Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych heterocykloalkilomoczni- ków stosowanych w inhibitowaniu róznych od H — 1 receptorów histaminy.Aktywnosc substancji w ciele zwierzecym, wiaze sie z pewnymi specyficznymi miejscami zwanymi receptorami. Uwaza sie, ze w ten sposób dziala histamina, przy czym poniewaz dzialanie jej prze¬ jawia sie w rózny sposób, sadzi sie, ze istnieje wiecej niz jeden receptor histaminy. Przypuszcza sie, ze ten rodzaj dzialania histaminy, przed któ¬ rym chronia lekarstwa powszechnie zwane „anty- histaminami" (typowym przykladem takiego lekar¬ stwa jest nepyramina), zwiazany jest z receptorem H-l nazywanym tak przez Asha i Sohlida w arty¬ kule zamieszczonym w Brit. I. Pharmac. 27, 427, (1966).Celem wynalazku bylo otrzymanie zwiazków blokujacych dzialanie histaminy, którego nie moz¬ na wstrzymac znanymi antyhistaminami. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odznacza¬ ja sie tym, ze dzialaja na inne niz H-l receptory histaminy. Tak wiec sa one przydatne do inhibi- towania pewnych oddzialywan histaminy, przed którymi nie chronia wspomniane wyzej „antyhi- staminy".Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, moga byc takze uzyteczne jako inhibitory pewnych oddzialywan gastryny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 2 zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym z powodu tautomerii tych zwiazków, numeracje atomów w pierscieniu odpowiednio bedzie sie zmieniac. We wzorze 1, A lacznie z atomem wegla oznacza piers¬ cien imidazolowy, pirydynowy, tiazolowy, izotiazo- lowy, oksazolowy, izoksazolowy, pirazolowy. tria- zolowy, tiadiazolowy, pirymidynowy, pirazynowy, pirydazynowy, benzimidazolowy lub 5,6,7,8-tetrahy- droimidazo -1-,5-a pirydynowy, xi i x2 moga miec takie samo lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe trójfluorometylowa, hydroksylowa, benzylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, lub rgupe o ogólnym wzorze 2, w którym 1 oznacza liczbe 0, 1 lub 2 m oznacza liczbe 2, 3 lub 4 pod warunkiem, ze suma 1 i m wynosi 3 lub 4, Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupe NH, E oznacza atom tlenu lub siarki, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, grupe acylowa o 2 —4 atomach wegla lub dwualkiloaminoalkilowa o 1 — 4 atomach wegla w czesci alkilowej.Korzystnie jest, gdy A oznacza taki pierscien, w którym we wzorze 1 atom azotu sasiaduje z ato¬ mem wegla, a jeszcze lepiej, gdy ipierscien itein stwo¬ rzy z atomem wegla pierscien amidazolowy, tiazo¬ lowy lub pirydynowy. Korzystnie jest, gdy Xi ozna¬ cza atom wodoru grupe metylowa, aminowa, hy¬ droksylowa lub atom bromu a X2 oznacza atom wodoru. Korzystna grupa zwiazków, wytworzo- 9167991 «79 3 nych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki 0 wzorze 1, w którym Y i H oznaczaja atom siarki, 1 oznacza 1, m oznacza 2 a Ri oznacza grupe me¬ tylowa.Wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1 5 otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 43 w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze Ri—N=C=E w którym B,± ma wyzej podane zna¬ czenie a E oznacza atom tlenu lub siarki. 10 Szczególnie uzytecznymi sa zwiazki: N-metylo-N'-[2-//4-imidazolilo/-tiometylo/etylo]- tiomocznik, N-metylo-N,[2-//5-metylo-4-imidazolilo/ /tiometylo/etylo]tiomocznik, N-metylo-N-[2//5-bro- mo-4-imidazolilo/tiometylo/etylo]tiomocznik, N-me- tylo-N'-[2-//metylo-2-imidazolilo/tiometylo/etylo]tio- mocznik, N-metylo-N,-[2-//2-imidazolilo/tiometylo/ etylo]tiomocznik, N-metylo-N'-[2//2-tiazolilo/tiome- tylo/etylo]tiomocznik, N-metylo-N,[-2//3-hydroksy- ^2-pirydylo/tiometylo/etylo]tiomocznik, N-metylo-N'- 20 -r?,-/5-amino-2-/l,3,4-tiadiazolilo/tiometylo/etylo]tio- mocznik, N-metylo-N'-[2-/3-/l,2,4-triazolilo/tiome- tylo/etylo]tiomocznik i N-metylo-N'-[3-/2-tiazolilo/ /tiopropylo]tiomocznik.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, 25 w którym Y oznacza atom siarki i 1 oznacza 1 lub 2, otrzymuje sie ze zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym A± Xi i X2 maja wyzej podane zna¬ czenie z wyjatkiem tego, ze Xi i X2 lub Xj lub X2 nie oznaczaja grupy o ogólnym wzorze 2, lecz oznaczaja dodatkowo grupe (CH2)lt Q w którym 1 oznacza 1 lub 2 a R oznacza grupe hydroksy¬ lowa, metoksylowa lub atom chlorowca.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku w pierwszym etapie zwiazek o ogólnym wzorze 3 35 poddaje sie reakcji z aminomerkaptanem o wzo¬ rze: HS-/CH2/m,-NH2, w którym m' oznacza 2 lub 3.Gdy Q we wzorze 3 oznacza atom chlorowca reak¬ cje mozna prowadzic w warunkach silnie zasado¬ wych, na przyklad w obecnosci etanolanu sodo- 40 wego lub wodorotlenku sodowego. Poniewaz zwia¬ zek o ogólnym wzorze 3 jest amina pierwszorze- dowa, moze zachodzic koniecznosc zabezpieczenia grupy aminowej przez, na przyklad, grupe ftala- midowa, która nastepnie mozna usunac na drodze 45 kwasnej hydrolizy lub hydrazynolizy. Stwierdzono, ze jesli Q oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, reakcja zachodzi w srodowisku kwas¬ nym, na przyklad w obecnosci kwasu chlorowco¬ wego, takiego jak 48*/o wodny roztwór bromowo- 50 doru lub kwasu chlorowcowego i w obecnosci lo¬ dowatego kwasu octowego. Gdy Q oznacza grupe metoksylowa, reakcja zachodzi równiez w obec¬ nosci 48% roztworu bromowodoru.Gdy 1 oznacza zero, odpowiednim pierwszym 55 stopniem reakcji jest reakcja pomiedzy pierscie¬ niami bezposrednio podstawionymi grupa tiolowa lub tionowa i, (w srodowisku kwasnym) 3-amino- propanolem lub 4-aminobutanolem lub, (w srodo¬ wisku zasadowym), 3-chlorowcopropyloamina lub 60 4-chlorowcobutyloamina; w drugim przypadku grupa aminowa moze byc, w razie potrzeby, zabez¬ pieczona, na przyklad grupa ftalimidowa.Tym sposobem otrzymuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 4, który moze wystepowac, oczywis- 65 4 cie, w postaci soli addycyjnej tego kwasu, w któ¬ rym A, Xj i X2 posiadaja wyzej podaine znaczenie, ] Q oznacza grupe Z(CH2)2 lub grupe NH2; P ozna- ' cza liczby calkowite od 0 do 2 i m' ozna¬ cza liczby calkowite od 2 do 4, pod warun¬ kiem, ze suma P + m' wynosi 3 lub 4. Wolna zasade o ogólnym wzorze 4 mozna otrzymac z soli addycyjnej tego kwasu na drodze reakcji z odpo¬ wiednia zasada taka jak alkoholan metali alka¬ licznych, na przyklad etanolan sodowy lub z za¬ sada nieorganiczna, taka jak weglan potasowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, Y znacza atom siarki i E ozna¬ cza atom siarki, mozna otrzymywac z aminy o ogólnym wzorze 4, na drodze reakcji z izotiocy- jainianem acylowym w rozpuszczalniku, takimjak \ chloroform. Po alkalicznej hydrolizie tych zwiaz¬ ków, na przyklad pochodnych benzoilowych, w których Rt oznacza grupe o wzorze C6H5CO, z re¬ agentem takim jak wodny roztwór wodorotlenku potasowego lub weglanu potasowego, uzyskuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, a Y i E oznaczaja atom siarki.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, Y oznacza atom siarki i E ozna¬ cza atom siarki mozna otrzymywac równiez wprost z aminy o ogólnym wzorze 4, na drodze reakcji z tiocyjanianem amonowym lub metalem takim jak sód lub potas, w podwyzszonej tempe¬ raturze.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa lub grupe dwualkiloami- noalkilowa, Y oznacza atom siarki i E oznacza i atom siarki, mozna otrzymywac z aminy o ogól- j nym wzorze 4 na drodze reakcji z estrem kwasu i izotiocyjanowego o ogólnym wzorze RiN=C=S w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak: chloro- | form, etanol, izopropanol, acetonitryl lub woda.Amina o ogólnym wzorze 4 moze byc równiez, na drodze reakcji z dwusiarczkiem wegla, przepro¬ wadzona z kwasu dwutiokarbaminowy o ogólnym | wzorze 5, w którym A, Xi, X2, P i m' maja wyzej ! podane znaczenie, a R3 oznacza tom wodoru, i na- j stepnie przez wymiane wodoru na grupe metylo¬ wa mozna uyskac zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R3 oznacza grupe metylowa. Reakcja tego estru metylowego z amina o ogólnym wzo- ! rze R1NH2, w którym Rt oznacza nizsza grupe 1 alkilowa daje pozadany zwiazek.W przypadku pochodnych o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza atom tlenu, zwiazkiem wyjs¬ ciowym do ich otrzymywania jest zwiazek o ogól- j nym wzorze 6 (który mozna otrzymac przez reak¬ cje halogenku tionylu z odpowiednim alkoholem uzyskanym w reakcji pochodnej haloalkilowej zwiazku heterocyklicznego z sola sodowa alkoholu j dwuwodorotlenowego), w którym A, Xi i. X2 maja | wyzej podane znaczenie, P i m' oznaczaja liczby I calkowite 1 do 3, przy czym suma P + m' wynosi , 3 lub 4 a B oznacza atom chlorowca. Zwiazek j ten mozna poddac reakcji z azydkiem metalu alka¬ licznego i otrzymany produkt zredukowac przez, na przyklad uwodornianie na dwutlenku platyno¬ wym jako katalizatorze, uzyskujac amine o ogól¬ nym wzorze 8.91679 6 Zwiazek o ogólnym wzorze 7 mozna przeprowa¬ dzic w zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza atom tlenu a E oznacza atom siarki, meto¬ dami analogicznymi do tych, które opisano powy¬ zej dla przeprowadzania zwiazków o ogólnym wzorze 4 w zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym zarówno Y jak i E oznaczaja atom siarki Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Y ozna¬ cza grupe NH, a oznacza atom siarki, tworzy sie w podobny sposób, ze zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym A, Xi, X2, 1, m i R2 maja wyzej podane znaczenie, z tym wyjatkiem, ze Xi i X2 nie moga oznaczac grupy o ogólnym wzorze 2, lecz moga dodatkowo oznaczac grupe o wzorze (CH2/iY/CH2)mNH2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym E ozna¬ cza atom tlenu, mozna otrzymac z amin o ogólnym wzorze 4, ogólnym wzorze 7 lub ogólnym wzorze 8, na drodze reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzo¬ rze RiNCO, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym E oznacza atom tlenu i Ri oznacza atom wo¬ doru mozna otrzymac na drodze reakcji wyzej wspomnianych amin z cyjanianem sodowym lub potasowym.Jak stwierdzono wyzej, zwiazki reprezentowane ogólnym wzorem 1 sa farmakologicznie aktywne w ciele zwierzecym jako inhibitory pewnych od¬ dzialywan histaminy, przed którymi nie chronia takie „antyhistaminy" jak mepyramina. Na przy¬ klad stwierdzono selektywne inhibitowanie pobu¬ dzonego histamina wydzielania kwasu zoladkowe¬ go z oblanych mocznikiem zoladków szczurów pod narkoza. Podobnie, dzialanie tych zwiazków moze byc w wielu wypadkach, demonstrowane jak przy¬ klad przeciwdzialania histaminy na inne tkanki, które zgodnie z wspomnianym poprzednio artyku¬ lem Asha i Schilda nie sa receptorami H-l. Przy¬ kladami takich tkanek sa: poddane perfuzji wy¬ izolowane serce swinki morskiej, izolowana prawa komora swinki morskiej i izolowana szczurza ma¬ cica. Stwierdzono równiez, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku inhibituja wydziela¬ nie kwasu zoladkowego wywolane pentagastryna lub pokarmem.Wielkosc dawki aktywnej, dla mieszanki zawie¬ rajacej pochodne tiomocznika okreslono na podsta¬ wie wplywu róznej wielkosci dawek tej mieszanki na szczura pod narkoza. Wielkosc dawki zmienia¬ no w granicach od 0,5 do 256 mikromoli na kilo¬ gram. Dla wielu zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku otrzymano jako wynik te¬ stowania, 50°/o inhibicji przy dawce od 1 do 10 mi¬ kromoli na kilogram. Podobne rezultaty uzyskano w przypadku psów i ludzi.Farmakologicznie aktywne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie w farma¬ cji jako mieszanki farmaceutyczne zawierajace te zwiazki lub niezbedne aktywne skladniki, a co najmniej jeden taki skladnik, w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej, farmaceutycznie mozli¬ wego do przyjecia kwasu i w polaczeniu z farma¬ ceutycznie dopuszczalnym nosnikiem.W pewnych przypadkach inne, farmakologicznie aktywne zwiazki moga byc wlaczone do mieszanki.Korzystnie jest sporzadzic mieszanke w postaci jednej dawki, nadajac jej forme odpowiednia do pozadanego sposobu dawkowania, a wiec na przy¬ klad: forme tabletki, kapsulki, roztworu do wstrzy- kiwania lub kremu do uzytku miejscowego.Przyklad I. N-metylo-N'-[2-//4-imidazolilo/ /tiometylo/etylojtiomocznik. Roztwór 67 g chloro¬ wodorku 4/5-hydroksymetyloimidazolu i 56,8 g chlowodorku cystaminy w 1 litrze 48°/o wodnego roztworu kwasu bromowodorowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu kilkunastu godzin.Po ochlodzeniu, roztwór odparowuje sie do sucha i otrzymany osad przemywa sie mieszanina etano¬ lu z eterem uzyskujac 156 g dwubromowodorku 4/5/-[2-aminoetylo/tiometylo]imidazolu o temperatu¬ rze topnienia 178—179°. 2 g ftalimidoetanotiolu dodaje sie porcjami do mieszanego roztworu etanolanu sodowego (otrzy¬ manego z 0,23 g sodu) w 20 ml etanolu w tempe¬ raturze 0°C w atmosferze azotu. W ciagu dalszych 2,5 godzin, roztwór miesza sie w temperatu¬ rze 0°C, uzyskany zólty roztwór chlodzi sie w lazni lodowo-solankowej i wkrapla sie w ciagu ponad 10 minut roztwór 0,76 g chlorowodorku 4/5/-chlorometyloimidazolu w 5 ml etenolu. Nastep¬ nie mieszanine miesza sie w ciagu kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej, zakwasza roz¬ tworem kwasu solnego w etanolu i odparowuje do sucha. Po dodaniu wody straca sie osad 0,6 g fta¬ limidoetanotiolu, który odsacza sie. Przesacz zateza sie i alkalizuje wodnym roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego uzyskujac bialy osad, który po prze- krystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu, daje 0,75 g 4/5-[/2-ftalimidoetylo/tiometylo]imidazolu o temperaturze topnienia 136—137°C. Mieszanine 0,62 g tej ftalimidowej pochodnej i 40 ml, 18% roz¬ tworu wodnego kwasubromowodorowego ogrzewa sie w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna i nastep¬ nie chlodzi sie do temperatury 0°C. Uzyskany kla¬ rowny roztwór przesacza sie i przesacz odparo¬ wuje sie do sucha. Po przekrystalizowaniu pozosta¬ losci z etanolu, uzyskuje sie 0,52 g soli dwuhydro- bromowej 4/5/-[/2-aminoetylo/tiometylo]imidazolu o temperaturze topnienia 178—179°C.Zawiesine 118,8 g chlorowodorku cystaminy w 200 ml osuszonego, przy pomocy sit molekularnych etanolu, dodaje sie porcjami w temperaturze 0°C do roztworu etanolanu sodowego (otrzymanego z 48 g sodu) w 1 litrze etanolu w atmosferze azo¬ tu i mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu dalszych 2 godzin. Nastepnie wkrapla sie w ciagu 45 minut roztwór 80 g chlorowodorku 4/5/- -chlorometyloimidazolu w 400 ml etanolu, utrzy¬ mujac podczas wkraplania temperature —1°C z dokladnoscia + 2°C. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu kilkunastu godzin w temperaturze po¬ kojowej, saczy sie i przesacz zakwasza stezonym kwasem solnym. Roztwór odparowuje sie do su¬ cha, pozostalosc rozpuszcza sie w 1 litrze etanolu i dodaje w nadmiarze kwas pikrynowy w goracym etanolu. Uzyskany surowy pikrynian rozpuszcza sie w 2,7 litra wody i po dekantacji z nad nierozpusz¬ czalnego oleju, roztwór chlodzi sie uzyskujac dwu- pikrynian 4/5/-[/aminoetylo/tiometylp]imidozolu o temperaturze topnienia 194—195°C. Traktujac ten 40 45 50 55 60J 1 pikrynian wodnym roztworem kwasu bromowodo- rowego i ekstrahujac toluenem, po odparowaniu do sucha i przekrystalizowaniu surowej pozostalosci z etanolu uzyskuje sie dwubromowodrek o tempe¬ raturze topnienia 178—179°C.Roztwór. 10 g dwubromowodoinku 4/5/-[/2-amino- etylo/tiometylo]imidazdu w 25 ml wody alkalizuje sie do pH—11 przez dodanie 8,7 g roztworu wegla¬ nu potasowego w 25 ml wódy. Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha, pozostalosc ekstrahuje sie alkoholem izopropylowym i usuwa sie slady wody przez destylacje azeotropowa z alkoholem izopropylowym. Pozostala amine ekstrahuje sie ze srodowiska nieorganicznego alkoholem izopropylo¬ wym, ekstrakty zateza sie do okolo 70 ml i dodaje sie roztwór 2,3 g izotiocyjanianiu metylowego w ml alkoholu izopropylowego. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna i, po ochlodzeniu, odparo¬ wuje sie do sucha. Uzyskany olej rozpuszcza sie w acetonie, roztwór filtruje sie w celu usuniecia sladów zwiiazków nieorganicznych i filtrat zateza sie, uzyskujac 4yl g N-metylo-N'-[2-/4-imidazolilo- tiometylo/etylo]tiomocznika o temperaturze topnie¬ nia 96—98°C. Próbka, po przekrystalizowaniu z ace¬ tonu, ma temperature topnienia 98—99°C. Wartosci oznaczone: C — 41,8%, H — 6,4%, N — 24,4%, S _ 27,6%. Wartosci obliczone dla C8H14N4S2: C — 41,7%, H — 6,1%, N — 24,3%, S — 27,8%.Przyklad II. N-metylo-N'-2-[/5-metylo-4-imi- dazlilo/tiometylo]etylo tiomocznik. Mieszanine 30,0 g chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5-metylo-imidaz- du i 23,0 g chlorowodorku cystaminy w 200 ml kwasu octowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 10 godzin, nastepnie ochladza sie do temperatury 15—20°C, wykrystalizowany osad zbie¬ ra sie i przemywa alkoholem izopropylowym, uzy- stujac 45,5 g dwuchlorowodorku 4-metylo-5-[/2- -aminoetylo/tiometylojimidazolu o temperaturze topnienia 189—192°C.Roztwór 30,0 g chlowodorku 4-hydroksymetylo- -5-metyloimidazolu i 23,0 g chlowodorku cystaminy w 450 ml wodnego roztworu stezonego kwasu sol¬ nego ogrzewa sie w ciagu 17 godzin pod chlodnica zwrotna. Po zatezeniu roztworu, dodaniu wody i po¬ nownym odparowaniu, uzyskuje sie pozostalosc, która rozpuszcza sie w alkoholu izopropylowym, zateza do malej objetosci i chlodzi. Uzyskuje sie 40,6 g dwuchlorowodorku 4-metylo-5-/2-aminoetylo/ /tipmetylo imidazolu o temperaturze topnienia 185—191°C.Mieszanine 15,0 g chlorowodorku 4-hydroksyme- tylo-5-metyloimidazolu, 11,5 g chlowodorku cysta¬ miny i 225 ml 48% roztworu bromowodoru w kwa¬ sie octowym ogrzewa sie w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu, uzyskuje sie 21,6 g dwubrowodorku 4-metylo-5-[/2-aminoetylo/ /tiometylo]imidazolu o temperaturze topnienia 208—211°C. 7,75 g weglanu potasowego dodaje sie do roztwo¬ ru 14,6 g dwucMoirowodorku 4-imetylo-5-{/2-iamino- etylo/tiometylo]imidazolu rw 120 ml wody. Roztwór przetrzymuje sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, nastepnie dodaje sie 5,15 g izocyjania¬ nu metylowego i ogrzewa sie w ciagu 30 minut L679 8 pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór ochladza sie wolno do temperatury 5°C, produkt zbiera sie i rekrystalizuje z wody. Uzyskuje sie 13,1 g N-me- tylo-N'-[/2-//5-metylo-4-imidazolilo/tiometylo]etylo tiomocznika o temperaturze topnienia 150—152°C.Wartosci oznaczone: C — 44,5%, H — 6,7%, N — 23,0%, S — 26,2%.Wartosci obliczone dla C9Hl6N4S2: C — 44,2%, H — 6,6%, N — 22,9%, S — 26%.Przyklad III —XXVII. Zwiazki o ogólnym wzorze 10, w którym Het ma znaczenie podane w tablicy 1 otrzymuje sie dwustopniowo, sposobem podanym w przykladzie I. W tablicy 1 podano rów¬ niez rodzaj rozpuszczalnika, z którego krystalizuje sie produkt, jego temperature topnienia, wy- miki analizy pierwiastkowej, jak równiez tem¬ perature topnienia soli odpowiedniej aminy bedacej zwiazkiem posrednim o ogólnym wzo¬ rze Het-CH2SCH2CH2.2HW, w którym W oznacza anion pikrynowy lub bromowy.Wszystkie substancje wyjsciowe o ogólnym wzo¬ rze Het-CH2Q, w którym Q oznacza grupe hydro¬ ksylowa, atom chlorowca lub grupe metoksylowa sa znanymi zwiazkami z wyjatkiem tych, które zosta- ly uzyte w przykladach III, IV, V, XIV i XXVI.Sposób ich otrzymywania opisany jest ponizej.W kazdym przypadku, substancja wyjsciowa pod¬ dawana jest (jak podano w przykladzie I) reakcji z chlorowodorkiem cystaminy w wodnym roztworze kwasu bromowodorowego. W razie potrzeby, otrzy¬ mana amine oczyszcza sie przez przeksztalcenie w pikrynowa pochodna i nastepnie usuniecie kwasu pikrynowego na drodze reakcji z kwasem solnym bromowodorowym. W ten sposób uzyskuje sie od- powiedni chlorowodorek lub bromowodorek (jak podano w przykladzie I).Przemiane takiego chlorowodorku lub bromowo- dorku w wolna zasade, przeprowadza sie na dro¬ dze reakcji z weglanem potasowym, a nastepnie 40 zateza i ekstrahuje izopropanolem lub mieszanine eteru z etanolem w stosunku 3:1, uzyskujac w wy¬ niku ekstrakt, który poddaje sie reakcji z izocyja¬ nianem metylowym w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku w warunkach podobnych do tych, które opisa- 45 no w przykladzie I, Jesli uzyskane pochodne tio¬ mocznika moga miec budowe krystaliczna, prze- krystalizowuje (sie je z rozpuszczalnika wskazane¬ go w tablicy I.Otrzymywanie substancji wyjsciowych dla przy- 50 kladów III, IV i V, XIV i XXVI.Chlorowodorek 4-etylo-5-hydroksymetyloimidazo- lulu. (Substancja wyjsciowa dla przykladu III). 286 g chlorku sulfurylu wkrapla sie do roztworu 300 g estru etylowego kwasu 3-ketobutanokarbo- ksylowego w 250 ml chloroformu w temperaturze —15°C. Po wkropleniu calej ilosci mieszanine miesza sie w ciagu kilkunastu godzin w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna W ciagu 30 minut i ochladza, przemywa 60 woda, ikwasnym weglanem sodowym i poddaje frakcjonowaniu, uzyskujac ester etylowy kwasu 2-chloro-3-ketobutanokarboksylowego-l o tempera¬ turze wrzenia 94—96PC/14 mm.Mieszanine 178 g estru etylowego kwasu 2-chlo- & ro-3-ketobutanokarboksylowego, 450 g swiezo prze-91 € ' ¦»' destylowanego formamidu i 38 ml wody, ogrzewa sie w temperaturze 140—148°C i nastepnie ochladza sie i dodaje rozcienczonego kwasu solnego. Po dekantacji znad nierozpuszczonej warstwy miesza¬ niny, roztwór alkalizuje sie wodorotlenkiem amo- 5 nowym. Wytracony osad przekrystalizowuje sie z wodnego roztworu etanolu i mieszaniny etanolu z octanem etylowym uzyskujac 49 g 4-etylo-5-karbo- etoksyimidazolu o temperaturze topnienia 170— 172°C. 14.0 g tego estru redukuje sie 4,6 g wodo- io rotlenku liitowo-glinowego w tetrahydirofupanie i nastepnie traktuje sie chlorowodorem. Po przekry- stalizowaniu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z eterem, uzyskuje sie 10,6 g chlorowodorku 4-ety- lo-5-hydroksymetyloimidazolu o temperaturze top- 15 nienia 141—143°C.Chlorowodorek 4-izopropylo-5-hydroksymetylo- imidazolu (substancja wyjsciowa dla- przykladu IV).Roztwór 43,8 azotynu sodowego w 92 ml wody wkraipla sie mieszajac do roztworu 100,3 g izofou- 20 tyrylooctanu etylu w 80 ml kwasu octowego w temperaturze 0°C i mieszanine miesza sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut, a nastepnie w cia¬ gu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Do miesza¬ niny dodaje sie 100 ml wody i ekstrahuje eterem. 25 Ekstrakty przemywa sie woda, nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i znów woda. Po osuszeniu nad CaS04, roztwór odparowuje sie, uzy¬ skujac 112 g estru etylowego kwasu 2-ketóimino- -4-metylo-3-ketobutanokarboksylowego w postaci 30 surowego oleju.Do zawiesiny 10 g uprzednio zredukowanego 10% palladu na weglu drzewnym W 1 litrze etanolu i 512 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eta¬ nolu, dodaje sie roztwór 219 g oksiminoketonu 35 w 280 ml etanolu i mieszanine uwodarnia sie pod normalnym cisnieniem i w pokojowej temperatu¬ rze tak dlugo, az przereaguje teoretycznie wyliczo¬ na ilosc wodoru. Nastepnie mieszanine przesacza sie, przesacz zateza i dodaje sie octanu etylu. 40 Uzyskuje sie 230,6 g chlowodorku estru etylowe¬ go kwasu 2-amino-3-metylo-3-ketobutanokarboksy- lowego-1 o temperaturze topnienia 129—131°C (rozklad). 50,5 g tego aminoketonu rozpuszcza sie w 180 ml 45 przedestylowanego formamidu i roztwór ogrzewa sie w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin, po¬ tem w temperaturze 130°C w ciagu godziny i na koniec w temperaturze 140°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine przesacza sie, krystaliczny 50 osad przemywa sie woda i uzyskuje sie 22 g 4-izo- propylo-5-kiariboetoksyimidazolu etylu o 'temperatu¬ rze topnienia 177—,178°C. 108 tego estru umieszcza sie w soxlecie i poddaje redukcji 34,5 g wodorku- litowo-glinowego w tetrafuranie uyskujac 62,3 g 55 4-hydroksymetylo-5-izopropyloimidazolu o tempe¬ raturze topnienia 121—123°C.Chlorowodorek 4-benzylo-5-hydroksymetyloimi- dazolu (substancja wyjsciowa dla przykladu V). ,3 g estru etylowego kwasu 3-keto-4-fenylo- 60 maslowego poddaje sie reakcji z azotynem sodo¬ wym i nastepnie przez redukcje 10,8 g surowego estru etylowego kwasu 2-ketoimino-3-keto-4-feny- lomaslowego w sposób opisany powyzej w czesci (b), uzyskuje sie 8,5 g chlorowodorku estru etylo- 65 wego kwasu 2-amino-3-keto-4-fenylomaslbwego o temperaturze topnienia 150—153°C. Analityczna próbka, przekrystalizowana z mieszaniny etanolu z octanem etylowym posiada temperature topnie¬ nia. 154—155°C, 160 g aminoketonu poddaje sie re¬ akcji z 480 ml formamidu w sposób opisany w poprzedniej czesci, uzyskujac 75 g 4-fcenzylo-5- -ikariboietoksyimidazolu o •. temiperajtucrtze, topnienia 168,5—169,5°C. 30 g tego estru ;$oddaje sie redukcji 6,4 g wodorku litowo-glinowego w 600 ml.tetra- hydrofuranu, nastepnie dodaje sie wody, przesacza i przesacz zakwasza sie roztworem chlorowodoru etanolu, uzyskujac po zatezeniu X dodaniu octanu 22,9 g chlorowodorku 4-benzylo.-5-l}ydroksymetylo- imidazolu o temperaturze topnienia 149—151°C. 4-metylo-3-hydroksymetylo-L,2,4i-triazol (substan¬ cja wyjsciowa dla przykladu XIV). . ¦;. 