Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia penicylin o szerokim widmie aktywnosci prze¬ ciwbakteryjnej, czynnych wobec licznych gatunków bakterii Gram — dodatnich i Gram — ujemnych.Dzieki temu sa one uzytecznymi czynnikami tera- 5 peutycznymi, w mniejszym zakresie profilaktycz¬ nymi, dla ludzi i zwierzat, w tym drobiu.Wiadomo, ze szereg wytwarzanych dotychczas pólsyntetycznych penicylin ma szerokie widmo aktywnosci, jednak zadina z nich (pojedynczo nie io wykazuje klinicznie uzytecznego poziomu aktyw¬ nosci przeciwbakteryjnej wobec wszystkich orga¬ nizmów patogennych majacych znaczenie w prakty¬ ce klinicznej. Poszukiwane sa penicyliny o szero¬ kim widmie, cenne z powodu albo wyzszego pozio- 15 mu aktywnosci przeciwbakteryjnej albo szerszego widma aktywnosci anizeli wykazywane przez pe¬ nicyliny dotychczas dostepne.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia penicyliny o ogólnym wzorze 1 lub jej farma- w ceutycznie dozwolonej soli lub estru, w którym R oznacza grupe fenylowa, fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa funkcyjna taka jak grupa -~ hydroksylowa, atom chlorowca, grupa nitrowa, al- koksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla i gru- 25 pa aminowa, grupe 2— lub 3— tienylowa, cyklo- alkilowa zawierajaca 3—7 atomów wegla, cyklo- alkenylowa zawierajaca 5'—7 atomów wegla lub alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, R3 ozna¬ cza, atom wodoru albo grupe alkilowa zawieraja- aa ca 1—3 atomów wegla. R1 oznacza atom wodoru albo rodnik organiczny zawierajacy nie wiecej niz atomów wegla, R2 oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których R5 oznacza grupe aminowa, mo¬ no- albo dwualkiloaminowa, w których grupy al¬ kilowe zawieraja 1—4 atomów weglia, icyikloheksy- loaimiinowa, aitom wodoru, grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 aitamów wegla, lub fenylowa, ia R6 lozea- cza grupe aminowa lub mono- albo dwualkiloami¬ nowa, w których grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, lub cykloheksyloaminowa.Grupe oznaczona symbolem R stanowic moga takie grupy funkcyjne jak fenylowa, 4-hydroksy- fenylowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 4-nitrofe- nylowa, 4-chlorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 4-me- toksyfenylowa, 4-aminofenylowa, 2-tienylowa, 3-tie- nylowa, cyklopropylowa, cykloheksylowa, cyklohe- ksadienylowa — 1,4, izopropylowa lub metylowa.Grupe R1 stanowic moga takie grupy funkcyjne jak atom wodoru, grupa fenylowa, 4-hydroksyfe- nylowa, 4-nitrofenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-fluo¬ rofenylowa, 4-metoksyfenylowa, 4-aminofenylowa, metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- -iburtylowia, izotouitylcwa, itrzecdioirzeidowia baitylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopro- poksylowa, metylenowa, etylenowa, etylotiolowa, n-propoksymetyloWa, karbamyRjwa, karbamylome- tylowa, acetoksylowa, fenoksylowa, benzoiloksylo- wa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, indolilowa-3, lH-imi- W) 4013 90 401 4 dazolilowa-5, cykloheksadienyIowa-1,4, cyklopropy- lowa lub cykloheksylowa.Grupe R5 stanowic moga takie grupy funkcyjne jak aminowa, metyloaminowa, n-butyloaminowa, trzeciorzedowa butyloaminowa, cykloheksyloamino- wa, atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, n- albo izopropylowa, n-, drugorzedowa lub trzecio¬ rzedowa butylowa lub fenylowa.Grupe R8 stanowic moga takie grupy funkcyjne jak aminowa, metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa, n-propyloamino- wa, izopropylaaminowa, trzeciorzedowa butyloami¬ nowa, n-butyloaminowa lub cykloneksyloaminowa.Korzystnie R oznacza, grupe fenylowa, 4-hydro- ksyfenylowa. lub 3-tienylowa.Korzystnie R1 oznacza grupe fenylowa, 4-hydro- ksyfenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 4-nid:0f€nyl©wa, ^indolilowa lub metylotiomety- lowa. :f*; ¦- ; ;:::i Z— Korzystnie R3 oznacza atom wodoru.Korzystnie R5 oznacza grupe aminowa lub atom wodoru.Korzystnie R6 oznacza grupe aminowa.Korzystna konfiguracja atomu wegla, do któ¬ rego jest przylaczona grupa R we wzorze 1, jest konfiguracja D.Korzystna konfiguracja atomu wegla, do które¬ go jest przylaczona grupa R2 we wzorze 1, jest konfiguracjaD. % Odpowiednimi solami zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 aa takie sole, jak sól sodowa, potasowa, wap¬ niowa, magnezowa lub glinowa oraz sole amonowa lub podstawiona amonowa, takie, jak sole z trój- alkiloaminami, takimi jak trój etyloamina, pro¬ kaina, dwubenzyloamina, trójetanoloamina, 1-efe- namina, etylopiperydyna i z innymi aminami, uzy¬ tymi do utworzenia soli z benzylopenicylinami.W przypadku zwiazków o ogólnym wzorze 1, za¬ wierajacych zasadowy azot w bocznym lancuchu, moga sie tworzyc kwasne sole addycyjne. Do soli takich naleza takie sole jak siarczan, azotan, fos¬ foran, boran, tiocyjanian, oraz chlorowcowodorki, takie jak chlorowodorek, bromowodorek i jodowo- dorek, oraz sole organiczne, takie jak octan, szcza¬ wian, winian, jablczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan, askorbinian i metanosulfonian.Odpowiednimi farmaceutycznie dozwolonymi estrami sa takie estry, które latwo rozkladaja sie w organizmie uwalniajac wyjsciowy kwas, takie jak estry acyloksyalkilowe, takie jak acetoksyme¬ tylowy, trójmetyloacetyloksymetyIowy, a-acetoksy- etylowy, a-acetoksybenzylowy i looksymetylowy, oraz estry alkoksykarbonyloalki- lowe takie jak metoksykarbonyloksymetylowe. Do innych odpowiednich latwo hydrolizujacych sie estrów naleza estry laktonu, tiolaktonu i dwutio- laktonu, a wiec zwiazki o wzorze 1, w którym grupa 3-karboksylowa jest zestryfikowana z wy¬ tworzeniem ugrupowania o ogólnym wzorze 8, w którym X1 i Y1 oznaczaja atom tlenu lub siarki, a Z1 oznacza dwuwartosciowa grupe weglowodoro¬ wa, a zwlaszcza ftalidylowe oraz podstawione ftalidylowe* takie jak ester 5,6-dwumetoksyftali- dylowy.Zgodnie z wynalazkiem kwas 6-aminopenicyla- nowy lub jego sól, lub ester albo pochodna si- lilowa poddaje sie reakcji z N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 4, którego reaktywne podstawniki mozna zablokowac, w którym to wzorze 4 R, R1, R2 i R3 maja wyzej, podane znaczenie, a nastepnie w razie potrzeby przeprowadza sie jedno lub wie¬ cej takich stadiów jak usuniecie grup sililowyeh przy pomocy hydrolizy lub alkoholizy, przeksztal¬ cenie estru w wolny kwas lub jego sól, przeksztal¬ cenie soli w wolny kwas, albo wolnego kwasu w sól, usuniecie grup blokujacych z uwolnieniem za¬ danej grupy funkcyjnej, przeksztalcenie wolnego kwasu w ester.Termin „pochodna sililowa" uzywany w stosun¬ ku do kwasu 6-aminopenicylanowego, 6-APA, o- znacza produkt reakcji pomiedzy 6-APA a czynni¬ kiem sililujacym, takim jak chlorowcotrójalkilo- silan, chlorowcodwualkilosilan, chlorowcotrójalko- ksysilan, dwuchlorowcodwualkoksysilan albo odpo¬ wiedni arylosilan lub arylkilosilan, oraz zwiazki takie jak szesciometylodwusilazan. Na ogól korzy¬ stne sa chlorowcotrójalkilosilany, a zwlaszcza trój- metylochlorosilan.W omawianym sposobie stosuje sie reaktywna N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 4. Dobór reaktywnej pochodnej zalezy od chemicznej budo¬ wy podstawników w czasteczce kwasu. Jezeli kwas zawiera tylko stabilne grupy kwasowe, odpowied¬ nia N-acylujaca pochodna jest halogenek kwasowy, korzystnie chlorek kwasowy.Jezeli kwas zawiera labilna grupte kwasowa od¬ czynników takich inie stasuje. sie. W itiakich przy¬ padkach odpowiednia N-acylujaca pochodna jest mieszany bezwodnik. Dla tego celu szczególnie do¬ godnymi mieszanymi bezwodnikami sa bezwodniki alkoksymrówkowe.Stwierdzono, ze tak w przypadku uzycia chlorku kwasowego jak i mieszanego bezwodnika jako czynników N-acylujacych, zachodzi w pewnym za¬ kresie racemizacja. W celu zmniejszenia do mini¬ mum tego niepozadanego zjawiska racemizacji ko¬ rzystnie uzywa sie jakc) czynnika N-acylujacego aktywowanego estru. Takie aktywowane estry, jak ester utworzony z 1-hydroksybenozotrójazolem, lub korzystnie, z N-hydroksybursztynimidem, mozna otrzymac in situ przez poddanie kwasu reakcji z odpowiednim hydroksyzwiazkiem w obecnosci karbodwuimidu, korzystnie dwucykloheksylokarbo- dwuimidu.Do innych reaktywnych N-acylujacych pochod¬ nych kwasu o wzorze 2 nalezy reaktywny pólpro¬ dukt utworzony w wyniku reakcji in situ z karbo- dwuimidem albo z karbonylodwuimidazolem. Lite¬ ratura na temat wytwarzania penicylin pólsynte- tyicznych podaje inne jeszcze (przyklady reaktyw¬ nych N-acylujacych pochodnych kwasów, odpo¬ wiednie do sprzegania z 6-APA.Wszedzie tam, gdzie jest pozadany wolny kwas typu zwiazku ©""wzorze 1, lub jego sól, dogodnie jest przeprowadzic acylacje z uzyciem estru 6-APA, a nastepnie usunac grupe estrowa. I na odwrót, gdy zadany jest ester, dogodnie jest przeprowadzic acylacje z uzyciem 6-APA lub jego soli, a nastep¬ nie zestryfikowac wolny kwas.W powyzszym procesie, w razie koniecznosci za- 40 45 50 55 6090 401 blokowania reaktywnych podstawników w cza¬ steczce kwasu o wzorze 4, uzyc mozna zwyklych, znanych chemicznych grup blokujacych. Wolne gru¬ py aminowe mozna blokowac przez przeksztalcenie ich w grupy benzyloksykarbonyloaminowe, lub grupy aminowe zablokowac mozna w postaci grup nitrowych, które nastepnie przeksztalca sie w gru¬ py aminowe.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1 moz¬ na takze wytwarzac przez podanie zwiazku o wzo¬ rze 5 lub jego soli, estru lub pochodnej sililowej, w którym to wzorze 5 R ma wyzej podane zna¬ czenie, i w którym reaktywne podstawniki mozna zablokowac, reakcji z N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 6, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, i w razie potrzeby, przeprowadze¬ nie jednego lub wiecej z takich stadiów jak usu¬ niecie grup sililowych przy pomocy hydrolizy lub alkoholizy, przeksztalcenie estru w wolny kwas lub jego sól, przeksztalcenie soli w wolny kwas, lub wolnego kwasu w sól, usuniecie grup blokuja¬ cych z uwolnieniem zadanych grup funkcyjnych, przeksztalcenie wolnego kwasu w ester.Uwagi zamieszczone w powyzszej czesci opisu dotyczacej pochodnych sililowych, pochodnych N- acylujacych oraz grup blokujacych, dotycza rów¬ niez tego procesu.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza grupe o wzorze 2 wytwarzac takze mozna przez poddanie zwiazku o wzorze 7 lub jego soli, estru lub pochodnej sililowej, w któ¬ rym to wzorze 7 R, R1, R3 i R4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie i w którym reaktywne podstawniki mozna zablokowac, reakcji z jonem cyjanianówym, Cj—14-alkiloizocyjanianem, cykloheksyloizocyjania- nem, czynnikiem formylujacym, lub N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze R6COOH, w którym R6 oznacza grupe fenylowa lub alkilowa o 1 — 4 ato¬ mach wegla, i w razie potrzeby, przeprowadzenie jednego lub wiecej z takich stadiów jak usuniecie grup sililowych przy pomocy hydrolizy lub alkoho¬ lizy, przeksztalcenie estru w wolny kwas lub jego sól, przeksztalcenie soli w wolny kwas, wolnego kwasu w sól, usuniecie grup blokujacych z u- wolnieniem zadanej grupy funkcyjnej, przeksztal¬ cenie wolnego kwasu w ester.Proces powyzszy w istocie polega na wprowa¬ dzeniu zadanej grupy R2 na miejsce wolnej grupy aminowej zwiazku o wzorze 7. Reakcja zwiazków aminowych z jonem cyjanianówym i izocyjaninami z wytworzeniem moczników i podstawionych mo¬ czników jest znana. Równiez znane jest formylo- wanie zwiazków aminowych, miedzy innymi z u- zyciem kwasu mrówkowego i bezwodnika kwasu octowego. Bardzo dobrze jest tez znane acylowanie zwiazków aminowych, a w powyzszej czesci opisu omówiono odpowiednie N-acylujace pochodne kwa¬ sów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa penicylinami o szerokim zakresie widma, aktywnymi nie tylko wobec bakterii Gram — do¬ datnich, ale takze wobec licznych organizmów Gram — ujemnych, majacych znaczenie w prakty¬ ce klinicznej. Wyrózniajace sie zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktyw- 40 45 50 55 nosc wobec takich waznych organizmów jak Pseu- domonas spp., wobec których najbardziej znana penicylyna o szerokim widmie, kwas 6 [D-a-ami- nofenyloacetamidopenicylanowy.. .ampicylina], jest zazwyczaj nieczynna. Poza tym wyrózniajace sie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja mniej wiecej taka sama aktywnosc wo¬ bec Pseudomonas spp., jaka ma kwas 6 [D-a-kar- boksy-3-tienyloacetamidopenicylanowy], najbardziej aktywny wobec tych organizmów ze znanych peni¬ cylin.Dla niektórych wyrózniajacych sie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naj¬ mniejsze stezenie hamujace wobec tych szczepów stafilokoków wytwarzajacych B-laktamaze, w przy¬ padku których wiekszosc znanych penicylin o sze¬ rokim zakresie widma wykazuje tylko nieznaczna aktywnosc, wynosi 5—12,5 mikrograma/ml. Wy¬ rózniajace sie zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku nie wiaza sie z surowica w wiek¬ szym stopniu i nie sa inaktywowane przez surowi¬ ce w znaczacej ilosci.Penicyliny wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja charakterystyczny brak toksycz¬ nosci, wlasciwy na ogól penicylinom. Moga byc podawane w postaci iniekcji pozajelitowych.Dzienna dawka zalezy od rodzaju penicyliny i stopnia zakazenia. W przypadku wyrózniajacych sie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, odpowiednia srednia dzienna dawka dla doroslego wynosi ilOO—'5000 mg. Sredinda pojedyn¬ cza dawka dla doroslego wynosi 20—600 mg.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wytwa¬ rzania niektórych zwiazków o ogólnym wzorze 9.W ponizszych przykladach nazwa amoksycylina jest przyjeta nazwa kwasu 6 [D-a-amino-p-hydro- ksyfenyloacetamido] penicylanowego, ampicylina jest przyjeta nazwa kwasu 6 [D-a-aminofenyloace- tamido] penicylanowego, epicylina jest przyjeta nazwa kwasu [D-a-aminocykloheksadienylo-l,4-ace- tamido] penicylanowego. Wszystkie wartosci tem¬ peratury podano w °C. Wszystkie chromatogramy rozwijano w ukladzie butanol — etanol — woda.Wszystkie zwiazki otrzymano w jeden z podanych ponizej ogólnie stosowanych sposobów.Wiekszosc zwiazków wyjsciowych uzywanych w ponizszych przykladach jest znana. Nastepujace odnosniki literaturowe podaja ogólnie stosowane sposoby, których mozna uzyc do wytworzenia zwiazków wyjsciowych: Ureido kwasy.Dakin Andreasch Neville, McGee Wieland Davis, Blanchard 60 Leuthardt, Brunner : Podstawione ureido-kwasy Bali, Skinner, Shive : 65 Amer. Chem. J. 44, 54 Monats. 23, 805 Can J. Chem. 41, 2123—9, (1963) Bio. Z. 38, 389, Ann. 3.J. Amer. Chem. Soc. 51, 1797.Helv. Chim. Acta. 30, 964^5 (1947).Texas Rept. Biol. Med. 21(2). 188—75 (1963).90 401 8 Opisy patentowe brytyjskie Guanidyno-kwasy.Kapfhammer, Miller : Radka, Pant : Framm, Kapeller : Habel : Ramsay : Formamido-kwasy, Sheehan, Young : J. Araer. Chem. Soc. 1 302 961/2 Z. psysiol. Chem. 225, 1—12, (1934).Ibid. 335. 272—4 (1964).Ann. (1925) 442, 144 Can J. Biochem. Physiol. 38, 493 (1960).Ber. 41, 4390 (1956), 80, 1154.Sposób A. Roztwór 5 milimoli chlorowodorku "guanidyno-kwasu w 5 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu dodano w ciagu 10 minut, mieszajac w temperaturze 0°C do roztworu 5 milimoli D-a-aminofenyloacetamidopenicylanianu ftalidylu — 3 i 5,8 milomola NjN^dwucykloheksylokarbo- dwuimidu w bezwodnym dwuchlorku metylenu.Po mieszaniu w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie w ciagu 90 minut w temperatu¬ rze otoczenia, mieszanine oziebiono do temperatury — 10°C i odsaczono dwucykloheksylomocznik.Roztwór przemyto rozcienczonym kwasem sol¬ nym przy wartosci pH = 1,5, nastepnie woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszony roztwór zatezono do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem az do wywolania krysta¬ lizacji. Osad odsaczono i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w obecnosci pieciotlenku fosforu. iSposób B. Roztwór 0,01 mola ureido-kwasu, wzglednie podstawionego ureido-kwasu, w 60 ml suchego acetonu zadano w temperaturze — 10°C okolo 0,015 mola trójetyloaminy oraz 0,01 mola izobutylochloromrówczanu, po czym calosc miesza¬ no w temperaturze —10°C w ciagu nie wiecej niz minut. Do roztworu 0,01 mola trójhydratu kwa¬ su D-aHaaninofenyloacetamadopenicylanowego w 60 ml wody dodano trójetyloamine i otrzymano przej¬ rzysty roztwór o wartosci pH = 8,4. * Nastepnie dodano 60 ml acetonu i oziebiono roztwór do tem¬ peratury 0°C.Oziebiony do temperatury — 40°C roztwór mie¬ szanego bezwodnika przesaczono przez Celit do roztworu penicyliny, mieszajac, po czym mieszani¬ ne pozostawiono na okres 20 minut do powolnego ogrzania sie do temperatury pokojowej.Odparowano aceton pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a wodna pozostalosc przemyto eterem i za¬ kwaszono przy pomocy 5 ji kwasu solnego pod warstwa\ctanu etylu do wartosci pH = 2.Uzyskany produkt albo w postaci wolnego kwa¬ su po odsaczeniu od mieszaniny wodno-octowej, albo, po wytraceniu z roztworu w octanie etylu przy pomocy 2-etydotoapronianu potasowego lub isoldoweigo, w postaci odpowiedniej soli potasowca. iSposób B I. Jak sposób B, z ta róznica, ze do wytworzenia mieszanego bezwodnika uzyto N-me- tylomorfoline zamiast trójetaminy.Sposób B II. Jak sposób B, z ta róznica, ze uzy¬ to trójhydrat kwasu D-a-amino (p-hydroksyfeny- lo) acetamidopenicylanowego zamiast trójhydratu kwasu D-a-aminofenyloacetamidopenicylanowego. 40 50 55 60 65 Sposób B III. Jak sposób B II, z ta róznica, ze do wytworzenia mieszanego bezwodnika uzyto N-metylomorfine zamiast trójetyloaminy.Sposób B IV. Jak sposób BI, z ta róznica, ze uzyto kwas D-a-amino-(3-tienylo)-acetamidopeni- cylanowy zamiast trójhydratu kwasu D-a-amino- fenyloacetamidopenicylanowego.Sposób B V. Jak sposób B I, z ta róznica, ze u- zyto kwas D-a-amino-(l,4-cykloheksadienylo)aceta- midopenicylanowy zamiast trójhydratu kwasu D-a-aminofenyloacetamidopenicylanowego.Sposób B VI. Jak sposób B I, z ta róznica, ze u- zyto etyiochloromrówczain zamiiasit izobuityloohloro- mrówczanu oraz trójhydrat kwasu D-a-amino- cyklopropyloacetamidopenicylanowego.Sposób B VII. Jak sposób B I, z ta róznica, ze uzyto kwas D-a-aminowalermidopenieylanowy za¬ miast trójhydratu kwasu D-a-aminofenyloacetami- dopenicylanowego.Sposób B VIII. Jak sposób B I, z ta róznica, ze uzyto etylochloromrówczan zamiast izobutylochlo¬ romrówczanu, oraz kwasu D-a-amino-(2-tienylo)- acetamidopenicylanowego zamiast trójhydratu kwasu D-a-aminofenyloacetamidopenicylanowego.Sposób B IX. Jak sposób B I, z ta róznica, ze u- zyto kwasu D-a-amino-fi-fenylopropionamidopeni- cylanowego zamiast kwasu D-a-aminofenyloaceta- midopenicylanowego.Sposób D. 5 milimoM aminopenicyliny w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu zadano 12 mili- molami trójetyloaminy i mieszano do otrzymania przejrzystego roztworu. Nastepnie w ciagu 5 mi¬ nut i w temperaturze pokojowej dodano stopnio¬ wo 6 milimoli kompleksu trójtlenek siarki — trój- etyloamina i calosc mieszano w ciagu 1 godziny.Z kolei dodano roztwór okolo 15 milimoli 2-etylo- kapronianu potasowego w 150 ml bezwodnego ace¬ tonu i wydzielono bialy osad.Po dodaniu do pozostalosci 200 ml acetonu od¬ saczono osad, przemyto acetonem i mieszano w bez¬ wodnym eterze w ciagu 20 minut w celu usuniecia resztek dwumetyloformamidu. Osad odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym" cisnieniem.Sposób E. Roztwór 5 milimoli bezwodnego kwasu D-a-aminofenyloacetamidopenicylanowego w 50 ml bezwodnego dwuchlorku metylenu zadano okolo 10 milimolami trójetyloaminy otrzymujac przejrzysty roztwór. Dodano 10 milimoli chlorku trójmetylo- sililu, po czym mieszanine ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny, a nastepnie oziebiono do temperatury 0°C. milimoli a-guanidyno-kwasu rozpuszczono w ml bezwodnego dwumetyloformamidu i dodano ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 50 ml bezwodnego dwuchlorku metylenu, po czym calosc oziebiono do temperatury 0°C i mieszano w ciagu minut z 5,5 milimolami dwucykloheksylokarbo- dwuimidu. Nastepnie dodano bis-trójmetylosililo- wana penicyline i calosc mieszano w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 0°C. Mieszanine oziebiono do temperatury —20°C i odsaczono dwucyklo¬ heksylomocznik. Przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc roz¬ puszczono w mieszaninie 20 ml acetonu i 20 ml wody, po czym doprowadzono pH do wartosci 2,59 90 401 przy pomocy n kwasu solnego. Po mieszaniu przy wartosci pH = 2,5 w ciagu 25 minut, usunieto aceton pod zmniejszonym cisnieniem i odsaczono osad. .Pozostaly wodmy roztwór poddano liofilizacji i pozostalosc zadano woda przy wartosci pH 2. 5 Produkt odsaczono i wysuszono.Sposób F. 5,5 milimola dwucykloheksylokarbo- dwuimidu dodano przy mieszaniu do roztworu 5 milimoli N-podstawionego aminokwasu w 20 ml bezwodnego acetonu w temperaturze 0°C. Miesza- 10 nine mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze 0—5°C, po czym pozostawiono w chlodni na 18 go¬ dzin. milimoli trójhydratu kwasu D-a-aminofenylo- acetamidopenicylanowego rozpuszczono w miesza- 15 ninie 10 mililitrów acetonu i 10 mililitrów wody z 0,7 ml trójetyloaminy, po czym wprowadzono przesaczajac przez Celit ester hydroksybursztyni- midowy. Po mieszaniu w ciagu 45 minut usunieto pod zmniejszonym cisnieniem aceton i pozostala 20 masa konsystencji zelatyny. Pozostalosc te zakwa¬ szono w wodnym octanie etylu przy pomocy 5 n kwasu solnego i otrzymano produkt w postaci wolnego kwasu, w niektórych przypadkach tylko po zatezeniu warstwy octanowej i zadaniu eterem, 25 albo w postaci soli po podzialaniu na przemyta i osuszona warstwe octanowa 2Tetylokapronianem sodowym lub potasowym.Sposób F I. Jak sposób F, z ta róznica, ze ester hydroksybursztynimidowy utworzono w bezwod- 30 nym dwumetyloformamidzie lub w dwumetylo- formamidzie rozcienczonym acetonem.Sposób F II. Jak sposób F, z ta róznica, ze ester hydroksybursztynimidowy utworzono w bezwod¬ nym 1,2-dwumetoksyetanie. 35 Sposób F. III. Jak sposób F I, z ta róznica, ze penicyline rozpuszczono w mieszaninie aceton: chloroform, a produkt wydzielono z roztworu w postaci soli aminowej. 40 Przyklad I. Kwas D-a-[D-p/-p-hydroksyfany- lo/-a-ureidopropionaimido]fenylioacetamidopenicyla- nowy.= NHCONH2; M = H; a1 =D). 45 Wytworzony w sposób Biz kwasu D-|3-/-p-hydro- " ksyfenylo/-a-ureidoproplonowego.' Wydajnosc: 68%. vmax (KBr): 3350, 1770, 1650, 1515, 1230, i 700 cm"1.S[(CD3)2SO] : 1,44 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); ok. 2,8 (2H. m. —CH2CH<); 50 4y29 (1H s. C-3v proton); ok. 4,5 (1H. m.—CH2CH<); 5,35 — 5,87 (5H. m. |3 — laktamu, PhCH<; NHCONH2*); 6^27 (1H. d. NHCONH2*); 6,67 (2H. d. wzór 10); 6,99 (2H. d. wzór 11); 7,30 (5H. poszerzony s. PhCH<); 8,47 (1H. m. 55 —CONH*; 9,12 (1H. m. —CONH*—).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 101%.Biochromatografia: 2 strefa o wartosci Rf = 0,32. 60 Przyklad II. Kwas^D-a-tD-pZ-p-hydroksyfe- nylo)-a-ureidopropionaimido]-{-p-hydroksyfenylo)- -acatemidopenicylanowy.(R = p — HO — ,p— Ph; Ri = _p_HO—PhCH2; R» = H; R* = NHCONH2; M = H; a1 =D). 65 Wytworzony w sposób B I, z kwasu D-p-/'-p- -hydroksyfenyloZ-p-ureidopropionowego i amoksy- cyliny. Wydajnosc: 74%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1770, 165(1, 1515, 1230 oraz 840 cm-1.S[(CD3)2SO]; 1,42 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); okolo 2,8 (2H. m. —CH2CH<); 4,3 (1H. s. proton C —3); okolo 4,4 (1H. m.CH2CHO; 5,3-^5,85 (5H. m. p-ilakltamiu, PhCH-; NHCONH2*); 6,25 — 7,30 (8H. m. protony aro¬ matyczne); 8,47 (1H. m. CONH*-); 9,12 (1H. m.—CONH-*) * Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 94%.Biochroimatografaa: 1 strefa o wartosci Rf = 0,18.Przyklad III. Kwas D-a-{D-p/-p-hydroksyfe- nylo/-a-ureidopropionamido]-/-3-tienylo/-acetaimido- penicylamowy.(R = wzór 12; R* = p — HO — PhCH2; R8 = H; R2 = NHCONH2; M = H; «i = D).Wytworzony w sposób BII, z kwasu D-P-/-p-hy- droksyfenylo/-a-ureidopropionowego ii kwasu a- -amino-/-3-tienylo/-aicetaniMopeniLcylanowego. Wy¬ dajnosc: 72%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1770, 1650, 1515, 1230, 845 oraz 780 cm~l. 8[(CD3)2SO]: 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,58 <3H. s. gem-metyl); okolo 2,8 (2H. m. ^CH2CH<);' • 4,3 (1H. s. proton C — 3); okolo 4,4 (1H. m.—¦CH2CHO; 5,35 — 5,90 (5H. m. p-laktamu, Ph—CH-, NHCONH2*); 6,25 (1H. m* NHCONH2; 6,5 — 7,6 (1H m. aromatyczne); 8,5 (1H. d.CONH*); 9,1 (2H. d. CONH*).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 96%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,31.Przyklad IV. Kwas D-a-[DL-(3-/-p-nitrofeny- lo/-a-Uireidopropiionamido]-/-p-hydroiksyfenylo/- -acetamidopenicylanowy).(R = p — HO — Ph; R1 = p — N02 — PhCH2; R8 = H; R2 = NHCONH2; M = H; a1 = DL).Wytworzony w sposób BU, z kwasu DL-|3-/-p- -nitrofenylo/-a-ureadopropionowego i arnoksycyiiny.Wydajnosc: 60%. vmax (KBr): 3350, 1770, 1650, 1514 i 1230 rni"1.P[(CD3)2SO]: 1,42 (3H. s. gem-metyl); 1,55 (3H. s. gem-metyl); 3,0 (2H. m. CH2CH<); 4,05 (1H. s. iproton C —3); ok. 4,60 (1H. m. —CH2CIK); ,25 — 5,80 (5H. m. |3-laktamu, wzór 13, NHCONH2*); 6,2 (1H. m. NHCONH2*); 6,5 — 8,2 (8H. m. aromatyczne); 8,50, 9,00 (2 X 1H. m.CONH*).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 86,5%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,44.Przyklad V. D-a-[DL-Y-metylotio-a-ureido- buityramido]-fenyloacetamidopenicylan sodowy.(R = Ph; Ri = CH3S (CH2)2-; R8 = H; R* = = NHCONH2; M = Na; a1 = DL).Wytworzony w sposób B z N-karbamoilo-DL-m^- tioniiny i lampicyliny, wydzielony w postaci soli90 401 li 12 sodowej po zadaniu 2-etylokapronianem sodowym.Wydajnosc: 51%. vimax (KBr): 3320 (poszerzony), 1775, 1650, 1530, 1310, 1230 i 702 cm"1. o[(CD3)2SO]: 1,48 (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl); 1,4 — 2,2 (2H. m. —SCH2CH2CH<); ,2,05 <3H. d. MeS-); 2,3 — 2,7 (2H. m. SCH2-); 4,24 (1H. s. (proton C —3; 4/1 — 4,6 (1H. m.SCH2CH2CH<); 5,2 — 5,9 (5H. m. p-laktamu, PhCH< oraz —CONH2*-); 6,4 (lH.m. CONH*-); 7,40 (5H. m. aromatyczne); 8,60 i 9,00 (2 X 1H. d. CONH*-).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 93,8%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,36.Przyklad VI. D-a-[DL-Y-metylotio-a-ureido- butyramido]-/-p-hydroksyfenylo/-acetamidopeniicy- lan sodowy. (r = p_H0 —Ph; RV = CH3S (CH2)2; R3 = H; R2 = NHCONH2; M = Na; a1 = DL).Wytworzony w sposób BII z N-karbamoilo-DL-me- itioniny i amoksycyliny, wydzielony w postaci soli sodowej po zadaniu 2-etylokapronianem sodowym.Wydajnosc: 43%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1770, 1650, 1510, 1235 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 1,45 (3H. s. genumetyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 1,4^2,2 (2H. m. -^SCHjjCHjjCHO; 2,05 (3H. d. MeS-); 2,3 — 2,7 <2H. m. SCH2-); 4,24 <1H. s. proton C^3); 4,1 — 4,6 (1H. m.SCH2CH2CH<); 5,2 — 5,9 (5H. m. |3-laktamu, PhCH< oraz CONH2* 6,4 (1H. m. CONH*-); 6,3 — 7,34 (4H. m. aromatyczne); 8,60 i 8,90 (2 X 1H. d. CONH*-).* Usuwane przez D^.Próba hydroksyloaminowa: 85,5%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,29.Przyklad VII. D-a[DL-a-formiamiido-Y-nietylo- tiobutynamido]-fenyloacetamidopenicylan sodowy.(R =Ph; Ri = CH3S (CH2)2; R8 = H; R2 = = NHCHO; M = Na; a1 = DL).Wytworzony w sposób B, z uzyciem N-formylo- -DL-anetioniny i ampicyliny, wydzielony w posta- «ci soli sodowej po zadaniu 2-etylokapronianem so¬ dowym. Wydajnosc: 63%. vmax (KBr): 3300 (poszerzony), 1780, 1732, 1645, 1525, 1302, 1225 i 700 cm"1.[(CD3)2SO]: 1,46 (3H. s. gemHmetyl); 1,55 (3H. s. gem-metyl); 1,7 — 2,2 (2H. m. CH3SCH2CH2 CH<); 2,05 (3H. d. CH3S-); 2,3 — 2,7 (2H. m.CH3SCH2CH2); 4,23 (1H. s. proton C—3); 4,70 (UH. m. -CHNHCHO); 5,3 — 5,9 )3H. m. (3-lak- tamu oraz PhCH<); 7,37 (5H. m. aromatyczne); 8,08 (1H. s. NHCHO); 8,31, 8,60 i 9,00 (3 X 1H. d. —CONH*-).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 100%.Bdochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,40.Przyklad VIII. Kwas D-a-[DL-|3-/-p-chloro- fenylo/-a-ureidoprop(ionamido-/-p-hydroksyfenylo/- -acetamidopenicylanowy.(Rc-HO- Ph; R1 = p — Cl — PhCH2-; R* = = H; R2 = NHCONH2; M = H; ci1 = DL).Wytworzony w sposób BII z kwasu DL-|3-/-p-ichlo- rofenylo/-a-ureidoproipionowego i amoksycyliny.Wydajnosc: 45%. vmax (KBr): 3360, 1770, 1650, 1514 i 1230 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 1,42 (3H, s. igem-idwumetylu); 1,58 (3H s. gem^dwumeitylu); 2,86 (2H. m. —CH2CH<); 4.26 (1H. is. psoton C—3); 4,55 (1H. m. —CH2 CH<); 5,58 (5H. m. p-laktamu, wzór 14, NHCONH2*); 6,24 (1H. m. NHCONH*); 6,78 oraz 7.27 (8H. m. wzór 15, wzór 16); 8,53 (1H. m.CONH*); 9,04 (1H. m. CONH).* Usuwane przez D20.Biochromatografia: Rf = 0,42.Analiza: C26H28Ns07SCl. Wyliczono: C 52,93; H 4,75; N 11,87; S 5,43; Cl 6,02. Znaleziono: C (50,23); H 4,79; N 11,13; S 5,32; Cl 5,97.Przyklad IX. Kwas D-a-[DL-P-/-p-fluorofe- nylo/-a-ureidopropionamido]-fenyloacetamiidopeni- cylanowy.(R = Ph; R1 = p — F — PhCH2; R8 = H; R2 = = NHCONH2; M = H; a1 = DL).Wytworzony w sposób B z kwasu DL-P-/-p-fluoro- -fenylo/-a-uireidopropionowego i ampicyliny. Wy¬ dajnosc: 42%. . vmax (KBr): 3ó60, 1773, 1651, 1510, 1226 i 720 car1. 8[(CD3)2SO]: 1,42 (3H. s. gem-metyl); 1,57 <3H. s. gem.-metyl); 2,87 (2H. m. CH2CH<); 4,24 (1H. s. proton C—3); 4,56 (1H. m. CH2CH<); 5,65 (5H. m. (3-laktamu, a-proton, —NHCONH2*); 6,27 (1H. d. NHCONH2*); 7,24 (9H. m. PhCH<); wzór 17; 8,62 (1H. m. —CONH-*); 9,17 (1H. m.CONH*).* Usuwane przez D20.Biochromatografia: 1 plama o wartosci Rf = 0,42.Przyklad X. Kwas D-a-[DL-p-/-p-chlorofeny- 40 lo/-a-ureidopropionamido]-fenyloacetamidopenicyla- nowy.(R = Ph; Ri = p — Cl — PhCH2; R« = H; R2 = = NHCONH2; M = H; a1 = DL).Wytworzony w sposób B z kwasu DL-p-/-p-chloro- 45 fenylo/-a-ureidopropionowego. Wydajnosc: 38%. vmax (KBr): 3360, 1770, 1650, 1514 i 1230 om"1. 8[(CD3)2SO]: 1,40 (3H. s. gem-metyl); 1,56 (3H. s. gemHmetyl); 2,85 (2H. m. —CH2CH<); 4,25 (1H. s. proton C—3); 4,55 (1H. m. —CH2CH<); 5,58 50 (5H. m. p-laktamu, wzór 18, NHCONH2); 6,25 (1H. m. NHCONH2); 7,30 (9H. m. protony aromatyczne); 8,53 (1H. m. CONH); 9,00 (1H. m. CONH).Próba hydroksyloaminowa: 94%. 55 Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,59: Przyklad XI. D-a-DL-j3-/-p-nitrofenylo/-a- ^ureidopropionamidol-fenyloacetamidopenicylan sodowy. 60 (R = Ph; Ri = p — N02 — PhCH2; R* = H; R2 = NHCONH2; M = Na; a1 = DL).Wytworzony w sposób B, z kwasu DL-fW-p-mitro- fenylo/-a-'Ureidopropionowego i ampicyliny; wydzie¬ lony w posttaci soli sodowej po zadaniu 2-etyloka- 65 pronianem sodowym. Wydajnosc: 55%.90 401 13 14 Armax (KBr): 3350, 1770, 1650, 1514 i 1230 om-1. 8 [(CD3)2SO]: 1,42 (3H. s. gem-metyl); 1,60 (3H. . gem-metyl); 3,0 2H. m. —CH2CH<); 4,20 <1H. s. proton C—3); 4,7 (IH. m. —CH2CH<); 5,3 — ,85 (5H. im. p-laktamu, wzór 19, NHCONH2*); 5 6,2 (IH. m. NHCONH2*); 7,18 — 8,25 (9H. m. aromatyczne); 8,50, 9,05 (2 X IH. m. CONH*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 93,9%.Biochroraiatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,5. 10 Przyklad XII. Kwas D- idopropionamido/-/-p-hydroksyfenylo/-acetamido- penicylanowy.(R = _ p _ HO — Ph; R1 = PhCH2; R8 = H; 15 R2 = NHOONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B III, z uzyciem kwasu D-p-fenylo-a-ureidopropionowego i amoksycyliny.Wydajnosc: 63%. Temperatura topnienia: 235— 238°C: 20 *vmax (KBr): 3360 (poszerzony), 1740, 1650, 1520 i 1230 cm-1. 8[(CD3)2SO]: 1,47 (3H. s. gem-metyl); 1,60 (3H. s. gem-metyl); 2,95 (2H. m. Ph.CH2CH<); 4,27 (IH. s. proton C—3); 4,60 (IH.m. PhCH2CH<); 25 ,30 — 5,80 (5H, m, P-laktamu, ureido -^NH2*, wzór 14), 6,20 (IH. d. ureido —NH*-); 6,70 — 7,35 (4H. q. wzór 20); 7,25 (5H. s. aromatyczne ben¬ zylowe); 8,50 (IH. d. —CONH-); 9,00 (IH. d.—CONH*-). 30 * Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 107,7%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,35.Analiza: C26H29N507S; Wyliczono %: C 56,22; H 5,23; N 12,61; S 5,77. Znaleziono %: C (55,33); 35 H 5,44; N 11,99; S 5,44.Przyklad XIII. Kwas D-a-/DL-a-acetamido- -(3-fenylopropioinamido/-fenylo-aicetamiidopenicyla- nowy. 40 (R =Ph; Ri =PhCH2; R» = H; R2 = NHCOCH3; M = H; a1 = DL).Wytworzony w sposób Biz kwasu DL-a-acetami- do-p-fenylopropionowego i ampicyliny. Wydaj¬ nosc:94%. * 45 vmiax (KBr) 3360 (pciSEerzony), 1774, 1648, 1511, 1215 i 701 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 1,43 (3H. s. gem-metyl); 1,56 (3H. s. gem-metyl); 1,77 (3H. s. NHCOCH3); 2,7 — 3,2 (2H. m. PhCH2CH<); 4,24 (IH. s. proton C—3); 5° 4,6 — 4,9 (IH. m. PhCH2CH<); 5,62 (3H. m. |3-laktamu, PhCH<); 7,38 (10H. m. PhCH<; PhCH2CH<); 8,0 — 9,3 (3H. m. —CONH-).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 62,1%. 55 Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,26.Analiza: C27H3oN406S.- Wyliczono %: C 60,22; H 5,58; N 10,41; S 5,95. Znaleziono %: C (57,45); H 5,69; N 9,98; S 6,03. 60 Przyklad XIV. Kwas D-a-[DL-a-/-3-metylo- ureidoZ-p-fenylopropionamidól-fenyloacetamido- penicylanowy.(R = Ph; Ri = PhCH2; R* = NHCONHCH3; M = = H; a1 =DL). 65 Wytworzony w sposób Biz kwasu DL-a-/-3-me- tyloureido/-p-fenylopropionowego i ampicyliny. Wy¬ dajnosc: 75%. vmax (KBr): 1775, 1637, 1560, 1490, 1297, 1219 i 702 om-1. 8[(CD3)2SO]: 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 2,52 *3H. s. — NHCONHCH3); 2,90 (2H. m. PhCH2CH<); 4,27 (IH. s. proton C—3); 4,83 (IH. m, PhCH2CH<); 5,64 (3H. m.P-laktamu, PhCH<); 7,32 (10H. m. PhCH2CH<; PhCH<); 8,63 (IH. m. —CONH*-); 9,18 (IH. m. —CONH*-); okolo 6,25 poszerzony sygnal z —NHCONH-).* Usuwany przez D20.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,47.Analiza. C27H3iN506S. Wyliczono %: C 58,48; H 5,60; N 12,64; S 5,78. Znaleziono %: C K56,78); H 5,59, N 12,73, S 5,05.Przyklad XV. Kwas D-a-[DL-|3-/-p-fluoro- fenylo/-a-ureidopropionamido]-/-p-hydroksyfenylo/- -acetamidopeniicylainowy.(R = —p — HO — Ph; R1 = —p — F — PhCH2; R8 = H; R2 = NHCONH2; M = H; a1 = DL).Wytworzioiny w sposób B II z kwasu DL-p-/-p-flu- orofenylo/-a-nreidopriopionowego i ampicyliny. Wy¬ dajnosc: 48%. vmax (KBr): 3360, 1764, 1650, 1510, 1224 1 838 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 1,43 (3H. s. gem-metyl); 1,54 (3H. s. gem-metyl); 2,88 (2H. m. -CH2CHO; 4,14 (IH. s. proton C—3); 4,2 — 4,8 (IH. m. CH2CH<); ,3 — 7,5 (wyjatkowo silne sygnaly): p-lak¬ tamu, wzór 21, —NHCONH2*, wzór 22; 8 = 8,3 — 9,2 (2H. m. —CONH-*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 84,7%.Biochroimatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,41.Przyklad XVI. Kwas D-a-[D-p-fenylo-a-/-n- -waleramido/-propionam,ido]-fenyloacetamidopeni- cylanowy.(R = Ph; R1 = PhCH2; R3 = H; R2 = NHCO (CH2)3CH3; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz N-waleroiilo-D-P-fe- nyloalaniny. Wydajnosc: 19%. vmax (KBr): 3290 (poszerzony), 1773, 1635, 1525, 1300, 1224, 733, 702 om-1. 8[(CD3)SO]: -0,82 (3H. m (CH2/3CH3); 1,0 — 1,7 (4H. m. CH2CH2CH2CH3); 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl); 2,09 (2H. m. CH2(CH2/2 CH3); 3,00 (2H. m. PhCH2); 4,28 (IH. s. proton 3—C); 4,78 (IH. m. PhCH2CH<); 5,4 — 5,9 (3H. m. p-laktamy oraz PhCH<); 7,2 — 7,5 (10H. m. protony aromatyczne); 8,05 (IH. d.—CONH-); 8,47 (IH. m. CONH); 9,13 (IH. m.—CONH-).Próba hydroksylo-aminowa: 90%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,70.Analiza: C3oH36N406S. Wyliczono %: C 62,10, H 6,21; N 9,66; S 5,52. Znaleziono %: C 60,96; H 6,05; N 9,46; S 5,65.Przyklad XVII. Kwas D-a-[D-P-fenylo-a- -trójmetyloacetyloaminopropionamido]-fenyloaceta- midopenicylanowy.90 401 16 (R = Ph; R1 = PhCH2; R8 = H; R2 = —NHCOC (CH3)3; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz kwasu a-III-rz-butyr- amido-D-p-fenylopropdonowego. Wydajnosc: 6%. vmax {KBr): 3350 (poszerzony), 1772, 1639, 1517, » 1300, 1212, 702 om"1. ó[(CD3)2SO]: 0,97 (9H. is. (CH3/3); 1,39 (3H. s. gem- -metyl); 1,52 (3H. s. gem-metyl); 2,97 (2H. m.PhCH2); 4,20 (1H. s. protony C—3), 5,35 — 5,85 (4H. m. p-laktaimu oraz PhCH<); 4,65 (1H. m.PhCH2CH<); 7,25 (5H. s. protony fenylowe); 7,39 (5H. m. protony fenylowe); 7,2 — 7,6 (1H. m. —NHCO-*); 8,50 (1H. d. .—NHCO-*); 9,27 (1H. d. —NH — CO).* Usuwane przez D2C Próba hydroksyloaindnowa: 102%.Biochiomatografiia: * 0,71.Przyklad XVIII. Kwas D-a-[DL-a-benziami- do-P-fenylopropionamido]-fenyloaceitaimidopenLcyla- 20 inowy.(R = Ph; R1 = PhCH2; R« = H; R2 = NHCOPH; M = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób Biz kwasu a-benzamido- -D,L-p-fenylopropionowego. Wydajnosc: 22%. vmax (KBr): 3300, 1775, 1635, 1522, 1302, 122; 702 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 1,42 (3H. s. gem-imetyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 3,11 (2H. m. PhCH2); 4,24 (1H. b. proton C^3); 5,00 (1H m. PhCH2CH<); ,4 — 5,9 (3H. ni. fJnlaktamru oraz PhCH<); 7,2 — 8,0 (10H. m. protony aromatyczne); 8,65, 8,80 i 9,20 (3 X 1H. d. -^NHCO-*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 88%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,70. 40 Przyklad XIX. Kwas D-a-[D,L-Y-fenylo-a- ureidobutyroamido]-p-hydroksyfenyloacetamidope- nicylanowy.(R = p — HO — Ph; Ri = PhCH2CH2-; R» = H; R2 = —NHCONH2; M, = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób B III z kwasu a-ureido- -D,L-a-fenylomiaslowego. Wydajaiiosc: 35%. 45 vmax (KBr): 3315 (poszerzony) 1770, 1650, 15-10, 1454, 1227, 842, 703 cm"i. 6[(CD3)2SO]: 1,42 (3H. s. gem-metyl); 1,52 <(3H. s. gem-metyl); 2,00 (2H. m. PhCH2CH2); 2,52 (2H. m. PhCH2CH2); 4,1 — 4,4 (1H. m. PhCH2CH2CH 50 <); 4,25 (1H. s. proton C—3); 5,3 — 5,8 (3H. m.P-laktamu oraz PhCH<); 7,25 (9H. m. protony aromatyczne); 6,34, 6,73 (2 X 1H. d. NHCO*); 8,32 — 9,10 (3H. m. —CONH-* oraz —CONH2*).* Usuwane przezD20. 55 Próba hydroksyloaminowa: 80%.Bioehromatografia: Rf = 0,5.Przyklad XX. Kwas D-a-CD,L-a-formamido- -P-fenylopiropionamido]-feinyloa^ 60 wy.(R = Ph; Ri = PhCH2; R* = H; R2 = —NHCHO; M = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób Biz N-formylo-D,L-feny- loalatniny. Wydajnosc:55%. 65 vmax (KBr): 3242 (poszerzony), 1771, 1638, 1522, 1379, 1300, 1226, 731, 701 cm"1. 8 [(CI^SO]: 1,46 (3H. s. gem-metyl), 1,59 (3H. s. gem-metyl); 2,88 (2H. m. PhCH2CH<); 4,21 (1H. s. proton C—3), 4,83 (1H. m. PhCH2CH<); ,4 — 5,9 (3H. m. |3-laktamu oraz PhCH<); 7,2 — 7,6 (10 H. m. protony aromatyczne); 7,97 (1H. is. CHO); 2,27, 2,70 oraz 9,11 (3 X 1H. d. —NHCO-*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 79%.Bioehromatografiia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,52.Przyklad XXI. Kwas D-a-[D-P-fenylo-a- propionaimido]-fenyloacetamidopeinicylainowy.(R = Ph; Ri = PhCH2; R» = H; R2 = NHCOCH2CH3; M = H; a1 = D).. Wytworzony w sposób Biz kwasu a-propionami- do-D-p-fenylopropdonowego. Wydajnosc: 13%. vmax (KBr): 3229 (poszerzony), 1770, 1637, 1524,. 1226, 702 cm4. o[(CD3)2SO]: 0,89 (3H. t. COCH2CH3); 1,42 (3H. s. gemHmetyl); 1,60 (3H. s. gem-metyl), 1,98 (2H. m. -^NHCH2CH3); 2,90 (2H. m. PhCH2CH<); 4,21 (1H. s. proton C—3); 4,70 (1H. m. PhCH2 CH<); 5,4 — 5,9 (3H. m. P-laktamu oraz PhCH<); 7,2 — 7,6 (10H. m. protony aroma¬ tyczne); 8,01, 8,42 i 9,10 w X 1H. d. —CONH*-).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 75%.Bioehromatografiia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,58.Przyklad XXII. Kwas D-a-[D-anizobutyroami- do-p-fenylopropioTxamido]-fenyloacetamidopenicyla- oowy.(R = Ph; Ri = PhCH2-; R» = H; R2 = NHCOCH (CH3)2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B I z kwasu a-izobutyro- laimido-D-P-fenylopropioniowego. Wydajniosc: 18%. vmax (KBr): 3300 (poszerzony), 1771, 1638, 1526, 1300, 1222, 702 cm"i. &[(CD3)2SOJ: 0,85 (6H. t. CH(CH3)2; 1,41, (3H. s. gem-metyl); 1,56 (3H. s. gem-metyl), 2,97 (2H. m. PhCH2CH<); 425 (1H. (s. proton C—3), 4,70 (2H. m. CH(CH3)2 oraz PhCHzCHO; 5,4 — 5,9 (3H. m. p-laktamu oraz PhCH<); 7,1 — 7,6 (10H. m. protony laroimatyczme); 7,97, 8,47 i 913 (3 X 1H. d. ^-NHCO-*).* Usuwane pirzez D20.Próba hydroksyloaminowa = 103%.Bioehromatografiia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,66.Przyklad XXIII. Kwas D-a-P-a-metylotio- -a-|P-a-iireidibutyra!mido]-fenyloacetamidopenicyla- nowy.(R = Ph; Ri = CH3S(CH2)2-; R3 =. H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób FI z N-karbamoilo-D-me- tóoniny. Wydajnosc: 43%. vmax (KBr): 3320 (poszerzony), 1775, 1650, 1530, 1310, 1230 i 702 cmi. o[(CD3)2SO]: 1,48 (3H. s. gem.-metyl); 1,61 (3H. s. gem-metyl); 1,42—2,2 (2H. m. —SCH2CH2CH<); 2,1 (3H. s. CH3S-); 2,3 — 2,7 (2H. m. —SCH290 401 17 CH2CH); 5,2 — 5,9 (5H. im. P-laktamu, PhCH and —CONH2*); 6,4 (1H. m. —CONH-*).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 98%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,34. 5 Analiza. CeHjjoNsC^. Wyliczono °/o: C 50,48; H 5,54, N 13,38, S 12,24. Znaleziono %: C 49,33; H 5,64, N 12,94; S 11,59.Przyklad XXIV. Kwas D-a-[D,L-a-metylo-a- 10 ^ureidowaleraimidjo]-fenyljoa€etaimidopenicylaniowy^ -^NHCONH2; M = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób B z kwasu a-metylo-D,L-a- ureiidowalerianowego. Wydajnosc: 36%. 15 *vmax (KBr): 3325 (poszerzony), 1775, 1723, 1650, 1530, 1310, 1222, 702 cm"1.S [(CD3)2SO]: 0,84 i 0,95 (2 X 3H. s. CH(CH3)2); 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,61 (3H. s. gem-metyl), 0,78 — 2,0 (3H. m. CH2CH(CH3)2); 4,25 (1H. 20 s. proton C—3); 4,0 — 4,6 (1H. m. —CHNH- CONH2); 5,3 — 5,9 (5H. m. p-laktamu, PhCH< oraz CONH2*); 6,2 (1H. d. -^CONH-); 7,2 — 7,6 (5H. m. protony aromatyczne); 8,48 oraz 9,04 (2 X 1H. d. —CO-NH-*). 25 * Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 79%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,44.Przyklad XXV. Kwas D-a-[D,L-a-formami- 30 oto-p-/np-hyKiiroiksyfeiny amidopenicylanowy.(R = Ph; Ri = p-HO —PhCH2-; R8 = ll; R2 = NHCHO; M = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób B z N-forimylo-D,L-tyro- 35 zyny. Wydajnosc: 23%. 1518, 1378, 1230 loraz 701 om"1.S[(CD3)2SO]: 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,62 (3H. s. gem-metyl); 2,7 — 3,2 (2H. m. PhCH2-); 4,24 40 (1H. is. proton C—3); 4,8 (1H. m. —CHNHCHO); ,35 — 5,96 (3H. m. (3-laktamu oraz PhCH<); 6,7 oraz 7,0 (2 X 2H. m. p-HO-C6H4-); 7,36 (5H. m. iprotony (aromatyczne); 7,92 (1H. s.—NHCHO); 8,2 <1H. d. —CONH-*); 8,7 oraz 45 9,12 (2 X 1H. m. —CONH-*).* Usuwane-przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 105%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,39. 50 Przyklad XXVI. Kwas D-a-[D-a-formamido- -Y-t^^ylotiobuityiraimiido]-fenylaai(^itaniidopemicyOja- nowy.^-NHCHO; M = H; a1 =D). 55 Wytworzony w sposób F II z N-formylo-D-metiio- niny. Wydajnosc: 5,8%. vmax (KBr): 3300 (poszerzony), 1780, 1732, 1645, 1525, 1302, 1225, 700 cm"1. d[CD3)2SO]: 1,46 (3H s. gem-metyl); 1,55 (3H. 60 s. gem-metyl); 1,7 — 2,2 (2H. m. CH3SCH2CH2 CH<); 2,0 (s. 15—17% L-CH3SCH2CH2CH<); 2,1 (s. 83 —5% D-CH3SCH2CH2CH<); 2,3 — 2,7 (2H. m. CH3SCH2CH2CH2); 4,23 (1H. s. proton C—3); 4,70 (1H. m. —CHNHCHO); 5,3 — 5,9 65 18 (3H. ni. (3-laktamu oraz PhCH<); 7,37 (5H. m. protony aromatyczne), 8,08 (1H. is. —NH-CHO) 8,31, 8,59 oraz 9,02 (3 X 1H. d. —CONH-).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 102%.Biochromatografia: 1 strefa, o wairtosoi Rf = 0,41.Przyklad XXVII. Kwas D-a-[D-Y-metylo-a- -ureidowaleraimiido]-fenyloacetanridopenicylanowy.(R = Ph; R1 = (CH3)2CHCH2; R8 = H; R2 = NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób F I z kwasu Y_metylia-D- -a-ureidowalerianlowego. Wydajnosc: 28%. Tempe¬ ratura topnienia: 168—170°C (z rozkladem). vmax (KBr): £315 (poszerzony), 1775, 1730, 1650, 1530, 1310, 1220, 700 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 0,85 oraz 0,92 (6H. d. CH(CH3)2); 1,50 (3H. s. gem-imetyl); 1,66 (3H. s. gem-metyl); 0,8 — 2,0 (3H. m. CH2CH(CH3)2); 4,28 (1H. s. proton C—3); 4,1—4,5 (1H, m. CHNHCONH2); ,3 — 5,9 (5H. ni. (3-laktamu, PhCH< oraz CONH2*); 6,22 (1H. d. —CONH-*); 7,36 (5H. m. protony aromatyczne), 9,07 oraz 9,40 (2 X 1H. d. —CONH*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 95%.Biiochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,45.Analiza: C23H3lN506S. Wyliczono %: C 34,65; M 6,14; N 1,3,86; S 634. Znaleziono %: C 54,71; H 6,15; N 13,78; S 6,49.Przyklad XXVIII. Kwas D-a-[L-Y-metylo- tio-a-ureidobutyramido]-fenyloa,cetairiidopenicyla- nowy.(R = Ph; Ri = R8 = H; M = H; a1 =. L).Wytworzony w sposób FI z N-karbamoilo-L-me- tioniny. Wydajnosc: 19%. Temperatura topnienia: 163—166°C (z rozkladem). vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1775, 1650, 1522, 1305, 1220, 702 cm-*. &KCD3)2SO]: 1,46 (3H. s. gem-metyl); 1,60 (3H. s. gem-metyl); 1,5—2,2 (2H. m. CH3CH2CH2CH<); 2,00 (3H. s. CH3S); 2,2 —2,<6 (2H. m. CH3SCH2 CH2CH); 4,27 (1H s. proton C—3); 4,38 (1H. m.CH3CH2CH2CH<); 5,60 (5H. m. (3-laktamu, PhCH<, —CONH2*); 7,39 (5H. m. protony aro¬ matyczne), 6,34 (1H. m. ^CHCONH2), 9,12 oraz 9,48 (2 X 1H. d. —CONH-*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 100%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,38.Analiza: C22H29N506S2. Wyliczono %: C 50,48; H 5,54; N 13,38; S 12,24. Znaleziono %: C 49,64; H 5,98; N 13,08; S 11,72.Przyklad XXIX. D-a-[D-(3-.(3nindolilo)-a-ure- ido-propiionaimido] feinyloacetamidopenicylan trój- etyloaimoniowy.(R = Ph; R1 = wzór 23; R8 = H; R2 = NHCONH2; M = HN(CH2CH3)3; a^D).Wytworzony w sposób F III z N-fearbamoilo-D- -tryptofanu. Wydajnosc: 52%. Temperatura top¬ nienia: 20T)—203°C (z rozkladem).90 401 19 20 vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1787, 1660, 1640, 1610, 1530, 1458, 1302, 749 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 1,11 (3H. t. OCH2CH3), 1,42 (3H. s. gem-metyl), 1,53 (3H. s. gem-metyl), 2,7 — 3,2 (4H. ni. —CH2CH< oraz OCH2CH3); 4,00 (IH. s. proton C-^3), 4,59 (IH. m. CH2CH<); 5,3 — ,9 (5H. m. p-laktamu, PhCH< oraz CONH2*); 6,9 — 7,7 (10H. m. protony aromatyczne), 6,29, 8,53 oraz 8,97 (3 X IH, d. —NHCO*); 10,84 (IH. s. indolilu NH*).* Usuwane "przez D^.Próba hydroksyloaminowa: 94%.Biochaxwnatograiia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,30.Analiza: C^H^TOeS. Wyliczono %: C 60,07; H 7,67; N 14,42; S. 4,72. Znaleziono °/o: C 59,38; H 6,65; N 14,35; S 4,60.Przyklad XXX. D-a-[D,L-a-formamido-p-(3- -indoMlo)-propionanu^o]fenyloaoetaaiiidopenicylajn trójetylo&monowy.(R = Ph; R1 = wzór23; R8 = H; R2 = —NHCHO; M = HN(CH2CH3)3; a1 = D,L).Wytworzony w sposób FI z N-iflccmyk-D,L-tryp- tofanu. Produkt krystalizuje podczas nozcieniczania eterem. Wydajnosc: 50%. vmiax (KBr): 3310 (jposzerzony), 1772, 1770, 1665, 1530, 1458, 1388, 1218, 748 cm"1.S[(CD3)2SO]: 1,17 (3H. t. OCH2CH3); 1,44 (3H. s. genumetyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl); 2,8 — 3,3 (4H. m. OCHjiCHs oraz CH2CH<); 4,12 (IH. s. proton C—3); 4,90 (IH. m. CH2CH<); 5,3 — 5,9 (3H. m. 0-laktamu oraz PhCH<); 7,0 — 7,8 (UH. m. 10 protonów airomiatycznych oraz NHCONH2); 8,00 {IH. s. CHO), 8,0 — 9,0 (4H. m. 2 X —NHCO* oraz —CONH2*); 10,80 (,1h! s. indoiilo NH*).* Usuwane przez D20.Próba hydrokyloaminowa: 183%.Biochromiatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,36.Przyklad XXXI. D-a-[D-Y-karbamoilo-a-ure- idobaityrylamido]fenyloacetamldopem^^ trójety- loamonowy.(R = Ph; Ri = H2NCO(CH2)2-; R8 = H; R2 = -NH CONH2; M = HN(CH2CH3)3; a1 = D).Wytworzony w sposób FI z N-ikarbamoiio-D-glu¬ taminy.Produkt krystalizuje podczas rozcienczania eterem.Wydajnosc: 77%. vmax (KBr): 3400 (poszerzony), 1773, 1698, 1660, 1603, 1532, 1458, 1397, 1314, 1220, 703 cm"*. 6[(CD3)2SO]: 1,16 (3H. t. OCH2CH3); 1,43 (3H. s. gem-metyl); 1,54 (3H. s. gem-metyl); 1,5 — 2,2 (4H. m. —CH2CH2-); 4,1 (IH. s. proton C—3); 4,88 (IH. m. CHCH2CH2); 5,3 — 5,8 (3H. m.P-laktamuoanazPhCH<); 6,3 (IH. ni.—NHCO*-);. 7,3 — 7,7 (6H. m. protony aromatyczne oraz —NHCO*-); 8,2 —9,0 (5H. m. 2 X —COCH2* oraz —CONH*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 100%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf — 0,34.Przyklad XXXII. Kwas D.-a-P,L-|5-fecnylo- -a-ureidopropioniamidol-l^-cykloheksadiejiyloiacet- amidopendcylaniowy.(R = w*r24; R1 = wzór 25; R8 = H; R2 = —NH CONH2); M = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób B V z kwasu D,L-|3-fanylo- -a-uireidopropioinowego. Wydajnosc: 65%. yniax (KBr): 3340, 1762, 1720, 1650, 1530, 1230, 703 cm-1.M(CD3)2SO]: 1,5 (6H. d. gem-dwumetylu); 2,6 (4H. s. grupy metylenowe cykloheksadienu); 2,6 — 3,2 (2H. m. PhCHjjCHO; 4,3 (IH. s. protony C—3); 4,3 — 4,8 (IH. m. PhCH2CH<; 4,9 — 5,9 (5H. m. p-laktamu, wzór 2Qf -^NHCONH2*); - 5,67 (3H. s. grupy metinowe cyktoheksadieniu); " 6,3 — 6,7 (IH. m. —NHCONH2*); 7,25 (5H. s.PhCH2CH<); 8,0 — 8,3 (IH. m. —CONH*-); 8,6 — 9,0 (IH. m. —CONH-*); * Usuwane przez'D^. ^ Próba hydroksyloiamaniowa: 59%.Bioohromatogriafiia: Rf = 0,56.Przyklad XXXIII. D-p-[D-P-fenylo-p-ureido- propionamido]-l,4-cyklohelksadiienyloacetainidopeni- cylan sodowy.(R = wzór 24); R* = PhCH2; R8 = H; R2 = —NH CONH2; M = Na; a1 =X).Wytworzony w sposób B VI z kwasu D-p-fenylo- -a-ureidopropionowego depicyliny. Wydajnosc: 45%- vmax (KBr): 3350, 1760, 1630, 1530, 1230, .703 om"1. 8[(CD3)2SO]: 1,53 (6H. d. gem-dwumetylu); 2,65 (4H. s. metyleny cyklohekstadienylowe); 2,8 — 3,0 (2H. m. PhCH2-); 4,0 (IH. s. protony C—3); 4,2 — 4,7 (IH. ni. CH2CH-); 5,0 — 5,6 (5H. m. protony p-laktamu, HNCHCO oraz HNCONH2); »5 5,7 (3H. s. protony winylowe cykloheksadieny- lowe); 6,4 — 6,7 (IH. m. — NHCONH2); 7,25 (5H s. PH); 8,0 — 9,0 (2H. m. NH).Próba hydiroksyloamiinowia: 76%.Biochromatogirafia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,47. 40 Przyklad XXXIV. Kwas D-a-[DL-|3-benzylo- ksy-a-ureidopropionaim\lo]-fenytó lanowy.(R = Ph; R1 = PhCH2OCH2; R8 = H; R2 = NHCO « NH2; M = H; a1 = DL).Wytworzony w sposób B I z kwasu (3-benzyloksy- -a^ureido-DL-propionowego i 'ampicyliny. Wydaj¬ nosc: 56%. vmax (KBr): 3350, 1770, 1650, 1520, 1220; 700 cm"1. 50 8 [ m. --OCH2CHC<); 4,25 (IH. s. proton C—3); 4,5 (3H. m. —OCH2CH< oraz PhCH20-); 5,4 — 7,0 <6H. m. protony p-laktamu, HN-CHCO oraz —NHCONH2); 7,2 — 7,5 (10 H. m. 2 X aroma- 85 tyczne fenylowe); 8,5 — 9,2 (2H. m. protony amidowe NH).Analiza: C22H3iN507S.H20. Wyliczono %: C 55,3; H 5,63; N 11,9. Znaleziono %: C 56,03; H 5,72; N 11,46. 60 Próba hydroksyloaminowa: 95%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,42, Przyklad XXXV. Kwas D-a-[DL-P-benzylo- ksy-a^ureidopix)pdonamido]-p-hydroksyfenyloaceta- 65 midopenicylanowy.90 21 (R = p —HOPh; R1 = PHCH2OCH2; R3 = H; R2 = NH CONH2; M = H; cc1 = DL).Wytworzony w sposób B III z kwasu DL-|3-benzy- loksy-a-ureidopropioinowego i amoksycyliny. Wy¬ dajnosc: 59%. vmax (KBr): ,3350, 1775, 1725, 1650, 1515, 1230 oraz 703 cm-1.S[(CD3)2SO]: 1,5 (6H. d. gem-dwumetylu); 3,5 — 3,9 (2H. m. —OCH2CH<); 4,23 (1H. s. proton C—3); 4,3 — 4,7 (3H. m. PhCH20 oraz OCH2CH<); ,2 — 5,9 (5H. m. (3-laktamu, —HNCHCO oraz CONH2); 6,2 — 6,5 (1H. m. —NHCONH2); 6,5 — 7,5 (9H m. protony aromatyczne); 8,3 — 9,0 (2H. m. protony amidowe NH).Próba hydroksyloaminowa: 84%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosai Rf = 0,3.Przyklad XXXVI. Kwas D-a-[D-|3-fenylo-a- -ureidopropionamido]-3-tienyloacetamidopenacyla- nowy.(R = wzór 27); R1 = PhCH2-; R3 = H; R2 = —NH CONH2; M = H, a1 = D).Wytworzony w sposób B IV z kwasu D-|3-fenylo- -a-ureidopropionowego. Wydajnosc: 59%. Tempe¬ ratura topnienia: 175 — 177°C (z rozkladem). vmax (KBr): 3360, 1750, 1650, 1525 oraz 704 cm"1.[(CD3)2SO]: 1,53 (6H. m. gem-dwumetylu); 2,92 (2H. m. PhCH2CH<); 4,28 (1H. s. proton C—3); 4,61 (1H. m. PhCH2CH<); 5,31 —6,05 (5H. m.P-laktamu,, CONH2* oraz ThCH<); 6,26 (1H. d. CONH-*); 7,37 (8H. m. Ph oraz Th); 8,58 oraz 9,07 (2 X 1H. d. —CONH-*).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 100%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,40.Przyklad XXXVII. Kwas D-(3-[D-a-ureido- propionamido]-fenyloacetamidopenicylanowy.M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz kwasu D- propionowego. Wydajnosc: 28%. Temperatura top¬ nienia: 176 —178°C (z rozkladem). vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1773, 1720, 1635, 1530, 1234 oraz 700 cm*1. 8[(CD3)2SO]: 1,21 (3H. d. CH3CHNH-); 1,43 (3H. s. gem-dwumetylu); 1,57 (3H. s. gem-dwumetylu); 4,26 (1H. s. proton C—3); 4,33 (1H. m. CH3 CHNH-); 5,33 — 5,91 (5H. m. (3-iaktamu, pHCH< oraz CONH2*); 5,91 — 6,54 (lH.m.—NHCONH2); 7,38 (5H. m. protony 'aromatyczne); 8,47 oraz 9,05 2 X (1H. d. —CONH*-).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 106%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,21.Przyklad XXXVIII. Kwas D-a-[D,L-p-feny- lo-a-ureddopropionamido]-fanyloacetamidopanicyla-^ nowy.(R = Ph; Ri = PhCH2; R8 = H; M = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób B z kwasu D,L-|3-fenylo-a- ureidopropioniowego. Wydajnosc: 37%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1775, 1650, 1525, 1225, 702 cm"1. 401 22 ó[(CD3)2SO]: 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 2,88 (2H. m. PhCH2-); 4,26 (1H. s. proton C—3); 4,60 (1H. m. PhCH2CH<); ,33 — 5,94 (5H. m. (3-laktamu: PhCH,—CONH2*); 6,24 (1H. d. — CONH*-); 7,27 (10H. p. protony aromatyczne); 8,54 (1H. d. —CONH*-); 9,11 (1H. d. —CONH*-).* Usuwany przez D2O. i?róba hydroksyloaminowa: 87%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,42.Przyklad XXXIX. Kwas D-a-[-a-metylo-a- ureadopriopionam-ido]-fenyloaicetamido;penicylanowy.(R = Ph; Ri = R3 = CH3-; R2 = NH2CONH-; M = H).Wytworzony w sposób B z kwasu a-ureidodzo- maslowego. Wydajnosc: 6%. vmax (KBr): 3400 (poszerzone), 1785, 1715, 1650, 1535, 1225 oraz 700 om-1.S[(CD3)2SO]: 1,38 (6H. s. (CH3)2C<); 1,46 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 4,27 (1H, s. proton C—3); 5,37 — 5,B8 (5H. m. p-laktamu, CONH**, PhCH<): 6,37 (1H. s. NHCO*-); 7,40 (5H. m. protony aromatyczne); 8,13 oraz 9,08 (2 X 1H. d. —CONH*-).* Usuwane przez D2O.Próba hydroksylc-aminowa: Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,27.Analiza. C2iH27N506S. Wyliczono %: C 52,82;; ,70; N 14,67; S 6,711. Znaleziono %: C 52,00; H 5,89, N 14,34; S 6,88.Przyklad XL. Kwas D-a-[D,L-anmetylo-P- fenylo-a-ureidopropionamido]-fenyloacetamidopeni- cylanowy.(R = Ph; R1 = PhCH2^; R8 = CH3; R* = NHCONH2; a^^L). m Wytworzony w sposób B z kwasu D,L-a-metylo-|3* fenylo-a-utreidiopropionawego. Wydajnosc: 43%. vmax (KBr): 3370 (poszerzony), 1775, 1720, 1655, 40 1525, 1220 oraz 704 cm"1.PhCH2 [(CD3)2SO]: 1,24 (3H. s. C<); 1,43 (3H.CH3 45 s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 2,80 — 3,70 (2H. m. PhCH2-); 4,30 (1H m. proton C—S); ,38 — 6,12 (5H. m. p-laktamu, PhCH oraz CONH2*); 6,23 (1H. s. —CONH-); 7,39 (10H. m. protony aromatyczne); 8,34 (1H. d. -^CONH-*); 50 9,28 (1H. d. —CONH-*).Usuwane przez D2O.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,64.Analiza. C27H31N5O6S. Wyliczono %: C 58,5$; H 5,64; N 12,65. Znaleziono %: C 56,49; H 5,56; 55 N 12,16.Przyklad: XLI. Kwas D-a-p^-a-acetamido- P-fenylopropionamidol-p-hydroksyfenyloacetamido- penicylanowy. 60 (R « p — HO —Ph; Ri = PhCH2; R« = H; R* = —NHCONH3; M = H; a1 = D,L.) Wytworzony w sposób B II z N-.acetylo-D,L-0-fe- ** nyloalaniny. Wydajnosc: 40%. vmax (Nujol): 3250 (poszerzony), 1760, 1630, 1515, 65 1380, 1220 oraz 710 cm"1.90 401 23 24 S[(CD3)2SO]: 1,43 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 1,75 (3H. s. —NHCOCH3); 3,0 (2H. m. PhCH2), 4,24 (IH. s. proton C—3); 6,72 (IH. m. PhCH2CH<); 5,4 — 5,9 (3H. m. (3-laktamu oraz PhCH<); 6,58 — 7,50 (9H. m. protony aromatyczne); 8,10, 8,47 oraz 8,95 (3 X IH. m.—CONH-*).Usuwane przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 105%.Biiochromatcigrafia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,51.Przyklad XLII. Kwas D-a-[L-p-(-p^metoksy- feoiylo)-a-ureidopropionamjido]fenyloacetamidopeinii- cylanowy.(R = Ph; R1 = p — MeO — PhCH2-; R8 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = L); Wytworzony w sposób B z kwasu a-ureido-L-|3- (-p-metoksyfenylo)-propionowego. Wydajnosc: 19%. vmax (KBr): 3300 (poszerzony), 1775, 1640, 1515, 1250 oraz 700 cm"1. 6[(CD3)2SQ]: 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl); 2,83 (2H. m. PhCH2); 3,72 (3H. s. CH3O); 4,28 (IH. s. proton C^3); 4,61 (IH. m. PhCH2CH); 5,35—5,93 (5H m. (3-laktamu, PhCH, —NHCONH2*); 6,27 (IH. d. —NHCO-); 6,67 — 7,50 (9H. m. protony aromatyczne); 8,70 oraz 9,32 (2 X IH. d. —NHCO-*).Usuwane przez D^.Próba hydroksyloaminiowa: 81%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,43.Przyklad: XLIII. Chlorowodorek kwasu D- a-[D-a-guanidyno-P-fenylopropiooamido]-fenylo- acetamidopenicylanowego.^NH C< • HC1; M = H; a1 = D).NH2 Wytworzony w sposób E z kwasu D-a-guanidyno- P-fenylopropionoweglo. Wydajnosc: 21%. vmax (KBr): 3330 (poszerzony), 1768, 1663; 1602, 1525, 1458, 1394, 1320, 703 orni. 8[(CD3)2SO]: 1,44 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. gem-metyl); 2,96 — 3,23 (2H. m. PhCH2-); 4,17 (IH. m. proton C^3); 4,61 (IH. m. PhCH2CH<); ,30 — 5,94 (3H. m. (3-laktaniu oraz PhCH<); 7,11—7,71 (14H. m. protony aromatyczne oraz NH —NH—C< -HC1*); 8,14 — 8,47 (IH. m.NH2 NH :K; —NH—C< • HC1*); 8,82 oraz 9,12 (2 X IH.NH2 m. —CONH-*).Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 90%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,52.Przyklad XLIV. Kwas D-a-[D,L-P^metoksy- a^ureidopTOpdonaimidol-fenyloacetamidopeniicyla- nowy.(R = Ph; Ri = CH3OCH2; R» = H; R* = -NHCONH2; M = H; a1 =D,L).Wytworzony w sposób B z kwasu D-a-ureido-0- metoksypropionowego. Wydajnosc: 23%. vmax (KBr): 3350 Iposizerzony), 1775, 1650, 1520, 1310, 1225, 1115 oraz 700 cm"1. o [(CD3)2SO]:' 1,45 3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl); 3,27 (3H. d. CH3OCH2-); 3,57 (2H.CH3OCH2-); 4,18 — 4,75 (IH. m. ^CH2CH<); 4,27 (IH. s. proton C^3); 5,23 — 5,98 (5H. m. (3-laktamu, —NHCONH2*, PhCH<); 6,37 (IH. d. —NHCO-*); 7,38 (5H. m. protony aroma¬ tyczne); 8,42 (IH. d. —CONH-*); 9,14 (IH. m.—CONH-*).Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 98%.Biochromiatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,24.Przyklad XLV. Chlorowodorek D-a-[D-a- guanidynio-p-fenylopropioai)amido]fenyloaoetam(ido- penicylanu ftalidylu — 3.(R = Ph; R1 = PhCH2-; R8 = H; R2 = —NH— NH 2o C< • HC1; M = wzór 28; a1 = D.) NH2 / Wytworzony w sposób A z kwasu D-a-guanidyno- P-fenylopropioniowego. Wydajnosc: 23%. vmax (KBr): 3340 (poszerzony), 1785, 1660, 1510, 1285, 980, 755 oiraz 705 cm"*.S[(CD3)2SO]: 1,53 (6H. m. gem-dwumetylu); 3,03 (2H. m. PhCH2CH); 4,56 (IH. s. proton C—3); 4,37 — 5,08 (IH. m. PhCH2CHC); 5,33 — 6,01 (3H. m. (3-laktamu oraz PhCH); 7,52 (IH. s. pro- ton ftalidu-3); 6,95 — 8,05 (19H. m. protony NH aromatyczne oraz NH—C< • HC1); 8,05 — NH2 9,49 (2 X IH. m. —CONH-*).Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 91%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,87.Przyklad XLVI.' Kwas D-a-[L-|3-fenylo-a- 40 fenylo-a-ureidopropiooamido]-fenyloacetamidopeni- cylamowy.(R = Ph; Ri = PhCH2; R» = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = L).Wytworzony w sposób Biz kwasu D-a-ureido-p- fenylopropionowego. Wydajnosc: 15%. vmax (KBr): 3360 poszerzony), 1775, 1650, 1525, 1315, 1230, oraz 705 cm-1. 8[(CD3)2SO]: 1,44 (3H. s. gem-metyl), 1,59 (3H. s. gem-metyl); 2,89 (2H. m. PhCH2-); 4,25 (IH. s. proton C^3); 4,68 (IH. m. PhCHCH2<); 5,64 (5H. m. (3-laktamu, NHCOCH2*, PhCH); 6,27 (IH. d. —NHCO-); 7,28 (10H. m. protony aro¬ matyczne); 8,62 oraz 9,17 (2 X IH. d. —CONH-*). 55 Usuwane przez D20.Biochromatografia: 1 strefa.Przyklad XLVII. Kwas D-a-[D,L-a-(-3-ety- l loureido)-(3-fenylopropiOinamido]-fenyloaoetamidio- 60 penicylanowy.(R = wzór 29; R1 = wzór 25; R8 = H; R2 = NHCONH CH2CH3; M = H; a1 = D,L).Wytworzony w sposób Biz kwasu D,L-(-3-etylo- ureido)-P-fenylopropionowego. Wydajnosc: 16%. 65 Temperatura topnienia 174 —176°C (z rozkladem). 45 5000 401 26 vmax (KBr): 3380 (poszerzony), 1774, 1637, 1540; 1299, 1218 oraz 701 cm"1. 8 [(CD3)2SO]: 0,96 (3H. trzeciorzedowy —NHCH2CH2); 1,44 (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. gem-metyl); 2,96 (4H. m. PhCH2CH<, —NHCH2CH3); 4,27 (1H. s. proton C—3); 4,59 (1H. m. PhCH2CH<); ,38 — 6,17 (5H. m. |3-lalktaimu, PhCH<, —NH CONH-*); 7,32 (10H. m. PhCH<, PhCH2CH<); 8,58 (lH.m.—CONH-*); 9,12 (1H. m. —CONH-*).* Usuwany przez D2O.Próba hydrokisyloaiminowa: 92,9%.Biochromatografiia: Rf = 0,71.Przyklad XLVIII. Kwas D-a-[D,L-P-(-2-tie- nylo)-a-'ureidopropioinamido]-fenyloacetamidopefni- cylanowy.(R = wzór 29; R1 = wczór30; R8- H-; R* = —NH CONH2; M = H; a1 = D,L), Wytworzony w sposób Biz kwasu D,L-|3-(-2-tie- nylo)-a-ureidopropionowego. Wydajnosc: 25,9%. vmax (KBr): 3355 (poszerzony), 1773, 1648, 1537, 1307, 1226 oraz 701 cm"1.S[(CD3)2SO]: 1,42 (3H. s. gem-metyl); 1,56 (3H. s. gem-metyl); 3,10 (2H. m. —CH2CH<); 4,21 (1H. s. iproton C—3); 4,50 (1H. m. —CH2CH<); 5,58 (5H. m. p-laktanu, —NHCONH*2); PhCH); 6,28 (1H. m. —NHCÓNH2); 6,89 (2H. m. protony 3 i 4 tienylu); 7,35 (6H. s. protony laromatyczne fenylowe oraz 5 tienylu); 8,67 (1H. m.—CONH-*); 9,15 (1H. m. —CONH-*).* Usuwany przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 70,6%.Biochromatografia: Rf = 0,41.Przyklad XLIX. D-a-[D-a-(-3-etyloureido)-p- fenylopropionam.ido]-fenyloacetamidopenicyliain po¬ tasowy.(R = Ph-; R1 = PhCH2-; Rs = H-; R2 - —NHCONH CH2CH3; N = K; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz kwasu D-a-(-3-etylo- ureido)-P-fenylopropioinowego. Wydajnosc: 65,3%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1774, 1630, 1540, 1225, 732 oraz 702 cm"1.' o[(CD3)2SO]: 0,95 (3H. t. J = 7Hz —NHCH2CH3); 1,45. (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H.s. gem-metyl); 2,75 — 3;35 (4H. m. Ph.CH2CH, —NHCH2CH3 (J=7Hz); 4,28 (1H. s. proton C—3); 4,61 (1H. m. PhCH2CH<); 5,4 — 6,3 (5H. m. (3-liaktamu, PhCH, —NHCONH-*); 7,37 (10H. m. PhCH, PhCH2CH<); 8,53 (1H. d. —CONH-*), 9,12 (1H. m. —CONH-*).* * Usuwany przez D2O.Próba hydrofcsyloaminowa: 85,4%.Biochromatografia: Rf = 0,65.Przyklad L. Kwas D-a-[D-|3-fenylo-a-(-3-n- propyloureido)-propdonamido]-f^ lamowy.(R = wzór 29; R1 = wzór25; R8 = H, R2 = NHCO NHCH2CH2CH3; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz kwasu D-a-(-3Mn-pro- pyloureido)-propdionlowego. Wydajnosc: 70,3%. vmax (KBr): 3320 (poszerzony), 1772, 1633, 1540, 1222, 731 oraz 701 cm"1. d[(CD3)2SO]: 0,81 (3H. trzeciorzedowy —NHCH2 CH2CH3); 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl), 2,7 — 3,3 6H. m. PhCH2CH<, —NHCH2CH2CH3); 4,27 (1H. s. proton C—3); 4,6 (1H. m." PhCH2CH<); 5,4 — 6,3 (5H. m, |3-laktamu, PhCH<, —NHCONH-*); 7.31 (10H. m. PhCH<, PhCH2CH<); 8,53 (1H. rn, —CONH-*); 9,10 (1H. m. —CONH*).* Usuwany przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 94,7%.Biochromatografia: Rf = 0,73.Przyklad LI. Kwas D-a-[-D-(3-fenylo-a-(3- dziopropyloureido)-proipionamido]-fenyloacetaniido- penicylanowy.(R = wzór 29; R1 = wzór 25; R8 = H-; R2 = —NHCONHCH(CH3)2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz kwasu D-a-fenyllo-a (-3-izopropyloureido)-propioniowego. Wydajnosc: 60%. vmax.(KBr): 3363 (poszerzony), 1772, 1626, 1533, 1230, 1128, 729 oraz 701 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 0,99 (6H. d. NHCH(CH3/2); 1,45 (3H. s. gem-metyli); 1,58 (3H. s. gem-metyl); 2,92 (2H. m. PhCH2CH<); 3,3 (1H. m. —NHCH (CH3/2); 4,28 (1H. s. proton C—3); 4,6 (1H. m. PhCH2CH<); 5,4 — 6,3 (5H. m. p-laktamu, PhCH<, —NHCONH-*); 7,2? «TI. s. PhCH2 CH<); 7,39 (5H. m. PhCH<); 8,4 — 9,5 (2H. m; 2 X --CONH-*).* Usuwany przez D2O.Próba hydroksyloaminowa: 89,7%.Biochromiaitografia: Rf = 72.Przyklad LII. D-a-[D-a-(-3-€ykloheksylourei- do)-p-fenylopropiooamido]-fienyloace1amidopenicy- lan potasowy.(R = wzór 29; R1 = wzór 25; R8 = H-; R2 = wzór 31); M = K; a1 = D). 40 Wytworzony w sposób Biz kwasu D-a-(-3-cykk- heksyloureido)-f3-fenylopropionowego. Wydajnosc: 57%. vmax (KBr): 3330 (poszerzony), 1762, 1628, 1546, 1392, 1320 oraz 701 cm-1. 45 d[i(CD3)2SO]: 0,6 — 1,7 (liOH. m. inertyleiny cyklo- hekisylu); 1,44 (3H. s. gem-metyl); 1,54 (3H. s. gem-metyl); 2,75 — 3,4 (3H. m. PhCH2CH<, —NH—CH); 3,92 (1H. d. proton C^3); 4,3 — 4,7 (1H. m. PhCH2CH<); 5,2 — 5,6 (2H. m. p-lak- 50 tamu); 5,65 — 5,94 (1H. m. PhCH<); 6,1 — 6,5 (2H.m. —NHCONH-*); 7,23 (5H.s.PhCH2CH<); 7,37 (5H. m. PhCH<); 8,4 — 9,0 <2H. m. 2 X —CONH-*).* Usuwany przez D2O. 55 Próba hydroksyloaminowa: 85,9%.Biochriomaitognafiia: Rf = 0,73.Przyklad LIII. D-a-[DL-a-(-3rtrzeaiorzedo- wy-butylourddo)-p-fenyloproplonaimido]-fenyloace- 60 tamidloipeinieylan potasowy.(R = Ph; Ri = PhCH2-; R8 = H; R* = NHCONHC (CH3)2; M = K; a1 = D,L); Wytworzony w sipasób Biz kwiasu D,L-a-(-3-trze- ciorzedowy-baityloureMo)-P-fe^ •5 Wydajnosc: 40,2%.90 401 27 28 *vmax (KBr): 3360 (poszerzony), 1774, 1645 (posze- irzony), 1540 (poszerzony), 1456, 1214, 733, 702 om-1. 6[(CD3)2SO]: 1,22 (9H. s. —NHC(CH3/3); 1,45 (3H. s. gem-dwumetylu); 1,58 (3H. s. gem-dwumety- 5 lu); 2,89 (2H. m. PhCHzCHO; 4,23 (1H. s. pro¬ tein C—3); 4,53 (1H. m. PhCH2CH<); 5,35—6,15 (5H. m. p-laiktani 7,30 (10.H. m. PhCH< oraz PhCHjjCHO; 8,51 (1H. d. -^CONH-*); 9,12 1H. d. —CONH-*). 10 * Usuwany przez D2O.Pr6ha hydroksyloaimiinowa: 99,8°/o.Bdochromatogirafia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,72.Przyklad LIV. Kwas D-p-[DL"M-P-hy ksyfenylo)-a-ureidopropionamido]-fenyloacetaimido- penicylanowy.(R = Ph; Ri = p — HO — PhCH2; R8 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 =D,L). 2Q Wytworzony w sposób B z kwasu D,L-|3-(-p-hyd(ro- ksyfenylo)-a-ureidt)pnopionowego. Wydajinosc: 80%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1772, 1650, 1517, 1230 oraz 703 cm"1. 8 [(CD3)2SO]: 1,44 (3H. s. gem-metyl); 1,57 (3H. s. 25 gem-metyl); okolo 2,8 (2H. m. —CH2CH<); 4.29 (1H. s. proton C—3); okolo 4,5 (1H. m.—CH2CH<); 5,35 — 5,87 (5H. m. |3-laktaimu, PhCH< oraz —NHCONH2*);. 6,27 (1H. d. protony o w pierscieniu p-HO — Ph); 6,99 (2H. 30 • d. protony m w pierscaen/iu p — HO — Ph); 7.30 (5H. poszerzony singlet PhCH); 8,47 (1H. < ni. —CONH*-); 9,12 <1H. m. —CONH-*).* Usuwany przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 79,4°/o.Bdochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,27.Przyklad LVI. Kwas D-a-[D-|3-fenylo-a-ure- idopropdoniamiido]-(-2-tiienyljo)-iacetaniidopeniiicylano- wy.(R = wzór 32; R1 = PhCH2-; R8 = H; R2 ** —NHCONH2; M = H; a1 = D).Przyklad LV. Kwas D-a-[D,L-p-(-m-hydro- ksyfenylo)-a-ureidoprapiionamido]-fenyloaicetamidio- penicy]ianowy. *o (R = Ph; R1 = m — HO — PhCH2-; R8 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = D,L).Wytworzony w siposób B z kwasu D,L-|3-(-m-liy- droksyfenylo)-a-uareidopropionowego. Wydajinosc: 46%. vmax (KBr): 3360 (poszerzony), 1775, 1625, 1531, 1236, 1164 oraz 703 cm-1. 6[CD3)2SO]: 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,68.(3H. s. geim- nmetyl); okolo 2,8 (2H. m. —CH2CH<); 4,32 (1H. s. proton C—3); 4,55 (1H. m. —CH2CH<); ,40 — 5,90 (5H. m. |3-laktaimu, PhCH< oraz —NHCONH2*); 6,35 (1H. d. —NHCONH2*); 6,55 — 7,15 (4H. im. m — HO — Ph aromatyczne); 7,32 (5H. poszerzony s. PhCH<); 8,52 (1H, d.—CONH-*); 9,16 (1H. m. —CONH-*).* Usuwany przez D20. .Próba hydroksyloaminowa: 93,7%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,39. 45 50 55 60 65 Wytworzony w sposób B VIII z kwasu D-|3-fenylo- a-ureidopropiionowego. Wydajinosc 44,8%. vmax (Nujol): 3310 (poszerzony), 1785, 1668, 1539, 1233 oraz 701 cm-1. o[(CD3)2SO]: 1,47 (3H. s. gem-metyl); 1,60 (3H. s. gem-metyl); okolo 3 (2H. m. PhCH2CH<); 3,9 — 4,4 (l,H. s. PhCH2CH<); 4,26 (1H. s. pro¬ ton C—3); 5,3 — 6,6 (6H.m. p-laktamu, ThCH<, oraz —NHCONH2*); 7,28 (8H. m. PhCH2CH< oraz ThCH<); 7,7 — 9,5 (2H.m. 2 X—CONH-*).* Usuwany przez D2O.Próba hydrcteyloaminowa: 78,2%.Bdoehromiatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,62 oraz niewyrazna strefa o wartosci Rf = 0,27 po¬ chodzaca od wyjsciowej aminopenicyliny.Przyklad LVII. Kwas D-a-[D-|3-fenylo-a- ureidopropionamiido]-walerami'dopenicylanowy.(R = CUZ/CH2/2-; R1 = PhCH2-; R8 = H; R2 = NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B VII z kwasu D-fJ-fenylo- a-ureidopropionowego. Wydajnosc 30%. vmax (KBr): 3340 (poszerzony) 1774, 1650, 1530, 1231 oraz 703 cm-1. o[(CD3)2SO]: 0,92 (3H. m. CH3/CH2/2-); 1,1—1,7 (10H. m. gem-dwumetylu, CH^CH^-); 2,85 — 3,0 (2H. m. PhCH2CH<); 4,3 — 4,7 (2H. m.CH3/CH2/2CH<, PhCH2CH<); 4,34 (1H. s. pro¬ ton C—3); 5,47 — 5,8 (4H m. |3-laktamu, —NHCONH2*); 6,30 (1H. d. —NHCONH2*); 7,27 (5H. s. aromatyczne); 8,12 (1H. d.—CONH-*); 8,81 (1H. m. —CONH-*).Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 78%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,59.Przyklad LVIII. D-a-[D-P-fenylio-a-ureido- 'propdonamidoj-cykliopropyloacetamidopenicylanowy.(R = wzór 33; R1 = PhCH2-; R8 = H; R2 = NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B VI iz kwasu D-|3-fenylo-a- ureidopropionowego. Wydajnosc: 50%. vmax (KBr): 3345 (poszerzony), 1772, 1645, (posze- . rzony), 1527, 1230 oraz 703 cm-1.S[(CD3)2SO]: 0,25 — 1,2 (5H. m. protony pierscienia cyklopropylowego); 1,51 (3H. s. gem-metyl); 1,63 (3H. s. gem-metyl); 2,92 (2H. m. PhCH2-); 4,05 (1H. m. wzór 34); 4,3 (1H. s. PhCH2CH<); ,5 — 5,8 (4H. m. p-laktamu oraz —CONH2*); 6,18 (1H. d. —CONH-*); 7,2 — 7,4 (5H. m. pro¬ tony aromatyczne); 8,18 oraz 8,93 (2 X 1H. d.—CONH*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 95,6%.Biochromatografia: 1 sirefa o wartosci Rf = 0,37.Przyklad LIX. Kwas D-a-[D-p-fenylo-a-ure- idoprópionamido]- |3-fenylopropiomamiidopenicyla- niowy.(R = R1 = PhCH2-; R3 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a\=T); Wytworzony w sposób B IX z kwasu D-p-fenylo- a-ureidopropdionowegio.Wydajinosc: 40%. vmax (KBr): 3322 (poszerzony), 1725, 1638, 1534, 1302, 1231, 702 cm"1.90 29 o[(CD3)2SO]: 1,51 (3H. s. gem-metyl), 1,65 (3H. s. gem-metyl), 3,0 (4H. m. PhCH2); 4,32 (1H s. proton C—3); 4,4 oraz 4,8 (2 X 1H. m. PhCH2 CH<); 5,52 (2H. m. p-laktamu); 6,1 (1H. m.—CONH); 7,1—7,4 (10H. m. protony aroma¬ tyczne); 8,20 oraz 8,78 (2 X 1H. m. —CONH*-); * Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 87%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,40.Przyklad LX. Kwas D- enantamido]-fenyloacetamidopenicylanowy.(R = Ph; R1 = CH3(CH2)5; R8 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz kwasu D-ureido- enantowego. Wydajnosc: 45%. vmax (KBr): 3380 (poszerzony), 1763, 1650, 1600, 1538, 1401, 1323, 1234, 699 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 0,87 (3H. m. CH3(CH2/5); 1,0 — 2,0 (10H. m. CH3(CH2/5); 1,47 (3H. s. gem-metyl); 1,56 (3H. s. gem-metyl); 3,97 (1H. s. proton C—3); 3,34 — 3,8 (1H. m. (CH2/5CH<); 5,3 — 5,9 (5H. m. (3-laktamu, PhCH<, —CONH2*); 7,2 — 7,6 (5H. m. protony aromatyczne); 6,6 — 8,7 oraz 8,9 (3 X 1H. m. —CONH*).* Usuwane przez D20.Próba hydroiksyloaminowa: 37%.Biochromatografia: 1 strefa o wartosci Rf = 0,67.Przyklad LXI. Kwas D-a-[D-a-ureido-n-ka- pronamido]-fenyloaoetamidopenicylanowy.(R = Ph; R1 = CH3(CH2)3; R8 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób Biz kwasu D-a-ureido- kapronowego. Wydajnosc: 60%. vmax (KBr): 3340, 1772, 1640, 1312, 1234, 700 cm"1. 8[(CD3)2SO]: 0,84 (3H. m. CH3(CH2)3; 1,0 — 1,8 (6H. m. CH3(CH2)3; 1,42 (3H. s. gem-metyl); 1,54 (3H. s. gem-metyl); 4,23 (1H. s. proton C—3); 4.23 (1H. m. CH3(CH2)3CH<); 5,4 — 5,9 (5H. m.P-laktamu, PhCH< .oraz CONH2*); 6,25 (1H. m.—CONH*-); 7,40 (5H. m. protony aromatyczne), 8,49 oraz 9,08 (2 X 1H. d. —CONH*-).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 73%, Biochromatografia: Rf = 0,59.Przyklad LXII. Kwas D-a-[D-P-(-l,4-cyklo- heksadienylo)-a-ureidopropioinamido]-(-p-hydroksy- fenylo)-acetamidopenicylanowy.(R = p — HO — Ph); Ri = wzór 35); R8 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B II z kwasu D-P-(-l,4-cy- kloheksadienylo)-a-ureidopropionowego. Wydajnosc: 50%. vmax (KBr): 3330 (poszerzony), 1770, 1640, 1510, 1223, 961 oraz 840 om"1. o[(CD3)2SO]: 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl; 2,1 — 2,4 (2H. m. wzór 36); 2,61 (4H. poszerzany s. metyleny cykloheksadienu); 4.24 (1H. s. proton C—3); £,2 — 4,5 (1H, m. wzór 37); 5,35 — 5,8 (8H. m. P-laktamu, wzór 38, metiny cykloheksadienu, —NHCONH2*); 5,9 — 6,2 (IH.m. —NHCONH2*); 6,72 (2H.d. wzór 39); 401 7,23 (2H. d. wzór 40); 8,3 (1H. m. —CONH-*); 8.9 (1H. m. —CONH-*). ? * ^suwane przez D2Ó.Próba hydroksyleaminowa: 98,2%.Biochromatografia: Rf = 0,41.Przyklad LXIII. Kwas D-a-[D-p-(-l,4-cyklio- heksadienylo)-a-(-3-etyloureido)-propionamido]-(-p- hydrokisyfenylo)-acetamidopenicylanowy.(R = wzór 20; R1 — wzór 35; R3 — HH-; R2 = —NHCONHCH2CH3; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B II z kwasu D-|3-(-l,4-cy- kloheksadienylo)-a-(- 3-etylourefclo)-propianowego.Wydajnosc: 20%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1760, 1510, 1371, 1258, 1220 oraz 781 cm"1. 8[CD3)2SO]: 1,1 — 1,7 (9H. m. gem-dwumeitylu, —NHCH2CH3); 1,9 — 2,2 (2H. m. wzór 41); 2,45 — 2,75 (4H. m. metyleny cykloheiksadienu); 3,9 — 4,5 (4H. m. NHCH2CH3, proton C—3 oraz wzór 42); 5,0 — 5,8 (8H. m. P-laktamu, wzór 43, metiny cyikloheksiadienru, —NHCONH-*), 6,6— 7,6 (4H. m. aromatyczne), 8,3-^-9,2 (2H. m. 2 X —CONH*-).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloaminowa: 88%.Biochromatografia: "R* = 0,44 oraz dwie mniejsze strefy.Przyklad LXIV. Kwas D-a-[D-a-acetamido- -n-ikaproamidio]-(-p-hydroksyfenylo)-acetamidopeni- cylanowy.(R = wzór 20); R1 = CH3(CH2)3-; R8 = H-; R2 = NHCOCH3; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B IL z kwasu D-a-acetami- do-in-kapronowego. Wydajnosc: 30%. vmax (KBr): 3310 (poszerzony), 1770, 1645, 1510, 1374, 1210, 1173 cm"1. 4o o[(CD3)2SO]: 0,8 — 1,8 (9H. m. CH3(CH2)3); 1,43 (3H. s. gem-metyl); 1,54 (3H. s. gem-metyl); 1,92 (3H. d. COCH3); 4,28 (1H. s. proton C—3); 4,38 (1H. m. CH2CH<); 5,4 — 5,8 (3H. m. P-laktamu oraz PhCH<); 6,22 (1H. d. —CONH*-); 7,0 — 7,6 (4H. m. protony aromatyczne); 8,25 oraz 9,3 (2 X 1H. m. —CONH-*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksylamiinowa: 124,6%.Biochromaitografia: Rf = 0,35 oraz miala strefa po- 50 chodzaca od lamiinopenicyliny.Przyklad LXV. Kw,as D-a-[Y-metylo-a-ure- idobutyramido]-(-p-hydroksyfenylo)-iacetamidopeni- cylanowy. 55 (R = wzór 20); R1 = (CH3)2CH-; R3 = H; R2 = —NHCONH2; M = H; a1 = D).Wytworzony w sposób B II z kwasu D-y-metylo- a-ureidomiaslowego. Wydajnosc: 65%. vmax (KBr): 3350 (poszerzony), 1770, 1640 (posze- 60 rzony) 1510, 1227 oraz 841 cm-1. 8[(CD3)2SO]: 0,88 (6H. m. (CH3)2CH-); 1,45 (3H. s. gem-metyl); 1,58 (3H. s. gem-metyl); 1,8 — 2,2 (1H. m. (CH3)CHCH<); 4,0 — 4,4 (1H. m. (CH3) CHCH<); 4,24 (1H. s. proton C—3); 5,4 — 5,75 65 (5H m. p-laktamu, wzór 38, ^NHCONH2*);90 401 31 6,18 (1H. d. —NHCONH2*); 6,74 (2H. d. wzór 39); 8,3 (1H. d. —CONH-*); 8,9 (1H. d. —CONH-*).* Usuwane przez D20.Próba hydroksyloamiriowa: 91%.Biochromatografia: Rf =0,36. 5 PL