PL91619B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolidynonu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym kazdy z symboli R, Rt, Rj i R3 niezaleznie oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a X oznacza jeden lub kilka podstawników jak nizsze grupy alkilowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkoksylowe lub reszty trójfluorometylowe, jak i farmakologicznie dozwolonych soli tych zwiazków z kwasami.Znane sa pochodne imidazolidynonu zawierajace przy jednym atomie azotu reszte arylowa a przy drugim atomie azotu reszte amino-nisko-alkilowa.Pochodne o grupie aminowej podstawionej reszta o wzorze 2, w którym R4 i R5 oznaczaja zarówno nizsze reszty alkilowe jak ii moga tworzyc razem z atomein azotu 5—7 czlonowy pierscien hetero¬ cykliczny sa omówione w opisie patentowym Republiki Afryki Poludniowej nr 62/4312.Badania farmakologiczne zwiazków nalezacych do wyzej wymienionej klasy przeprowadzone przez W.B. Writha i wspólpracowników, opisane w J.Med. Chem. 9, 852—1966 wykazaly, ze l- fenylo)-3-(2-dwumetyloaminoetylo)-2-imidazolidyaion (imidolin) charakteryzuje sie cennymi wlasciwos¬ ciami biologicznymi.W porównaniu z dotychczas znanymi zwiazkami, zwiazki nowe wytworzone sposobem wedlug wyma- laztou w wyniku wbudowania pierscienia acetydy- ny po pochodnych imidazolidynonu wykazuja nieo¬ czekiwanie o wiele wieksza aktywnosc biologiczna.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe pochod¬ ne 2-imidazolidynonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R, Rj, R2, R3 i X maja wyzej podane znacze¬ nie, jesli imidazolidynon o ogólnym wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie reakcji w obecnosci mocnej zasady, z 0-chlorowcoetyloacetydyna o ogólnym wzorze 4, w którym RL, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu.Stosowane w tej reakcji warunki alkilowania sa w istocie zblizone do opisanych przez Wrighfa w J. Mech. Chem. 9, 852(1966). Pochodne ocetydymy o ogólnym wzorze 4 mozna wytworzyc wedlug sposobu opisanego przez E. Testa i wspólpraco¬ wników w Liebiga Ann. Chem., 635, 119 (1960).Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa w ogólnosci i substancjami stalymi umiar¬ kowanie rozpuszczalnymi w wodzie, a latwo w rozcienczonych kwasach lub w ogólnie stosowa¬ nych rozpuszczalnikach. v Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne imidazolidynonu wykazuja bardzo in¬ tensywne dzialanie uspokajajace na srodkowy uklad nerwowy. W tablicy I zilustrowano wyniki badan farmakologicznych nowych zwiazków, jak pochodne l- catonykHl)-etylo]-84mivdaiaoilidyincin,u w porówna¬ niu ze znanym l-(m-chlorofenylo)-3-(2-dwumetylo- 91619¦ '-,-£& :;i ;» /:¦'. v: :v^;.; • : ,:. aminoetylo)-2-imidazolidynonem (imidolin) i chlo- ropromazyne. W tablicy j tej symbole CR i CR2 do¬ tycza wyników badan j testowych na hamowanie pierwszo i drugorzedo-wych reakcji wedlug L.Cook'a i wspólprarcowników opisanych w Ann.NY. AcadV'Sci.:G6 740 (1957), tonaz wedlug sposo¬ bu zmodyfikowanego przez MaffTego i wspólpra¬ cowników opisanego w- J. Pharm. Pharmacol, 11, 129 (1959). . I Badianie hamowania wymiotów u psów, spowo¬ dowanych apomorfina; przeprowadzono wedlug metody opisanej przez s G. Chena i wspólpracow¬ ników w J: Pharm. Eapll. Therap. 98, 245 (1950).Wymienione wyzej meiody sa bardzo istotne dla okreslenia iaktywnosci | substancji uspokajajacej, przy czym uzyskane iwyniki ilustruja znacznie wieksze zalety nowych ,ziwiazików w porównaniu z dotychczas znanymi.Tablica I v Dawka i sposób podania i • ilosc LD60, szczur, mg/kg do otrzewnowo CR2" (ED50, szczur, mg/kg do otrzew- nowo) CR (ED50, szczur, mg/ /kg do otrzewnowo) Wymioty po apomor- finie (ED50, pies, y/kg, do otrzewnowo) Zwiazek wg wy¬ nalazku V 200 0,25 0,50 150 imi- dazolin 200 2,5 —10 250 chloro- 1 proma- zyna 120 0,96 3,95 1000 * i Wyniki przedstawione w tablicy ilustruja spe¬ cyficzne dzialanie nowego zwiazku obok silnej aktywnosci przeciwwymiotnej jak np. dalsza szczególnie owina zalete w porównaniu z chloro- promazyna przejawiajaca sie w o wiele mniej¬ szych efektach ubocznego dzialania na uklad ser- cowo-naczyniowy przy dawkach 5—lOnkrotnie wyz¬ szych niz stosowane dla chloropromazyny.Zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako czynne skladniki srodków leczniczych wytwarza¬ nych w najrozmaitszych formach uzytkowych, jak tabletki prasowane lub powlekane, miekkie lub twarde kapsulki zelatynowe, tabletki o opóznio¬ nym wydzielaniu substancji czynnej, zawiesiny lub inne ciekle preparaty odpowiednie