PL89696B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych czteropodstawionych imidazolidyn a zwlaszcza nowych i uzytecznych l-(fenylo- lub p- -chlorofeinylo)-2,4-dfwupodstawionych-3-metylo-imi- dazolidyn.Stwierdzono, ze pewne czteropodstawione imida- zolidyny i akceptowane farmaceutycznie ich sole powoduja diureze bez znacznych strat potasu, dzie¬ ki czemu znajduja znaczne zastosowanie do leczenia obrzeku i nadcisnienia a ponadto, zwiazki te wy¬ kazuja aktywnosc antyaldosteronowa u zwierzat.Aldosteron jest silnym mineralokortlikoidem wyste¬ pujacym w róznych procesach fizjologicznych po¬ wodujacych homeozastój sodu, potasu i wody.Nadmiar tego czynnika wystejpuje w okreslonych stanach hylperaldosteronizmu, zdarzajacego sie w licznych stanach patologicznych takich, jak mar¬ skosc z wodobrzuszem, nerczyca, niewydolnosc ser¬ cowa, obrzek samoistny, nowotwór kory nadner¬ cza, przerost koiry nadnercza, nadcisnienie zlosliwe i zwezenie tetnicy nerkowej.Brak równowagi plynu i elektrolitu wystepuje czesto w pierwotnym stanie spowodowanym hy- peraldosteronizmeim. Ten brak równowagi mozna korygowac srodkami, które powoduja wydalanie sodu z moczem, bez wydalania potasu z moczem.Efekt diuretyczny czteropodstawionych imidazoli¬ dyn wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest glównie antagonizmem do aldosteromu a cze- 2 sciowo dodatkowymi rezultatami bezposredniego efektu cewkowo-nerkowego.Sposobem wedlug wynalazku wyltwarza sie no¬ we l-odstawio- ne-3-metyloimidazolidyiny o- ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wodór ilufo chlor Y i Z oznacza¬ ja iNH, NGH3 i O z ty(m zastrzezeniem, ze Y i Z nie moga jednoczesnie oznaczac tlenu oraz ich do¬ puszczalne pod wzglejdem farmakologicznym sole.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwla¬ szcza czteropodstawione imiidazolidyny takie jak 1- -(fenylo lub p-chlorofenylo)-2-imino-3-metylo-4-o- ksoimidazoiidyny, l-(fenylo lub p-chlorofenylo)-2- -metyloimino-3-metylo-4-o[kBoilmidazolidyny, l-(fe- nylo lub p-chlorofenylo)-2-imino-3-metylo-4-mety- loiminoimidazolidyna, Mfenylo lub p-chlorofenylo)- -4-imino-3-metylo-2-oksoimMazolidyny, l-(fenylo lub p-chloirófenylo)-3-metyioi-4-,metyloiimino-2-o(kBO- imidazolitiyny itip. Najkorzystniejsze sa czteropod¬ stawione imidazolidyny takie jak l-fenylo^2-imino- -3-meitylo-4-oksoimidazolidyna i 1-p-chlorofenylo- -2-imino-3-metylo-4-okBoliimidazolidyna i ich chlo¬ rowodorki. Te czteropodBitawione imiidazolidyny wykazuja najwieksza z iprzebadanylch z,wiazków ak¬ tywnosc moczopedna i antialdosteronowa. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku a zwla¬ szcza pewne podstawione fenylo-2-iminoi-2-imidazo- linony-4 i podstawione fenylo-2-imino-3-podstawio- nych-4-imidazolidynony, które moga byc takze na- 89 69889 100 $ 4 zywane iinidazolidynami wykorzystuje sie je do leczenia hyperaldosteronlzimu.Dotychczas znane imidazolidyny posiadaja niepo¬ zadane wlasnosci takie jak wysoka toksycznosc po¬ wodujaca zabijanie zwierzat, krystalizacje w mo¬ czu, obrazenia w nerkach, duza zmiennosc w ak¬ tywnosci moczopednej co w praktyce objawia sie zmiana stosunku Na/K i niemozliwoscia zwieksze¬ nia aktywnosci moczopednej oraz stosunku Na/K wraz ze zwiekszeniem dawki tych zwiazków.Stwierdzono na przyklad, ze zwiazek taki jak 1- *(p-cihlorofenylo)-2»amino-4-okso-l2-imidazolina cho- ciaiz jest aktywny, jest za toksyczny gdyz wywolu¬ je krystalurie (wydzielanie krysztalów z moczem) na skutek jego nieroztpuszcizalnosci i uszkodzenia tkanki nerkowej (testy ma zwierzetach). Zwiazek taki jak l-(3,4-dwucihloiro(fenyio)-2-amino-4-o?kiso-2- -imidazolina takze okazal .sie zbyt toksyczny, aby mógl byc stosowany, poniewaz jego stosowanie jest smiertelne dla zwierzat, jest toksyczny dla krwi¬ nek oraz wywoluje krystalurie (wydzielanie kry¬ sztalów z moczem), jak równiez .przekrwienie rdze¬ nia nerek. Zwiazki l-fenylo-2-imino-3-etyio-4-okso- imidazolidyna, l-(p-chlorofenylo)-3-etylo-2-imino- -4-óksoimidazolidyna, 1-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-ety- lo-2-imino^4-oksoimidazolidyna takze mimo, ze sa aktywne, wykazuja niepozadane wlasnosci, które je dyskwalifikuja z punktu widzenia farmakolo¬ gicznego.Stwierdzono, ze izomery zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w których grupa me¬ tylowa jest jedynie przesunieta od jednego azotu do innego, sa nieaktywne. Takimi nieczynnymi izo¬ merami sa l-fenylo-2-nieityioammo-4-okso^2-imida- zolina i l-p-chlorofenylo-2-metyloamino-4-okso*2- -imidazoiLina.Stwierdzono takze, ze zwiazki sa nieczynne, gdy podstawnikiem w pozycji 3 pierscienia imidazolidy- nowego jest inna niz grupa metylowa lub etylowa.Na przyklad nieaktywne okazaly -sie takie zwiaz¬ ki jak l-p-chlorofehylo-2-amino-3-n-propylo^4-o- ksaimidazolidyna, 1-fenylo-2-iimino-3-n-propylo-4- -oksoimidazolidyna i l-p-chlorofenylo-2-imino^3-n- -butylo-4-oksoimidazolid^ina. Obecnie stwierdzono, ze jedynie ograniczona liczba czteropodstawionyeh iimidazolidyn i ich soli akceptowanych dopuszczal¬ nych pod wzgledem fairmaceutycznym wykazuje wystarczajacy efekt moczopedny lub aktywnosc awtyaldosterynowa (gdy podawano je zwierzetom) vi sa wystarczajaco nietoksyczne oraz maja szereg innych cech, które usprawiedliwiaja ich wykorzy¬ stywanie.Pewne 1-fenylo^2-imino-3-aikilo-4-ofcsoimidazoli- dyny okreslone jako glikocyamidyny omówiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 2 557 911 i J. A. C. S. 73, 8842 (1951).Wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 2 557 Ml, sposób wytwarzania . glikocyamidyn polega na reakcji soli jednopodsta- . wdonego cyjanamidu z metalem alkalicznym z chlo- rowcoacetamidem w obecnosci rozpuszczalnika.W cytowanym opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki (kolumna 4, wiersz 9—14) stwierdzono, ze takie imidazolidyny sa uzyteczne jedynie jako srodki chemoterapeutyczne, bakterio¬ bójcze i katalizatory, w patencie tym nie zastrze¬ zono ich uzytecznosci jako srodków moczopednych lub do stosowania w leczeniu hypera-ldosteronizmu.Zwiazkiem najbardziej zblizonym do tego typu BWiazków jest zwiazek l-fenylo-3-etyloglikocyami- dyna, to znaczy l-fenylo-2-imino-3-etyilo-4-oksoiml- dazoiidyna. Testy wykazaly jednak, ze l-fenylo-2- -imino-3-etylo-4-oksoimidazolidyna, jak równiez 1- -(iP-chlorofenylo)-2*imino-3-etylo-4-oksoamidazolidy- ria nie daja wzrostu aktywnosci moczopednej i sto¬ sunku Na/K ze wzrostem dawki, oraz maja zmien¬ na aktywnosc co czyni je nieodpowiednimi.Testy wykazaly, ze wyzej alkilowe zwiazki omó¬ wione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 2557 911, 'takie jak l-fenylo-3-n-okty- lo-glikocyamidyna (lub 2-imino-4-ciksotaidazolidy-. na) i obszernie opisane l-t£enylo-2-i'mino-3-n-p(fopy- lo-4-oksoimidazolidyna, 1-(p-chlorofenylo)-2-imino- -3-n-p»ropylo-4-oksoimidazol,idyna i 1-(p-chlorofe- nylo)-2-imino-3-n-butylo-4-oiksoimidazolidyna sa nieaktywne. W ipowyizszym opisie patentowym opi¬ sano takze niitropodstawiony zwiazek. Jednakze zwiazki takie wlalcfcajac takze 1-(p-chlorofenylo)-2- -imino-3-metylo^4-oksoimiidazolidyne, sa nieaktyw¬ ne farmakologicznie a takze nieaktywna jest po¬ chodna tego zwiazku z podstawionymi fenylami.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki Nr 2 557 Ml obejmuje szesc kaitegorii zwiazków: 1-alkiloglikocyamiidyiny, 1-aryloglikocyamidyny, 1,3- -dwuaUkiloglikocyamddyny, 1,3-dwuaryloglikocyami- dyny, l-alkilo-3-aryloglikocyamidyny i l-arylo-3- -alkiloglikocyamidyny. Nieaktywne okazaly sie 1-n- -oktyloglikocyamidyna oraz l£-dwufenyloglikocy- amidyna i l-fenylo-3-(p-nitrofenylo)-glikocyamidy- na.Wedlug wynalazku, zgodnie ze schematem 1, czteropodsitawione imidazolidyny otrzymuje sie w reakcji pochodnej aniliny o wzorze 2 z pochodna kwasu octowego o wzorze 3, otrzymujac odpowied¬ nia pochodna acykliczna o wzorze 4, która cykli- zuje sie do pozadanego zwiazku o wzorze 1 lub przez dodanie kwasu, przeprowadza w dopu¬ szczalna pod wzgledem fairmakologicznym sól przy czym w wystepujacych tu wzorach, X oznacza wo¬ dór lub chlor, Y i Z oznaczaja grupy takie jak NH, NCHg i tlen pod warunkiem, ze w tym sa¬ mym zwiazku podstawniki Y i Z nie sa j edno- czesnie tlenami, B i D oznaczaja grupy takie jak NHR, N1RGN lub grupe o wzorze 35 pod (warun¬ kiem, ze podstawniki B i D nie oznaczaja takich samych grup i ze gdy B oznacza grupe o wzorze , D oznacza grupe OR, SR lub NHR; A oznacza grupe odfczczepialna taka, jak chlorowiec, grupa cyjanowa, trójmetyloamoniowa i pochodna estru sulfonowego taka, jak grupa metanosulfonyloksy- lowa i toluenosulfonyloksylowa, B' oznacza grupe cyjanowa, wodór lub grujpe o wzorze 36; przy czym gdy B oznacza wodór D moze oznaczac takze gru¬ pe OCN; Z oznacza grupe NH* OCH* OH, SCH8 lub NHOHa; a R oznacza wodór, lub grupe CH8.Dopuszczalnymi pod wzgledem farmakologicznym solami zwiazku o ogólnym wzorze 1 sa sole ad¬ dycyjne z kwasami otrzymane w reakcji zwiazku heterocyklicznego z odipowiednim kwasem takim, jak kwas solny, siarkowy, maleinowy, bursetyno- ii 39 40 45 •0 W 00s *W& Wu * wy lub octowy. Zwiazek acykliczny a wzorze 4 mozna wyodrebnic lub po otrzymaniu go prowa¬ dzic dalej reakcje bez wyodrebniania. Gdy jedna lub wiecej grup R oznacza wodór, zwiazek cyklicz¬ ny metyluje sie otrzymujac w zaleznosci od po¬ trzeby zwiazek mono- lub dwu-metyiowy. Mono- metylowanie 2-imidazolidytti obejmuje reakcje azo¬ tu w pozycji 3 pierscienia do grupy aminowej, jak pokazano ponizej (wzór 31).Metylowanie do zwiajzków dwumetylowych o wzorach 31 i 32 przeprowadza sie na drodze wspól¬ bieznej lub stopniowej metylacji azotu w pozycji 3 pierscienia i grupy 2-*minowej, lub alternatyw¬ nie droga izomeryzacji zwiazku monometylowego o wzorze 12 do 2-metyloamino-2-imidazoliny i na¬ stepnie metylowaniu azotu w pozycji 3 pierscienia do odpowiedniego zwiazku o wzorze 28 i o wzo¬ rze 32.Zwiazki trójmetylowe otrzymuje sie w podobnej kolejnosci. Reakcja powstawania zwiazku o wzo¬ rze 1, ze zwiazku o wzorze 2 i o wzorze 3 moze czesciowo przebiegac przez interreakcje girupy ani¬ linowej o wzorze 2 z izomocznifcowa, izotiomocz- nikowa lub inna dajac posredni zwiazek acyklicz¬ ny o wzorze 5 bedacy alternatywa zrwiazku o wzo¬ rze 4, jednak cyklizacja zwiazku o wzoirze 5 jest mniej selektywna niz zwiazku o wzorze 4. Reak¬ cje zwiazków o wzorze 2 i o wzorze 3 moga prze¬ biegac poprzez posredni zwiazek cykliczny o wzo¬ rze 6 w którym D oznacza girupe RNH.Sposób wedlug wynalazku oraz korzystne jego przypadki przedsitawia sie nastepujaco: l-(fenylo lub p-chlorofenyio)-24^wupC)dstaw!iokie-3-metylo- imidazolidyny otrzymuje sie korzystnie zgodnie ze schematem 2 na którym w wystepujacych tam wzorach X ma wyzej podane znaczenie a A ozna¬ cza grupe odszczepialna taka jak chlorowiec, gru¬ pa cyjanowa lub trójmetyloamoniowa.Aniline lub 4-chloroaniline o wzorze 7 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 8 takim jak bromek cyjanu w roztworze zasadowym, stosujac na przyklad nadmiar podstawionej aniliny lub in¬ ne zasady organiczne, takie jak dwuizopropyioety- loamima, albo zasady nieorganiczne takie jak KHCOg. Reakcje prowadzi sie przez 4— 60 godzin w temperaturze 30—80°C. Zaleznie od czasu reakcji reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—100°C.Podstawiony fenylocyjanoaimid o wzorze 9 roz¬ puszcza sie w silnej zalsadzie takiej, jak wodny roztwór NaOH lub alkoholan sodowy w alkoholu i prowadzi reakcje ze zwiazkiem o wzorze 10 takim jak chlorowcoacetamid, przez 48 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i 4 godziny w temperaturze okolo 80°C, otrzymuj ajc pozadana l-(fenylo lub p- -cMorofenylD)-2,4-dwu(podstawiony-3-nietyloimida- zolidyne o wzorze 12. Jako rozpuszczalniki, które moga byc stosowane w obu etapach stosuje sie alkohole, ketbny, etery, estry, nitryle, amidy, sul- fotlenka, sulfony, weglowodory i inne. Posredni zwiazek acykliczny o wzorze 11 mozna zastapic izomerycznym zwiazkiem posrednim o wzorze 16 zsyntetyzowanym jak podamo niizej.W obu przypadkach produkt posredni nie musi byc wyodrebniony. Alternatywa zamkniecia pier¬ scienia zwiazkiem o wzorze 16 do zwiazku o wzo¬ rze 12 jest cyklizacja zwiazku o wzorze 19 do zwiazku o wzorze 12. Kolejnosc reakcji jest taka sama z tym wyjatkiem, ze dodana grupa o wzo¬ rze HZ' do grupy cyjanowej zostaje usuniejta w s nastepnym etapie dajac zwiazek o wzorze 12. Ko¬ lejnosc reakcji jest nastepujaca: otrzymane po¬ chodne chlorioacetylowe o wzorze 13 meityloguani- dyny, N^-dWumetyftoguainidyny, N,0-dwuimetylo- izomocznika lub N,SHdwumetyibdz^tiomocznika pod- daje sie aminoWaniu aniildina lub p-c-hloroaniliina o wzorze 7 a nastepnie cyklizuje produkt posredni o wzorze 19 otrzymujac pozadany produkt o wzo¬ rze 12 jak przedstawiono na schemacie 3. Zwiazki posrednie o wzorach 20 i 21 mozna takze otrzymac z amidów -N-(fenylo- lub rcihlorofenyilo)glicyny jako ich mono-anionów lub dwu-anionów zgodnie ze schematem 4..AmMy N-(feinylo lub p-chlbrofeny|o)glicyny w srodowisku obojetnym sa materialami wyjsciowymi ao dla 4-imin'c^2-oksoimddazolidyn o wzorze 27, które sa nastepnie mono lub dwumetylowane, zaleznie od potrzeby, dajac zwiazki o wzorze 28 i 29. Pro¬ ces przebiega przez dwudminooksazolidyny o wzo¬ rze 26. Zwiazek o wzorze 26 daje takze male lub duze ilosci zwiazku o wzorze 12 zaleznie od wa¬ runków i wystepujacych podstawników.Pochodne 3*metylowe zwiazków a wzoirze 12 syn¬ tetyzuje sie równiez przez metylowanie imidazolin o wzorze 31 po cykllizacji. Odpowiednimi zwiazka- mi do tego celu sa siarczan metylu, toluenosulfo- nian metylu, fluorosulfonian metylu, fluonofooran trójmetyloksoniowy i inne srodki metylujace. Cy¬ kliczny zwiazek o wzoirze 31 otrzymuje sie wedlug schematu 5.Zwiazki dwumetylowe otrzymuje sie przez dalsze N-rnetyiowanie 3-metylojpochodnej zwiazku o wzo¬ rze 12 w tym samym ukladzie, lub wyodrebniajac zwiazek 3-meJtylowy uzyskany w wyniku cykliza¬ cja alfa-pódstawionego-iN-metyloacetamidu jak 40 przedstawiono na schemacie 6.Zwiazki dwumetyilowe o wzorze 32 otrzymuje sie takze przez izomeryzacje plochodnej 3-anetylowej zwiazków o wzorze 12 wobec takiego katalizatora, jak alkoholan. Tak uzyskane 2Hnetyloaimino-2-imi- 45 dazoliny o wzorze 33 poddaje sie nastepnie mety- lowaniu wyzej podanym czynnikiem metylujacym zgodnie ze schematem 7.Innym typem acyklicznego prloduktu posredniego dla 2-imino-4-okBoiimidazoilidyn p wzorze 12 jest 50 zwiazek o strukturze guanilu lub izoureidiu o wzo¬ rze 34, analogicznej do struktury zwiazku o wzo¬ rze 19. Gdy zwiazek o wzorze 34 jest kwasem kar- boksytowym, cyklizacje przeprowadza sie zwykle w roztworze kwasnym; jezeli zas jest to nizszy f5 ester alkilowy, to mozna stosowac zarówno srodo¬ wisko kwasne jak i zasadowe jak to przedsta¬ wiono na schemacie 8.Zwiazki 2,4-dwutoinowe otrzymuje sie w takich samych reakcjach z ta róznica, ze .grupe amidu 03 kwasowego lub grupe estrowa zastepuje sie gru¬ pa nitrylowa lub amidynowa, zaleznie od stopnia pozadanej metylacji w bezposrednim piródukcie cy¬ kllizacji. iZaisitosowano 2 ty|py testów standardowych do eo oznaczania antyaldoster 89 696 8 pednej czteropodstawionych imidazolidyn. W pier¬ wszym typie zwiazM wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku testowano poczatkowo na pozba¬ wionych nadnerczy poddawanych dzialaniu dezo- ksykortokostieronu szczurach, stosujac metode opi¬ sana przez Kagawa (Proc. Soc. Expit. Bioi. Med. 99, 705 (1958). Szczury (samce) gatunku Wister o wadze 150—200 g pozbawiono nadnerczy pod znie¬ czuleniem eterowym.Poddane adrenolekitomii zwierzeta otrzymywa¬ ly wode i tabletki z cukru ad liibiltum, az do cza¬ su wykonywania testu. Po 24 godzinach zwierze¬ tom podano podskórnie 12,5 mikrogramów octanu dezoksykortikositeronu w 0;1 irni oleju kukurydzia¬ nego. Ponadto kazde zwierze otrzymalo podskórnie 2,5 ml 0,9% solanki i testowany zwiazek zawie¬ szony w 0,5 mi 2*/e zawiesiny skrobi za pomoca zglebnika do odzywiania. Poczatkowo testowane zwiazki podawano w ilosci 100 mg/kg. Szczury umieszczono w klatkach metabolicznych — 2 zwie¬ rzeta rw jednej klatce i mocz zbierano po 4 godzi¬ nach. Objetosc moczu zmierzono i oznaczono w nim zawartosc sodu i potasu. We wszysrtkich dos¬ wiadczeniach stosowano jednoczesnie jako wzorzec do porównania sterydowy lek antyaldosteronowy — siptLronoiakiton. Otrzymane wyniki dla 400 szczu¬ rów podano w tablicy I. Zmiane procentowa ozna¬ czono jako (+) wieksza lub (—) mniejsza wydala¬ nie z moczem jonów przez szczury kontrolne, które otrzymaly DCA (dezoksykortlkosteronu octan) ale nie powyzszy lek antyaldosteronowy.Tablica I Wplyiw czteropodstawionych imidazolidyn na wydzielanie elektrolitu u szczurów z wycietymi gruczolami nadnerczowymi leczonych dezoksykortifeosteronem Zwiazek 1-idp-chlorolenylo)- -2-imino-3Hmetylo- -4-oksoomidazodi- dyna 1-1enylo-2-imino- -3-metylo-4-okso- imidazolidyna 1-fenylo-2-metyi'o- imiho-3-metylo-4- -oksoimidazolidyna 1 -(p-chlorofenylo)- -2-metyloimino-3- -metylo-4-oksoimi- dazolidyna l-fenylo-3-metylo- -4-metyloimino-2- -okso-imidazolidy- na - Dawka mg/kg 50 100 1 50 aoo 1 100 50 100 Zmiana ' procentowa ,Na+ 82 83 97 ;+• +45 +J76 +109 +132 +290 + 51 '+67 +55 +51 +132 +127 +36 K+ | -^T2 -Q2 —09 +4 -422 -4 —<3 -<9 +133 +M +.21 -^12 -^6 —41 -^19 —66 40 50 55 Zwiazek.Sjpironolacton Dawka 60 aoo Zmiana procentowa * Ka+ +,9 +|49 _ +90 +.61 ; K+ 1 —9(2 -^38 -(17 -^38 | Drugi typ testu przeprowadzono na nieuisypia- nych psach, stosujac metode ojpisana przez Kaga¬ wa i innych (Kagawa CM., Bouska DJ., Ander¬ son M.T. i Kroi W. F., Arch. Internat. Pharmaco- dyn. 149, 8—24 1964). Lewa zyle szyjna zTurkowano dla wlewania roztworów a w pecherzu umieszczo¬ no kateter zatrzymujacy dla zbierania moczu. Nie- 'którym zwierzetom podawano sródmiesniowio 0,25 mg DCA a lekarstwo testowanie — doustnie w ka¬ psulkach na 2 godziny przed rozpoczeciem zbiera¬ nia moczu. Inne otrzymaly lekarstwo testowe i olej kukurydziany zamiast DCA.W czasie eksperymentu wlano dozylnie z szyb¬ koscia 0,3 ml/kg/inin 0,45€/o-owego rozttworu soli i 2;5*/o dekstrozy po wlaniu pierwszych 20 ml/kg w czasie okolo 20 minut. Mocz zbierano w okre¬ sach 30 minutowych a próbki krwi pobierano z prawej zyly szyjnej w srodku kazdego okresu zbie¬ rania moczu. Zbieranie moczu kontynuowano przez —30-minutowych okresów, przy czym ilosci Na i K w moczu podane w tablicy II sa srednimi war¬ tosciami dla pieciu okresów. W talblicy II pokazano wyniki drugiego typu testu. Otrzymane wyniki u psów sa korzystne, o czym swiadczy zasadniczy wzrost wydzielanego sodu bez znacznej ~straty po¬ tasu.Tablica II W|plyw czteropodstawdonych imidazolidyn na wydzielanie sodu i potasu z moczem u nieusypianych psów w obecnosci zewnetrznego DCA Zwiazek . 1-fenyio-2-imino-3-metylo- -4-oksiaimidazoilidyna 1 -fenylo-2-dmino-3-metylo- -4-oksoimidazolidyna 1-fenylo-2-imino-3-metyio- -4-oksoimidazolidyna 1-p-chlorofenylo-2-Lmino-3- -metylo-4-oksoimidazolidyna Daw¬ ka mg/kg Zlmiana 1 procentowa Na+ 125 162 194 69 K+ | 20 19 '9 ' 9 ¦w Czteropodstawione imidazolidyny wytwarzane sposobem .wedlug wynalazku sluza jako uzytecz¬ ne diuretyki antyaldosteronowe w dawkach od 1 mg/kg do 50 mg/kg wagi ciala na dzien. Przy sto¬ sowaniu takich dawek calkowita dzienna ilosc sub- w stancji przy 70 kg wagi ciala wynosi od okolo 709 89696 ia mg do 3,5 g, korzystnie od okolo 280 mg do 1,4 g.Chlorowodorki lKfenylo-2-immo-3-metylo^4-oksoi- midazolidyny i l-(p-chlórofeinylo-2-imli(no-3-!metylo- -4-okBodmidazolidyiny sa tak aktywne, jak wolne zasady podawane doustnie.- Maja one te przewage, 5 ze sa dostatecznie rozpuszczalne aby mogly byc podawane w formie zastrzyków, zachowujac przy tym bardzo duza aktywnosc.Czteropodstawione imddazolddyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o pozadanym stopniu 10 czystosci, trwalosci i przydatnosci do stosowania pozajelitowego otrzymuje sie przez rozpuszczenie zwiazku aktywnego w podlozu takim jak poliuwo- domiony alkohol alifatyczny lub jego mieszaniny.Szczególnie nadaja sie do tego celu.gliceryna, gli- 15 kol propylenowy i glikole polietylenowe. Glikole polietylenowe skladajac -sie z mieszaniny nielot¬ nych, normalnie Cieklych glikoli polietylenowych, które sa rozpuszczalne zarówno w wadzie, jak i cieczach organicznych, a które maja ciezary cza- 20 steczkowe od okolo 200 do okolo 1500. O ile ste¬ zenia moga byc bardzo rózne, to ilosc zwiazku aktywnego rozpuszczonego w powyzszym podlozu powinna wynosic raczej od okolo 0,01% do okolo ,0% wagowych. 23 Mozna stosowac rózne mieszaniny podanych nie¬ lotnych glikoli polietylenowych, jednakze lepiej jest stosowac mieszanine ,0 sredndim ciezarze cza¬ steczkowym od okolo 2»00 do okolo 400. Poza zwiaz¬ kiem aktywnym, roztwory pozajelitowe moga za- 30 wieirac takze rózne srodki konserwujace sluzace do zabezpieczania przed zanieczyszczeniami bak¬ teriami lub grzybkami. Jako srodki ochronne do tego celu mozna stosowac nip. alkohol benzylowy, chlorek meristylo-gamma pikoiiinowy, azotan fe- 35 nyflorteciowy, chlorek benzalkonium (tj. mieszanina chlorków alkilodwumetylobenzyttoamoniowych o ogólnym wzorze CoHgCH^^CH^^ROl), alkohol fe¬ nyloetylowy, eter pnchlorofenylo-a -glicerynowy, para-hydroksybenzoesan metylu i propylu, oraz thi- 40 merosal (etylortec)-tiosaiMcyilan sodu). Jako specjal¬ na substancje stosuje sie an{tyu(tleniacze.Odpowiednimi zwiazkaimi do tego celu sa kwas askorbinowy, kwasny stiairezyln sodu, pierosiarczyn sodu, zwiazek kwasnego siarczynu sodu z forlmal- 45 dehydem. Stosowane przewaznie stezenia anityutle- niacza wynosza od okolo 0,05% do 2,0%.Zwiazki aktywne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie np. z obojet¬ nym rozcienczalnikiem lub z przyswajalnym, jadal- 60 nym nosnikiem, mozna sprasowac je w formie tabletek, lub mieszac bezposrednio z pozywieniem dietetycznym. Przy doustnym terapeutycznym sto¬ sowaniu, zwiazki aktywne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna zmieszac z odpowied- w nim dodatkiem nadajacym lekowi wlasciwa postac lub konsystencje i uzywac w formie tabletek, pa¬ stylek, kapsulek, plynnych leków aromatycznych w roztworze wodno-alkoholowym, zawiesin, syro¬ pów, oplatków, gumy do zucia itp. «o Takie mieszanki i preparaty powinny zawierac przynajmniej 0,1% zwiazku aktywnego. Zawartosc procentowa w mieszankach i preparatach moze byc oczywiscie rózna a wygodnie jest (jesli waha sie ona pomiedzy okolo 5% do okolo 75% lub wie- « cej wagi jednostki. Ilosc zwiazku aktywnego w ta¬ kich mieszankach o zas/tosojwaniu terapeutycznym lub preparatach jest tak dobrana, aby otrzymac odpowiednia dawke. Preparowane mieszanki lub preparaty otrzymuje sie w ten sposób, aby jednost¬ kowa dawka doustna zawierala od okolo 100 do 500 mg zwiazku aktywnego.Tabletki, pastylki, pigulki, kapsulki itp. moga zawierac takze nastepujace skladniki: spoiwo takie, jak guma tragantowa, akacja, skrobia kukurydzia¬ na lub zelatyna, napelniacz taki, jak fosforan dwu- wapniowy, srodek przeciwko zbrylaniu taki, jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy itp.; substancja smarna taka, jak steary¬ nian magnezu i srodek slodzacy taki, jak cukier buraczany, laktoza lub sacharyna lub srodek sma¬ kowy taki, jak mieta pieprzowa, olej ze starzesli lub smak wisniowy. Gdy dawka jednostkowa za¬ warta jest w kapsulce, to moze ona zawierac poza materialami podanymi wyzej takze ciekly nosnik, taki, jak olej tluszczowy. Moga byc takze obecne rózne inne materialy sluzace do wytworzenia po¬ wloki lub do innego modyfikowania formy fizy¬ cznej dawki jednostkowej/Na przyklad tabletki, pigulki lub kapsulki moga byc powleczone szela¬ kiem, cukrem ^lub jednym i drugim. Syrop lub plynny lek aromatyczny w roztworze wodno-alko- holowym moga zawierac zwiazki aktywne, cukier buraczany jako srodek slodzacy, p-hydroksybenzo- esan metylowy i propylowy jako srodki konserwu¬ jace i srodek smakowy taki, jak smak wisniowy lub pomaranczowy. Oczywiscie materialy stosowa¬ ne przy otrzymywaniu dawki jednostkowej powin¬ ny byc czyste farmaceutycznie i zasadniczo nie toksyczne w uzywanych ilosciach.Poza tym czteropodJstawdone imidazolidyny wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc korzystnie podawane w pojedynczej kombinacji z innymi diuretykami takimi, jak wymienione poni¬ zej, a szczególnie bumetanid, furosemid i hydro- ohiloroithiazyd.Diuretyki te moga byc zmieszane z czteropod- stawionymi imddazolidynaimi i w dawkach podanych nizej: \ Diuretyk Hydrochlorothiazyd Kwas etacrynowy Furosernid Quinetazon Bumetanid Polecany zakres dziennej dawki dla czlowieka' (mg/70 kg) 100—200 50—200 40—80 50-400 1—2 Celem wykazania korzysci, wynikajacych z pola¬ czenia zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, ze znanymi srodkami diuretyfcznymi dzialajacymi wedlug innych mechanizmów przepro¬ wadzono nastepujace testy. Szczury odzywiano die¬ tetycznie z mala iloscia sodu przez okres 2 ty¬ godni celem spowodowania u nich deficytu sodu i hyperaldosteronizmu. Przed testem zwierzeta poz¬ bawiono pozywienia przez w przyblizeniu 18 go¬ dzin, ale nie pozbawiono ich dowolnych ilosci wo-11 89 698 12 dy. Na poczatku testu podano zwierzetom doustnie przez wglebnik testowany z/wiazek w wodnej za¬ wiesinie skrobi z 10 ml 0,9% solanki. Dwa szczu¬ ry umieszczono kazdego oddzielnie w klatce meta¬ bolicznej dla zbierania moczu. Próbki moczu zbie¬ rano w 6 godzin po podaniu dawki zwiazku testo¬ wanego, po czym objetosc moczu zmierzono i oz¬ naczono w nich s/tezenie jonów sodu, potasu i chlo¬ ru.Efekt stosowania samego hydrochlorotiazydu i w polaczeniu z dwoma preiferoiwanymi cztecopodsta- wionymi imidazoiidynairm wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku pokazano w tablicy III.Tablica III Wplyw samego hydrochlborotiazydu i w kombinacji z diuretykami antagonistami aldosteronu u szczurów z deficytem sodu Lek Hydrochlorothiazyd | 5 mg/kg Hydrochlorothiazyd mg/kg + Spironoiactone 50 tmg/kg Hydrochloirothiazyd mg/kg + 1-fenylo-2-imino^3- -metylo-4-oksoimida- zolidyna 100 mg/kg Hydrochlorothiazyd mg/kg + 1-(p-chlorofenylo)-2- -imino-3-metylo-4- -oksoimidazoilidyna 100 mg/kg Obje¬ tosc moczu (iml) 11,0 12,2 17,4 ,7 Na (rów- no- waz- nik) 0,84 1,41 1,71 1,63 K (mili- row- no- waz- nik 1,28 1,20 1,45 1,33 Na/K 0,69 | 1,53 1,18 1,26 Szczury posiadaly deficyt sodu na skutek stoso¬ wanej diety. Czasy zbierania moczu wynosily 6 go¬ dzin od czasu dozowania leków i wartosci wy- - dzielone sa calkowitymi wartosciami dla 6 go¬ dzin.Dane w tablicy III wykazujac, ze kombinacja diiuretyku tiazydowego (hyd-rochlorotiazyd) z sub¬ stancja antyaldositeronowa moze prowadzic do wie¬ kszego wydzielania sodu bez znacznych ilosci po¬ tasu i stad do bardziej korzystnego stosunku Na/K.Dane te wykazuja ze przy dokladnym manipulo¬ waniu, dawka mozna spowodowac wydzielanie do¬ statecznej ilosci sodu bez nadmiernej straty po¬ tasu, Zastosowanie kombinacyjnej terapii moczo- pedno^diuretycznej i zwtiazMem antyaldosterono- wym, (antagonista addosteronu) pokazane jest w kilku przypadkach. Wtórny hyperaldostetronism, ja¬ ko rezultat stanu patologicznego takiego, jak mar- * skosc, lub jako rezultat ostrej terapii diuretycznej prowadzacy do hyponatremii (obnizenia poziomu Na w moczu) jest wlasciwym czynnikiem przy od¬ pornosci na srodki dliuretyczne i jest wskaznikiem dla zastosowania kombinacyjnej terapii. Ponadto, io zastosowanie zwiazku antyaldosteronowego w po¬ laczeniu z innym srodkiem diuretycznym moze poz¬ wolic lekarzowi zmniejszyc dawke podstawowego diuretyku i otrzymac jeszcze dostateczne wydzie¬ lenie sodu bez nadimdennej straty potasu. w Niektóre materialy wyjsciowe lufo produkty po¬ srednie stosowane w sposobie wedlug wynalazku do otrzymania czteropodstawionych imidazolidyn mozna otrzymac w sposób nastepujacy: l-(fenylo-2- -metyloamino-4-okso-2-imidazoltina: 2,2 g 1-feny- oo lo-2-imiino-3-metyllo-4-oksoimidazolidyny, 0,26 g metanolanu sodu i 65 mil absolutnego alkoholu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Staly nderozpuszczony produkt od¬ sacza sie a etanol odparowuje otrzymujac zólty 26 staly produkt. Surowy osad chromatografoiwano dwukrotnie na silikazelu i produkt nastepnie prze- krysttalizowano z acetonu otrzymujac 990 mg (45%) materialu o temperaturze topnienia 208—210°C.Produkt ten uzyto w przykladzie IX. w 2,5-dwuimino-3-fenylooksazolidyna: Do mieszani¬ ny 3,75 g anilinoacetamidu, 2,5 g kwasnego wegla¬ nu potasu i 50 ml etanolu dodaje sie szybko 2,7 g bromku cyjanu w 20 ml etanolu. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica 3» zwrotna. Po ogrzewaniu przez noc i oziebieniu, w kolbie pozositaje niewielka ilosc osadu. Osad ten saczy sie, a przesacz etanolowy jest lekko kwasny.Po zatezeniu tego przesaczu do sucha pozostaje staly produkt, który przemywa sie etanolem. Wy- 40 dajnosc produktu wymosi 88% (3,9 g) a temperatu¬ ra topnienia 117—9°C. Wiidmo masowe produktu daje pik masowy przy m/e 175.Do 2,0 g 2,5-dwuimino-3-fenylooksazolidyny roz¬ puszczonej w 50 ml absolutnego alkoholu dodaje 46 sie 0,6 g metanolanu sodu. W roztworze natych¬ miast wytraca sie bialy osad, który odsacza sie, przemywa etanolem i suszy otrzymujac 2,0 g (100%) produktu o temperaturze topnienia 281—283°C.Widmo IR odpowiada znanej l-fenylo-4-amino-2- 50 -okso-3-imidazolinie. Produkt ten stosuje sie w przykladach X i XI. l-fenylo-4-amd)no-2-oklso-3-imidazioilina: Do mie¬ szaniny 3,75 g anilinoacetamidu, 2,5 g kwasnego weglanu potasu i 40 ml etanolu dodaje sie krop¬ lami 2,7 g bromku cyjanu w 20 ml etanolu. Mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwroitna przez kilkanascie godzin. Po oziebieniu powstaje w kolbie jasno-^brunatny osad. Osad ten odsacza sie, przemywa etanolem, woda i suszy 60 przez kilkanascie godzin. Wydajnosc produktu o temperaturze topnienia 277—9°C wynosi 3,3 g (75%). Widmo masowe zwiazku daje pik masowy przy m/e 175. Próbke analityczna otrzymano przez rekrystalizacje z mieszaniny eitanol-metanol, tem- «s peratura topnienia 280—£°C. W tym przypadku89 606 13 14 zasadowy przesacz etanolowy pozwala wnioskowac, ze reakcja prowadzi do utworzenia imidazoliny in situ. Produkt ten stosuje sie w przykladach, X i XI. l-(p-chlo(rafenylo)-2^metyloamiinio-4-okso--2-i'mida- zoilina: mieszanine 150 ml etanolu,, 2,0 g l-(p-chlo- ro-fenyilo)-2-dimino-3-metylo-4-okBoimidazoiidyny i 0,2 g metanolanu sodu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna pnzez 20 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie na wyjpairce obrotowej i pozostalosc roz¬ puszcza w acetonie. Roztwór acetonowy zateza sie i przez krystalizacje z mieszaniny aceton-eter o- trzymuje produkt. Wydajnosc produktu wynosi 0,4 g (20%), temperatura topnienia 204—6°C. Otrzyma¬ ny produkt stosuje sie w przykladzie VIII..Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬ ne przyklady.Przyklad I. 1-(p-chlorofenylo)-2-imino-3-me- tylo-4-oksoimidazolidyna.W 25 ml wody zawierajacej 0,84 g wodorotlen¬ ku sodu rozpuszcza sie 3,2 g p-chlorofenylocyjana- midu. Do przezroczystego roztworu dodaje sie 2,25 g N-metyloChloroaceitamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 48 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Wytracony osad odsacza, sie otrzymujac l,fr g produktu o temperaturze topnienia 182—184°C. Po odsaczeniu poczatkowego produktu przesacz pozo¬ stawia sie mieszajac przez trzy dni. Z roztworu wytraca sie dodatkowe 1,2 g produktu. Calkowita wydajnosc produktu wynosi 3,1 g (66%).Przyklad II. 1 -(p-chlorofenylo)-2-imino-3- -metylo-4-oksoimidazoilidyna. 58 g p-chlorofenylocyjanamddu rozpuszcza sie w 600 mi absolutnego alkoholu. Do roztworu dodaje sie 20,5 g metanolanu isodu i mieszanine miesza sie przez 30 minut. Nastepnie dodaje sie 40,8 g N-imetylochloroacetamidu i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 i pól godziny. Bialy staly produkt odsacza sie, przemy¬ wa etanolem i woda. Temperatura wrzenia pro¬ duktu wynosi 183—185°C, widmo IR i chromato¬ grafia cienkowarstwowa sa zgodne z poprzednia próbka. Waga produktu wynosi 63 g (70,5%).Przyklad III. 1 -fenylo-2-imino-3-imetylo-4- -oksoimidazoflidyna.W 29 mi wody zawierajacej 1,0 g wodorotlenku sodu rozpuszcza sie 3,55 g fenylocyjanaimidu. Do jasnego roztworu dodaje sie 2,7 g N-metylochlo- roacetamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 120 godzin w temperaturze pokojowej. W tym czasie nie powstaje zaden osad. Dlatego tez rozpuszczalnik wykrapla sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem na wyparce obrotowej. Stala pozostalosc rozciera sie na paste w rozcienczonych" alkaliach i przesacza otrzymujac 1,0 g (21%) produktu o temperaturze topnienia 163—165°C.Przyklad IV. 1 -fenylo-2-imino-3-nietylo-4- -oksoimidazolidyna. 133 g pólwodianu fenylocyjanamidu rozpuszcza sie w 1500 ml absolutnego alkoholu. Do tego roz¬ tworu dodaje sie 55 g metanolanu sodu. Mieszani¬ ne miesza sie przez 30 minut i dodaje sie 113 g N-metylochloroacetaimidu. Nastepnie mieszanine o- grzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godzin i pozostawia w spokoju na noc. Wytracony w bialy osad odsaicza sie i parzemywa etanolem. Ten przesacz etanolowy zateza sie na wyparce obroto¬ wej i oziebia otrzymujac dodatkowy produkt., Obie czesci produktu laczy sie, przemywa woda i suszy « otrzymujac 87 g (47%) l-fenylo-2-itaino-3-metylo- -4-ofcsoimidazolidyny, o temperaturze topnienia 169 —<170°C. Widmo IR i chromatografia cienkowar¬ stwowa tego produktu odjpowiada próbce poprzed¬ niej. io .Pr z y k l a d V. l-fenylo-2-iimino-3-imetylo-4-o- ksoimidazolidyna.Mieszanine 1,2 g 1-fenylo-2-amino-4-okso-24mi- dazoliny, 15 ml chlorku metylenu i 3,6 ml metylo- fluorosulfonianu miesza sie w temperaturze poko¬ jowej przez 20 godzin. Reakcje zatrzymuje sie i mieszanine saczy, otrzymujac 1,9 g (94%) produktu to jest soli kwasowej. Wydzielenie wolnej zasady* (temperatura topnienia 164°C) wykonuje sie przez dzialanie na sól wodnym roztworem wodorotlenku sodu.Przyklad VI. 1-fenylo-2-metyloimino-3-mety- lo-4-oksoimidazolidyina. 3,78 g l-fenylo-2-imino-3-metylo-4-oksoimddazo- lidyny, 40 ml suchego chlorku metylenu i 6 ml metylaflluorosulfonianu mdeisza sie w temperatu¬ rze pokojowej razem w kolbie zaopatrzonej w rur¬ ke ze srodkiem suszacym. Po 20 godzinach staly produkt odsacza sie i przesacz usuwa do sucha.Pozostalosc traktuje sie 30 ml wody i ekstrahuje jednorazowo eterem. Warstwe wodna oddziela sie i dodaje powoli do 12 ml 5N NaOH oziebiajac i mieszajac. Bialy osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Wydajnosc 2,75 g (68%) temperatura top¬ nienia 116^118°C.P «r z y k la d VII. 1-(p-chlorofenylo)-2-mety!lOLmi- no-3-metylo-4-oksoiim(Ldazolidyna.Metoda opisana w przykladzie VI, stosujac 4,47 g 1-(p-chlorofenylo)-2-imino-3-metylo-4-ioksoimida- zolidyny jako materialu wyjsciowego, otrzymuje sie l-i(p-chlorofenylo)-2-!metyloimino-3-metylo-4-o- ksoimidazolidyne o temperaturze topnienia 150— 152°C.P ir z y k l ad VIII. 1-(p-chlorofenylo)-2-metyloirni- no-3-metylo-4-oksoirnidazolidyna. 3 g 1-(p-chlorofenylo)-2-metyloimino-4-okso-2-i- midazoliny i 9 ml siarczanu dwumetyllu ogrzewa sie powoli, mieszajac do temperatury 120°. Miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie do temperatury poko¬ jowej i saczy. Klarowny roztwór rozciencza sie 150 ml wody i ekstrahuje jednorazowo 200 ml ete¬ ru. Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje 5N NaOH i oziebia. Wytracony osad odsacza sie i kry¬ stalizuje z acetoniitrylu. Chromatografia cienkowar¬ stwowa daje pojedyncza plamke. Wydajnosc pro¬ duktu wynosi 1,6 g (50%), temperatura topnienia 150-452°C.Przyklad IX. 1-fenylo^2-metyloimino-3-mety- lo-4-okisóimidazolidyna.Metoda opisana w przykladzie VIII stosujac 2,5 g l-fenylo-2-mety!loamiino-4-okso-2-imidazoliny jalko materialu wyjsciowego, otrzymuje sie 1-fe- nylo-2-metyloimino-3-metyio-4-olksoimidazoilidyne o temperaturze topnienia 116—ill8°C.Przyklad X. 1-fenylo-4-imino-3-metylo-2-o- ksoimidazolidyna.U 40 45 50 5015 89 696 16 Do 0,4 g l-fenylo-4-amino-2-okso-3-imidazoliny dodaje sie 1 ml siarczanu dwumeftylu. Mieszanine powoli ogrzewa sie przez 45 minut do temperatu¬ ry 160°C Nastepnie mieszanine reakcyjna podla¬ cza sie do pompy prózniowej i ogrzewa do tem¬ peratury 90°C usuwajac nadmiar siarczanu dwu- metylu. Do reakcji dodaje sie 10 ml absolutnego alkoholu otrzymujac bialy staly produkt. 400 mg produktu odsacza sie i suszy po czym wrzuca do wody gdaie szybko ulega rozpuszczeniu dajac kwa¬ sny roztwór. Pozadany zwiazek wytraca sie z eta¬ nolu jako sól kwasu metylosiarkoweigo. Dodanie 5N wodorotlenku sodu wytraca pozadany produkt po pnzeisaczendu i wysuszeniu otrzymuje sie 260 mg (61p/<0 tl-fenyio-4-imino-3-metylo-2-oksoimidazolidy- ny. Po krystalizacji z acetonu otrzymuje sie czy¬ sty produkt o temperaturze topnienia 156—158°C.Przyklad XI. 1-fenylo-3-metyio-4-metylioimi- no-2-oksoimidazolidyna.Do 0,5 g l-fenyio-4-aimino-2-okso-3-imidaeoliny dodaje sie 1 ml siarczanu dwumetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli prawie do wrzenia az caly zwiazek przejdzie do roztworu. Roztwór utrzymuje sie w tej temperaturze przez 10 minut i pozostawia do schlodzenia. Mieszanine reakcyjna dodaje sie do wody i alkalizuje rozcienczonym wo¬ dorotlenkiem sodu. Mieszanine reakcyjna oddesty- lowuje sde pod próznia i produkt chromatografuje.W ten siposób otrzymuje sie .pozadany l-fenylo-3- -rneity11o-4-anetyloimino-2-okisoimddazolidyne, która przemywa sie heksanem, otrzymujac 85 mg (15%) produktu o temperaturze topnienia 160—462°C.Przyklad XII. l-(p-chlorafenylo)-2-imimo-3- -mejtyllo-4-okBOimidazolidyna, chlorowodorek. 3,0 g l- imidazolidyny rozpuszcza sie w 25 ml etanolowego HOl. Roztwór ten saczy sie i dodaje do nadmiaru eteru pod którym wypada chlorowodorek. Produkt ten saczy sie, suszy i krystalizuje z etanolu otrzy¬ mujac 0,8 g produktu o temperaturze topnienia 276-^278°C. Przesacz etanolowy zateza sie otrzy¬ mujac dodatkowo 1,1 g materialu. Calkowita wy¬ dajnosc produktu wynosi 1,9 g (55°/o).Przyklad XIII. 1 -fenylo-2-imino-3-metyio-4- -oksoimidazolidyna, chlorowodorek. 1,0 g l-fenyllo-2-!lmino-3-imeityilo-4-oksoiimidazoli- dyny rozpuszcza sie w 20 ml goracego^ etanolu.Roztwór ten dodaje sie do 25 ml etanolowego HC1.Nie wytraca sie zaden produkt. Dopiero po wla¬ niu tego roztworu do nadmiaru eteru wytraca sie osad, który saczy sie i suszy otrzymujac 1,0 g (85ty«) produkltu o temperaturze topnienia 279— 2ai°c. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych czfceropods.tawio- nych imidazolidyn o ogólnym wzorze 1 w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, Y i Z oznacza¬ ja grupy o wzorach NH, NOHj lub tlen z tym, ze zarówno Y jak i Z nie oznaczaja jednoczesnie tle¬ nu, znamienny tym, ze pochodna aniliny o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie a B oznacza grupe NHR, NRCN lub grupe o wzo- . rze 35 w którym Z' oznacza grupe NH2, OCH3, OH, SCHa lub NHCH3 a R oznacza grupe CH3 poddaje sie reakcji z pochodna kwasu octowego o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza chlorowiec, grupe cyjanowa, trójmetyloamoniowa lub grupe estru sul- fonylowego taka jak mdtanosullfonyloksyllowa lub tdluenosulfonyloksylowa, Z ma wyzej podane zna¬ czenie a D ma to samo znaczenie co B (przy czym, B i D nie moga byc jednakowe i gdy B oznacza grupe o wzorze 35 w którym R i Z' maja wyzej podane znaczenie, D oznacza takze grupe OR, SR lub NHR a nastepnie cyklizuje sie utworzony acy¬ kliczny zwiazek posredni o ogólnym wzorze 4 w którym Z i D maja wyzej podane znaczenie a B' oznacza grupe cyjanowa, wodór lub grupe o wzorze 36, w którym R i Z' maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy Bl oznacza wodór, D oznacza takze grupe OCN, pod warunkiem, ze gdy D oznacza grupe NHR, B oznacza ON lub grupe o wzorze 36, w którym R i Z* maja wyzej podane znaczenie, a gdy D oznacza grupe NRCN lub grupe o wzorze 35, w którym R i Z' maja wyzej podane znaczenie, to B* oznacza wodór.

2. Siposób wytwarzania nowych ozteropodstawio- nyich iamidazolidyn o ogólnym wzorze 1 w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, Y i Z oznacza¬ ja g ze zarówno Y jak i Z nie oznaczaja jednoczesnie tlenu, znamienny tym, ze pochodna aniliny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie a B oznacza grupe NHR, NRCN lub grupe o wzorze 35, w którym Z' oznacza grupe NH2, OCH8, OH, SCH3 lu,b NHCH3 a R oznacza wodór poddaje sie reakcji z pochodna kwasu octo¬ wego o ogólnym wzorze 3 w którym A oznacza chlorowiec, grupa cyjanowa, trójmetyloamoniowa lub grupe esltru sultfonyilowego taka jak metanosul- fonyloksyiowa lub toluenosulfonyloksylowa, Z ma wyzej podane znaczenie a D ma to samo znacze¬ nie co B przy czym B i D moga byc jednakowe gdy B oznacza grupe o wzorze 35, w którym R i Z' maja wyzej podane znaczenie, D oznacza tak¬ ze grupe OR, SN lub NHR a nastepnie cyklizuje sie utworzony acykliczny zwiazek posredni o ogól¬ nym wzorze 4 w którym X, Z i D maja wyzej podane znaczenie a B' oznacza grupe cyjanowa, wodór lub grupe o wzorze 36, w którym R i Z' maja wyzej podane znaczenie, przy czyni gdy B' oznacza wodór, D oznacza takze grupe OCN, pod warunkiem, ze gdy D oznacza grupe NHR, B* oz¬ nacza ON lub grupe o wzorze 3.6, w którym R i Z' maja wyzej podane znaczenie, a gdy D oznacza grupe NRCN lub grupe o wzorze 35, w którym R i Z' maja wyzej podane znaczenie, to B' oznacza wodór, przy czym po etapie cyklizacji imidazolidy- ne metyluje sie i ewentualnie otrzymany zwiazek cykliczny poddaje sie reakcji z kwasem otrzymujac sól addycyjna. 10 18 18 28 30 38 40 43 80 W89 696 B Wzór 2 B' CH.-C-D Z i u ^ A--CH, C D- - WzOr J X óChemat 1 NH, A-CN ;^^a ~Q5c/tfa x fl'zcfr / o, t—NHCH, l HA...ON HN-CN K'Uodraniony ^J lub Otrzumanu X Wzcr 9 A-CH2C0NHGH3 Wzcr fO O C —N i i "'SA Y NH X Schemat Z89 696 NH, CICH2C- Cl +¦ .CH,NH- CN^- CL-CH2C-N-CH,~^- i hN Nzori^ Wzór.14 CN N 'Wzór 15 O O :ch, H j^H V N/Lh3 Wzór* CLCH,C-Cl+CHAN-C —- V ~N^C=NH ru rtirOr/3 Wzór 17 L \. Cl Wzor7 Schemat 3 V^CHW ^'a «tor/6 0, ^H3 C —N i i H)C^ /C H2CH Z* AHZ' H %NH Wzodl Wzóri9 HxN-CH,-C/ O-CN -2 ^X N-R Rfi RN ¦ ^L^ ./^ R-H lut CH. fl^Zdr 25 CH3"NV N/CH3' . HNS C N «*_ metkowanie V 'J J I I H2cVC^o Wzór ZQ *& & ?d** A*-* :#A\89 696 y/ H-N-CH2CV(WR Wzór11 o X jako jako dwu-anion mono-arii©n W irodowisku Obojetnym •CHjCf0 O Wzór 20 H-N-CH,-C^ ,R ó i CN r o. I N •CH, / R N %NH Wzór IZ Met lj Iowa nie ; qdij R=HI produkt ma atrukture 2-Gmcno H2C-M^c^(HlubCHi X moc 24 Schemat A e.tf. / NH-CN V + Cl-CH2C0NH2 -^odT- H'V \ X ltttor JO /Vztfr 31 N NH Wid/- 12 Schemat S89 696 0^_ . CH, °V XH, "C~N rwn-^n-c C—N /^"3 T T CH,0-SO,-F . . X X Wtór1Z Wzór 3Z • Schemat 6 HlVNm wC2HlCH ^ nnhch3 3 ^ Wzdr.33 X 0. CH, X wzom "\_N/"yCH3S02-0CH3 H2Cy. ^C N %N-CH3 X Schemat 7 Wzór 3Z \- °% ,CH3 CH, r^-NH C-N . .C N ^NH 2m C^ ¦ I i ^Njhch3 h2Sx X Wzór34 X Schemat 8 WzOr NR NR II II NR-C-Z1 -C-2' LZO X-a Nr 2 eam. 604/77 110 eg*. A4 C#n* 10 xl PL