57 g chlorku etoksyacetylu dodaje sie • wolno do mieszanego roztworu 53;5 g 4^metylotjosemikarba- zydu w 500 ml bezwodnej pirydyny :w, tempera¬ turze 0—5°C. Mieszanine pozostawia sie do-osiag¬ niecia temperatury pokojowej i miesza sie przez 18 godzin. Nastepnie mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje roz¬ tworem 21,4 g sodu w 500 ml etanolu i ogrzewa w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie mieszanine zateza sie; po zakwaszeniu kwasem solnym wytraca sie osad. Po czesciowym zatezeniu, osad zbiera sie i przekrystalizowuje z octanu etylu uzyskujac 53 g 3-etoksymetylo-4-metylo-l,2,4-tria^ zolino-5-tionu o temperaturze topnienia 137—138°C. 44 g tego zwiazku poddaje sie reakcji odszczepie- nia siarki na drodze reakcji z wolno dodawanym roztworem, utworzonym z 75 ml kwasu azotowego, 150 ml wody i. 1,5 g azotanu sodowego, w tempe¬ raturze 15—20°C. Nastepnie, po zalkalizowaniu we¬ glanem sodowym i zatezeniu, pozostalosc ekstra¬ huje sie mieszanine etanolu z eterem w stosunku 1:1 i destyluje, uzyskujac 30 g 3-etoksymetylo-4- -metylo-l,2,4-triazolu o temperaturze wrzenia 154— 156°C pod cisnieniem 0,05 mm. 15 g powyzszego zwiazku rozpuszcza sie w 150 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, odparowuje do sucha i otrzymana pozostalosc poddaje sie bez¬ posrednio reakcji z chlowodorkiem cystaminy i kwasem browodorowym. 3-hydroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo 1,5-a pirydyna (substancja wyjsciowa do przykladu XXVI).Do mieszanego roztworu 8,9 g 5,6,7,8-tetrahydro- imidazo 1,5-a pirydyny w temperaturze —60°C w atmosferze azotu, dodaje sie w ciagu ponad 0,5 go¬ dziny roztwór 1,58 moli n-butylanu litowego w 49 ml n-heksanu Po 3 godzinach, do czerwonego roztworu wpuszcza sie 6,9 g gazowego formaldehy¬ du wytworzonego na drodze termicznej konden¬ sacji paraformaldehydu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu kilkunastu godzin do grzania do tempera¬ tury pokojowej, zakwasza kwasem solnym i eks¬ trahuje chloroformem. Warstwe wodna alkalizuje sie nadmiarem nasyconego roztworu weglanu so¬ dowego i ekstrahuje chloroformem. Po zatezeniu i przekrystalizowaniu pozostalosci z mieszaniny etanolu z octanem etylowym i eterem naftowym91679 U 12 uzyskuje sie 7,7, g 3-hydroksymetylo-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo [1,5-a] pirydyny o temperaturze top¬ nienia 188^-199°C.Przyklady XXVIII—XXX. Zwiazki 6 ogól¬ nym wzorze 36, w Jctórym R oznacza taki podstav/- nik, iak^podano, w tabeli II, otrzymuje sie dwu¬ stopniowa, ^ppsopami analogicznymi do opisanych w przy^a<^c|frIg—XXVII. W kazdym przypadku, amina, be$acar j^wia^kiem posrednim, posiada ogól¬ ny wzór 3^ W^ tabjeli K podane sa,. dla kazdego produktu wartosci m: | Ri, rozpuszczalnik do re- lgr^taOiiaaaJi, ten^pera^ra jtopnienia i wyniki ana¬ lizy pierwias^pwejprpdMktu.Przyklad XXXI. Dwujodowiodorek N-metylo- -^-/2-/-/4-imidazolilo/etylo/tioety;oytiomocznika.Xl) Do mieszanego roztworu 15,8 g 85% wodoro¬ tlenku potasowego w 50 ml wody w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodaje sie w cia¬ gu, -pona^ 3p , infeut, roztwór 13,6 g chlorowodor¬ ku,^5^^ 0,3 g chlorowo¬ dorku eystaminy w' J.4Ó ml wody destylowanej.Nastepnie roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w „ temperaturze 50°C. Od czasu do czasu, nie¬ zbedne jest dodsbie kilku kropli roztworu wodo¬ rotlenku potasowego w celu utrzymania obnizaja¬ cego sie pH mieszaniny reakcyjnej, przy pH=ll.Nastepnie mieszanine reakcyjna zakwasza sie 2 n kwasem solnym, odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem i na koncu usuwa sie azeotro- powo slady wody na drodze destylacji azeotropo- wej z n-propanolem. Pozostalosc ekstrahuje sie kilkoma porcjami alkoholu izopropylowego i po¬ laczone ekstrakty dodaje sie do goracego roztworu kwasu pikrynowego w alkoholu izopropylowym.Po ochlodzeniu uzyskuje sie 42,3 g dwupikrynia- nu 4/5/-/B-/2-aminoeitylo/tioetylo/imiidazolu o tem¬ peraturze -topnienia 225—2i26°C. (ii) Otrzymany dwiujpikryndian iprzeprowadiza sie w dwuchlorowodorek przez dodanie 200 ml stezo¬ nego kwasu solnego i nastepnie ekstrakcje piecio¬ ma porcjami po 50 ml toluenu. Roztwór wodny odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje wodnym roztworem we¬ glanu potasowego. Nastepnie mieszanine odparo¬ wuje sie do sucha i pozostalosc ekstrahuje n-pro¬ panolem uzyskujac (po usunieciu n-propanolu), su¬ rowa zasade 4/5/-/2-/2-aminoetylo/tioetylo/imidazo- lu. Roztwór 3,3 g tej zasady i 19 g izotiocyjania- nu metylu w 15 ml etanolu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwirotna w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu, roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc Tozdziela chromatograficznie na silikazelu, eluujac ^mieszanina octanu etylowego z metanolem w sto¬ sunku 3 :2.Odpowiednie srodkowe frakcje odparowuje sie, uzyskujac pozostalosc w postaci oleju, która za¬ kwasza sie 64*/o roztworem wodnym kwasu jodo- wodorowego i nastepnie przemywa kilkakrotnie eterem. Uzyskuje sie zólty osad, który po prze¬ myciu acetonitrylem, a potem eterem, daje dwu- jodowodorek NHmetylo-N!-/2-/2-/-imidazolilo/eity- lo/tioetylo/mocznika w postaci prawie bialego osa¬ du, o temperaturze topnienia 143—145°C. Wartosci oznaczone: C—21, 6%, H—3, 7%, N—11, 1%, S-^12, 9%, J—50, 7%. Wartosci obliczone dla C9Hl6N4S2 • . 2HJ: C—21, 6%, H/3, 6%, N—11, %%, S—12, 8%„ j^-5d, 7%. ¦ ' ; ' ':;' ; ^;r-f--"--'- <¦:¦ '"¦¦ PrzyklaS' XXXII. N^-t2-/4-imidaizolilotiomiety- ib/etylójtiomoczniik. • - <^']',y u;<1 -^""" (i) Roztwór 6,0 g 4/5/*/2^amnoertyIo/tiometylo/ /imridiazolu i 6,0 g izotloeyjanlanu benzoilowego w 150 ml chloixfo!rmid ogrzewa sie pod chlodnica, zwrotna w ciagu jeflinej godziny. Po zateieniu i re¬ krystalizacji z mieszaniny octanu etylowego z oc- tanem ^propylowyml otrzymuje sie 7,5 g N-ben* zoilo-N'-[/2-/4-iinidazóljUiotiometylo{eitylo-itiomoczni- ka. Czy&ta analitycznie próbka pirzekrystalizowa- na z wodnego roztworu alkoholu izopropylowego ma temperature topnienia 126—428°C. (ii) Do roztworu 1,4 g weglanu potasowego w 80 ml wody w temperaturze 60°C dodaje sie 6,0 g benzoilotiomocznika. Roztwór utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu jednej godziny, nastepnie za- teza do malej objetosci i zakwasza kwasem sol- nym. Kwas benzoesowy odsacza sie i przesacz al¬ kalizuje weglanem potasowym i zateza pod zmniejszonym eisrifenieml Po ekstrakcji alkoholem izopfópytowym 1 zateleniu, produkt krystalizuje sie z octanu izopropylowego. Po przekrystalizowa- w iniu z wody uzyskuje sie 2,5 g N-/2-[4-imidazolilo- tiometylozetyló/tiomocznika o temperaturze topnie- nia 135^-137°C. Wartosci oznaczone — C—38,9%, H—5,5%, N—26,1%, S—20,6%. Wartosci obliczone dla CtH^Sj,: C—38"9%, H-^5,6%, N—25,0%, S— If —29,6%.Przyklad XXXIII. N-[2-/4-nietylo-5-imiid!azo- lilo/tiometylo/etylo]tiomocznik. a) W wyniku reakcji 5,0 g 4-metylo-5-//2-amino- etylo/tiometylo/imidazolu i 23,8 g izotiocyjanianu benzoilowego przeprowadzonej sposobem opisanym w [przykladzie XXXII (i), uzyskuje sie po przekry- stalizowaniu z mieszaniny alkoholu izopropylowe¬ go z octanem etylowym i eterem 25 g N-benzo- ilo-NV2-/4-metylo-5-imidazolilo/tiometylo/etylo tio- 40 mocznika o temperaturze topnienia 138—140°C.Analitycznie czysta próbka przekrystalizowana z wodnego roztworu alkoholu izopropylowego topi sie w temperaturze 165—166°C. 45 zuje sie weglanem potasowym sposobem opisanym w przykladzie XXXI (ii) uzyskujac w wyniku 7,5 g N-[/2-/4-metylo-5-imidazolilo/tiometylo/etylo]tio- mocznika. Po nastepnej rekrystalizacji z wody, a potem z mieszaniny alkoholu izopropylowego z ete- 50 rem uzyskuje sie 3,8 g czysitego produktu o tem- penatumze topnienia 110—112°C.Wartosci oznaczone: C—41,9%, H—6,3%, N—24,5%, S—28,6%.Wartosci obliczone dla C8H14N4S2: C—41,7%, H W —6,1%, N—24,3%, S—27,8%.Przyklad XXXIV. 4,5-bis/2-/N-tiometyloure- ido/tioetylometylo/imidtazol. (i) W wyniku reakcji chlorowodorku 1,6 g 4,5- * -dwuhydroksymtyloimidazolu z 22,2 g chlorowo- 80 worku cystaminy przeprowadzonej sposobem opisa¬ nym w przykladzie I (i), (a), otrzymuje sie 3,8 g trójbromowodorku 4,5-bis//2-aminoetylo/tiometylo/ /imidazolu o temperaturze topnienia 233—236°C. (ii) W wyniku reakcji 1,2 g 4,5-bis-//2-aminoety- « lo/tiometyloimidazolu z 1,5 g izotiocyjanianiu mety-01670 13 14 lu przeprowadzonej sposobem opisanym w przy¬ kladzie I (ii) otrzymuje sie po pirzekrystalizowa- niu z mieszaniny alkoholu izopropylowego z octa¬ nem izopropylowym 1,1 g 4,5-bis-/2-/N-metylotio- ureido/etylotiometylo/imidazolu o temperaturze top¬ nienia 154—155°C.Wartosci oznaczone: C—39,8%, H—6,2°/o, N—21,5%, S—32,5%.Wartosci obliczone dla C13H24N6S4: C—39,8%, H— —6,2%, N—21,4%, S—32,7%; Przyklad XXXV. 3,5-bis-/2-/N-tiometyloure- ido/tioetylometylo/-l,2,4-triazol. (i) W wyniku reakcji 9,0 g 3,5-dwuhydroksym- tylo-l,2,4-tirazolu (otrzymanego w reakcji 1,2,4- -triazolu z formaldehydem w nadmiarze, przy wzrastajacej temperaturze) z 17,3 g chlorowodorku cystaminy przeprowadzonej sposobem opisanym w przykladzie I (i) (a), otrzymuje sie 4,7 g trój- bromowodorku 3,5-bis-//2^ainiiioetylo/tiometylo/-l, 2,4-triazolu o temperaturze topnienia 214—215°C. (ii) W wyniku reakcji 3,5-bis-//2-aminoetylo/tio- metylo/1,2,4-triazolu (uzyskanego z 6,5 g trójbro- mowodorku) z 1,93 g imetyloizotiiocyjianianem, otrzymuje sie bis-tiomocznik, który oczyszcza sie metoda chromatograficzna na kolumnie wypelnio¬ nej salikazelem eluujac etanolem. Nasitepnie pro¬ dukt uciera sie z octanem izopropylowym, prze- krystalizowuje z mieszaniny etanolu z eterem i uzyskuje 0,9 g 3*5-bis-/2-/N-metylotioureido/etylo- tiometylo/-l,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 133—135°C.Wartosci oznaczone: C^35,7%, H—5,9%, N-^24.6%.Wartosci obliczone dla Ci2H23N7S4 • 0,5 H20: C— —35,8%, H—6,1%, N—24,3%.Przyklad XXXVI. N-metylo-N'-/3-/2-imida- zolilotio/propylo/tiomocznik. (i) Roztwór 2 g 2-merkaptoimidazolu i 1,14 ml 3-aminopropynolu w 25 ml 48% roztworu kwasu bromowodionowego ogrzewa sie pod chlodnica zwroitna w ciagu 25 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i pozositalosc w formie olei&tej mazi przekrystaliizowuje sie dwu¬ krotnie z mieszaniny etanolu z eterem uzyskujac 3,55 g dwubromowodorku 2-/3-aminopropylomer- kapto/imidazolu o temperaturze topnienia 160— 162°C. (iii) 7 g dwubrcmowodorku tej aminy przepnowa- dza sie w wolna zasade i poddaje reakcji z 1,75 g izotiocyjaniami metylu sposobem opisanym w przykladzie I (ii), otrzymujac po odparowaniu su¬ rowy zólty osad, który przemywa sie mieszanina acetonu z octanem izopropylowym w stosunku 1 :1 i przekrystalizowuje z wody uzyskujac 3,46 g N-metylo-NV3-/2-imidazolilotio/propylo/tiomoczni- ka o temperaturze topnienia 139—141°C.Wartosci oznaczone: C—41,5%, H—6,1%, N—24,1%, S—27,7%.Wartosci obliczone dla C8Hi4N4S2: C—41,7%, H— —6,1%, N—24,3%, S—27,8%.Przyklady XXXVII—XL. Do otrzymywania pochodnych tiomocznika o ogólnym wzorze 38, w którym Het ma znaczenie takie, jak podano w ponizszej tabeli 3, uzywa sie tego samego dwu¬ stopniowego sposobu, co opisany w przykladzie XXXVI (i) i (ii). W tabeli tej podano równiez roz¬ puszczalnik z którego produkt sie rekrystalizuje, temperature topnienia i dane analizy pierwiastko¬ wej produktu, razem z temperatura topnienia od¬ powiedniej przejsciowej soli aminy o ogólnym wzorze Het-S-CH2CH2NH2 . 2HBr.Przyklad XLI. N-metylo-N,-[3-/2-'OtoazoMlo/ /tiopropylojtiomocznik.(I) Do 1,8 1 tiocyjanianu potasowego w etanolu dodaje sie, mieszajac, 90 ml kwasu solnego. Po odsaczeniu subsitamoji nieorganicznej, dodaje sie ,9 g aldehydu glikolowego i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Na¬ stepnie roztwór zateza sie i ochladza, uzyskujac bialy osad, który po przekrystalizowaniu z etano- lu daje 30 g oksazolo-2-tiolu o temperaturze top¬ nienia 143—144°C (ii) Do mieszanego roztworu etanolanu sodowe¬ go (otrzymanego z 1,15 g sodu) i 5,1 g oksazolo- -2-tiolu w 100 ml etanolu dodaje sie 13,4 g 3-bro- mopropyloftalamidu. Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny i zateza pod zmniejszonym cisnieniem Pozostalosc rozciera sie ze 100 ml wody, uzyskujac 14 g 2-/3-ftalamidotio- propylo/oksazolu o temperaturze topnienia 101°C.Po przekrystalizowaniu z etanolu uzyskuje sie czy¬ sty oksazol o temperaturze topnienia 102—103°C. (iii) Do roztworu 10 g 2-/3-/ftalimidotiopropylo/ /oksazolu w 173 ml etanolu dodaje sie, ostroznie mieszajac, 5,3 g wódziami hydrazyny. Nastepnie roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 minut. Po ochlodzeniu i odsaczeniu hy¬ drazydu ftalowego, przesacz zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i ponownie odparowuje, uzyskujac surowy 2-/3-aminiotiopropylo/oksazol, który przemywa sie dwukrotnie eterem i rozpuszcza w 60 ml etanolu.Dodaje sie 2,54 g izotiocyjanianu metylu i roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu minut. Po ochlodzeniu i odsaczeniu nierozpusz- 40 czalnych substancji, przesacz zateza sie az do u- zyskania oleju, który poddaje sie oczyszczeniu chromatograficznemu na kolumnie wypelnionej silikazelem, eluujac octanem etylu. Otrzymany produkt krystalizuje sie z mieszaniny etanolu z 45 eterem i n-hekslanem, uzyskujac 2,4 ig N-inetylo- -N'-[3-/2-oksazolilo/tiopropylo]tiomocznika o tem¬ peraturze topnienia 43—45°C.Wartosci oznaczone: C-41,7%, H-5,9%, N-18,3%, S-27,5%. 50 Wartosci obliczone: dla C8Hi3N3OS2: C-41,5%, H-5,7%, N-18,2%, S-27,7%.Przyklad XLII. N-metylo-N'-[3-/4-metylo-2- -oksazolilo/tiopropylo]tiomocznik. (k) W wyniku reakcji 5,8 g 4-metylooksazolo-2- 55 -tiolu z 13,4 g bromopyloftalimidu przeprowadzo¬ nej w warunkach opisanych w przykladzie XLI uzyskuje sie po krystalizacji z mieszaniny etano¬ lu z eterem 14 g 4-metylo-2-/3-ftalimidotiopropylo/ oksazolu o temperaturze topnienia 92—93°C. 60 (ii) Ptrodukt realkcji 3,0 g rtej pochodnej ftalimi- dowej z 1,53 g hydrazyny, poddaje sie bezposred¬ nio reakcji z 0,73 g metyloizotiocyjanianu w wa¬ runkach takich jak opisane w przykladzie XLI, uzyskujac po krystalizacji z mieszaniny etanolu 65 z eterem i n-heksanem 1,0 g N-metylo-N'-[3-/4-91679 16 -metyio-2-oksazolilo/tiopropylo]tiomocznika o tem¬ peraturze topnienia 73—74°C.Wartosci oznaczone: C-44,0%, H-6,2%, N-17,l°/o, S-25,9.Wartosci obliczone dla C9Hi5N3OS2: C-44,1%, H-6,2%, N-17,1%, S. 26,1%.Przyklad XLIII. N-metylo-N'-[2/4-imidazoli- lqmetoksy/etylo]tiomocznik. (i) Mieszana zawiesine 14,7 g chlorowodorku 4-/2-chloroetoksymetylo/imidazolu i 9,8 g azydku sodowego w 103 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze 95°C i nastepnie pozostawia w ciagu nocy w pokojowej temperaturze. Nastepnie mieszanine aFGzeiencza sie woda i przesacza. Przesacz izate- za sie i pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na kolumnie wypelnionej bezwodnym tlenkiem glniowym przy uzyciu etanolu. Nastepnie produkt alkalizuje sie 6,5 g weglanu potasowego w 3 ml wody i odwodniona pozostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml alkoholu izopropy¬ lowego. Po zatezeniu ekstraktów uzyskuje sie 7,2 g 4-/2-azydoetoksymetylo/imidazolu. Po uwodornieniu 7,2 g tej pochodnej azydowej w 142 ml alkoholu izopropylowego w obecnosci 3,0 g tlenku platyno¬ wego jako katalizatora, uzyskuje sie 6,48 g 4-/2- -aminoetoksymetylo/imidazolu. Próbka monochlo- rowodorku monopikrynianu tego zwiazku przekry- stalizowana z nitrometanu, ma temperature top¬ nienia 139—140°C.Wartosci oznaczone: C-35,4°/o, H-3,8%, N-20,5%, Cl-8,8%.Wartosci obliczone dla Ci2H15ClN608: C-35,4%, H-3,7°/o, N-20,7%, Cl-8,7°/o. (ii) 2,24 g 4-/2-aminoetoksymetylo/imidazolu pod¬ daje sie w zwykly sposób reakcji z 1,21 g metylo- izotiocyjanianu w 25 ml alkoholu izopropylowego.Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie wypelnionej siliflsazelem eluujac octa¬ nem etylowym, a nastepnie na kolumnie wypel¬ nionej bezwodnym tlenkiem glinowym przy uzy¬ ciu chloroformu. Koncowy produkt przekrystalizo- wuje sie z octanu etylu i uzyskuje sie 0,80 g N-metylo-N'-[2-/4-imidazolilometoksy/etylo]tiomocz- nika o temperaturze topnienia 96—98°C.Wartosci oznaczone: C-44,6°/o, H-6,5°/o, N-26,0%, S-14,7%.Wartosci obliczone dla C8Hi4N4SO: C-44,8%, H-6,6%, N-26,2%, S-15,0%, Przyklad XLIV. N-metylo-N'-3-/2-pirydylo- amino/prppylo]tiomocznik.Roztwór 2,74 g 2-/3-aminopropyloamino/pirydyny i 1,46 g izotiocyjanianu metylu w 50 ml alkoholu izopropylowego miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie zateza i pozo¬ stalosc rozciera sie z metylo-etyloketonem uzysku- v jac surowy produkt, który przekrystalizowuje sie z wodnego roztworu etanolu otrzymujac 2,45 g N-metylo-N^t^-^-pirydyloamino/propyloltiomoczni- ka o temperaturze topnienia 134—135,5°C..Wartosci oznaczone: C-53,4%, H-7,2%,: N-25,0%, , S-14,3%.. Wartosci obliczone dla C10Hi6N4S: C-53,5%,'H-7,2%, N.25,0%, S-14,3%. - :¦¦ • ; , . ", ¦ 40 45 50 95 60 Przyklad XLV. N-metylo-N'-[2-//4-metylo- -5-imidazoIilo/tiometylo-/etylo]mocznik.Mieszanine 5,1 g 4-metylo-5-//2-aminoetylo/tio- metylo/imidazolu i 2,0 g izocyjanianu metylu w acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w na¬ czyniu cisnieniowym w temperaturze 100°C. Uzy¬ skany po ochlodzeniu osad zbiera sie i przekrysta¬ lizowuje z mieszaniny alkoholu izopropylowego z acetonitrylem uzyskujac 4,0 g N metylo-N'-[2-// IIA metyo-5-imidiazolilo/tiometylo/©tylo]moctznik:a o temperaturze topnienia 158—159°C.Wartosci oznaczone: C-47,4%, H-7,1%, N-24,5%, S-14,1%.Wartosci obliczone: dla C9Hl6N4SO: C-47,3%, H-7,1%, N-24,5%, S-14,0%.Przyklad XLVI. N-metylio-N'-[2-/5-ti^olil'o/ /tiometylo/etylo]tiomocznik. (i) W wyniku reakcji 2,01 g 5-hydroksymetylo- tiazolu z 1,99 g chlorowodorku cystarniny w wod¬ nym roztworze kwasu bromowodorowego, przepro¬ wadzonej sposobem opisanym w przykladzie I (i), uzyskuje sie po krystalizacji z metanolu 485 g dwu- bromowodorku 5-//2-aminoetylo/tiometylo/tiazolu o temperaturze topnienia 191—194°C. (ii) W wyniku reakcji 2,24 g 5-//2-aminoetylo/tio- metylo/tiazolu z 0,94 g izotiocyjanianiu metylu w ml etanolu uzyskuje sie tiomocznik, który oczy¬ szcza sie chromatograficznie na^ kolumnie wypel¬ nionej silikazelem, eluujac octanem etylu. Po prze- krystalizowainiiu z mieszaniny octanu izopropylu z metyloetyloketonem i eterem otrzymuje sie 2,1 g N-metylo-N'-[2-tiazolilo/ticmetylo/etylo] tiomoczni¬ ka o temperaturze topnienia 86—88°C.Wartosci oznaczone: C—38,6%, H—5,4%, N—16,9%, S—38,6%.Wartosci obliczone dla C8Hi3N3S3: C—38,8%, H— —5,3%, N—17,0%, S—38,9%.Przyklad XLVII. N-metylo-N'-[/2-/2-pirydy- lo/tiometylo/etylo]mocznik.W wyniku reakcji 7,0 g 2-aminoetylo/tiometylo pirydyny z 2,7 g izocyjanianu metylu przeprowadzo¬ nej sposobem opisanym w przykladzie XLV uzy¬ skuje sie, po krystalizacji z mieszaniny acetonitrylu z eterem. N-metylo-N'-[/2-/2-pirydylo/tiometylo/ety- lo]mocznik o temperaturze topnienia 63—66°C.Przyklad XLVIII. N-Metylo-N'-[2-/l,4-dwu- metylo-2-imidazolilo/metylotio/etylo]tiomocznik. (i) Dzialanie formaldehydem na produkt reakcji l,4-dwumetyloimidazQlu (5.65 g) z n-butylolitem wedlug sposobu opisanego dla otrzymywania 3- -hydiroksyarieitylo-S^^^-tetrahydiroiniidazó [1,5-a-]- -pirydyny (Przyklad 26) dalo l,4-dwumetylo-2-hy- drokisymetyloimidazol (2,71 g), t. t. 125—126° (oc¬ tan etylu —. eter naftowy). (ii) Reakcja l,4-dwumetylo-2-hydroksymetyJo- imidazolu (2,5 g) z chlorowodorkiem cyistamimy . (2.5 g) w wodnym roztworze bromowodoru wedlug sposobu opisanego w Przykladzie 1 (i) (a) dala dwubromowodorek l,4-dwumetylo-2-[/2-aminoetylo/ /tiometylo]amidazolu (6.2 g), t. t. 161—163° (z mie¬ szaniny alkohol izopropylowy — metanol). (iii) Chromatografia kolumnowa na zelu krze¬ mionkowym (octan etylu : etanol, 9 :1) produkt re¬ akcji l,4-dwumetylo-2-[/2-aminoetylo/tiometylo]imi-91679 17 18 dazolu (otrzymanego z 6.2 g dwubromowodorku x izotio(cyjanianem metylu (134 g) w etanolu (50. ml) dala N-metylo-N'-[2-/l,4-dwumetylo-2-imi- dazolilo/metylotioetylo]-tiomocznik (2.1 g).(Dla wzoru Ci0Hl8N4S2 obliczono: C, 46.5; H, 7.0; N, 21.7; S, 24.8%; otrzymano: C, 46.8; H, 6.9; N, 21.5; S, 24.9%).Przyklad XLIX. N-Metylo-N'-[2/4-trójfluoro- metylo-5-imidozolilo/metylotio/etylo]tiomocznik.Mieszanine 2-chloro-4,4,4-trójfluorooctanu etylu (65.7 g), destylowanego formamidu (135 g) i wody (11 ml) ogrzewano w temp. 128—130° przez 1.5 go¬ dziny. Po oziebieniu i dodaniu równowaznej obje¬ tosci wody oziebionej do 0°C otrzymano 4-trójflu- orometylo-5-karbetoksyimidazol, t. t. 184—186°C (z rozcienczonego metanolu). Redukcja estru (9.4 g) za ppmoca wodorku litowo glinowego (2.4 g) w te- trahydrofuranie dala 5-hydroksymetylo-4-trójflu- orometyloimidazol, wyodrebniony jako pikrynian, t, t. 135,5—137,5° (z rozciencaofnegio alkoholu izopro¬ pylowego). Pikrynian ten (5J.3 g) rozpuszczono w 48% wodnym roztworze bromowodoru i ekstraho¬ wano toluenem w celu usuniecia. kwasu pikryno- wego. Do fazy wodnej dodano chlorowodorek cy- staminy (1.52 g) i kwasny roztwór ogrzewano do . wrzenia.-przez.. 1.2 godzin.Po zageszczeniu ..roztworu i wymieszaniu pozo¬ stalosci z mieszanina etanol-eter otrzymano dwu- bromowodorek 4-trójfluorometylo-5-[/2-aminoetylo/ /tiometylojimidazolu (3,2 g), t. t. 179—182°. Zalka- lizowanie i dodanie izotiocyjanianu metylu dalo N-metylo-N'-[2-/4-trójfluorometylo-5-imidazolilo/ /metyliotio/etylo]tiomocznik.Przyklad L. N-Metylo-N'-[2-/2-pirymidylo/ /metylotio/etylojtiomocznik 5-Bromo-2-hydroksy- metylopirymidyne (5.6 g) i tlenek magnezowy (5.6 g) w mieszaninie woda/etanol (2 :1) poddawa¬ no wodorolizie na 10% katalizatorze palladowym na weglu aktywnym w ciagu 0.5 godziny.Produkt reakcji 2-hydroksymetylopirymidyny z cystamina poddano dalszej reakcji z izotiocyjania- nem metylu wedlug sposobów opisanych w przy¬ kladach 1 i 2 otrzymujac N-metylo-N'-[2-/2-piry- midylo/metylotio/etylo]tiomocznik.Przyklacl LI. N-Metylo-N'-[2-/2-pirazynylo/ /metylotio/etylojtiomocznik. (i) Do roztworu sodu (0.23 g) w etanolu (50 ml) dodano chlorowodorek cystaminy (5.7 g), porcjami w. 0° i calosc mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Do takiego, swiezo przygotowanego roz¬ tworu dodawano 2-chlorometylopirazyne (6.4 g) w ciagu 20 minut, otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, zakwaszono I wasem solnym (pH 5) i zageszczono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Sucha pozostalosc ekstrahowa¬ no etanolem, ekstrakty przesaczono i zageszczono otrzymujac surowy produkt. Ekstrakcja alkoholem :zopropylowym pozwalajaca na usuniecie pewnych substancji polimeiryciznych i dodanie eteru daly kre¬ mowa substancje stala (3.5 g), która krystalizo¬ wano z mieszaniny etanol-eter otrzymujac chloro¬ wodorek 2-[/2-aminoetylo/tiometylo]pirazyny t. t. 144—146°. .(ii) Chlorowodorek aminy (1.6 g) przeksztalcono w wolna. zasade za pomoca weglanu potasowego i , poddano reakcji z izotiocyjanlanem metylu (0.61 g) w etanolu w zwykly sposób. Krystalizacja z etanolu dala N-metylo-N'-[2-/2-pirazynylo/mety- lotio/etylo]tiomiocznik (0,88 g) i. t. 99j5^100.5°.(Dla wzoru C9H14N4S obliczono: C, 44.6; H, 5.8; N, 23.1; S, 26.5%; otrzymano: C, 44.6; H. 5.9; N, 22.8; S, 26,5%).Przyklad LII. N-[2-/4-metylo-5-imidazolilo/ /metylotio/etylojmocznik.¦}° Roztwór dwubromowodorku 4-metylo-5T[/2^ami- noetylo/tiometyloj-imidazolu (3.33 g), cyjanianu po¬ tasowego (0,81 g) i, weglanu potasowego (0.69 g) w wodzie (30 ml) ogrzewano w 80—90° przez 3 godziny. Po zageszczeniu pod zmniejszonym ci- snieniem i ekstrakcji n^propanolem otrzymano su¬ rowy produkt, który poddano chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (octan etylu : etanol, 5 ; 1). Produkt krystalizowano kolejno z mieszaniny. alkohol izopropylowy — eter i z ace- tonitrylu, co dalo N-[2-/4-metylo-5-imidazolilo/me- tylotio/etylo]mocznik (0.8 g), t. t. 148—149°^ {Dla wzoru C8Hi4N4OS , obliczono: C, 44.8; H. 6.6; N, 26.1; S, 15.0%;- otrzymano: C, 44.6; H, 6.5; N, .7; S, 15.0%).Przyklad LIII. N-Metylo-N'-[2/2-amino-4- -tiazolilo/metylotio/etylojtiomocznik. .: (i) Mieszanine chlorowodorku, 2-amino-4-chloro- metylotiazolu (9.0 g) i chlorowodorku cystaminy (5.53 g) iw, kwasie octowym (ylOO ml) ogrzewano,-do 3° wrzenia przez 18 godzin. Po zageszczeniu otrzy¬ mano surowy produkt, który z kwasem pikryno- wym w etanolu dal dwupikrynian 2-amino-4-[/2- -aminoetylo/tiometylo]-tiazolu, t. t. okolo 200— 210° (z etanolu). (ii) Pikrynian przeksztalcono w wolna zasade przez dodanie .kwasu solnego, usuniecie kwasu pi- krynowego przez ekstrakcje toluenem, zanalizowa¬ nie weglanem potasowym i ekstrakcje fazy wod¬ nej mieszanina etanol-eter. Reakcja zasady (1.89 g) 40 z izoitiocyjanianem metylu (0,73 g) w etanolu (10 ml) przeprowadzania w zwykly sposób dala su¬ rowy tiomocznik. Po chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (octan etylu) i krystaliza¬ cji z mieszaniny alkohol izopropylowy — octan 45 izoprylu otrzymano N-metylo-N'-[2-/2-amino-4-tia- zolilo/metylotio/etylo]tiomocznik (1.0 g), t. t. 136— 140°.(Dla wzoru: C8H14N4S3 obliczono: C, 36.6; H, 5.4; N. 21.3; S, 36.7%; otrzymano' C, 37.1; H, 5.5; N, 50 20.8; S, 36.3%).Przyklad LIV. N-Metylo-N'-[3-/4-imidazolilo- metoksy/propylojtiomocznik. (i) Do prcipanodiolu-1,3 (450 ml) dodawano sód (13,5 g) w ciagu ponad 3 godzin, mieszajac i prze- 55 puszczajac azot nad mieszanina reakcyjna. Otrzy¬ many roztwór dodawano, w atmosferze azotu, do mieszanego roztworu chlorowodorku 4-chloromety- loimidazolu (50.0 g) w temp. 40—60°. w ciagu 20 minut. Mieszanine ogrzewano do 60—65° przez 3 60 godziny, chlodzono przez noc, przesaczono i zage¬ szczono otrzymujac 4-/3-hydroksypropioksy/metylo- -imidazol. Reakcja z chlorkiem tionylu dala chlo¬ rowodorek 4-/3-chloropropioksy/metyloimidazolu (38.3 g). 65 (ii) W wyniku reakcji tego chlorku (36.2 g) z91679 19 azydkiem sodowym' (22.4 g) w suchym dwumetylo- formamidzie, prowadzonej w 95° przez 3 godziny i chromatografii na suchej kolumnie (drycolumn chromatography), wypelnionej tlenkiem glinu (eta¬ nol) .crtjrzytoan© 4-/3nazydioprc zal. Azydek (2.95 g) uwodorniano w etanolu (200 ml) nad tlenkiem platyny, co dalo 4-/3-aminopro- pdoksy/taetylotaidiaizol (&42 g). (iii) W wyniku reakcji aminy (2.42 g) z izotiocy¬ janianem metylu (1:25 g) w etanolu, prowadzonej w temperaturze pokojowej przez 65 godzin i chro¬ matografii kolumnowej produktu na zelu krze¬ mionkowym (octan etylu) otrzymano N-metylo-N'- *[3-/4-imBazolilometoksy/propylo]tiomocznik (0.49 g) w postaci niskotopliwej substancji stalej. • Przyklad LV N-Metylo-N'-[2-/3-izotiazolilo/ /metylotio/etylo]tiomocznik.Bo roztworu sodti (0*83 g) w etanolu (50 ml) do¬ dawano stopniowo, mieszajac, chlorowodorek cy- staminy (2.03 g), w temp. 0° i w atmosferze azotu.Do tak otrzymanego roztworu ,który mieszano je¬ szcze w temperaturze 0° przez 2 godziny dodawa¬ no kroplami 3-bromometyloizotiazol (3.2 g), w cia¬ gu 15 minut i w temperaturze 0°, a nastepnie mie¬ szanine trakcyjna odstawiono na noc w tempera¬ turze pokojowej. Po zakwaszeniu do pH 3.5 za po¬ moca kwasu solnego, zageszczeniu, dodaniu eta¬ nolu i ponownym zageszczeniu, otrzymano pro- c dukt, który rozpuszczono w etanolu, przesaczono i zageszczono, Có dalo chlorowodorek 3-[/2-amino- etylo/tiometylo]izotiazolu (3.5 g). Chlorowodorek przeksztalcono w wolna zasade za pomoca wodne¬ go roztworu weglanu potasowego i ekstrakcji ete¬ rem.Ekstrakty suszono nad bezwodnym weglanem magnezowym, przesaczono i zageszczono otrzymu¬ jac wolna amine w postaci oleju (1.56 g). Amine rozpuszczono w etanolu (10 ml) dodano izotiocyja- nian metylu (0.66 g) i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 30 minut. Po zageszcze¬ niu i chromatografii surowego produktu najpierw na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym (octan etylu), a nastepnie na kolumnie wypelnio¬ nej tlenkiem glinu (benzen/octan etylu) otrzymano } N-metylo-N^-ZS-izotiazolilo/metylio/etyloltiomocz- nik.(Dla wzoru C8Hi3N3Ss obliczono: C, 38.8; H, 5.3; N. 17.0; S, 38.9%; otrzymano: C, 38,9; H, 5.4; N, 16.5; S, 38.3°/o).Przyklad LVI. N-Metylo-N'-[2-/4-bromo-3- -izatiozolilo/metylotio/etylo]mocznik.Reakcje 4-bromo-3-/bromometylo/izotiazolu (8.5 g) z cystamina otrzymana z chlorowodorku cystami- ny (3.76 g) przeprowadzono podobnie jak w przy¬ kladzie 57. Z reakcji tej otrzymano bromowodorek 4-bromp-3-[/2-aminoetylo/tiometylo]izotiazolu, który po kolejnych krystalizacjach z mieszaniny etanol- -eter i z acetonitrylu mial forme igielek (4.05 g), t. t. 111—112°.Wolna zasade (2.73 g), która wyodrebniono po zalkalizowaniu produktu wodorotlenkiem sodowym i ekstrakcji chloroformem, rozpuszczono w etanolu i poddano reakcji z izotiocyjanianem metylu (0.78 g). Roztwór ogrzewano do wrzenia przez 30 minut, zageszczono, a pozostalosc wymieszano z eterem otrzymujac krystaliczny tiomocznik (2.9 g, t. t. 60—61°. Krystalizacja z octanu izopropylu da¬ la N-metylo-N,-[2-/4-bromo-3-izotiazolilo/metylo- tio/etylo]tiomocznik (2.3 g) w postaci igielek, t. t. » 62—63°.(Dla wizoru CsH^Br^Sa oblczono: C, 29,5; H, 3.7; N, 12.9; Br, 24.5; S, 29.5%; otrzymano: C, 29.5; H, 3.8; N, 12.9; Br. 24.6; S, 29.3°/o).Przyklad LVII. N-Metylo-N'-[2-/5-hydroksy- io -2-pirydylo/metylotio/etylo]tiomocznik. (a) Z mieszaniny chlorowodorku 2-hydroksyme- tylo-5-hydroksypirydyny (16.2 g) i chlorowodorku cystarniny (11.4 g) ogrzewanej do wrzenia w 48% kwasie bromowodorowym otrzymano dwubromo- Wodorek 2-[/2-aminoetylo/tiometylo]-5-hydroksypi- rydyny (23 g), t. t. 210—212° (metanol). (b) W wyniku reakcji 2-[/2-aminoetylo/tiomety- lo]-5-hydroksypirydyny (otrzymanej z 13.5 g dwu- bromowodorku) z izotiocyjanianem metylu (2.84 g otrzymano N-metylo-N,-[2-/5-hydroksy-2-pirydylo/ /metylotio/etylo]tiomocznik (7.5 g), t. t. 130—132° (woda).Dla wzoru C10H15N3NS2 obliczono: C, 46.7; H, 5.9; N, 26.3; S, 24.9%); otrzymano: C, 46.9; H, 5.7; N, » 16.5; S, 24.9%).Przyklad LVIII. N-Metylo-N'-[2-/3-bromo-2- -pirydylo/metylotio/etylo]tiomocznik. (a) Roztwór azotynu sodowego (2.38 g) w wodzie (10 ml) dodawano kroplami, mieszajac, do mie- 80 szaniny 3-amino-2-hydroksy-metylopirydyny (4.8 g) - w wodnym kwasie bromowodorowym (48%, 10 ml) i wody (5 ml) w temperaturze 0—5°C. Tak otrzy¬ many roztwór soli dwuazoniowej dodano do go¬ racego roztworu bromku miedziawego (2.5 g) w 60% kwasie bromowodorowym i po ustaniu wy¬ dzielania azotu mieszanine ogrzewano na lazni wodnej przez 0.5 godziny, rozcienczono woda i na¬ sycono siarkowodorem. Przesaczenie, zageszczenie do malej objetosci i ekstrakcja chloroformem daly 40 3-bromo-2-hydroksymetylopirydyne (4.8 g). Produkt rozpuszczono w wodnym roztworze kwasu bro- mowodorowego (48%, 50 ml), dodano chlorowodo¬ rek cystaminy (3.22 g) i tak otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Po zage- 45 szczeniu i krystalizacji z wodnego etanolu otrzy¬ mano dwubromowodorek 2-[/2-aminoetylo/tiomety- lo]-3-bromopirydyny (6.1 g), t. t. 252—254°.(Dla wzoru G8HnBrN2S.2HBr obliczono: C, 23.5; H, 3.2; N, 6.9; S, 7.8%; otrzymano: C, 23.7; H, 3.4; 50 N, 6.7; S, 7.9%). (b) W wyniku reakcji 2-[/2-aminoetylo/tiomety- lo]-3-bromopirydyny (3.48 g) z izotiocyjanianiem metylu (1.23 g) w etanolu (60 ml) otrzymano pro¬ dukt, który po chromatografii na kolumnie wypel- 55 nionej zelem krzemionkowym (octan etylu) dal N^ -metylo-N,-[2-/3-bromo-2-pirydylo/metylotio/etylo] tiomocznik (1.4 g) w postaci niskotopliwej substan¬ cji stalej.(Dla wzoru CioHl4BrN3S2 obliczono: C, 37.5; H, 4.4; 60 N, 13.1; Br, 25.0; S, 20.0%; otrzymano: C, 37.1; H, 4.7; N, 13.2; Br, 25.1; S, 19.9%).Przyklad LIX. N-Metylo-N'-[3-/2-pirymidylo/ /tiopropylo]tiomocznik. (i) Mieszanine pirymidynotionlu-2 (5.6 g) i 3-bro- 65 mopropyloftalimidu (13.4 g) w etanolu (100 ml) za-91679 21 22 & czn orno o)ti etyl i '"—^ £ "» tiomet x 1 i CN i * i O tyl N-me dukt: 2 PL, 03 O rzejsci miny Oh W CD 1 u X 8 03 0 -* 03 03 1 0 'a liza Ana 9UOZ u obi o artos< £ V oznaczoi sci o art £ CD £ ffi l O CD Z E O . zór ryczn * 1 O) 03 emp. nieni °C h | 03 J4 "fi •fi Rozpuszczal przekrystalizo\ " 2 d 'fi U fi o h % * - "2 vO lO TJ" co CN rH ,—I O ON 00 l \0 m TT co CN TH lilo imidazo etylo-4- i to CO CN tJ- T—( CN ^H lÓ O vd tj- l-H CN CN CN H O lO co \d Th *J Si rH O ffi "o 2.S CN ON 00 TH 1 1 c^ 00 Ui *o % dny rozt lu o o B 0 1 1 ?romek j- , rH Ui *o £ III -imida- ylo-4- izoprop lilo ¦ o LO N LO CO CN y°- O CN Th t»" LO 00 tj- sO CO CN 0.8 CN NO r." LO od Tj- N CD O ON 00 1 1 vO 00 J3 T izoprop rem C 4) octa z et LO CN t^ 7 o r." UBl fi t-i J4 "L CN rH Ui -o N £ azo- rs -4-im benzylo o lo ;fi o o* CN LO t^ co sd CN vd lo O o" CN co TH CN vd q vd LO « C/^ o X o" co co rH 1 1 CO u -o N Ui *-2 fi o wod etan 1 ^j o B o Ui Xi co T-1 Ui -o N £ i 03 4-imii bromo- o lo :fi t^ o CN 1H od 1 ^ CN Th rH TH CO Th O CN 8.1 l-H Th Tl"' rH t-< CO CD*" £ u W es E 00 o CO LO rH 1 1 CN LO TH nitryl o acet ,-H 00 7 o 00 rH .* 1) a o Ui X Th rH Ui -O N £ ZO- 03 *T3 4-imi metylo- o cn 'X CN vO CN °) CN CN ^ ^ CN ^ Th O) lo CN 2.7 CN ^°. \6 q Th Th w X a U CN CN 1 1 ON y—l T^ 03 wod CN 1 rH 00 r* a o Ui X LO rH Ui -O N £ VII zo- 03 "O 4-imi metylo- o ^ *^ ri vd CN °\ CN CN vO vO CN Th Th r. iA CN 2.8 y— t^ \6 ITi + Th IN CD X OS u 1^ T* 1 1 ^~ T"' 0 yloetylok ¦u» 00 1 ON rH U a o X vO rH Jh -O N £ VIII lilo imidazo CN °°.^ CN CO ^ CN rH NO t^ T-^ Th CN r^ CN 4.3 CN y^ vD 00 y-t Th cd" X U 00 r^. 1 1 sO t^ etylu z c octa i^ ON T "i ON y-t *X a o Ui X t^ *_l Ui -O N ^ a em naftowy eter< < -oz 03 2-imi metylo- 0 1 ^ ^ ^i vd CN q co CN vO MD CN Th Th CN O CN 3.0 CN °°. sd l/l Th Th cd" HI to X u vO T—1 1 1 Th y—* ^ £ "» izoprop nolem fi 03 octa z et Th r^ rH 1 CN I y^ UBl c l_i ^ 'a 00 rH Ui -O N £ X -IUII- CN i -dwumetylo izolilo • w rH T3 00 ^ n t^ TH CN q t»" in \d Th 00 Th CN vO CN 00 vd Th vd Th (N CD X o O r^ o y-t 1 1 m O ^ ^fi -. izoprop fi octa 1 -* u s o *H h2 ON ^^ Ui -O N * i* i CN i £ T. 1-mei chloro- dazolilo I "° J q CO CN ,~' o CN Th l^' 00 00 co sO CN CN 9.9 TH CO iA vO od CO cd" HI U m U 00 ON I I V© ON 03 wod I ^ V a o Ui X o CN Ui -O N £ XII ilo riazol i Tt-_ 1 co l^ f^ CN co G co r»# in CO vd co -OZBI. -tr Th^ etylo 3 o 1 S 2 H sd CN LO od CN ^ SD CN ON CO q od CN G co ^ in rH vd co CN vd CN 8.7 CN q \6 co ON co cd" X 6 ON ON 1 1 t^ ON a 1 z etere o etan ON t^ y^ 1 t- t^ ,_l _^ O a o c ^o T—1 CN Ul -O N ^ XIII CD X u LO LO 1 | rh LO 03 wod t^ t^ T LO r.^H a o u X CN CN U -o N ^ XIV ilo ¦pirazol co 1 1 co ^*" CN "i i TH vd t^ rH TT 1 1 3.7 CN 1—1 NO ON rH Th cd" X U 1 1 1 1 co LO 7-1 ^ (U B o h "° CO CN Ui vO N £ 91679 23 24 -6 o ca I Si Cd ( NO LO ^t- T—1 CN ^H O ON loo t^ vO lo <*¦ N 0 -tiazol CS o od co O I ^ LO 00 00 co ov oó CO O N ^ "*" LO 00 oó CO w co % HH » o nO i 1 T-H opylu i-l a N g cd oct LO 1 ^ ^ 1 7 1 t*_ T J4 V s ° J2 ¦ CN | -O » N ^ 1 XVI o -tiazoi 1 ON oo' CO '• O r^ • 7-1 co LO 00 00 co P"* °o . co fN) r-' 1 ^ co -O 00 od co i « 1 ^ co \x • |u 0,5 co i 1 00 t^ opylu olem ^ fi Oh CC 9 a N O fi a 0 .« ro O CN 1 ^ ON -« CU 6 o *-l "° -^ N *-< O N | * i K 1 u lo ^ "0 -piry CN vO \d CN H" 1^" 1 ^ CO nO 00 ON N- CN Uo CN co [t^ I'*"1 Leo Uo h~ ON n~ ro •^1 U 1 1 1 1 co ON T piryd CN O ^ a co ,_ lO CN LO Uo r r< vo Ls ,_H LO Uo ht CN sO ^M LO1 nO n- *—' LO to i ^ r- ffl u i i i i ro i On 1 I ! ~r\ y, o 6 o *h "° r ¦* OJ s o £ . ylo pirvd CN i O -met vO Lh LO CN LO Uo I7""1 r^ o U^ ,-H Uo NO |p oo INO r ho K oo T—1 V Ir/7 N- 'ffi U co 00 1 1 CM 00 opylu -i ^ ° N C CO oct ON 1 V") | X) ! X 1 CU s o n r r^ 1 oo ! N «.N i CM I O - N "! 1 < c I-o i N N - ^ \ ? 1 ^ 1* 1* < i i < \: lo T3 -piry co Uo O CN U^ 1^ ** co" NO 00 ON hf LO NÓ CN CO r-«- r* CN Uo- LO ON rf \tn n |K U o 00 1 1 00 I eterem o CU a | i i lO 00 1-1 M O 6 o -o ^ N lH 1 o 13 -piry Tt- NO NO CN \n- £ co NO 00 ON |tJ- co NO CN co r^ U"1 LO NO ON ON Tl" r/5 m r« r= u i i i i 00 1 1 1 nO co CM -^ CU 6 o !-H ¦° -5 *o O ' O i N 1 ^ 1 | ^ h < h i ^ K » Iz sc u co co T 1 o co ''""' 73 73 0 CN 1 1 ro CM M CU a O u n 'O u o N t£ ^ ^_ O T3 2-pir roksy -hyd co ON ^t- CO NO ON LO r. nO •«- 00 r|- CN ^ NO ^ ON LO ^1" nO rh < ylo fi N P3 *T3 -piry co LO NO 1 CM 1 I'-1 CO CN 00 LO NO "*" Tj" co NO CN O co CN On lo' LO M" |^|- N rt) Z h^ U ^H T 1 o T—' erem CU N O acc 00 1 1 lO ^1- G fi h -« N "O < |0 ' ! N i1*! |j ^ |k 1- -H Y < h <\i lilo idazc 'o -ben CM ON CM CN o o CN 00 ' LO Ul" ^-H LO .LO CM CM ON "ON* 1 ^ 00 LO* co ^_l LO C/3 k CJ^ ON 1 1 LO ^ | N o ano] izop s a a a ° a N cO LO 1 1 CN T:f" rN J -^ CU 6 o I-I Xl -O "O o N \; < b K- U i hydroim irydylo C3 U.Ih /-^ ,6,7,8- azofl, lo 73 LO CN CM t^ ON 1 ^ T—1 r^ r» o LO co CN CN NO On' 1^ ^ IN r* <=' LO co" "* o X o NO 1 1 LO o ~ opylu tylu Ih CU fi 5 <« O O N 1 1 M CU 6 ° u l -tia- 1,3,4- "§.-§ -(2-a iazol lo T3 LO NO CO NO NO CN O 1 LO o CN CO CN NO co C^ nO ' CN O LO O CM co n \ * X U LO ^1" 1 1 CO -^~ wor N U fi 0 TJ fi O C3 CN co CN 1 1 ON ;N --M M CU s ° u ¦° \-° 1 •*¦ ~o •^ o N ^ ^ ^ •< A -O "O ^ ° 1 N £ «• 1 < < cznik o tiom x X o . fr tiome o zol lida fi 4-i W-) v' n x X ¦ r1 odukt *-< Oh | 03 C3 U^ cu s' 1^: ¦ ^ o r^ co rwia 'a" c« •2 "« G < |\ * X o XXX (1) fi o o Xi o o cd £ CU fi O N U cd N 0 U o cd CO z K O co z M.O -. fi N O £? cd a 3 Wzór cd S cd erat ieni Oh fi Tern top ^ 'o1 'fi * cd -fi N 33 o *i en t^» Rozpu do rekr rt aj a Przy¬ klad -2 , rop ^ * cu CN 0 • "^ CU a nO* CM ON CM* ^ '.CM NO . vd CM ¦"* '^_ l LO' CM On CM CM t^ NO O ^1- co X Ol U o CM 7 1 00 ^ cd T3 O £ | K U co VIII X I •2 CU CM nO CM ON -CM CM NO :^ i! CM Ti-r -* tj- nO CM CM co CN ON NO CM ? CO z X 0 ON CM " 00 CM oda £ CM 1 XIX X 1 -2 l •*-• CU CM O fi S ¦ cd umetylo 2-dw etylo co CM* CM Tl" ' ^" 01 Th "Jt"^ O • NO ^~ CM ' CN , .CM . :l ^t" CM NO r^ CM NO C^ z IM i O LO ON* ON 1 1 ^* ON N 3 0 a an azo rem t3 £ O cu x -S °« ffi ffi £ u z CM X X X'"¦ 679 26 wierajacym sód (1.15 g)-ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin otrzymujac 2-/3-ftali- midopropylotio/pirymidyne t. t. 81.5—82.5° (z wod¬ nego etianolu). {Dla wzoru Ci5Hi3N302S obliczono: C, 60.2; H, 4.4; N, 14.0; S, 107%; otrzymano: C, 60.1; H, 4.06; N, 13.9; S, 10.6%).. (ii) Produkt reakcji pochodnej ftalimidu (3.7 g) z hydrazyna (1.86 g) poddano reakcji wprost z izo- tiocyjanianem metylu (0,83 g) otrzymujac N-mety- lo-N'-[3-/2-pirymidylo/tiopropylo]tiomocznik (1.9 g), t.t. 120—121Q (z mieszaniny etanol-eter). (Dla wzo¬ ru C9Hl4N4S2 obliczono: C, 44.6; H. 5.8; N, 23.1; S, 26.5%; otrzymano: C, 44.7; H, 5.8; N, 22.8; S, 28.1%).Przyklad LX. N-Metylo-N'-[2-/3-amino-2-pi- rydylc/metylotio/etylo]tiomocznik. (i) Wodorek litowo glinowy (3.2. g) dodawano porcjami, mieszajac i chlodzac, do roztworu 3-ami- nopikolinianu etylu (6.8 g) w suchym eterze (150 ml) i w atmosferze azotu. Po dodaniu calosci, zawiesine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 30 minut i rozcienczono eterem (150 ml), na¬ stepnie ochlodzono dodajac kolejno wode (3,2 ml), rozcienczony wodorotlenek sodowy (3.2 ml i wo¬ de (9.6 ml). Papkowata zawiesine mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez 30 minut, dodano siar¬ czan magnezowy i calosc przesaczono, dobrze przemywajac pozostalosc eterem. Do pozostalosci po zageszczeniu dodano roztwór chlorowodoru w eterze otrzymujac chlorowodorek 3-amino-2-hy- droksymetylopirydyny (4.2 g), t.t. 292—300°. Tem¬ peratura topnienia produktu nie ulegla zmianie po ponownej krystalizacji z mieszaniny metanol- -eter. (ii) Roztwór chlorowodorku 3-amino-2-hydroksy- metylopirydyny (3.4 g) i chlorowodorku cystaminy (2.38 g) w wodnym roztworze kwasu bromowodo- rowego (50 ml, 48%) ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Do pozostalosci po zageszczeniu roztworu dodano etanol i calosc po¬ nownie odparowano otrzymujac zólta substancje (7.5 g), która po krystalizacji z mieszaniny meta- nol-eter dala 3-amino-2-[2-aminoetylo/tiometylo]pi- rydyine w postaci dwubromowodorlku (5.8 g) t. t. 195^196°. (iii) Do roztworu 3Hamino-2-[/i2-iaminoetylo/tio- metylo]pirydyiny (3.0 g) z ekstrakcji wodnej zawie¬ siny dwubromowodiorku i weglanu potasowego mie¬ szanina etanol-eter 2:il) w etanolu (25 ml) dodano 50 izotiocyjanian metylu (1.26 g) i calosc ogrzewano pod chlodmica zwrotna w ciagu 30 minut. Pozosta¬ losc wymieszano z eterem otrzymujac substancje stala (3.4 g t.t. 98—lO0°. Krystalizacja z octanem izopropylu dala N-metylo-N,-[2-/3-amino-2-pirydy- 55 lo/metylotio/etylo]tiomoeznik w postaci trzech frak¬ cji: t.t. 99.5—100.5° (1.33 g), t.t. 100—101° (1.04 g) oraz t.t. 99—100° (1.0 g).(Dla wzoru Ci0Hi6N4S2 obliczono: C, 46.8; H, 6.3; N, 21.9; S, 25.0%; otrzymano: C, 47.2; H, 6.3; N, eo 21.7; S. 24.4%).Przyklad LXI. N-Metylo-N'-[2-/3-izoksazoli- lometylotio/etylojtiomocznik. (a) Roztwór 3-chlorometyloizoksazolu (5.8 g) i chlorowodorku cystaminy (6.25 g) w wodnym roz- 65 tworze bromowodoru (48%, 100 ml) ogrzewano pod91 27 chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Pozostalosc po zageszczeniu wobec wody, a nastepnie wobec n-propylu przekrystalizowano z mieszaniny alko¬ hol izopropylowy-etanol otrzymujac bromowodorek 3-[/2-aminoetylo/tiometylo]izoksazolu, t.t. 131—133°.(Dla wzoru C6Hi0N2OS,HBr obliczono: Br. 33.4; S, 13.4%; otrzymano Br, 33.6; S, 13.7%)., (2.44 g, z ekstrakcji mieszaniny bromowodorku i weglanu potasowego za? pomoca mieszaniny eter- -etanol, 3:1) i izotiocyjanianu metylu (1.36 g) w alkoholu absolutnym (40 ml) ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna przez 1.5 godziny. Pozostalosc po zageszczeniu poddano oczyszczaniu przez chroma¬ tografie na kolumnie wypelnionej zelem krzemion¬ kowym (eter) otrzymujac N-metylu-N'-[2/3-izoksa- zolilometylotio/etylo]tiomocznik w postaci bezbarw¬ nego oleju (2.5 g).(Dla wzoru C8Hl3N202S obliczono: C, 4.5; H, 5.7; N, 1S.2; S, 27.7%; otrzymano: C, 41.3; H, 6.2; N, 18.2; S. 27.3%).Przyklad LXII. N-Metylo-N'-[2-/4-metylo-5- -imidazolilo/metylotio/etylo]tiomocznik. (i) Do dwusiarczku wegla (200 ml) dodawano powoli, mieszajac roztwór 4-metylo-5-[/2-amino- etylo/tiometylo]imidazolu (10.2 g) w etanolu (75 ml).Mieszanine odstawiono na noc w temperaturze pokojowej, a utworzony osad zebrano i przekry¬ stalizowano z wodnego alkoholu izopropylowego otrzymujac kwas N-[2-/4-metylo-5-imidazolilo/me- tylotio/etylo]dwutiokarbaminowy (9.8 g), t.t. 127— 129°.(Dla wzoru C8 Hl3N3S3 obliczono: C, 38.8; H, 5.3; N, 17.0%; otrzymano: C, 38.6; H, 5.5; N, 16.7%). (ii) Do zawiesiny kwasu dwutiokarbaminowegtf (7.0 g) w metanolu (100 ml) dodano jodek metylu (4.0 g). Calosc mieszano w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze pokojowej otrzymujac klarowny roz¬ twór. Krystalizacja pozostalosci po zageszczeniu tego roztworu z mieszaniny propanol-eter dala jodowodorek dwutiokarbaminianu S-metylo-N-2[/4- -metylo-5-imidazolilo/metylotio/]etylu (8.6 g), t.t. 167—169°. (iii) Roztwór jodowodorku dwutiokarbaminianu S-metylo-N-2-[/4-metylo-5-imidazolilo/metylotio] etylu (1:17 g) w 33% etanoiowym roztworze mety- 679 28 loaminy (20 ml) mieszano w temperaturze pokojo¬ wej przez 18 godzin. Pozostalosc po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem wymieszano z zimna woda uzyskujac N-metylo-N'-[2-/5-metylo-4-imida- zolilo/metylotio/etylo]tiomocznik w postaci bez¬ barwnego osadu (0.4 g), t.t. 151—153°. Dane spek¬ troskopowe i chromatograficzne tego produktu by¬ ly identyczne z odpowiednimi danymi dla produk¬ tu reakcji 4-metylo-5-[/2-aminoetylo/tiometylo]imi- dazolu z izotiocyjanianem metylu opisanej w przy¬ kladzie II. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL