8,2; N^4,0; Ci s H23 NO • NBr zawiera C-58,6; H-8,0; N-4,3%). b) Metoksy - zwiazek otrzymany wyzej (2,85 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 80% kwasem bromowodorowym (15 ml) w ciagu 2 godzin i traktowano jak w przykladzie V. Zwiazek wymieniony w tytule otrzymano w postaci bromowodorku (2,47 g) o temperaturze topnienia 221 -2°C. (Wynik analizy: C-57,4; H-7,8; N-4,3 . Cj 5 H23 NO • HBr zawiera C-57,4; H-7,7; N-4,5%). Przyklad XX. 3-(m-hydroksyfenylo)-3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina. Produkt z przykladu I pod (c) (6,1 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 50% kwasem bromowodoro¬ wym (40 ml) przez 2,5 godziny. Produkt traktowano jak w przykladzie XXI pod (b) i otrzymano bromowodorek zwiazku wymienionego w tytule (5,88 g) w postaci stalego ciala higroskopijnego o temperaturze topnienia 74-78°C. (Wyniki analizy:C-57,4; H-7,8; N-4,5. Ct 5 H23NO Przyklad XXI. 1-karboetoksy-3-(m-hydroksyfenylo)-3-propyloszesciowodoro-1 H-azepina. Chloromrówczan etylu (1 ml) w chloroformie (10 ml) dodano do oziebionego roztworu produktu, otrzymanego w przykladzie XX (3,14 g) w chloroformie (10 ml) i trójetyloaminie (2,03 g) Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano eter w celu wytracenia chlorowodórku/bromowodórku trójetyloaminy i przesacz wyplukano woda. Po odparowaniu otrzy¬ mano szklista mase, która przedestylowano, temperatura wrzenia 210-220°C (temperatura lazni) przy94118 11 0,005 mm, otrzymano 1,54g lepkiego oleju. (Wynik analizy: C-70,2; H-8,9; N-4,3. C18H27 N03 zawiera C-70,8; H-8,9; N-4,6%). Przyklad XXII. 1-allilo-3-(m-hydroksyfenylo)-3-propyloszesciowodoro-1H-azepina. Mieszajac, ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 16 godzin mieszanine, skladajaca sie z produktu z przykladu XXII (4,3 g), 3-bromopropenu-1 (1,655 g) i weglanu potasu (bezwodnego 8,1 g) wbutanonie-2 (100 ml). Mieszanine reakcyjna oziebiono i przesaczajac usunieto substancje stala. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymano olej, który rozpuszczono w kwasie i wyekstrahowano eterem; ekstrakt eterowy odrzucono. Warstwe kwasowa zalkalizowano stezonym roztworem amoniaku i wyekstrahowano eterem. Po wysuszeniu, eter usunieto i otrzymano lepki olej* który daje krystaliczna sól kwasu tolueno-p-sulfon- owego (2,5 g) o temperaturze topnienia 126-7°C. (Wynik analizy: C-67,5; H-8J0; N-3,0: C18N27NO • C7H803 zawiera C-67,4; H-8,0; N-3,0%). Przyklad XXI II. 3-(m-hydroksyfenylo)-3-metyloszesciowodoro-1 H-azepina. Wciagu 1 godziny ogrzewano pod chlodnica zwrotna produkt z przykladu II pod (c) (12,64g) w 50% uwodnionym kwasie bromowodorowym (120 ml). Kwas usunieto odparowujac go przy zmniejszonym cisnieniu, a produkt wysuszono przeprowadzajac w mieszanine azeotropowa z propanolem-2. Produkt wykrystalizowal zpropanolu-2 jako bromowodorek w postaci bialej subsancji o temperaturze topnienia 203-4°C. (Wynik analizy: C-54,3; H-6,0; N-4,75. Ci3H19NO • Br zawiera C-54,55; H-7,0; N-4,5%). Przyklad XXIV. 1-allilo-3-(m-hydroksyfenylo)-3-metyloszesciowodoro-1 H-azepina W ciagu 20 godzin mieszajac, ogrzewano pod chlodnica zwrotna produkt z przykladu (2,86 g) z mieszanina weglanu potasu (bezwodnego 2,8 g), 3-bromopropenu-1 (1,21 g) i butanonu-2. Substancje stala usunieto przez filtracje, a przesacz odparowano do otrzymania lepkiego oleju. Olej rozpuszczono w eterze i zasadowa substancje wyodrebniono w zwykly sposób. Po destylacji otrzymano lepki olej (1,62 g) o temperaturze wrzenia (0,001 mm) 160-165°C. (Wynik analizy:C-78,4; H-9,5; N-5,65; Ct$H23 NO zawiera C-78,3; H-9,45; N-5,7%). Przyklad XXV. 3-(m-hydroksyfenyto)-2,3-dwumetyloszesciowodoro-1 H-azepina Wciagu 2 godzin ogrzewano pod chlodnica zwrotna azepine z przykladu XII pod (c) (4,6 g) z 50% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (10 ml). Rozpuszczalnik usunieto przy zmniejszonym cisnieniu, a pomaranczowy olej wielokrotnie odparowano z propanolem-2. Produkt przekrystalizowany z propanolu-2( eteru w postaci bezbarwnego brornowodórku (3,55g) topnieje w temperaturze 163—165°C. (Wynik analizy: C-55,9; H-7,7,4; N-4,7; C14H21 