PL90126B1

PL90126B1 -

Info

Publication number: PL90126B1
Application number: PL16830274A
Authority: PL
Priority date: 1974-01-23
Filing date: 1974-01-23
Publication date: 1977-01-31

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,3-dwuwodoro-1,4-benzodwuazepin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a R2 oznacza chlorowiec lub grupe nitrowa.

Zwiazki tego typu wykazuja dzialanie na centralny uklad nerwowy i znajduja zastosowanie w lecznictwie jako cenne leki o dzialaniu uspakajajacym i pczeciwiekowym.

Znane sposoby wytwarzania pochodnych 2,3-dwuwodoro-1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1 polegaja na wieloetapowych syntezach, w wyniku których produkty otrzymuje sie z bardzo niska wydajnoscia i silnie zanieczyszczone tak, ze wymagaja one rozdzielania metoda chromatografii kolumnowej przed oczyszcza¬ niem na drodze krystalizacji (J.Org.Chem. 28.2456, 3013/1963/). Inny sposób wytwarzania pochodnych benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza chlorowiec, wedlug opisu patentowego Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr 91046, polega na cyklizacji pochodnych 2-(2-amino lub alkiloamino-5-halogeno^a- fenylobenzylidenoamino)-etanolu wobec estrów alkilowych kwasu polifosforowego. W stosunku do podstawo¬ wych produktów wyjsciowych jakimi sa pochodne aminofenyloketonu jest to synteza dwuetapowa i wymaga przygotowania produktów przejsciowych o wysokim stopniu czystosci.

Obecnie stwierdzono, ze pochodne 2,3-dwuwodoro-1,4-benzodwuazepiny mozna otrzymac w dogodny sposób, szczególnie przystosowany do duzej skali w warunkach technicznych. Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, z wysoka wydajnoscia w wyniku jednoetapowej syntezy z podsta¬ wowych produktów wyjsciowych ogólnie dostepnych w technologii pochodnych benzodwuazepiny.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 2,3-dwuwodoro-1,4-benzodwuazepiny o wzorze 1 polega na reakcji pochodnej aminofenyloketonu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, z solami 2-halogenoetyloaminy, korzystnie bromowodorkiem 2-bromoetyloaminy wobec aprotonowych kwasów Lewisa takich jak chlorek cynku, chlorek glinu, chlorek cynowy. Reakcje prowadzi sie w roztworze obojetnych rozpuszczalników organicznych, korzystnie w roztworze weglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksylen lub mezytylen. Proces sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w temperaturze w granicach od 80°C do 165°C przy cisnieniu zmniejszonym lub atmosferycznym. Stosunek molowy soli 2-halogenoetyloaminy do pochodnej aminofenyloketonu stosuje sie przynajmniej w proporcji stechiometrycznej.2 90126 Pochodne 2,3-dwuwodoro-1,4-benzodwuazepiny, wytworzone w wyzej podany sposób, mozna wydzielic w postaci soli addycyjnych z kwasami mineralnymi takimi jak: siarkowy, azotowy, solny, fosforowy lub kwasami organicznymi takimi jak: octowy, bursztynowy lub mrówkowy.

Przyklad I. Do roztworu 6,9 g (0,03 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu w 100 ml benzenu dodaje sie 8,1 g (0,06 mola) bezwodnego chlorku glinowego, a nastepnie 6,76 g (0,033 mola) bromowodorku 2-bromoetyloaminy i ogrzewa 20 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 10°C i dodaje 5% roztwór wodny weglanu sodu do uzyskania pH o wartosci 8. Wytworzony osad oddziela sie i przemywa 10 ml benzenu. Przemywki benzenowe laczy sie z przesaczem glównym. Z przesaczu oddziela sie warstwe organiczna i ekstrahuje sie trzykrotnie 0,2 N roztwo¬ rem kwasu solnego zuzywajac lacznie 380—400 ml kwasu. Polaczone kwasne ekstrakty zobojetnia sie 2% roztworem wodnym wodorotlenku sodu. Z zobojetnionego roztworu wytraca sie zólty, krystaliczny osad 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-1H-1,4 benzodwuazepiny, który saczy sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 6,5 g suchego zwiazku o temperaturze topnienia 166—171°C. Wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej.

Z surowego produktu po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 170-172°C.

Przyklad II. Do roztworu 7,2 g (0,03 mola) 2-amino-5-nitrobenzofenonu w 150 ml toluenu dodaje sie , 10,7g (0,08 mola) bezwodnego chlorku glinowego, po czym dodaje sie 6,76 g (0,033 mola) bromowodorku 2-bromoetyloaminy i ogrzewa 18 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine reakcyjna chlodzi sie i miesza z wodnym roztworem amoniaku az do uzyskania pH o wartosci 7.

Wytworzona mieszanine saczy sie i oddziela warstwa organiczna. Warstwe organiczna ekstrahuje sie 0,2 N roztworem kwasu solnego. Z polaczonych kwasnych ekstraktów po zobojetnieniu wodnym roztworem amoniaku wytraca sie produkt w postaci drobnokrystalicznego osadu barwy zóltej, który oddziela sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 6,0 g 7-nitro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-1H-1,4-benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 208—211°C. Wydajnosc 75% wydajnosci teoretycznej.

Przklad III. Do roztworu 7,35 g (0,03 mola) 2-metyloamino-5-chlorobenzofenonu w 100 ml ksylenu dodaje sie 8,0 g (0,06 mola) bezwodnego chlorku cynku, a nastepnie 6,76 g (0,033 mola) bromowodorku 2-bromoetyloaminy i ogrzewa 21 godzin w ternoeraturze wrzenia rozpuszczalnika. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 6°C i mieszajac dodaje sie wodny roztwór amoniaku, az do calkowitego rozpuszczenia sie osadu. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, przemywa woda do odczynu obojetnego i ekstrahuje 5% roztworem kwasu siarkowego. Polaczone kwasne ekstrakty zobojetnia sie 5% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, wypada olej, który w trakcie mieszania przechodzi w krystaliczny osad 7-chloro-2,3-dwuwodoro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodwuazepiny. Po oddzieleniu, przemyciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 6,5 g produktu o temperaturze topnienia 95—99°C. Wydajnosc 80% wydajnosci teoretycznej. Po krystalizacji z heksanu otrzymuje sie krystaliczny produkt barwy bialej z odcieniem zóltawym o temperaturze topnienia 100-102°C Przyklad IV. Proces prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie III, zamiast 2-metyloamino-5-chloro- benzofenonu stosuje sie 2-etyloamino-5-chlorobenzofenonu i otrzymuje sie w wyniku reakcji 7-chloro-2,3-dwuwo- doro-1-etylo-5-fenylo-1 H-1,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 109—111°C.

Claims

Zastrzezen i a patento we

1. Sposób wytwarzania 2,3-dwuwodoro-1,4-benzodwuazepin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a R2 oznacza chlorowiec lub grupe nitrowa, znamienny tym, ze pochodna aminofenyloketonu o wzorze ogólnym 2, w którym R! i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z solami 2-halogenoetyloaminy, korzystnie bromowodorkiem 2-bromoetylo¬ aminy wobec aprotonowych kwasów Lewisa jak ha przyklad chlorku cynkowego, chlorku glinowego lub chlorku cynowego w podwyzszonej temperaturze w granicach 80—165°C przy cisnieniu zmniejszonym lub atmosferycz¬ nym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnych rozpuszczalni¬ kach organicznych, korzystnie weglowodorach aromatycznych jak toluen, ksylen.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie przynajmniej 1 mol soli 2-halogenoety¬ loaminy na 1 mol pochodnej aminofenyloketonu.90 126 * N—CH, HZÓR A C=0 WÓR 2