PL91879B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 91879 MKP C07d 57/22 Int. CL* C07D 487/04 Cl'- ,w=-^ :-^:*i Twórca wynalazku: ' Uprawniony z patentu: Gruppo Lepetit S.p.A., Mediolan (Wlochy) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4,l2-triazolo-[4,3-b]-pirydazyny iFrzadimiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4,l,2HtriazoIo[4,i3-fo]Hpiry- dazyny, wykazujacych dzialanie farmaceutyczne o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lufo nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lulb rodnik fenylowy o wzo¬ rze 2, w którym R', R" i R'" oznaczaja niezalez- nie od siefoie atomy wodoru, grupy alkilowe o 1^3 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, atomy fluoTU, chloru lub grupy nitrowe, RA i R2 oznaczaja nizsze grujpy hydroksy- alfcilowe lab razem z atomem azotu tworza hete¬ rocykliczny pierscien pirolidynowy, piperydynowy, pilperazynowy, morfolinowy lub podstawiony przy atomie azotu nizsza grupa alkilowa pierscien pi- perazynowy, z tym, ze co najimniej jeden z pod¬ stawników R i R3 oznacza inny podstawnik niz atom wodoru oraz, ze jesli R oznacza atom wo¬ doru, a R3 oznacza rodnik fenylowy o wzorze 2, zgodnie z poprzednia definicja, to Ri i R2 wraz z atomem azotu maja inne znaczenie niz pierscien pdrolidyoowy lub piperydynowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli.W opisie i PL

Claims (1)

1. zastrzezeniach terminy „nizsza grupa alkilowa" i „nizsza grupa alkoksylowa" oznaczaja grupy alkilowe i alkoksylowe zawierajace J.—4 atomów wegla. Termin „nizsza girupa hydroksyal- kilowa" oznacza grupe hydroksyalfcilowa zawiera¬ jaca 2—4 altomy wejgla. Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposo- to w 20 it s# foem wedlug wynalazku obejmuje zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru lufo grupe. metylowa, zas Ri i R2 wraz z atomem azotu tworza pierscien piperydynowy lub morfolinowy. Druga korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazM o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atoim wodoru lub grupe metylowa, R3 oznacza rodnik fenylowy o wzorze 2, w którym R', R" i R'" maja wyzej podane znaczenie, zas Ri i R2 wraz z atomem azotu tworza pierscien mor¬ folinowy lub (podstawiony przy atomie azotu nizsza grupe alkilowa pierscien piperazynowy. Sposób wytwarzania tych zwiazków jest analo¬ giczny do metod opisanych przez Pollaka i in¬ nych w TetrahedTon 22, 2073 (1066), Millera i Ro- . se'a, J. Chem. Soc. 1963, 5642 (1963), Basu i Rose'a, J. Chem Soc, 1963, 5669 (1963) oraz Daviesa i in¬ nych w Nature, 234, 50 (,1971). Podstawione w pozycjach 3, 6 i 8 pochodne 4l^-triazolo-![4y3-b]-pirydazyny o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazuja cenne dzialanie biologiczne i jednoczesnie sa malo toksyczne. Zwiazki te wykazuja szczególnie duza zdolnosc rozszerzania oskrzeli. Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole" oznacza sole triazolopirydazyn z anio¬ nami wzglednie' nietoksycznyimi i nieszkodliwymi dla ssaków, w dawkach zapewniajacych dobre dzialanie biologiczne, tak, ze wplywy uboczne wy- 9187091879 3 15 20 Wolane obecnoscia anionu nie znosza korzystnego dzialania pochodnej triazolopirydazynowej. Odpo¬ wiednie, farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiaz¬ ków otrzymane sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie zwyklyimi metodami. iStwierdzono, ze pochodne triazolopirydazynowe blokuja skurcze oskrzeli wywolane histamina, a takze wykazuja zdolnosc blokowania skutków dzialania serotoniny i acetylocholiny. iSposÓb wytwarzania nowych pochodnych 4,1,2- •^riazolo-i[4,3-b]Hpirydazyny o wzorze 1, w którym R, Ri i R2 mafia wyzej podane znaczenie polega na wymianie atoimu chlorowca w pochodnej odpo¬ wiedniej 4,1,2-ltriazolopirydazyny o wzorze 3, z aimlima o wzorze 4, która przebiega wedlug sche¬ matu reakcji przedstawionego na rysunkach; we wzorach R, R^ R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, zas X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru. Reakcje przeprowadza sie kontaktujac triazolo- plryidazyne z nadmiarem aminy w obecnosci roz¬ puszczalnika i ogrzewajac mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Jako rozpuszczalnik zwy¬ kle stosuje sie nizsze alkanole, dioksan i pirydyne. Produkty wydziela sie przez odparowanie miesza¬ niny reakcyjnej i przemycia woda. W wyniku kry¬ stalizacji z rozpuszczalników latwo uzyskuje sie czyste zwiazki, [Wyjsciowy zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie znanymi metodami polegajacymi na cyklizacji 6-chlorowco^3-hydrazynopiirydazyn z kwasami, chlorkami kwasowymi lub bezwodnikami, albo al¬ ternatywnie zwiazki te mozna wytworzyc przez utleniajaca cyklizacje hydrazonów 6-chlorowco-3- ^hydrazynopirydazyn o wzorze 5. Odpowiednimi 35 srodkami piromotujacyima utleniajaca cyklizacje sa brom, czterooctan, olowiu i dwutlenek manganu. Wytworzone zwiazki sa bialymi cialami stalymi, latwo rozpuszczalnymi w wiekszosci powszechnie stosiowanych rozpuszczalników organicznych, ta¬ kich jak nizsze alkanole, dioksan i octan etylu. W niektórych przypadkach sa one równiez dosc dobrze rozpuszczalne w wodzie. (Zwiazki te, mozna latwo rozpuszczac w wodnych roztworach kwasów dzieki obecnosci zasadowego podlstawnika w polozeniu 6, a takze mozna je lat¬ wo przeprowadzic znanymi sposobami w rózne . farmaceutycznie dopuszczalne sole. 30 40 45 zetta i Rosislera, Arch. f. exp. Path. u. Phanmakol., 195, 71—74 (1940) oraz Rosenthale'a i Bervinisa, Arch. Int. Pharmacodyn. 172, 91^94 (1968). Badane zwiazki oceniano podawajac je swinkom morskim w narkozie na dwie minuty przed podaniem srod¬ ka dajacego reakcje agonalne (histamina, seroto- nina lub acetylocholina). Te ostatnie stosowano w dawkach dajacych w przyblizeniu (±10%) jedna¬ kowe zwezenie oskrzeli. Reprezentatywne triazolopirydazyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku uzywano Jako badane w tytm tescie zwiazki w dawkach 10 mg na 1 kg ciezaru ciala, podajac je dozylnie. Jesli wolna za¬ sada wykazywala slaba rozpuszczalnosc, wówczas stosowano równowazna ilosc chlorowodorku. Dzialanie rozszerzania oskrzeli, obserwowano ja- ko' zdolnosc badanych zwiazków do znoszenia reak¬ cji agonalnej, wyrazono jako procentowa blokade (zniesienie efektu). Wielkosc te obliczono dzielac wielkosc reakcji agonalnej po podaniu leku przez srednia wartosc reakcji przed podaniem badanego zwiazku, mnozac wynik przez 100 i odejmujac od 1100%. Aimino&llina, tj. zwiazek addycyjny dwóch czasteczek teofiliny z jedna czasteczka etyleno- dwuaminy, znany srodek rozkurczajacy oskrzela, stosowano równiez w tym standardowym tescie w celach porównawczych. Dlatego tez wyniki przedstawic mozna równiez w inny sposób, porów¬ nujac aktywnosc badanego zwiazku z dzialaniem amiinofiliny i wyrazajac wynik w procentach. W czasie prowadzenia doswiadczen zwykle najpierw okreslano procent blokady reakcji agonalnej przez 10 mg/kg aiminofiiiny, nastepnie badanego zwiazku w dawce 10 mg^kg i wreszcie ponownie blokade dzialaniem aiminofiiiny (10 mg/kg). Tak wiec tes¬ towanie badanego zwiazku poprzedzalo i konczylo standardowe badanie zwiazku porównawczego. Wielkosc „% blokada w porównaniu z aminofili- na" obliczana byla przez podzielenie % blokady wywolanej dzialaniem zwiazku przez % blokady uzyskanej w wyniku podawania aminofiiliny przed i po badaniu z uzyciem badanego zwiazku. Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy I. Uzyskane wartosci LD50 okreslono na samcach imyszy gatunku Harlon ICR i obliiczono je zgodnie z metoda podana przez H. J. Borna w Biometrics, 12, 311 (1956). Odpowiednie wartosci LD50 dla aimi¬ nofiiiny wynosza 261 mg/kg przy podawaniu po¬ la b 1 i c a. I Zwiazek opisany w przykla¬ dzie ni Zwiazek dajacy reakcje agonalna 'acetylocholina % blokady/zniesienia bez¬ wzgledny 65*) w porówna¬ niu z ami- nofilina 131 LD50 pozajeli- towo 562 mg/kg doustnie 562 *) dawka zmniejszona do 3 mg/kg. [Dzialanie reprezentatywnych zwiazków triazolo- pirydazolowych o wzorze 1 polegajace na rozsze¬ rzeniu oskrzeli badano w tescie Konzetta-Rdsslera na swinkach morskich, prowadzonym zgodnie z przyjeta metoda postepowania^ opisana przez Kon- 65 zajelitowym i 464 mg/kg przy podawaniu doust¬ nym. iW podanej nizej taiblicy II przedstawiono wyni¬ ki badan nad dzialaniem rozszerzajacym oskrzela u kotów. Doswiadczenia prowadzono metoda opi-nm sana wyzej w odniesieniu do swinek morskich, stosujac serotonine jako srodek wywolujacy reak¬ cje agonalna. Tablica II Zwiazek z przy¬ kladu III Dawka imig/kg dozylnie 5 % blokady/zniesienia (bez¬ wzgledny 80 b) w porów¬ naniu iz amino- filina 159 Przyklad I. 6-(4-metylo-l-piperazynylo)-3- -lo{4,3-b]-ipirydaizyoa. Zawiesine 9,2 g 6-^Moro-3-fenykH4,ir,2-tmiazi^ [4,3-b]-pdrydazyny i 12 g N-raietylopiperazyny w 80 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 4 godz. Roztwór nastepnie od¬ parowano do sucha, a pozostalosc przemyto woda i rekrystalizowano z octanu etylu uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 178—179^. [Przyklad II. 6-morfolino-3-(3,4,5-trójnieto^ ksyfenylo)-4,l,2-/tiriazoloX4,3-b]^pkydazyinia, /Zwiazek wytworzono sposobem opisanym w przykladzieI poddajac reakcji 6-cihkxro-3-(3,4,5-(trój- metoksyfenylo)-4,l,2Htriazolo(4,3Hb]-piryd^zyne z morfolina. Produkt mial temperature topnienia 233—235T!. Przyklady III—XXVI. Sposobem opisanym w przykladzie I wytworzono nastepujace zwiazki: III 6-miai±)iliino-3-feiiylo-4,l,2-itoiiazo [4,3-b]- -pirydazyna o temperaturze topnienia 1105—196°C, IV 3-(p-chlorofenylo)-8-imetyiIo-6-piperydyno- -4,12-tirija0oilo[4,3- raturze topnienia 206—207°C, V SHCp^metoksyfenyloJ-e-morfolino^yl^-tTia- zolo(4,3-b]-p(irydazy(nia o temperaturze top¬ nienia 244^247°C, VI 3-(p^metoksy!fenylo)-(8Hmetylo-6-morfoll]ino- 44,2ntriiazolio[4,3-b]-piirydazyoa o tempe¬ raturze topnienia 266-^268°C, VII 6-<4nmetylopiperazynylo^l)-3^(p-tolilo)- -4,l,2-triazolo-[4,3-b]-pirydazyna o tempe¬ raturze topnienia 180—'182*0, 10 b) wartosc IiD50 dla tego zwiazku wynosi 562 15 mg/kg przy podawaniu pozajelitowym. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac doustnie lub pozajelitowo. Mozna im nadawac takie postacie farmaceutyczne jak tabletki, kapsulki, zawiesiny lub roztwory, mieszajac ze zwykle stosowanymi dodatkami, jak skrobie, cukry, kwasy tluszczowe itp. lub rozpu¬ szczajac, badz dyspergujac w cieczach dopuszczal¬ nych do pozajelitowego podawania, jak np. stery¬ lizowana woda destylowana, glikol propylenowy lub ich mieszaniny. Zwykle zadowalajace wyniki uzyskuje *ie poda¬ jac wytworzone zwiazki zwierzetom w dawkach dziennych 0,5^50 mg/kg wagi ciala, najkorzystniej w kilku oddzielnych porcjach. X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIIiI XXIV xxv 35 XXVI 20 25 30 35 40 45 50 Vin 6n(4-imetylopiiperazynylo-l)-3H(;m-nitrofeny- ilo)-4,l,2Htriazolo(4,3-b]-pkydiazynia o tem¬ peraturze topnienia 109^111qC, IX 3n(p-ohlorofenylo)-6-imorfolino-4,l,2--triazo- 10[4,3-b]-pirydazyina o temperaturze top¬ nienia 235-^237°C, SiCS-imetokisy^-metylofenyloJ-S-morfolino- 4,l^-trlazdLo[4,3-b]-pdrydiazy(na o tempera- itunze toipnienia 215—220°C, 8nmetylo-6ipiperydyno-3H(im-tolilo)-4,l,2- trdiaaioao(43-to]-pirydazynia o temperaturze topnienia 154—155°€, 8-imetylo-3- 4;L2-ftmiaziolo[4)3-b]-piirydazyna o tempe¬ raturze topnienia 229—233°C, 6-:morfolino-3- lo(4,3-b]-pirydiazyna o (temperaturze top¬ nienia 237—249°C, 3^(im-chlorofenylo)-«8-«metylo-6-morfolino- 4,l,2HtniaHolo(4,3-b]-pirydazyna o tempe¬ raturze topnienia 247^248°C, <3H(p-metoksyfenylo)-6-i(4-metylopiperazy- mylo-l)-44,2-«tiraiazyla[4,3-b] pirydazyinia o temperaturze topnienia 166—169°C, 8nmetylo-6n(4Hmetylopipe)razynylo-l)^3-(,m- itolilo)-4^,2-rt3riazolo(4,5-lb]^pirydiazynia o temperaturze topnienia 165—168°C, 0-<3,4Hdwuchlorofenylo)-6-'morfo'lin'O-4,l,2- -Wazy(lio(4,3,-b]-pirydazyinia o temperaturze topnienia 264-^265^C, 3-|(im-metoksycfenylo)-8Hmetylo-€-piperydy- m/o-44,2-tóazolo[4,3-b]-pirydazyna o tem- Iperaturze topnienia 200^202°C, 6-imjarfoUno-3-l(pHtoMlo)-4,l,2-tóazoilo[4,3- -ib]-pirydazyna o temperaturze topnienia 207-h210°C, 8-imetylo-6-imorfolino^3^(p-toii!lo)-4,l,2-tria- aolo[4,3Hb]-pirydiazyina a temperaturze top¬ nienia 295^296^C, 0imetylo-<6-imorfolino-3-f(m-natrofenylo)- -4,l^-(toiazok[4,3-b]-pirydazyina a tempe¬ raturze topnienia 245—247°C, i3- lo-l)-4,l,2^triaBok[4,3-b]-pirydazyna o tem- peraituirze topnieniiia 176—178°C, 3- perazyimolo^l)-4,l,2-triazolo(4,3-fo]-piryda- zyna o temperaturze topnienia 233-h237°C, 8-lmetylo-6nmorifolinQ-i3-(o-niitrofenylo)- 4,l,2-(triaizO'lo[4,3-b]-:pirydazyna o tempera¬ turze topnienia lG8^2O0^C, l3n(;m-chloro(fenylo)-6-im)Orfo(lino-4,l,2-triazo- lo{4,3-b]-pdrydazyn)a o temperaturze top¬ nienia 217^219*0, 6-miorfolino-3H(4-(£luorofenylo)-4^1l2-triiazo- lo[4,3-b]ipirydiazyna o tempeiraitiurze top¬ nienia 214-^216^C. 60 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4,1,2- -MazoiLo[4,3-b]-ipikydazyttiy o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lulb nizsza grupe alkilowa, •5 R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa91879 luib rodnik fenylowy o wzorze 2, w którym R', R" i R'" oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodo¬ ru, grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, atomy fluoru, chloru luib bromu lub gruipy nitrowe, Ri i R2 ozna¬ czaja nizsze grupy hydroksyalkilowe lub razem z atomem aizotiu tworza heterocykliczny pierscien piroliidynowy, piperydynowy, piperazynowy, mor- folinowy luib podstawiony przy atomlie azotu niz¬ sza 'grupe alkilowa pierscien piperaz^owy, z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R i R3 ozna¬ cza inny podstawnik niz atom wodoru oraz ze, jesli R oznacza atoim wodoru, a R3 oznacza rodnik 10 fenylowy o wzorze 2, zgodnie z poprzednia defi¬ nicja, to wówczas Ri i R2 wraz z atomem azotu maja znaczenie inne niz pierscien pirolidyinowy luib piperydynowy ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 4,1,2-triazolopirydazyne o wzorze 3, w którym R i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z nadmiarem aminy o wzorze 4, w któryim Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci rozpuszczalnika i w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlod¬ nica zwrotna, po czym w miare potrzeby wytwo¬ rzony zwiazek przeprowadza sie w sól. Wzór 2 R, H\ ' Wzór 3 Wzór U Wzór 1 Schemat X X nh-n-ch-r3 Wzór 5 W.Z.Cfcraf. Z-d Nr 2, zam. 831/77, A4, 110. Cena 10 xl PL