PL92391B1 - - Google Patents

Description

********''•'¦ PllStUI lW . Twórcawynalazku: ¦ Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu heterocykloindolilo-3-karboksylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu heterocykloindolilo-3-karbo- ksylowego, wykazujacego wlasciwosci przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik cynolinylowy lub chinazolinylowy, przylaczony do atomu azotu pierscienia indolowego poprzez atom wegla sprzezony w pierscieniu z atomem azotu rodnika heterocyklicznego ewentualnie zawierajacego nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik alkilowy, alkoksylowy lub tioalkilowy, kazdy o 1—5 atomach wegla, rodnik aminowy (-NH2), chlorowiec, rodnik trójfluorometylowy, trójchlorometylowy lub fenylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, R5 oznacza rodnik o ogólnym wzorze -COR7 lub o wzorze GHgOR*, w których to wzorach R7 oznacza rodnik alkoksylowy o 1-5 atomach wegla, benzyloksylowy, fenoksylowy, dwualkiloaminoalkoksylowy, w którym grupa alkilowa i grupa alkoksylowa, kazda zawiera nie wiecej niz 5 atomów wegla, cykloalkilometoksylowy, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—6 atomów wegla, aminowy, alkiloaminowy lub dwualkiloaminowy, w których grupa alkilowa zawiera 1—5 atomów wegla, anilinowy, lub N-l ,3-dwucykloheksyloureidowy, R8 oznacza rodnik alkanoilowy o 2—6 atomach wegla, a symbol R* we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylenodwuoksylowy lub etylenodwuoksylowy lub nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodniki alkoksylowe, alkilowe lub cykloalkilowe, kazdy o nie wiecej niz atomach wegla, lub rodniki dwualkiloaminowe, w których grupa alkilowa zawiera nie wiecej niz 5 atomów wegla, lub atomy chlorowca, oraz farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, polegajacy na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R3, R4, R5 i R* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R1 Y, dla uzyskania zwiazku o ogólnym wzorze 3, w których to zwiazkach R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub rodnik fenoksylowy, i otrzymany zwiazek poddaje sie cyklizacji do uzyskania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie.2 92 391 Powyzszy proces prowadzi sie dogodnie w suchym, odpowiednio wysokowrzacym, obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, np. o temperaturze wrzenia 50—200°C, takim jak 1,2-dwumetoksyetan, eter dwumetylowy dwuetylenoglikolu, dioksan, eter dwufenylowy lub dwumetyloformamid.Pierwszy etap procesu dogodnie prowadzi sie w temperaturze 20—100°C, a zwlaszcza 60—80°C.Etap cyklizaqi prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, w podwyzszonej temperaturze, np. 40—150°C, zazwyczaj w temperaturze wrzenia srodowiska reakcji, korzystnie w warunkach kwasowych, w obecnosci halogenowodoru (HHal), przy czym jesli Y we wzorze R1 Y, oznacza atom chloru, bromu lub jodu, wówczas odpowiednim dla uzyskania warunków kwasowych jest produkt reakcji z pierwszego etapu procesu tj. przemiany zwiazku o wzorze 2 na zwiazek o wzorze 3. Mozna równiez do mieszaniny reakcyjnej wprowadzic odpowiednio mocny kwas, taki jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, nadchlorowy lub polifosforowy lub kwas Lewisa, np. trójfluorku boru w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, np. eteru dwumetylowego lub tetrahydrofuranu lub kwas lewulinowy albo octowy.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, otrzymuje sie przez poddanie reakcji pochodnej fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 4, w którym R* ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R2COCH2CR3R4R5, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze 0—100°C, korzystnie 25—50°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. alkanolu o 1—4 atomach wegla, takimjak etanol lub w benzynie, 1,2-dwumetoksyetanie albo w eterze dwuetylowym, przy czym reakcja przebiega korzystnie przy udziale katalitycznej ilosci kwasu, np. kwasu octowego, siarkowego lub nadchlorowego.Jest oczywiste, ze w zwiazkach o wzorze 1 wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, jesli R! oznacza rodnik cynolinylowy, ewentualnie podstawiony, to rodnik ten jest zwiazany tylko poprzez pozycje 4, ajesli R1 oznacza rodnik chinazolinylowy, ewentualnie podstawiony, to jest on przylaczony poprzez pozycje 2 lub 4.Podobnie, w zwiazku wyjsciowym o wzorze R1 Y, rodnik oznaczony symbolem Yjest przylaczony odpowiednio albo tylko w pozycji 4 lub w pozycji 2 albo 4.Wiadomo jest, ze niektóre zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, np. jesli R3 i R4 sa rózne. Zwiazki te moga byc rozszczepione na odpowiednie izomery optycznie czynne (enancjomery), w znany sposób. Jest równiez oczywiste, ze racematy o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, a ponadto co najmniej niektóre ze zwiazków optycznie czynnych o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, znieczulajace i/lub przeciwgoraczkowe. Równiezjest oczywiste, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa racematami, które w znany sposób mozna rozszczepiac na zwiazki optycznie czynne o wzorze 1, wykazujace wyzej podane wlasciwosci Odpowiednimi podstawnikami ewentualnie wystepujacymi przy rodniku heterocyklicznym R1 sa np.: rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, metoksylowy, tiometylowy, aminowy, fluorowy, chlorowy, bromo-. wy, trójfluorometylowy, trójchlorometyIowy i fenylowy.Odpowiednim rodnikiem alkilowym o 1—3 atomach wegla, oznaczonym symbolem R2 jest np. rodnik metylowy, a odpowiednim podstawnikiem oznaczonym symbolem R* jest np. atom wodoru, rodnik metyleno- dwuoksylowy lub etylenodwuoksylowy, lub nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy, metylowy, etylowy, propylowy, butylowy i dwumetyloaminowy, a takze atomy fluoru, chloru i bromu.Odpowiednim rodnikiem o symbolu R7 jest np. rodnik hydroksylowy, metoksylowy, etoksylowy, propo¬ ksylowy, butoksylowy, 2-dwumetyloaminoetoksylowy, benzyloksylowy, fenoksylowy, cykloheksylometoksylo- wy, aminowy, metyloaminowy, dwumetyloaminowy, anilinowy i N-l ,3-dwucykloheksyloureidowy.Odpowiednim rodnikiem o symbolu Rf jest np. acetylowy lub propionylowy.Odpowiednimi solami addycyjnymi z kwasem, które mozna wytworzyc zgodnie z wynalazkiem sa np. chlorowodorki, bromowodorki lub cytryniany.Szczególnie aktywnymi zwiazkami wytworzonymi sposobem wQdlug wynalazkujest ester metylowy kwasu l-(7-chlorochinazolinylo-4)-5-metoksy- 2-metyloindolilo-3-octowego i farmaceutycznie dozwolone sole addycyj¬ ne tego zwiazku z kwasami Wynalazek objasnia ale nie ogranicza jego zakresu nastepujacy przyklad.Przyklad. Roztwór 2,64 g p-metoksyfenylohydrazonu lewulinianu etylu w 30 ml 1,2-dwumetoksyeta- nu, wysuszonego glinokrzemianem sodowym (sito molekularne typu 4A BDH Chemicals Itd, Poole, Anglia) dodano do roztworu 1,7 g 4-chlorochinazoliny w 20 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu i ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 4 godzin, nastepnie odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 30 ml nasyconego roztworu wodnego octanu sodu i wyekstrahowano 50 ml octanu etylu, nastepnie oddzielona faze wodna wyekstrahowano trzykrotnie po 50 ml octanu etylu i polaczone ekstrakty przemyto92391 3 kolejno octanem etylu 50 ml wody, 50 ml nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, 50 ml wody i 50 ml solanki. Warstwe organiczna wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc w postaci syropu oczyszczono chromatograficznie na 300 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent eter-naftowy o temperaturze wrzenia 40-60°C, ze wzrastajacym dodatkiem eteru po 10% objetosciowych eteru, w celu zwiekszenia polarnosci rozpuszczalnika. Otrzymano 5-metoksy-2-metylo-l- (china- zolinylo-4)-indolilo-3-octan etylu o temperaturze topnienia 121-123°C.W podobny sposób, z odpowiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym znaczenie symboli R1, R2, R5 i R6 oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy.Tablica R1 1 R' 2 Rs 3 R5 4 Charakterystyka otrzymanych zwiazków chinazolinylowy-4 7-chlorocynolinylowy-4 6,8-dwuchlorochinazolinylowy-l chinazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 6-chloro-4-fenylochinazolinylowy-2 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chloiochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-cMorochinazolinylowy-4 2-metoksychinazolinylowy-4 2-metylotiochinazolinyM 7-chlorochinazolinyl-4 H CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH3 CH, CH, CH, CH, CO,C2H5 CO,CH, COjCjH, C02(CH2)N(CH,)2 CO,C4H5(n) C0202H$ GOjCHaC^H, C02C4H5 (30,0^ C^H,, C02C4H5 C02C2Hs CONHC^H, CONH, CON(C, H,, )CO-NHC, Hx, CH, OCOCH, C02C2H5 C02CH, COCH, C02CH, H -CH,O » » -N(CH,)2 -CH, -CH,0 » -CH, O » »» » » -CH, -F m -CH,O » ?» -n-C,H70 -CH, O -OCH, -OCH, H 65-67 MRJ:t6,13 H 135-137 MRJ: t6,1 H 142-145 MRJ: r7,6 H 143-144 MRJ: t6,23 MRJ: t6,2 tt 103-105 MRJ: r6,23 MRJ:t6,15 MRJ: t6,2 MRJ:t7,55 tt 122-124 MRJ:r7,7 tt 132-133 tt 197-198 tt 105-107 MRJ:t6,18 MRJ:t7,65 tt: 152-154 tt: 151-153 tt: 112-114 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu heterocykloindolilo-3-karboksylowego, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik cynolinylowy lub chinazolinylowy, benzolilowy i benzoksazolilowy, przylaczony do atomu azotu pierscienia indolowego poprzez atom wegla sprzezony w pierscieniu z atomem rodnika heterocyklicznego, ewentualnie zawierajacego nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik alkilowy, alkoksylowy lub tioalkilowy, kazdy o 1-5 atomach wegla, rodnik aminowy lub (-NH2), chlorowiec, rodnik trójfluorometylowy, trójchlorometylowy lub fenylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, R5 oznacza rodnik o ogólnym wzorze -COR7 lub o wzorze -CHj OR8, w których to wzorach R7 oznacza rodnik alkoksylowy o 1—5 atomach wegla, benzyloksylowy, fenoksylowy, dwualkiloaminoalkoksylowy, w którym grupa alkilowa ialkoksylowa kazda zawiera nie wiecej niz 5 atomów wegla, cykloalkilometoksylowy, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—6 atomów wegla, aminowy, alkiloaminowy lub dwualkiloaminowy, w których grupa alkilowa zawiera 1-5 atomów wegla, anilinowy lub N-l ,3-dwucykloheksyloureidowy, F3 oznacza rodnik alkanoilowy o 2—6 atomach wegla, a symbol R* we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylenodwu- oksylowy lub etylenodwuoksylowy lub nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodniki alkoksylowe, alkilowe lub cykloalkilowe, kazdy nie wiecej niz 5 atomów wegla lub rodniki dwualkiloaminowy w których alkil zawiera nie wiecej niz 5 atomów wegla, lub atomy chlorowca oraz farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych tych4 92 391 zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R3 y R4, R5 i R' maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R1 Y, dla uzyskania zwiazku o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R1, R2, R3, R4, Rs i R' maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub rodnik fenoksylowy i otrzymany zwiazek poddaje sie cyklizacji do uzyskania zwiazku o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, Rs i R* maja wyzej podane znaczenie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym, suchym rozpuszczalniku organicznym o temperaturze wrzenia 50-20Q°C.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w pierwszym etapie reakcje prowadzi sie w temperaturze 60—80°C.
4. 4. Sposób wedlug zastrz.,1, znamienny tym, ze etap cyklizacji prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja znaczenie, jak w zastrz. 1, w temperaturze 40—150°C w warunkach kwasowych. WZÓR 1 2 R ~~E^jLNHN-CCHrtCR3RAR5 2 WZÓR 2 R«_jf"jl A f 3 A 5 2 WZÓR 3 Y 5 C-R° rjO^ "Kjcft i- R WZÓR A WZÓR 5 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120-M8 Cena 10 zl PL