do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Preparaty te mozna wytwarzac np. przez zmieszanie 5 mg 1-(m^chlorofenylo)-3-[2-(3,3-dwumetyloacetydyn- -l)-ylo]-etylo/-2-imidazolidynonu z nosnikiem zlo¬ zonym w laktozy, skrobi kukurydzianej, kwasu stearynowego i talk i nastepne sprasowanie do ta¬ bletek zawierajacych odpowiednia dawke substan¬ cji czynnej. Do takich preparatów mozna wpro¬ wadzac srodki wiazace, srodki wzrostowe, srodki wspierajace, smakowe i tym podobne.Jako szczególnie korzystne farmaceutyczne nos- 619 4 niki lub srodki rozcienczajace wymienia sie nietok¬ syczne substancje stale, jak skrobia, dekstroza, laktoza, zywica z drzew akacji, talk, kwas stea¬ rynowy, stearynian magnezu, tragant i tym po-^ dobne.Dla wytworzenia srodków leczniczych w postaci eliksiru, zawiesiny lub preparatu cieklego do po¬ dawania droga pozajelitowa odpowiednie sa nie¬ toksyczne nosniki ciekle' lub srodki rozcienczajace, jak np. alkohol, gliceryna, sorbit i tym podobne.Dawka lecznicza substancji czynnej wynosi od 0,01—5,0 mg na kg wagi !ciala.; Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie^ l-(m-chlorofe- nylo)-,3-[2-(3,3-dwumetyloacetydynylo-l)-etylo]-2- -imidazolidynonu. Do mieszaniny 1,5 g 50°/o NaH • w postaci emulsji w oleju mineralnym, w 30 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze otoczenia roztwór l-(m-chlorofenylo)-2-imidazoli- dynonu w 30 ml dwumetyloformamidu i mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia, po czym do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono 4,5 g 3,3^dwnimetylo-l-(2Hchloroetylo)Haoetydyny.Mieszanine reakcyjna utrzymywano w ciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia przy stalym mieszaniu, a nastepnie w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 80—85°C. Wytracone sole odsaczono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.' Pozostalosc zadano 8 ml 18°/o kwasu solnego i 16 ml wody i wyestrahowano eterem. Po rozdzieleniu faz, warstwe wodna zalkalizowano za pomoca 15f/o roztworu weglanu sodu i wyekstraho- wano eterem dwuetylowym. Warstwe eterowa od¬ parowano a otrzymany osad roztarto z eterem naftowym uzyskujac 7,24 g produktu o tempera¬ turze topnienia 84—85°C (z% heksanu), którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 191— 40 192°C.Przyklad II i III. Postepowano wedlug sposobu opisanego w przykladzie I stosujac odpo¬ wiednie 3,3-dwualkilo-l-(2-chloroetylo)-acetydyny.Z l-(m-chlorofenylo)-2-imidazolidynonu i 3,3-dwu- 45 propylo-l-(2-ichloiroetyio)-acetydynju otrzymano 1- -i(m-chlorofenylo)-3-[2-dwupropyloacetydyn-l-ylo/- -etylo]-2-imidazolidynon o temperaturze topnienia 100—102°C, a z l-(m-chlorofenylo)-2-imidazolidyno- nu i 3,3-dwubutylo-l-(2-chloroetylo)-acetydyny otrzymano l-(m-chlorofenylo)-3-[2-(3,3-dwubutylo- acetydyn-l-ylo)-etylo]-2-imidazolidynon o tempe¬ raturze topnienia 85°C.Przyklad IV. Reakcje prowadzono wedlug 55 sposobu opisanego przez E. Testa i wspólpracowni¬ ków w Liebigs Ann. Chem., 635, 119(1960) otrzy¬ mujac produkty przejsciowe jak chlorowodorek l-(2-chloroetylo)-3,3-dWupropyloace,tydyny o tem¬ peraturze topnienia 178—179°C i chlorowodorek 60 l-(2-chloroetylo)-3,3-dwubutyloacetydyny o tem¬ peraturze topnienia 188—189°C.Wedlug powyzszego sposobu wytworzono dalsze zwiazki o wzorze 1 wymienione w tablicy II, gdzie podano znaczenie poszczególnych symboli R, Riy «5 R„ Ba i X dla wzoru 1.91 619 6 TablicaII PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe R CH3 C2H5 izoC3HT H H H H H CH3 H Ri H H H H H CH3 H H CH, H R2 CH3 CH3 CH3 CH:i H H H CH3 CH:i CU, R3 CH3 CH3 CH3 CH:; H H H CH:? CH:5 CH3 X 1 m-Cl m-Cl m-Cl 3,4-Cl m-OCH3 m-Cl ¦ m-F m-CF3 m-CH3 o-Cl Sposób wytwarzania pochodnych 2-imidazolidy- nonu o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z sym¬ boli R, Ri, R2 i R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza jeden lub kilka podstawników, jak nizsze grupy alkilowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkoksy- lowe lub reszty trójfluorometylowe, znamienny tym, ze imidazoiidynon o ogólnym wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji w obecnosci mocnej zasady z chlorowcoetyloacetydyna o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2 i R3 maja w.yzej podane znaczenie zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól Z farmakologicznie dozwolonym kwasem.91619 R-CH—CH2 R? /CU, | | : %C N-CH,-CH-N ^N <3 R3 CH2 Rr \\ Wzór 1 R4 R-CH-CH2 x \ f Wzór Z 0 Wzór 3 R? CHZ C N-CH2-CH-Halo / \ / I R3 CH2 Rl Wzor 4 WZGraf. Z-d Nr 2, ,zam. 397/77, A4, 110 Cena 10 zl PL PL