NO • HBr zawiera C-56,0; H-7,4; N-4,7%). Przyklad XXVI. 1-allHo-2,3-dwumetylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepina. Wciagu 16 godzin ogrzewano pod chlodnica zwrotna bromowodorek 2,3-dwumetylo-3-(m-hydroksyfeny- k))szesciowodoro-1 H-azepiny (1,5 g) z bezwodnym weglanem postasu (2,8 g) i 1-bromopropanem-2 (0,61 g) w propanonie-2 (75 ml). Mieszanine reakcyjna oziebiono, przesaczono i odparowano do otrzymania oleju, który rozpuszczono w propanolu-2 i zakwaszono 50% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego. Wielokrotnie odparowywanie z malymi ilosciami propanolu-2 doprowadzilo do usuniecia ostatnich sladów wody, produkt przekrystalizowano z propanolu-2 (800 mg). Temperatura topnienia produktu 212-214°C. (Wynik analizy: C-60,0; H-7,95; N-4,0;C17H25NO • HBr zawiera C-59,9; H-7,7; N-4,1%). Przyklad XXVII. 3-(m-acetoksyfenylo)-3-etyloszesciowodoro-1 H-azepina. W ciagu 2 godzin ogrzewano w zatopionej probówce bromowodorek azepiny z przykladu XX (1,5 g) z mieszanina bromowodoru w lodowatym kwasie octowym (5 ml) i bromku acetylu (3 ml), utrzymujac tempera¬ ture 100°C. Probówke oziebiono i mieszanine reakcyjna odparowano do sucha w temperaturze pokojowej przy zmniejszonym cisnieniu. Dodano propanol-2 (25 ml) i ponownie odparowano w temperataturze pokojowej. Pozostalosc przekrystalizowano z propanonu-2 (eteru uzyskujac 1,36 g bialawych igiel o temperaturze topnienia 120-125°C. Produkt przekrystalizowano z propanonu-2( eteru, co dalo 725 mg zwiazku wymienione¬ go wtytule o temperaturze topnienia 125—30°C (nie wyrazny). (Wynik analizy: C—56,1; H—7,1; N-4,0 . C1#H23 • HBr zawiera C-56,15; H-7,1; N-4,1%). Przyklad XXVI II. 3-(m-acetoksyfenylo)-1 -acetylo-3-etyloszesciowodoro-1 H-azepina. Bromowodorek azepiny z przykladu XX ogrzewano przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna z bromkiem acetylu (5 ml) i bromowodorem w kwasie octowym (45%, 10 ml). Kwas octowy i bromek acetylu odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostale slady usunieto stosujac destylacje z toluenem. Pozostalosc przedesty¬ lowano otrzymujac jasnozólta szklista mase (0,47 g) o temperaturze wrzenia przy 0,5 mm 170-180°C. (Wynik analizy: C-71,25; H-8,4; N-4,6 . Ct 8H25 N03 zawiera C-71,25; H-8,31; N-4,6%). Przyklad XXIX. 3-(m-hydroksyfenylo)-3-izopropyloszesciowodoro-1 H-azepina.12 94118 a) Nitryl kwasu 2-(m-metoksyfenylo)-3-metylomaslowego (37,8 g) dodawano po kropli do zawiesiny amkJku sodu (z 4,6 sodu) w cieklym amoniaku (200 ml). Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mieszano wciagu 0,5 godziny utrzymujac temperature —30°C, po czym dodano kroplami 4-jodomaslan etylu (50,8g) w eterze (150 ml). Mieszanine reakcyjna mieszano wciagu 3 godzin i pozostawiono na noc, nastepnie poddano obróbce jak w przykladzie I pod (a). Produkt oddestylowano otrzymujac 28,6 estru etylowego kwasu 4-cyjano-4-m-metoksyfenylo-5-metylohek- sanokarboksylowego-1 o temperaturze wrzenia 146—148°C/0,01 mm. b) Ester ten (24,8 g) uwodorniono w cykloheksanie (250 ml) w obecnosci katalizatora niklowego (okolo 6,0 g) w sposób opisany w przykladzie II pod (b). Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymano 4,69 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 146—148°C. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu uzyskano bezbarwne igly 6-(m-metoksyfenylo)-6-metyloszesciowodoro- 3H-azepinonu-2, o temperaturze topnienia 148—150°C. (Wynik analizy: C-73,7; H-9,0; N—5,2. C16H23N02 zawiera c-73,35; H-8,9; N-5,4%). c) Powyzszy azepionon (6,8 g) w czterowodorofuranie (150 ml) redukowano za pomoca wodorku litowo- gl inowego (5,0 g) tak jak w przykladzie I pod (c). Produkt oddestylowano uzyskujac 6,1 g bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 110°—112°/0,01 mm. Produkt ten mozna przeprowadzic w bromowodorek i przekrystalizowac z propanonu-2 (eteru, temperatu¬ ra topnienia 170-171°c).(Wynik analizy: C-58,65; H-8,0; N-4,3. C16H25NO • HBr zawiera C-58,6; H-8,0; N-4,3%). d) Azepine otrzymana pod (c) (2,5 g) ogrzewano w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna z 50% kwasem solnym (10 ml). Rozpuszczalnik usunieto przy zmniejszonym cisnieniu, a pozostale slady wody usunieto tworzac mieszanine azeotropowa z propanolem-2. Po krystalizacji z propanolu-2/eteru otrzymano 2,08 g zwiazku wymienionego w tytule w postaci bromo- wodorku, jako bezbarwne igly o temperaturze topnienia 95—98°C. (Wynik analizy: C-57,4; H-8,1; N-4,0. Ci s H25 NO • HBr zawiera C-57,3; H-7,7; N-4,5%. Przyklad XXX. 3-(m-hydroksyfeny!o)-1-metylo-3-izopropyloszesciowodoro-1 H-azepina a) Wautoklawie Parr'a poddano reakcji 3-(m-metoksyfenylo)-3-izopropyloszesciowodoro-1 H-azepine (3,0 g) z 40% wodnym roztworem formaldehydu (3 ml) w obecnosci 10% palladu na weglu drzewnym (2,0 g) w etanolu (80 ml) tak, jak w przykladzie I pod (e). Po przeprowadzeniu reakcji surowy produkt (3,0 g) uzyto do nastepnego doswiadczenia. b) Produkt z powyzszej reakcji (3,0 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 50% wodnym roztworem bromowodoru wciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt rozpuszczo¬ no w wodzie i przeprowadzono w wolna zasade. Po wyekstrahowaniu benzenem, wysuszeniu, usunieciu rozpusz¬ czalnika otrzymano zwiazek wymieniony w tytule w postaci fumaranu (3,0 g), temperatura topnienia 180-182°C. (Wynik analizy: C-66,0; H-8,3; N-3,8. C16H25NO • C4H404 zawiera C-66,1; H-8fi; N-3,85). Przyklad XXXI. 3-butylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepina. Azepine z przykladu XV pod (c) (1,61 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny z 50% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (5 ml). Rozpuszczalnik odparowano przy zmniejszonym cisnieniu az do uzyskania oleju, a produkt wysuszono stosujac wielokrotne odparowanie z porcjami propanolu-2. Bromowodorek zwiazku wymienionego w tytule otrzymano w postaci bialawych hygroskopijnych igiel (1,64 g) o temperaturze topnienia 88-94°C. (Wynik analizy: C-58,35; H-8,2; N-4,0 C16H25 NO • HBr zawiera C-58,7; H-8,0; N-4,3%). Przyklad XXXII. 1-allilo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepina. W ciagu 16 godzin ogrzewano pod chlodnica zwrotna mieszanine bromowodorku 3-ety1o-3-(m-hydroksyfe- nylo)szesciowodoro-1H-azepiny (3,0 g), bromku allilu (1,2g) i weglanu potasu (3,0 g) w acetonie (40 ml). Nadmiar acetonu usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, dodano bezwodnik octowy (1 ml), ogrzewano przez godzine w 100°C, po czym zalkalizowano roztworem weglanu sodu. Wydzielony olej wyekstrahowano eterem, który z kolei wyekstrahowano rozcienczonym kwasem chlorowodorowym. Ekstrakt kwasowy zalkalizowano i ponownie wyekstrahowano eterem. Organiczny ekstrakt wysuszono (MgS04) i odparowano in vacuo otrzymujac 2,6 g surowej pochodnej allilowej. Pozostalosc rozpuszczono w minimalnej ilosci izopropanolu, po czym dodawano 50% kwas bromowo- dorowy az roztwór stal sie lekko kwasny. Wydzielony brunatny olej wykrystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru, nastepnie przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru otrzymujac 1,55 g zwiazku wymienionego wtytule w postaci jego bromowodorku, temperatura topnienia 141-142°C. (Wynik analizy: C-60,1; H-7,7; N-3,9 . C17H25NO • HBr zawiera C-60,15; H-7,7; N-4,1%). Przyklad XXXIII. 3-etylo-1-formylo-3(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1H-azepina.94118 13 Wciagu 16 godzin utrzymywano w temperaturze 160°C mieszanine 3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szescio- wodoro-1 H-azepiny (1,5 g) i 95% kwasu mrówkowego (10 ml) Po odparowaniu nadmiaru kwasu mrówkowego in vacuo otrzymano oleista pozostalosc, która rozpuszczono w benzenie, przemto woda, rozcienczonym roztworem weglanu sodu i woda, wysuszono (MgS04) i odparowano otrzymujac 1,2 g surowego produktu. Po frakcjonowanej destylacji otrzymano 0,5 g produktu o temperaturze topnienia 240—250°C/0,001 mm. (Wynik analizy: C-72,4; H-8,65; N-5,6; Ci 5 H2 x N02 zawiera C-72,8; H-8,5; N-5,7%). Przyklad XXXIV. 1-karboetok$y-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-szesciowodoro-1 H-azepina. Do mieszanego i chlodzonego lodem roztworu bromowodorku 3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodo- ro-1 H-azepiny (4,0 g) w chloroformie (20 ml) dodano roztwór trójetyloaminy (2,66 g) w chloroformie (10 ml) po czym dodano kroplami roztwór chloromrówczanu (1,44 g) w chloroformie (10 ml). Uzyskana mieszanine mieszano wciagu 2 godzin w temperaturze lodu, a nastepnie pozostawiono w spo¬ koju wtemperaturze pokojowej na przeciag dalszych 16 godzin. Dodano eter w celu wytracenia mieszaniny chlorowodorku trójetyloaminy i bromowodorku trójetyloaminy, nastepnie wytracony osad odsaczono. Przesacz przemyto woda, wysuszono (Mg S04) odparowano przy zmniejszonym cisnieniu i pozostaly czerwony olej poddano frakcjonowanej destylacji, otrzymujac 2,1 g zwiazku wymienionego w tytule temperatura wrzenia 172-180°C/0,001 mm. (Wynik analizy: C-70,3; H-8,8; N-4,9. C17H24N03 zawiera C-70,35, h-8,3; N-4,8%). Przyklad XXXV. 3-etylo-3-(m-metoksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepina. Roztwór 6-etylo-6-(m-metoksyfenylo)szesciowodoro-2H-azepinonu-2 (12,g) w benzenie (30 ml) wysuszo¬ nym sodem dodano kroplami do roztworu (56 ml) dwuwodoro-bis(2-metoksyetoksy) glinianu sodowego (40,34 g) w benzenie. Nastepnie mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 5 godzin i kompleks rozlozono dodajac 2N roztwór wodorotlenku sodu. Oddzielono organiczna warstwe i wyekstrahowano rozcien¬ czonym kwasem solnym. Zakwaszony ekstrakt zalkalizowano dodatkiem roztworu amoniaku o gestosci 0,880 i wyekstrahowano eterem, który po wysuszeniu (MgS04) odparowano pod zmniejszonym cisnieniem; otrzymano 7,0 g zwiazku wymienionego w tytule. Zwiazek ten otrzymano takze przez redukcje wodorkiem Iitowo-glinowym tego samego 2H-azepinonu-2. Przyklad XXXVI. 4-(m-hydroksyfenylo)-4-propyloszesciowodoro-1 H-azepina a) Do 1-metylo-4-(m-metoksyfenylo)-4-propyloszesciowodoro-1 H-azepiny (2,82 g) w suchym chlorku me¬ tylenu (15 ml) dodawano kroplami chloromrówczan fenylu (1,63 g) utrzymujac temperature 5°C. Mieszanine, reakcyjna pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny, po czym przemyto 2N roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i 2N kwasem siarkowym. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu usunieto rozpuszczalnik, w wyniku czego pozostalo 3,8 g bezbarwnego oleju. b) Otrzymany wyzej surowy olej (1,3 g) ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 50% roztworem bromowodo- ru (10 ml) wciagu 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunieto przy zmniejszonym cisnieniu, pozostaly olej rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano i wyekstrahowano eterem. Produkt oddestylowano w kolbie destylacyjnej uzyskujac 304 mg bezbarwnej szklistej masy o temperaturze wrzenia 180-200°C przy 0,003 mm. (Wynik analizy: C-76,9; H-9,8; N-5,8. ClsH23NO zawiera C-77,2; H-9,9; N-6,0%). Przyklad XXXVII. 6-etylo-6-(m-metoksyfenylo)szesciowodoro-2H-azepinon-2 a) Wautoklawie Parr'a uwodorniono ester etylowy kwasu 4-cyjano-4-(m-metoksyfenylo)heksanokarboksy- lowego-1 (16,0 g) w obecnosci stezonego kwasu siarkowego (11,9 ml) i palladu na weglu drzewnym jako katalizatora (2,0g) oraz metanolu (125 ml) wtemperaturze pokojowej przy cisnieniu 3,5 kG/cm2 (50 p.s.i.). Katalizator odsaczono, przemyto metanolem, przesacz i popluczki polaczono i odparowano w prózni. Pozostalosc zalkalizowano roztworem amoniaku o gestosci 0,880, wyekstrahowano eterem, wysuszono (MgS04) i odparowano. Otrzymano 15,2 g estru kwasu 4-aminometylo-4-(m-metoksyfenylo)heksanokarboksylowego-1. b) Powyzszy amono-ester ogrzewano w toluenie (200 ml) pod chlodnica zwrotna wciagu 24 godzin, wydzielony azeotrop etanol/toluen usunieto za pomoca destylacji w odpowiedniej kolumnie. Nadmiar toluenu odparowano in vacuo#a pozostalosc wykrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C). Otrzymano 8,05 g zwiazku podanego w tytule o temperaturze topnienia 87-89°C. Zwiazek . ten otrzymano takze droga jednostopniowej reakcji icyklizacji w wysokiej temperaturze, bez wyodrebnienia posredniego produktu — estru aminometylowego. Szczególy jednoetapowego procesu omówiono w przykladzie XVII pod b). Przyklad XXXVIII. 3-(m-benzylofenylo)-3-etyloszesciowodoro-1 H-azepina Fenol (1 równowaznik) z przykladu XVIII w suchym dwumetyloformamidzie dodano do zawiesiny wodorku sodu (1 równowaznik 50% dypersji w oleju) w tym samym rozpuszczalniku. Gdy ustalo wydzielanie sie wodoru dodawano do stale mieszanego roztworu chlorek benzylu (1 równowaznik) oziebiajac, by utrzymac14 94 118 temperature miedzy 5-10°C. Po dodaniu chlorku benzylu mieszanine reakcyjna wlano do wody, wyekstrahowa¬ no benzenem i produkt oddestylowano, albo otrzymany produkt przeprowadzono w pozadana sól. Przyklad XXXIX. Wytwarzanie (-)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-szesciowodoro-1 H-azepiny a) Roztwór 172g (±)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepiny w1 I etanolu zadaje sie roztworem 118 g kwasu D(±)-winowego w etanolu. Nadmiar etanolu odparowuje sie pozostalosc zadaje izopropanolem, ochladza , osad odsacza i oczyszcza az do osiagniecia stalej skrecalnosci optycznej przez kilkakrotna rekrystalizacje z etanolu. Otrzymana w ilosci 48,2 g sól D (+)-winowa zwiazku tytulowego wykazuje temperature topnienia 171°—172°C i [a]p4 -28,9° (C = 2% wdwumetyloformamidzie).• b) 10,8 g powyzszej soli rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje roztworem wodorotlenku amonu o gestosci 0,880 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny przemywa sie roztworem weglanu wodorosodowego i woda, odwadnia, odparowuje, a oleista pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,5 g zwiazku tytulowego o[a]^4-62,2° (C=2% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-76,5%, H-9,9%, N-6,3% Wzór Ci 4 H2 x MO obliczono: C-77,2%, H-9,9%, N-6,0%. Substancja okreslona jako kwas D(+)-winowy odpowiada produktowi naturalnemu bedacemu ogólnie w sprzedazy pod ta nazwa. W rzeczywistosci ma on konfiguracje lewoskretna (zobacz: Merck lndex wydanie 8, 1968 r, strona 1014). Przyklad XL. Wytwarzanie (+)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-szesciowodoro-1 H-azepiny a) Izopropanolowy lug macierzysty otrzymany po usunieciu D(+)-winianu(—)-szesciowodoro-azepiny z przykladu XXXIX odparowuje sie do suchosci, oleista pozostalosc rozpuszcza w wodzie i alkalizuje przez dodanie 2N roztworu sodowego. Mieszanine ekstrahuje sie nastepnie benzenem, ekstrakt przemywa woda, odwadnia nad MGS04 i odparowuje do otrzymania oleistej pozostalosci-. Przez rozpuszczenie tego oleju w etanolu, zadaje kwasem L(—(-winowym, odparowanie etanolu i zadanie pozostalosci izopropanolem otrzymuje sie 43,5 g soli L(—)-winowej zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 171-172°C [a]D24 + 29,1° (C = 2% wdwumetyloformamidzie). B) 15,8g powyzszej soli rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje roztworem wodorotlenku amonu o gestosci 0,880 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny przemywa sie roztworem weglanu wodorosodowego i woda, odwadnia, odparowujac a oleista pozostalosc destyluje pod próznia otrzymujac 8,1 g zwiazku tytulowego o [a]D24 + 65,6° (C = 2% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-77,4%, H-9,5%, N-5,9%, WzórC14H21N0 Obliczono: C-77,2%, H-9,9%, N-6,0%. Przyklad XLI. Wytwarzanie (—M-metylo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepiny Mieszanine 3,2 g produktu z przykladu 1,1,2 g 10% palladu na weglu drzewnym, 3 ml 36% roztworu wod¬ nego formaldehydu i 100 ml etanolu wytrzasa sie w atmosferze wodoru przy cisnieniu poczatkowym 3,5 atm. Teoretyczna ilosc wodoru ulega zaabsorbow .iu w ciagu 10 minut, po czym mieszanine przesacza sie a przesacz odparowuje do suchosci. Pozostaly olej rozpuszcza sie w izopropanolu j zadaje eterowym roztworem chlorowo¬ doru otrzymujac 1,82 chlorowodorku zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 214°—216° i [ (C = 2% w wodzie) po przekrystalizowaniu z etanolu. Analiza: znaleziono: C-66,9%, H-9,1%, N-5,2% WzórC15H23NO-HCI obliczono: C-66,8%, H-9,3%, H-5,2% Przyklad XLII. Wytwarzanie (+)-1-metylo-3-etylo-3(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepiny. Mieszanine 2,0 g produktu z przykladu XL, 1,0 g 10% palladu na weglu drzewnym 2,0 ml 40% roztworu wodnego formaldehydu i 100 ml etanolu wytrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem poczatkowym 3,5 atmosfery. Teoretyczna ilosc wodoru ulega zaabsorbowaniu w ciagu 10 minut, po czym mieszanine przesacza sie a przesacz odparowuje do suchosci. Po powtórnym odparowaniu z 50 ml benzenu pozostalosc krystalizuje. Przez przekrystalizowanie z benzenu otrzymuje sie 0,95 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 130°-131°C i [afe4 + 24° (C = 1,9% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-77,6%, H-10,1%, N-5,9% WzórC15H23NO obliczono: C-77,2%, H-9,9%, N-6,0% Potraktowanie roztworu powyzszej zasady v izopror molu eterowym roztworem chlorowodoru daje w wyniku chlorowodorek zwiazku tytulowego, (który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru wykazuje temperature topnienia 213°-215°C i [ajp4 + 9° (C - 2% w wodzie). Analiza: znaleziono: c-66,5% H-9,25%, N-5,0% WzórC15H23NO- HCI obliczono: C-66,8%, H-9,3%, N-5,2% Przyklad XLIII. Wytwarzanie (-)-1 -allilo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepiny Mieszanine 3,0 g produktu z przykladu I, 2,0 g weglanu potasowego i 2,1 g bromku allilu w 75 ml \94118 15 metyloetyloketonu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine nastepnie chlodzi sie, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac oleista pozostalosc, która destyluje sie pod cisnieniem zmniejszonym do 4,0 X 10~5 mm Hg w temperaturze wrzenia 140°-160°C, a destylat krystalizuje z mieszaniny benzenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, uzyskujac 1,2 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 69-70°C i [a] qA - 33,2° (C = 2% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-78,6%, H-9,7%, N-5,5% WzórC17H25NO obliczono: C-78,7%, H-9,7, N-5,4%. Przyklad XLIV. Wytwarzanie (+)-1-allilo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-szesciowodoro-1H-azepiny Mieszanine 3,0 g produktu z przykladu II, 2,0 g weglanu potasowego i2,1g bromku allilu w 75 ml metyloetyloketonu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Mieszanine nastepnie chlodzi sie, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która destyluje sie pod cisnieniem zmniejszonym do 5,0 X 10"4 mm Hg w temperaturze wrzenia 140—150°C, a destylat krystalizuje z mieszaniny benzenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40°—60°C uzyskujac 2,0 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 70,0°-70,5°C i [a]™ + 33,3 (C = 2,4% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-78,8%, H-9,8%, N-5,3% WzórC17H25NO obliczono: C-78,7%; H-9,7%; N-5,4%. Przyklad XLV. Wytwarzanie (—)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-1-(propinylo—2-szesciowodoro-1 H-az- epiny. Mieszanine 3,0 g produkty z przykladu I, 2,0 g weglanu potasowego i 2,1 g 3-bromopropinu-1 w bezwod¬ nym dwumetyloformamidzie miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 24 godzin. Mieszanine nastepnie chlodzi sie, przesacza, przesacz odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem a pozostaly Olej destyluje pod cisnieniem zmniejszonym do 4,0 X 10"5 mm Hg w temperaturze wrzenia 160°—180°C otrzymujac 1,8g zwiazku tytulowego o [a]^4—33,3 (C = 2,4% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-80,0%, H-9,0%, N-5,2% WzórC17H23NO obliczono: C-79,3%, H-9,0%, N-5,4% Przyklad XLVI. Wytwarzanie (+)-3-etylo-3-(m-hydroksy-fenylo)-1-(prop-2-inyk))$zesciowodoro-1H- -azepiny. Mieszanine 3,5 g produktu z przykladu li, 2,5 g weglanu potasowego i 2,5 g 3-bromopropinu-1 w bezwod¬ nym dwumetyloformamidzie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Mieszanine nastepnie chlodzi sie, przesacza, przesacz odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem a pozostaly olej destyluje pod cisnieniem zmniejszonym do 5,0 X 10~5 mm Hg w temperaturze wrzenia 160°—180°C, otrzymujac 2,5 g zwiazku tytulowego o [a]p4 + 33,3° (C = 2,4% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-79,5%, H-9,0%, N-5,4%. WzórC17H23NO obliczono: C-79,3%, H-9,0%, N-54%. Przyklad XLVI I. Wytwarzanie (—)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-1 -(2-metylobutenylo-2)szesciowo- doro-1 H-azepiny Mieszanine 3,0 g produktu z przykladu I, 2,0 g weglanu potasowego i 2,2 g 1-chloro-3-metylobutenu-2 w 100 ml metyloetyloketonu miesza siei ogrzewa w temperaturze 80°C w ciagu 14 godzin. Ochlodzona mieszani¬ ne nastepnie przesacza sie, przesacz odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly olej destyluje pod cisnieniem zmniejszonym do 5X 10~5 mm Hg w temperaturze wrzenia 180°C otrzymujac 2,2 g zwiazku tytulowego o [ajp4—51,7° (C = 2,4% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-78,8%, H-10,2%, N-4,9% Wzór Cj 9H29NO obliczono: C-79,4%, H-10,2%, N-4,8% Przyklad XLVIII. Wytwarzanie (+)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)-1 -(2-metylobutenylo-2)szesciow- odoro-1 H-azepiny. Mieszanine 2,19 g produktu z przykladu II, 2,0 g weglanu potasowego i 1,05 g 1-chloro-3-metylobutenu-2 w 50 ml metyloetyloksetonu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Ochlodzona mieszanine nastepnie przesacza sie, przesacz odparowuje do suchosci, pozostalosc rozpuszcza w 2N kwasie solnym i przemywa benzenem. Kwasny roztwór wodny alkalizuje sie przez dodanie 2N roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrahuje eterem, a odwodniony ekstrakt odparowuje otrzymujac pozostaly olej, który destyluje sie pod cisnieniem zmniejszonym do 5,42 X 10~5 mm Hg w temperaturze wrzenia 240°—245°C uzyskujac 1,76 g zwiazku tytulowego o «[a]p4 + 54°C (C = 2% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-79,7%, H-10,4%, N-5,1% WzórC19H29NO obliczono: C-79,4%, H-10,2%, N-4,8% Przyklad XLIX. Wytwarzanie (—)-1-cyklopropy!ometylo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro- -1 H-azepiny.16 94118 a) Roztwór 2,19 g produktu z przykladu I i 1,05 g trójetyloaminy w chloroformie zadaje sie kroplami 1 fi g chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego utrzymujac temperature ponizej 20°C. Mieszanine reakcyjna miesza ile nastepnie w temperaturze pokojowej wciagu nocy, wlewa do wody, oddziela warstwe organiczna i przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda. Po odparowaniu odwodnionego roztworu chloroformowego otrzymuje sie 3,15 g oleistej (-1)-1-cykkpropylokarbonylo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1H-aze- piny. b) Roztwór 3,15 g powyzszego oleju w bezwodnym eterze dodaje sie mieszajac, do zawiesiny 1,6 g wodorku glinowo-litowego w 50 ml eteru a nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine nastepnie chlodzi sie i rozklada zwiazek kompleksowy przez dodanie 2 ml wody, 4 ml 2N wodorotlenku sodowego po czym odsacza wytracona substancje nieorganiczna. Przez odparowanie przesaczu i rekrystalizacje pozostalosci z benzenu otrzymuje sie 1,75 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 115°-116°C i [a]£A - 34,7° (C - 2% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-79,5%, H-10,2%, N-5,2% WzórC18H27NO obliczono: C-79,1%, H-10,0%, N-5,1% Przyklad L. Wytwarzanie (+)-1-cyklopropylornetylo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1H- azepiny a) Roztwór 3,5 g produktu z przykladu 11 i 1,63 g trójetyloaminy w 40 ml chloroformu zadaje sie kroplami 1,68 g chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego utrzymujac temperature ponizej 10°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, wlewa do wody, oddziela warstwe organiczna i przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda. Przez odparowanie odwodnionego roztworu chloroformowe¬ go otrzymuje sie 4,3 g oleistej (+)-1-cyklopropylokarbonylo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1H-aze- piny. b) Roztwór 4,3 g powyzszego oleju w 80 ml bezwodnego eteru dodaje sie kroplami, mieszajac, do zawiesiny 2,0 g wodorku glinowo-litowego w 50 ml eteru a nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine chlodzi sie nastepnie i rozklada zwiazek kompleksowy przez dodanie 2,0 ml wody ,4,0 ml 2N roztworu, po czym odsacza wytracona substancje nieorganiczna. Przez odparowanie przesaczu i przekrystali- zowanie pozostalosci z benzenu otrzymuje sie 1,3 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 117°—118°C i [a]2DA. + 33° (C - 1 % w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-79,4%, H-10,1%, N-5,1% WzórC18H27NO obliczono: C-79,1, H-10,0%, N-5,1% Przyklad LI. Wytwarzanie (—)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)szesciowodoro-1 H-azepiny Przez reakcje 3,0 g produktu z przykladu I z bromkiem propylu w acetonie zawierajacym weglan potasowy wedlug sposobu z przykladu V otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze 200—210°C (1,0 X 10~4 mm Hg • Md* ~~ 38° (C = 2% w chloroformie). Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i eteru naftowe¬ go o temperaturze wrzenia 60—80° C, otrzymujac 0,9 g bezbarwnych krysztalów rombowych o temperaturze topnienia 82°-83° i [oc]qA - 38° (C = 2% w chloroformie). Analiza: znaleziono: C-78,45%, fl-10,4%, N-5,5% Wzór d 7 H27NO obliczono: C-78,1%, H-10,4%, N-5,4% Przyklad LII. Wytwarzanie (+)-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)1-(m-propylo)szesciowodoro-1H-azepin- y. Przez reakcje 3,0 g produktu z przykladu II z bromkiem propylu w acetonie zawierajacym weglan potasowy wedlug sposobu w przykladu V otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze wrzenia 190°—200°C (1,0 X 10"4 mm Hg i [a£4 + 40° (C = 2% w chloroformie). Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60°-80°C otrzymujac 0,9 g zwiazku o temperaturze topnienia 82°-83°C i [a]p4 + 38°C (C ¦ 2% w chlorofor¬ mie). Analiza: znaleziono: C-78,5%, H-10,6%, N-5,5% Wzór Ci 7 H27 NO obliczono: C-78,1%, H-10,4%, N-5,4% Przyklad LIII. Wytwarzanie (-)-1-cyklopropylometylo-3-etylo-3-(m-acetoksyfenylo)szesciowodoro-1- H-azepiny. 0,01 mola chlorku acetylu dodaje sie kroplami w temperaturze 10°—15°C, mieszajac, do roztworu (—)-1 -cy klopropylometylo-3-etylo-3-(m-hydroksyfenylo)- szesciowodoro-1 H-azepiny w 50 ml dwuchlorku metylenu i 2 ml trójetanoloaminy. Mieszaninie reakcyjnej pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej i pozostawia ja przez noc. Po wlaniu do wody warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda a nastepnie odwadnia nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly olej przeksztalca w chlorowodorek przez rozpuszczenie w acetonie i zadanie roztworem chlorowodoru w bezwodnym eterze. Otrzymujac 1,25 g94118 17 chlorowodorku w postaci krysztalów rombowych o temperaturze topnienia 164°-166°C i [a]2/-28° (C-2% w wodzie). Analiza: znaleziono: C-68,5%, H-8,7%, N-4,1% WzórC20H29NO2 • HCI obliczono: C-68, 2% H-8,6%, N-4,0%. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej szesciowodoro-1 H-azepiny o ogólnym wzorze 1 lub jej soli addycyjnej z kwasem lub jej czwartorzedowej soli amoniowej, w którym to wzorze R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cyklopropylometylowa, nizsza alkanoilowa, alkoksykarbonylowa, formylowa, fenacylo- wa lub fenetylowa, która moze byc podstawiona w pierscieniu benzenowym, lub oznacza grupe 0-benzoiloetyIo¬ wa, która moze byc podstawiona w pierscieniu benzenowym, n oznacza liczbe 3 lub 4, m oznacza liczbe 0 lub 1, z zastrzezeniem ze n + m jest zawsze równe 4, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa gdy m oznacza liczbe 0, lub tylko atom wodoru, gdy m oznacza liczbe 1, zas okreslenie „nizsza" oznacza ,ze grupa zawiera do 6 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 22, w którym X—Y oznacza grupe N=0—, Y1 oznacza grupe -CH2- a Z oznacza grupe R2, lub X-Y oznacza grupe R3-N-CH2-, Y1 oznacza grupe —CH2 —, zas Z oznacza grupe —C—R4 lub X—Y oznacza grupe R3—N—CH2—,-Y1 oznacza grupe C = O zas Z oznacza grupe R2, lub X-Y oznacza grupe R3-N-C-, Y1 oznacza grupe -CH2- zas Z oznacza grupe R2 przy czym R, R1, R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej zas R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, poznacza liczbe 2 lub 3 zas m oznacza liczbe O lub 1, przy czym m + p jest równe 3, redukuje sie, jesli to pozadane wolna zasade o wzorze 1 przeksztalca sie w jej sól addycyjna z kwasem lub w czwartorzedowa sól amoniowa, lub sól addycyjna z kwasem przeksztalca sie w jej wolna zasade.