PL91387B1

PL91387B1 -

Info

Publication number: PL91387B1
Application number: PL17253674A
Authority: PL
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-07-08
Publication date: 1977-02-28

Description

2 91 387 A) Dzialanie przy ostrym zatruciu rtecia.Szczurom Wistar podano 3,5 mg na kg wagi ciala HgCI2. Dawka ta spowodowala 1OO-procentowa smier¬ telnosc. Przy zastosowaniu zwiazków wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1 trujace dzialanie HgCI2 moze sie znacznie zmniejszyc. I tak np. przy podaniu per os 100 mg/kg 4-merkaptoandrosta-4,6-dieno-17a 72'-karboksy- etylo/-170-ol-3-ono laktonu dawka 3,5 mg HgCI2 na kg wagi ciala nie daje zadnego wyniku smiertelnego (100-procentowe dzialanie ochronne). Równiez najslabiej dzialajace z przebadanych zwiazków zapewniaja sto¬ pien przezywalnosci 48%.B) Farmakologiczne dzialanie ochronne przy charakterystycznym dla zatruc rtecia uszkodzeniu nerek.Nefrokalcynoza. Dozylne podanie 3,5 mg HgCI2/kg powoduje w 90% przypadków makroskopowa nefro- kalcynoze. Przy leczeniu za pomoca zwiazków wedlug wynalazku nefrokalcynoza nie wystepuje w ogóle (100%).Dzialanie na spowodowane przez zatrucie rtecia zapalenie miedniczek nerkowych. Dzialanie to mozna {ocenic przez oznaczenie zawartosci wody w tkance nerkowej. Przy dozylnym podaniu 2,0 mg HgCI2/kg zgobser- = wowano patologiczny wzrost zawartosci wody do 42—54%.Zwiazki wedlug wynalazku chronia nerki zatrutych zwierzat w róznym stopniu. Todzialanie ochronne jest najmocniej zaznaczone wsród zwiazków badanych w tej próbie z 6a-acetylotioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksy- etylo/-170-o(-3-ono-laktonu, i wynosi 71%. Równiez pochodna o najslabszym dzialaniu, 4-merkapto-7a- acetylo - tioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyetylo/ -17|3-ol-3-ono-lakton, daje ochrone rzedu 32%.C) Przyspieszenie wydalania rteci.Rtec wydala sie w najwiekszej czesci z zólcia i kalem. Badane zwiazki zmieniaja rozklad rteci w organi¬ zmie i przyspieszaja jej wydalanie z zólcia. Przy zastosowaniu zwiazku najbardziej czynnego, 4-acetylotioandrosta- -4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/17j3- -ol-3-ono laktonu, ilosc rteci wydalanej z zólcia w jednostce czasu wzrosla o 376%. Równiez pochodna najmniej aktywna, 2£ 4-dwumerkaptoandrosta-4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/17/J- -ol-3-ono-lakton, podwyzsza ilosc wydalanych jonów rteci dwuwartosciowej o 273%.Inne dane farmakologiczne omawianych zwiazków sa nastepujace. Przy zatruciach rtecia pogarsza sie znacznie odtruwajace dzialanie watroby przeciw zwiazkom obcym. Badane zwiazki stanowia ochrone przed uszkadzajacym watrobe dzialaniem dwuwartosciowyeh jonów rteci. Przy przeprowadzonych in vivo badaniach aktywnosci szesciobarbiturooksydazy zaobserwowano 70—85-procentowe dzialanie ochronne.Zwiazki wedlug wynalazku w stosowanych dawkach nie wywieraja zadnych toksycznych dzialan ubocz¬ nych. Dzialanie antyaldosteronowe, dajace sie wykazac u duzej liczby tych zwiazków, nie wplywa ujemnie na mozliwosc ich stosowania przy zatruciach rtecia, poniewaz przy normalnym metabolizmie aldosteronowym nie powoduje ono zadnych objawów.Dzialanie ochronne wzglednie dzialanie terapeutyczne przeciw zatruciom rtecia badano szczególowo dla¬ tego, ze zatrucie to z punktu widzenia lecznictwa ma duze znaczenie. Zwiazki wedlug wynalazku moga byc oczywiscie skutecznie stosowane takze przy zatruciach olowiem i arsenem, jak wykazano przy badaniach mozli¬ wego do uzyskania dzialania ochronnego przy innych zatruciach metalami ciezkimi.Sposób wytwarzania nowych, farmaceutycznie czynnych steroidów, zawierajacych grupy acetylotio- i/lub merkapto-, o wzorze ogólnym 1, w którym Xi i X2 oznaczaja atom wodoru, grupe merkapto- lub acetylotio-, a X3 i X4 oznaczaja atom wodoru, grupe acetylotio- lub razem oznaczaja wiazanie chemiczne pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z podstawników Xi — X4 oznacza grupe merkapto- lub acetylotio-, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Z\ oznacza atom wodoru, Z2 oznacza atom wodoru lub grupe acetylotio- lub Zi i Z2 razem oznaczaja wiazanie chemiczne, podaje sie bromowaniu, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Yt i Y2 oznaczaja atom wodoru lub atom bromu, Y3 oznacza atom bromu, Y4 oznacza atom wodoru lub grupe acetylotio- lub Y3 i Y4 razem oznaczaja wiazanie chemiczne, poddaje sie reakcji ztiooctanem metalu alkalicznego, zwlaszcza z tiooctanem potasu, w razie potrzeby do otrzymanego produktu dodaje sie kwas tiooctowy i w razie potrzeby otrzymany produkt tioacetylowy poddaje sie alkoholizie.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, stosowane jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku, sa znane (J. Org. Chem. 24, 1109 (1959)), jednak zwiazki o wzorze ogólnym 2, otrzymywane tym sposobem jako zwiazki posrednie, z wyjatkiem 60 bromoandrost-4- eno-17a-/2'-karboksyetylo/-17j3 -ol-3-ono-laktonu, zarówno jak nie opisane w literaturze produkty koncowe, sa zwiazkami nowymi.Zwiazki przejsciowe i koncowe wedlug wynalazku mozna otrzymac sposobem czesciowo znanym, cze¬ sciowo nowym.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez bromowanie nastepujacymi meto¬ dami. a) Androst-4-eno-17a -/2'-karboksyetylo/-17/J -ol-3-ono-lakton przeprowadza sie w 6j3-bromoandrost-4- -eno-17a 72'-karboksyetylo/-17)3 -ol-3-ono-lakton za pomoca bromoimidu kwasu bursztynowego w obecnosci czterochlorku wegla (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3036069).91387 3 b) Androsta-4#6-diehO-17aV2'-karboksyetylo/-17^ol-3-ono lakton poddaje sie reakcji z N-bromoimidem kwasu bursztynowego w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie mieszaniny rozpuszczalników, jak np. dioksan - - woda, i w obecnosci kwasu nadchlorowego lub z bromem rozpuszczonym w mieszaninie dioksan - eter; a korzy¬ stnie — w lodowatym kwasie octowym, w temperaturze przewaznie ponizej temperatury pokojowej, a na otrzy¬ many produkt dziala sie pirydyna w podwyzszonej temperaturze (Chem. Ber. 94, 1225 (1961)), przy czym powstaje nowy 4-bromoandrosta-4,6-dienO'17a-/2'-karboksyetylo/-17j3-ol-3-ono-lakton. c) Androst-4-eno-7a-acetylotio-17a-/2'-karboksyetylo/-17)3-ol-3-ono-lakton poddaje sie reakcji z 2 molami bromu rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie w zawiesinie eterowej, i w obecnosci bromowodoru (J.A.CS.72, 4534 (1950)) lub z bromem rozpuszczonym w dioksanie.Powstaje nowy 2a, 6/J-dwubromo-7a- acetylotioandrost-4-eno-17a/2l-karboksyetylo/-17/?-ol-3-ono-lakton.Zwiazki wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac w nastepujacy sposób. a) Acetylotiopochodne mozna otrzymac albo na drodze reakcji odpowiednich bromopochodnych z tio- octanem potasu w obecnosci rozpuszczalnika, przewaznie dipolowego aprotycznego rozpuszczalnika, jak np. dwumetyloformamid, w temperaturze pokojowej (Chem. Pharm. Buli. 12, (12), 1433 (1964); Chem. Ber. 96 (10) 1803 (1963)), albo na drodze przylaczenia kwasu tiooctowego do zwiazków juz posiadajacych zawierajace siarke podstawniki i podwójne wiazanie w pozycji 6. Przylaczanie kwasu tiooctowego mozna przeprowadzac w nadmia¬ rze tego kwasu (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3013012) lub przy zastosowaniu malego nadmiaru kwasu tiooctowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w metanolu lub dwumetyloformamidzie (wegierski opis paten¬ towy nr 160369). Sposobem tym mozna otrzymywac np. 6a-acetylotioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyetylo¬ il '-170-ol-3-ono-lakton z odpowiedniej bromopochodnej i 4-acetylotioandrosta-4,6-dicno-17a-/2'-karboksyety- lo/-17/3-ol-3-ono-lakton z odpowiedniej 4-bromopochodnej. W reakcji 2a, 6fl-dwubromo-7a-aoetvlotioandrost-17a- 72'-karboksyetylo/-17/?-ol-3-ono-laktonu z tiooctanem potasu powstaje nieoczekiwanie 2£,4- dwuacetylotioan* drosta-4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/-170-ol-3-ono-lakton przez równoczesnie zachodzaca eliminacje i prze¬ grupowanie. b) Przez przylaczenie kwasu tiooctowego do podstawionej w pozycji 4 pochodnej androsta-4,6-dieno-17a- -/2'-karboksyetylo/-17j8-ol-3-ono-laktonu mozna otrzymac 4,7a-dwuacetylotioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksy- etylo/-17j3-ol-3-ono-lakton. Poniewaz przylaczenie kwasu tiooctowego do 4-acetylotiopochodnej zachodzi nie¬ zadowalajaco, wiec zgodnie z korzystna meteda przeprowadzenia sposobu otrzymuje sie powyzszy zwiazek z 4-merkaptopochodnej, przy czym w reakcji tej poza przylaczeniem kwasu tiooctowego do podwójnego wiaza¬ nia w pozycji 6 acetylowaniu ulega nieoczekiwanie równiez grupa merkapto- znajdujaca sie w polozeniu 4; w ten sposób w krótkim czasie reakcji otrzymuje sie produkt z dobra wydajnoscia. c) Merkapto pochodne mozna otrzymywac przez reakcje odpowiednich bromozwiazków z kwasnym siar¬ czkiem sodu. Podstawienie przeprowadza sie przewaznie w rozpuszczalniku, np. w bezwodnym czterowodoro- furanie, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia ukladu. Z drugiej strony te merka- pto-zwiazki mozna otrzymywac równiez wychodzac z odpowiednich zwiazków zawierajacych grupy acetylptio- przez przeestryfikowanie przeprowadzone w alkoholach, zwlaszcza w bezwodnym metanolu, w obecnosci meta- nolanu metalu alkalicznego, a mianowicie przez alkoholize acetylozwiazków, przeprowadzona korzystnie w tem¬ peraturze pokojowej (Chem. Ber. 96 (10) 2803 (1963)); opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3154542). W ten sposób wychodzac z odpowiednich 4-bromo- wzglednie 4-acetylotiozwiazków otrzymano 4-merkaptoandro- sta-4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/-170-ol-3-ono lakton, a z odpowiedniego 2£, 4-dwutioacetylozwiazku — 2£, 4-dwumerkaptoandrosta- 4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/-17/J-ol-3-ono-lakton. Przy tej alkoholizie 4,7a-dwuace\ tylotioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyetylo/-17j3-ol-3-óno-laktonu, przeprowadzonej za pomoca metanolu w obe¬ cnosci metanolanu sodu zaobserwowano, ze jedna grupa acetylotio- ulega eliminacji, podczas gdy z drugiej po¬ wstaje grupa merkapto- i w ten sposób powstaje 4-merkapto-4,6-dieno-3-ketozwiazek. Jesli reakcje te przepro¬ wadza sie przy doprowadzaniu siarkowodoru, wzglednie za pomoca kwasnego siarczku sodu w metanolu, wtedy tylko grupa acetylotio- znajdujaca sie w pozycji 4 przeksztalca sie selektywnie w grupe merkapto- i otrzymuje sie 4-merkapto-7a-acetylotioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyetylo/-17j3-ol-3-ono - lakton.Zwiazki wedlug wynalazku znajduja zastosowanie w farmacji w postaci farmaceutycznych preparatów u-fc zazwyczaj stosowanymi nosnikami. Jako nosniki wchodza w rachube substancje organiczne i nieorganiczne, które nie wchodza w reakcje ze zwiazkami wedlug wynalazku i nadaja sie do stosowania pozajelitowego lub jelitowego.Zwiazki wedlug wynalazku moga wystepowac w preparatach farmaceutycznych same lub wraz z innymi, znanymi srodkami biologicznie czynnymi.Preparaty farmaceutyczne, zawierajace zwiazki wedlug wynalazku, moga byc w razie potrzeby sterylizo¬ wane, a poza tym moga zawierac jeszcze inne srodki pomocnicze, np. sole wywierajace wplyw na cisnienie osmotyczne lub zwiazki buforowe.4 91387 Przykladl. 3,40 g Androsta-4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/-17/3-ol-3-ono Jaktonu rozpuszczono w mieszaninie 28 ml dioksanu i 42 ml eteru. Do tego roztworu, ochlodzonego do 10°C dodano w ciagu 2 minut roztwór 1,70 g bromu w 9 ml lodowatego kwasu octowego. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem eter, pozostaly roztwór dioksanu wlano do 250 ml wody, a wytracony produkt odsaczono i jeszcze wilgotny rozpuszczono w 80 ml pirydyny. Roztwór ten ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie schlodzono i wlano do 500 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Wytracony zwiazek odsaczono i przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 1,80 g 4-bromoandrosta-4,6~dieno-17a-/2'-kar- boksyetylo/-17j3-ol-3-onoHaktohu o temperaturze topnienia 193-194°C. Wydajnosc: 43%. (a)2^= +101° (c = 1, chloroform). Xmax 302 nm (eM 22 000). imax 1780, 1670, 1615, 1550 cm-1.Przyklad II. 4,16 g 7a-Acetylotioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyetylo/-17|3-ol-3-onorlaktonu rozpusz¬ czono w 160 ml dioksanu ido roztworu dodano wciagu 20 minut w temperaturze pokojowej roztwór 3,36 g bromu w 80 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 20 minut i nastepnie wlano do 2 litrów wody.Produkt odsaczono, przemyto do odczynu obojetnego, a nastepnie zawieszono w metanolu, ponownie przesaczo¬ na, po czym wysuszono i na koniec przekrystalizowano z acetonu. Otrzymano 4,20 g 2a, 6/3-dwubromo-7a-acety- k}tioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyetylo/-17]3-ol-3-ono-laktonu o temperaturze topnienia 186—187°C. Wydaj - nosc: 7,3%. (a)2D° = +7,2° (c = 1, chloro-form) Xmax 254 nm (eM 14 200) *max 1775, 1700,1685,1612 cm-1..Przyklad III. 4,21 g 6/J-Bromoandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyetylo/-17j3-ol-3-ono-laktonu rozpuszczo¬ no w 62 ml dwumetyloformamidu i do roztworu tego dodano w temperaturze pokojowej, mieszajac, 3,4 g tio- octanu potasu. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano wciagu 3 godzin, po czym wlano do 300 ml wody.Wytracajacy sie osad odsaczono, przemyto do odczynu obojetnego i wysuszono. Surowy produkt przekrystali¬ zowano z metanolu. Otrzymano 3,00 g 6a-acetylotioandrost-4-eno-17a-/2'-karboksyjtylo/-17/?-ol-3-ono-laktonu o temperaturze topnienia 194-196°C. Wydajnosc: 72%. (a)2^ = +37° (c = 1, chloroform), Xmax 236 nm (eM 15 900), *max 1770, 1700, 1675, 1620 m-1.Przyklad IV. 4,19g 4-Bromoandrosta-4,6-dieno-17a-/2'karboksyetylo/-17|3-ol-3-ono-laktonu rozpusz¬ czono w 50 ml dwumetyloformamidu. Do roztworu tego dodano w temperaturze pokojowej, mieszajac, 2,8 g tiooctanu potasu i calosc mieszano wciagu 10 godzin, po czym mieszanine reakcyjna wlano do 300 ml wody.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda, a nastepnie wstanie wilgotnym przekrystalizowano z acetonu.Otrzymano 2,5 g 4-acetylotioandrosta-4,6-dienc-17a-2'-karboksyetylo/-17j3-ol-3-onO'laktonu o temperaturze top¬ nienia 230-233°C. Wydajnosc: 61%. (a)2D° = 52,5° (c = 1, chloroform). Xmax 300 nm (eM 18 600). *max 1780, 1705, 1670, 1545 cm-1.Przyklad V. 4,19g 4-Bromoandrosta-4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/-17/3-ol-3-ono-laktonu rozpusz¬ czono w 50 ml bezwodnego czterowodorofuranu w strumieniu azotu. Roztwór zmieszano z 5,6 kwasnego siarcz¬ ku sodu i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 5godzin. Mieszanine reakcyjna schlodzono, doprowadzono wartosc pH do 6 za pomoca lodowatego kwasu octowego i wlano do 400 ml wody. Wytracony produkt odsaczono, przemyto, w stanie wilgotnym zawieszono w metanolu, ponownie odsaczono, a nastepnie wysuszono. Otrzymano 2,20 g 4-merkaptoandrosta-4,6-dieno-17a-/2'-karboksyetylo/-170-ol-3-ono-laktonu o tem¬ peraturze topnienia 180-185°C. Wydajnosc: 59%. (a)2D° = +140,8° (c = 1, chloroform). Xmax 338 nm (eM 11 700). *maX 2545, 1775, 1660, 1612, 1545 cm-1.Przyklad VI. 0,46 g metalicznego sodu rozpuszczono w 170 ml bezwodnego metanolu przy zabezpiecze¬ niu przed dostepem wilgoci w strumieniu azotu i do roztworu tego dodano, mieszajac, 4,14 g 4-acetylotioandro- sta-4,6-dieno-17a- /2'-karboksyetylo/-17j8-ol-3-ono- laktonu. Po calkowitym rozpuszczeniu mieszanine reakcyjna mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym nastawiono wartosc pH na 6 za pomoca lodowatego kwasu octowego i zatezono w strumieniu azotu do jednej piatej objetosci. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto zimnym metanolem i wysuszono. Otrzymano 2,50 g 4-merkaptoandrosta-4,6-dieno-17a- -/2'-karboksyetylo/-170-ol-3-ono-laktonu o temperaturze topnienia 188-192°C. Wydajnosc: 67%. (a)2D° = +146,8° (c = 1, chloroform). Xmax 338 nm (eM 11 900). imax 2545, 1775, 1660, 1612, 1545 cm-1.Przyklad VII. 5,74g 2aJ3j3-Dwubromo-7a-acetylotioandrost- 4-eno 17a-/2'-karboksyetylo/-17j3-ol-3- -ono-laktonu rozpuszczono w 90 ml dwumetyloformamidu i do roztworu tego dodano w temperaturze pokojo¬ wej, mieszajac, 4,56 g tiooctanu potasu. Mieszanine reakcyjna mieszano jeszcze przez 2 godziny, po czym wlano do 400 ml wody i ekstrahowano trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem sodu, siarczan sodu odsaczono, a przesacz zatezono do sucha. Otrzymany produkt przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 4,00 g 2£, 4~dwuacety!otioandrosta-4,6-dieno-17a72'-karbo- ksyetylo/-170-ol-3-ono-laktonu p temperaturze topnienia 160-170°C. Wydajnosc: 82% Xmax231,301 nm (eM- 14 700, 11 900).pmax 1775, 1705, 1680,1610,1545 cm"1.Przyklad VMI. 0,92 g metalicznego sodu rozpuszczono w 240 ml bezwodnego metanolu przy zabezpie¬ czeniu przed dostepem wilgoci w strumieniu azotu i do roztworu tego dodano, mieszajac, 4,88 g 2£, 4-dwuacety- lotioandrosta-4,6-dienor17a-/2'karboksyetylo/-17^-ol-3-ono«laktonu. Po calkowitym rozpuszczeniu mieszanine91 387 5 pozostawiono jeszcze na 5 minut do przereagowania. Nastepnie nastawiono wartosc ph mieszaniny reakcyjnej na 6 za pomoca lodowatego kwasu octowego i zatezono w strumieniu azotu do jednej czwartej objetosci. Wytracony produkt odsaczono, przemyto metanolem i wysuszono. Otrzymano 2,95 g 2£, 4-dwumerkaptoandrosta-4,6-dieno- -17a-/2'-karboksyetylo/-170-ol-3-ono- laktonu o temperaturze topnienia 233-240°C. Wydajnosc: 73%. Xmax 337 nm (eM 6 200). imax 2550, 1775, 1660, 1610,1545 cm-1.Przyklad IX. 3,72g 4-merkaptoandrosta-4,6:diehd-17ft-/2r-ksrboksyetylo/-17j3-ol-3-ono- laktonu roz¬ puszczono w 20 ml kwasu tiooctowego. Roztwór ten ogrzewano do wrzenia pod chlodnica 2wrotna w ciagu 1,5 godziny. Nadmiar kwasu tiooctowego oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana oleista pozosta¬ losc przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,00 g 4,7a-dwuacetylotioandrost-4-eno-17a72'-karboksyetylo- /-170-ol-3-ono-laktonu o temperaturze topnienia 186-194°C. Wydajnosc: 61%. ia)™ = +72,8° (c = ^chloro¬ form). Xmax 234 nm (eM 14 100). Jrnax 1775, 1705,1685, 1575 cm-1.Przyklad X. 0,46 g metalicznego sodu rozpuszczono w 250 ml bezwodnego metanolu przy zabezpie¬ czeniu przed dostepem wilgoci. Do roztworu tego wprowadzono siarkowodór w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut. Do roztworu wysyconego siarkowodorem dodano 4,90 g 4,7a-dwuacetylotioandrost-4-eno-17a-/2'-kar- boksyetylo/-17/J-ol-3-ono laktonu. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przy dalszym do¬ prowadzaniu siarkowodoru. Nastepnie nastawiono wartosc pH tego roztworu na 6 za pomoca lodowatego kwasu octowego i odparowano do sucha. Surowy produkt przemyto woda, wysuszono i przekrystalizowano z izopro- panolu. Otrzymano 2,45 g 4-merkapto-7a-acetylotioandrost-4- eno-17a72'-karboksyetylo/-17j3-ol-3-ono- laktonu o temperaturze topnienia 186-188°C. Wydajnosc: 55%. (a)2p = +37,2° (c =1, chloroform). Xmax 302 nm (eM 6 300). imax 2550, 1770, 1695,1680, 1580 cm-1. PL

Claims

Zastrzezenia paten t9we 1. Sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych steroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Xi, X2 i X4 oznaczaja atomy wodoru, a X3 oznacza grupe acetylotio, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Zi i Z2 oznaczaja atomy wodoru, bromuje sie N-bromobursztynoimidem, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Yi, Y2 i Y4 oznaczaja atomy wodoru, a Y3 oznacza atom bromu, poddaje sie reakcji z tiooctanem metalu alkalicznego.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako tiooctan metalu alkalicznego stosuje sie tio- octan potasowy a reakcje prowadzi sie w srodowisku dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie w srodowisku dwumetyloformamidu.
3. Sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Xi i X2 stanowia jednakowe podstawniki i oznaczaja grupy acetylotio- lub merkapto-, a X3 i X4 razem tworza wiazanie podwójne, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Z\ oznacza atom wodo¬ ru, a Z2 oznacza grupe acetylotio, bromuje sie bromem elementarnym, otrzyrnany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Yi i Y3 oznaczaja atomy bromu, Y2 oznacza atom wodoru, a Y4 oznacza grupe acetylotio-, poddaje sie reakcji z tiooctanem metalu alkalicznego, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Xi i X2 oznaczaja grupy acetylotio-, a X3 i X4 razem tworza wiazanie podwójne, ewentualnie przeksztalca sie na drodze alkoholizy w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Xi i X2 oznaczaja grupy merkapto-, a X3 i X4 tworza razem wiazanie podwójne.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako tiooctan metalu alkalicznego stosuje sie tiooctan potasowy a reakcje prowadzi sie w srodowisku dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie w srodowisku dwumetyloformamidu.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze alkoholize prowadzi sie za pomoca alkoholu, korzystnie metanolu, w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego.
6. Sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych steroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, X2 oznacza grupe acetylotio- lub merkapto-, X3 oznacza atom wodoru a X4 oznacza grupe acetylotio-, albo X3 i X4 tworza wiazanie podwójne, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Zi i Z2 razem tworza wiazanie podwójne, poddaje sie reakcji z bromem elementarnym, a nastepnie z pirydyna, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Yi oznacza atom wodoru, Y2 oznacza atom bromu, a Y3 i Y4 razem tworza wiazanie podwójne, poddaje sie reakcji z tiooctanem metalu alkalicznego, atak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, X2 oznacza grupe acetylotio-, a X3 i X4 razem tworza wiazanie podwójne, ewentualnie poddaje sie reakcji z alkoholem, do tak otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, X2 oznacza grupe merkapto-, a X3 i X4 razem tworza wiazanie podwójne, przylacza sie kwas tiooctowy, i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Xi i X3 oznaczaja atomy wodoru, a X2 i X4 oznaczaja grupy acetylotio-, zadaje sie wodorosiarczkiem sodowym.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny t y m, ze jako tiooctan metalu alkalicznego stosuje sie tio¬ octan potasowy a reakcje prowadzi sie w srodowisku dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie w srodowisku dwumetyloformamidu.6 91 387
8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje z wodorosiarczkiem metalu alkalicznego prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie w obecnosci czterowodorofuranu.
9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze podczas przylaczania kwasu tiooctowego jako roz¬ puszczalnik stosuje sie znaczny nadmiar kwasu tiooctowego, alkohole lub rozpuszczalnik, zawierajacy trzecio¬ rzedowy atom azotu.
10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze alkoholize prowadzi "sie za pomoca alkoholu, korzystnie metanolu, w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego.
11. Sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych steroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, X2 oznacza grupe acetylotio- lub merkapto-, X3 oznacza atom wodoru, X4 oznacza grupe acetylotio, albo X3 i X4 razem tworza wiazanie podwójne, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Zi i Z2 razem tworza wiazanie podwójne, poddaje sie reakcji z bromem elementarnym a nastepnie z pirydyna, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Yi oznacza atom wodoru, Y2 oznacza atom bromu, Y3 i Y4 razem tworza wiazanie podwójne, poddaje sie bezposrednio reakcji z wodorosiarczkiem metalu alkalicznego, do otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, X2 oznacza grupe merkapto- a X3 i X4 razem tworza wiazanie podwójne, przylacza sie kwas tiooctowy, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Xi i X3 oznaczaja atomy wodoru a X2 i X4 oznaczaja grupy acetylotio-, ewentualnie zadaje sie wodorosiarczkiem metalu alkalicznego.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z wodorosiarczkiem metalu alkalicznego prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie w obecnosci czterowodorofuranu.
13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze podczas przylaczania kwasu tiooctowego jako rozpuszczalnik stosuje sie znaczny nadmiar kwasu tiooctowego, alkohole lub rozpuszczalniki, zawierajacy trzecio¬ rzedowy atom azotu. Wzerr 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL