PL89651B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL89651B1 PL89651B1 PL15195271A PL15195271A PL89651B1 PL 89651 B1 PL89651 B1 PL 89651B1 PL 15195271 A PL15195271 A PL 15195271A PL 15195271 A PL15195271 A PL 15195271A PL 89651 B1 PL89651 B1 PL 89651B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- quinazoline
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GSEZYWGNEACOIW-UHFFFAOYSA-N bis(2-aminophenyl)methanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1N GSEZYWGNEACOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASRYQBPQWFPEF-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(ethylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BASRYQBPQWFPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIMDOHRDYHBEF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinazoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CN=CC2=CC=CC=C12 OPIMDOHRDYHBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)NCC2=C1 CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HFYLJNMQIGJQOQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;ethanol Chemical compound CCO.OC1CCCCC1 HFYLJNMQIGJQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIHRNOSWRCOPN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-n-ethylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PIIHRNOSWRCOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, grupe nitrowa, rodnik trójfluorometylowy, nizszy rodnik alkilotio, nizszy rodnik alkilosulfonowy lub atom chlorowca, Ra oznacza rodnik fenylowy, rodnik chlorowcofenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy, nizszy rodnik alkoksyfe- nylowy, rodnik trójfluorometylofenylowy, nizszy rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik cykloalkenylowy, grupe piiydylowa, furylowy, tienylowa lub naftylowa, R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik chlorowcoalkilowy, rodnik aralkilowy, nizszy rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik cykloalkiloalki- lowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik alkanoiloksyalkilowy, niz¬ szy rodnik trójchlorowcometyloalkilowy, nizszy rodnik alkilotioalkilowy lub grupe o wzorze ogólnym 2 lub wzorze ogólnym 3, w których n oznacza liczbe calkowita 1—3, R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik alkilowy, przy czym R4 i R5 moga tworzyc razem z sasiednim atomem azotu ewentualnie dowolnie podstawiony piecio- lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac dalszy heteroatom.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 okreslenie rodnik alkilowy oznacza prosty lub rozgaleziony alifatyczny rodnik weglowodorowy i obejmuje na przyklad takie rodniki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylo¬ wy, n-butylowy, izobutylowy i trzeciorzedowy butylowy. Nizszy rodnik alkoksylowy oznacza takie rodniki jak metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, izopropoksylowy, n-butoksylowy i trzeciorzedowy butoksylowy.Nizszy rodnik alkilotio oznacza na przyklad nastepujace rodniki: metylotio, etylotio, butylotio. Jako chlorowiec moga wystepowac wszystkie chlorowce, a wiec fluor, chlor, jod lub brom. Okreslenie nizszy rodnik cykloalkilo¬ wy obejmuje takie rodniki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cykloheksylowy, a nizszy rodnik cykloalkenylowy rodniki takie jak cyklopentenylowy lub cyldoheksenylowy. Nizszy rodnik alkenylowy oznacza nastepujace rodniki: winylowy, allilowy, metallilowy, butenylowy i krotylowy. Okreslenie rodnik aralki¬ lowy obejmuje takie rodniki jak benzylowy, fenyloetylowy, chlorobenzylowy i fluorobenzylowy. Nizszy rodnik alkanoiloksylowy oznacza na przyklad takie rodniki jak acetoksylowy i propionyloksylowy. Rodnik trójchlorow- cometylowy oznacza takie rodniki jak trójfluorometylowy, trójchlorometylowy i chlorodwufluorometylowy.Rodnik alkilenowy o wzorze CnH2n oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy, zawierajacy 1-3*) 89 651 atomów wegla i obejmuje takie rodniki jak metylenowy, etylenowy, 1-metyloetylenowy, 2-metyloctylenowy i trójmctylenowy. R4 i R5 moga tworzyc razem z sasiednim atomem azotu pierscien heterocykliczny, a grupa heterocykliczna moze byc na przyklad grupa pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa i ich podstawionymi pochodnymi.Pochodne chinazoliny o wzorze ogólnym 1 posiadaja znakomite wlasciwosci farmakologiczne, odznaczaja sie zwlaszcza wlasciwosciami znieczulajacymi i przeciwzapalnymi, jak równiez sa bardzo uzyteczne jako zwiazki przejsciowe w syntezach innych leków. Przeciwzapalne wlasciwosci tych zwiazków sa duzo wyzsze niz 1^-dwu¬ fenylom,5-dwuketo-4-n-butylopirazolidyny (fenylobutazonu), a ostrosc dzialania i chroniczna toksycznosc sa duzo nizsze niz u fenylobutazonu.Znanych jest kilka sposobów wytwarzania niektórych pochodnych chinazoliny. Na przyklad znany z fran¬ cuskiego opisu patentowego nr 1 520 743 sposób, polega na laczeniu pochodnej 2-aminofenyloketonu z moczni¬ kiem i nastepnym alkilowaniu otrzymanego zwiazku. Wedlug J,Org.Chem. 27, 3781 (1962) pochodna 2-aminofe¬ nyloketonu poddaje sie reakcji z kwasem arylosulfonowym lub jego pochodna, nastepnie alkiluje sie pochodna 2-arylosulfonyloaminofenylowa, otrzymujac arylosulfonian 2-alkiloaminofenyloketonu, od którego odszczepia sie grupe arylosulfonylowa. Otrzymuje sie pochodna 2-alkiloaminofenyloketonu, która laczy sie z alkilokarbami- nianem. Wedlug opisu patentowego RFN.DOS nr 1935-404 pochodna 2-trójchlorowcoacetamidofenyloketonu poddaje sie reakcji z amoniakiem. Znany jest sposób polegajacy na utlenianiu pochodnej 3,4-dwuwodoro-2/lH/- -chinazolinonowej.Sposoby podanfe w francuskim opisie patentowym nr 1520743, w J.Org.Chem. 27, 3781 (1962) oraz w o- pisie patentowym RFN.DOS nr 1935404 nie nadaja sie jednakze do stosowania na duza skale. Natomiast znany sposób polegajacy na utlenianiu wyzej wymienionych pochodnych, wprawdzie mozna stosowac na duza skale, ale wyjsciowe pochodne otrzymuje sie z trudnoscia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochodnych chinazoliny o wzorze ogólnym 1 polega na reakcji pochodnej ketonu 2-aminofenylowego o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, ze srodkiem alkalicznym, takimjak metal alkaliczny, wodorek metalu alkalicznego, amid metalu alkalicznego lub zwiazek litoorganiczny, w wyniku której otrzymuje sie sól metaliczna pochodnej ketonu 2-aminofenylowego o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu alkaliczne¬ go. Tak otrzymana sól metaliczna podaje sie reakcji z aktywnym estrem zwiazku o wzorze R-OH, w którym R ma znaczenie podane powyzej i otrzymuje sie pochodna ketonu 2-/N-mono-podstawionego-amino/-fenylowego o wzorze ogólnym 6, w którym Ri, R2, R3 i R maja wyzej podane znaczenie. Nastepnie zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z chlorowcomrówczanem nizszego alkilu lub benzylu i otrzymuje sie pochodna karbaminianu o wzorze ogólnym 7, w którym Ri, R2, R3 iR maja wyzej podane znaczenie, a Re oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy i ostatecznie pochodna karbaminianu o wzorze 7 poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem. W powyzszy sposób wytwarza sie pochodne chinazoliny latwo, z wysokimi wydajnosciami i o wysokiej czystosci.Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny wedlug wynalazku jest nowy i rózni sie od wszystkich zna¬ nych metod. Produkty posrednie tj. zwiazki o wzorach ogólnych 6 i 7 sa zwiazkami nowymi. Reakcje pochodnej ketonu 2-aminofenylowego o wzorze ogólnym 4 ze sradkiem alkalicznym takim jak metal alkaliczny, wodorek metalu alkalicznego, amid metalu alkalicznego lub zwiazek litoorganiczny prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal* nika.Jako metal alkaliczny stosuje sie lit, sód lub potas. Przykladami wodorku metalu alkalicznego sa: wodorek sodowy i wodorek potasowy. Przykladami amidu metalu alkalicznego sa: amid sodowy i amid potasowy.Przykladami zwiazku litoorganicznego sa butylolit i fenylolit. Nastepnie ewentualnie wyizolowujaca powstala w wyniku tej reakcji sól metalu o wzorze ogólnym 5 poddaje sie reakcji z aktywnym estrem zwiazku o wzorze R-OH w obecnosci rozpuszczalnika.Odpowiednimi aktywnymi estrami sa estry kwasów chlorowcowodorowyeh, takie jak chlorki, bromki i jodki oraz estry kwasu sulfonowego, takie jak trójchlorometanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfo- nian.Odpowiednimi rozpuszczalnikami, które stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku sa: benzen, toluen, ksylen, jednochlorobenzen, dwumetyloacetamid, dwuetyloacetamid, dwumetyloformamid, dioksan, dwumetylo- sulfotlenek i ich mieszaniny.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie jest stosowac równowazna lub z niewielkim nadmiarem ilosc srodka alkalicznego i aktywnego estru zwiazku o wzorze R-OH na 1 mol zwiazku wyjsciowego o wzorze ogól¬ nym 4. Tworzenie soli metalu o wzorze ogólnym 5 prowadzi sie stosujac grzanie lub chlodzenie, w zaleznosci od uzytego rozpuszczalnika. Reakcja podstawienia zachodzi na ogól w temperaturze w zakresie od temperatury89651 3 pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Otrzymane pochodne ketonu 2-/N-jedno-pod- stawionego-amino/-fenylowego o wzorze ogólnym 6 przeprowadza sie w pochodne karbaminlanu o wzorze ogól¬ nym 7 na drodze reakcji pochodnych ketonu 2-/N-jedno-podstawionego-amino/-fenylowego z chlorowcomrów- cz*fnem nizszego alkilu, na przyklad z chloromrówczanem metylu, etylu, izopropylu i podobnymi, lub z chlorow- comrówczanem benzylu ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i zasadowego srodka kondensujacego. Odpo¬ wiednimi rozpuszczalnikami sa eter etylowy, eter izopropylowy, czterowodorofuran, benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, chloroform, dwuchlorometan i podobne. Jako rozpuszczalnik mozna zastosowac nadmiar chlorow- comrówczanu. Srodkiem kondensujacym moze byc na przyklad nieorganiczna zasada, taka jak wodorotlenek sodowy, potasowy, weglan sodowy lub potasowy, albo zasada organiczna, takajak pirydyna, trójetyloamina lub dwumetyloanilina.Nastepnie przez ogrzewanie pochodnych karbaminianu o ogólnym wzorze 7 z amoniakiem otrzymuje sie pochodne chinazoliny.Reakcje te korzystnie prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. Jako rozpuszczalniki stosuje sie metanol, etanol, izopropanol, trzeciorzedowy butanol, pochodne glikolu etylenowego.(CellosoWo), glikol etylenowy, glikol dwuetylenowy, dioksan, aceton, pirydyna, benzen, toluen, ksylen, dwume- tylosulfotlenek i dwumetyloformamid oraz ich mieszaniny. Amoniak dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej w pos¬ taci gazowej, w alkoholowym roztworze, na przyklad w metanolu lub etanolu, w postaci cieklej lub jako sól amonowa, na przyklad octan amonowy, mrówczan amonowy, karbaminian amonowy, fosforan amonowy lub weglan amonowy. Sole te wydzielaja amoniak podczas reakcji. Jezeli stosuje sie sól amonowa, to reakcje ewentu¬ alnie prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, weglan potaso¬ wy, metanolan sodowy, etanolan potasowy, trójetyloamina lub pirydyna.Powyzsza reakcje mozna prowadzic przez ogrzewanie wymienionego zwiazku w cieklym amoniaku albo nastepnie z sola amonowa. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna steza sie lub rozciencza woda, otrzyma¬ ny osad przemywa rozpuszczalnikiem, takim jak eter lub alkohol i otrzymuje zadana pochodna chinazoliny.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na przyklad nastepujace pochodne chinazoliny. l-metylo-4-fenylo-6-chloro-2-/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 220-221°C, l-metylo-4-fenylo-6-jodo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 247-248°C, l-metylo-4-fenylo-6-trójfluorom^tylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 198-200°C, l-metylo-4-/o-chlorofenylo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 198°C, l-metylo-4-/m-chlorofenylo/-6-metoksy-2/lH/-chinazolina otemperaturze topnienia 197-198°C, l-metylo-4-/p-metoksyfenylo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 214-215°C, l-metylo-4-fenylo-6-metylotio-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 156— 157°C, l-metylo-4-fenylo-6-metylosulfonylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 238°C, l-metylo-4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 263-264°C, l-metylo^^^tienylo/^/lHZ-chinazolina o temperaturze topnienia 149-150°C, l-etylo-4-/o-tolilo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 174-175°C, l-etylo-4-fenylo-6-metylo-2/1 H/-chinazolina o temperaturze topnienia 180°C, l-etylo-4-fenylo-6,7-dwumetylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 175-478°C, l-etylo-4-fenylo-6,7-dwumetoksy-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 175°C, l-etylo-4-fenylo-6-metylotio-2/1 H/-chinazolina o temperaturze topnienia 150-151°C, l-etylo-4-fenylo-6-nitro-2/l H/-chinazolina o temperaturze topnienia 214-215°C, I-etylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 180°C, J-etylo-4-/2'-tienylo/-2/1 H/-chinazolina o temperaturze topnienia 157-158°C, l-izopropylo-4-fenylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 140°C, l-izopropylo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 149~150°C, l-izopropylo-4-fenylo-7-metylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 135-137°C, Mzopropylo-4-fenylo-6,7-dwumetylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 135 ~136°C, 14zopropylo-4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 190--192°C, 1-izopropylo-4-fenylo-7-metoksy-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 133~135°C, r-allilo-4-ienylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 201-202°C, l-allilo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 182 183°C, l-/3,,3,-dwumetyloallilo/4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 134-136°C, l-allilo-4-/2'-tienylo/-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 116-118°C, l-/3,-cliloropropylo/4-fenylo*6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 145 146°C\ l-benzylo-4-fenylo-6-nitro-2/l H/-chinazolina o temperaturze topnienia 173 -174°C,4 89651 l-benzylcH4-fenylo-6-dilorowco-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 182°C, l-/o-fluorobenzylo/-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazoIina o temperaturze topnienia 145-146°C, 1-cyklopropylornetylo-4-fenylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 154-155°C l-cyklopropylomctylo-4-fenylo-6-nuoro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 168-169°C, l-cyklopropylomctylo-4-fenylo-6-bromo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 163~164°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-7-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 169-170°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-8-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 163—164°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,7-dwuchloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 206-207°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,8-dwuchloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 158-159°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 162-163°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 172-i73°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metoksy-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 115—116°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 172—173°C, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metylosulfonylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 186-187°C, l-cyklopropylometylor4-fenylo-6-trójfluorometylo-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 166—167°C, l-cyklopropylometylo-4-/fluorofenylo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 168—169°C, l-cyklopropylometylo-4-/p-tolilo/-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 159-160°C, 1 -cyklopropylometylo-4-/p-metoksyfenylo/-6-chloro-2/1 H/-chinazolina o temperaturze topnienia 169,5—170°C, l-cyklopropylometylo-4-/2'-pirydylo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 120-121°C, l-cyklopropylometylo-4-cykloheksylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 156-157°C, l-cyklopropylometylo-4/2'-tienylo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 134,5—135i5°C, l-cyklobutylometylo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 115-116°C, l-cyklopentylometylo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 222-i223°C, l-cykloheksylometylo-4-fenylo-6-chJoro-2/l H/-chinazolina o temperaturze topnienia 224—225°C, l-cykloheksyloetylo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 115—116°C, l-cykloheksylo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 120°C, l-metoksymetylo-4-fenylo-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 165—166°C, l-/2'-etoksyetylo/-4-/o-fluorofenylo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 146-147°C, l-/2'-etoksyetylo/-4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 128—129°C, l-/2'-hydroksyetylo/-4-/o-fluorofenylo/-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 196-197°C, l-/2,-hydroksyetylo/-4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 224—225°C, l-/2'-metylotioetylo/-4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 140,5—141,5°C, l-/2,,2,,2'-trójfluoroetylo/-4-feny]o-6-chloro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 185-186°C, chlorowodorek l-/2'-dwuetyloaminoetylo/4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 251,5-252,5°C, (z rozkladem), chlorowodorek l-/2,-dwuetyloaminoetylo/-4-/o-fluorofenylo/-6-chloro-2/lH/-chinazoliny o temperaturze topnienia 222-223°C, l-/2-morfolinoetylo/-4-fenylo-6-nitro-2/lH/-chinazolina o temperaturze topnienia 78°C.Przyklad. Do roztworu 6,95 g 2-amino-5-chloro-benzofenonu w 80 ml dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami 1,37 g 63% wodorku sodowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie kroplami jodku etylu i mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Nastepnie lnieszanine wlewa sie do 400 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Ekstrakty laczy sie, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, nastepnie woda i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac chloroform jako plyn wymywajacy. Otrzymuje sie 7,1 g 2-ety- lo-amino-5-chlorobenzofenonu w postaci czerwonego oleju, który rekrystalizuje sie z mieszaniny etanolu-cyklo- heksanolu i otrzymuje sie zólte krysztaly o temperaturze topnienia 57-58°C.Nastepnie, mieszanine 5,2 g 2-etyloamino-5-chlorobenzofenonu otrzymanego w powyzszy sposób i 20 ml chloromrówczanu etylu ogrzewa sie w temperaturze 110°C w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 2-/N-etylo-etoksykarbonylo-amino/-5-chlorobenzofenon w postaci brazowego oleju.Powyzszy zwiazek rozpuszcza sie w 100 ml dwumetylosulfotlenku, po czym do roztworu dodaje sie 16 g octanu amonowego i 2,4 g wodorotlenku potasowego. Tak otrzymana mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, na lazni olejowej w temperaturze 130°C wciagu 20 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do89651 S 500 ml wody. Osad odsacza, przemywa eterem i woda i suszy sie. Otrzymuje sie zólte krysztaly l-etylo-4-feny- lo-6-chloro-2/lH/-chinazolinyl które rekrystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie zólte igly o temperaturze topnie¬ nia 176,5-.177,5°C. PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksylowy, grupe nitrowa, rodnik trójflu- orometylowy, nizszy rodnik alkilotio, nizszy rodnik alkilosulfonowy lub atom chlorowca, R3 oznacza rodnik fenylowy, rodnik chlorowcofenylowy, nizszy rodnik alkilofeijylowy, nizszy rodnik alkoksyfenylowy, rodnik trójfluorometylowy, nizszy rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik cykloalkenylowy, grupe pirydylowa, furylowa, tienylowa lub naftylowa, R oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik chlorowco- alkilowy, rodnik aralkilowy, nizszy rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik cykloalkiloalkilowy, nizszy rodnik alko- ksyalkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik alkanoiloksyalkilowy, nizszy rodnik trójchlorowco- metyloalkilowy, hizszy rodnik alkilotioalkilowy lub grupe o wzorze ogólnym 2 lub o wzorze ogólnym 3, w których n jest liczba calkowita 1-3, R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik alkilowy, przy czym R4 i R5 moga tworzyc razem z sasiednim atomem azotu ewentualnie dowolnie podstawiony piecio- lub szescioczlo- nowy pierscien heterocykliczny, który moze zawierac heteroatom, znamienny tym, ze poddaje sie re¬ akcji pochodna ketonu 2-aminofenylowego o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, Ra i R3 maja wyzej podane znaczenie, ze srodkiem alkalicznym, w wyniku której powstaje sól metaliczna pochodnej ketonu 2-aminofenylo- wego o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, R2 iR3 maja wyzej podane znaczenie, aM oznacza atom metalu alkalicznego, a nastepnie tak otrzymana sól o wzorze ogólnym 5 poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku z aktyw* nym estrem zwiazku o wzorze R-OH, w którym R ma wyzej podane znaczenie i otrzymuje sie pochodna ketonu 2-/N-mono-podstawionego-amino/-fenylowego o wzorze ogólnym 6, w którym Ri, R2, R3 i R maja wyzej poda¬ ne znaczenie i nastepnie zwiazek o wzorze ogólnym 6 poddaje sie reakcji z chlorowcomrówczanem nizszego alkilu lub benzylu i otrzymuje sie pochodna karbaminiariu o wzorze ogólnym 7, w którym Rx, R2, R3 i R maja wyzej podane znaczenie, a R* oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy i ostatecznie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 7 poddaje sie reakcji z amoniakiem.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek alkaliczny stosuje sie metal alkaliczny, wodorek metalu alkalicznego, amid metalu alkalicznego lub zwiazek litoorganiczny.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aktywny ester zwiazku o wzorze ogólnym R-OH stosuje sie ester kwasu chlorowcowego, taki jak chlorek, bromek lub jodek, albo ester kwasu sulfonowego, taki jak trójchlorometanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie benzen, toluen, ksylen, jednocWorobenzen, dwumetyloacetamid, dwuetyloacetamid, dwumetyloformamid, dioksan, dwumetylo- sulfotlenek i ich mieszaniny.89 651 -C^as-N \ "CnH2F CON( Wzór 2 Wzor 3 NH2 C-0 Wzor 4 RiyyNH-R »i Rz NH-M C=0 I R3 (Vzor 5 l N-COOR€ C-0 I Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15195271A PL89651B1 (pl) | 1971-12-06 | 1971-12-06 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15195271A PL89651B1 (pl) | 1971-12-06 | 1971-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL89651B1 true PL89651B1 (pl) | 1976-12-31 |
Family
ID=19956469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL15195271A PL89651B1 (pl) | 1971-12-06 | 1971-12-06 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL89651B1 (pl) |
-
1971
- 1971-12-06 PL PL15195271A patent/PL89651B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4208521A (en) | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones | |
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| US4102885A (en) | Process for preparing 2,4-dihaloquinazolines | |
| PL81273B1 (en) | Quinazolinone derivatives[us3712892a] | |
| EP0244176A2 (en) | Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof | |
| WO2007060691A2 (en) | A novel process for the preparation of erlotinib | |
| US3829420A (en) | 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof | |
| US3621025A (en) | Imidazo and pyrimido{8 2,1-{11 {9 quinazoline compounds | |
| Abdel-Jalil et al. | Synthesis and antitumor activity of 2-aryl-7-fluoro-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4 (3H)-quinazolinones | |
| US5223513A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| EP1546119B1 (en) | Process for the preparation of 4- (3'chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline | |
| US4672116A (en) | Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives | |
| US5312927A (en) | Preparation of imidazoles | |
| US4202974A (en) | Process for preparing 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone derivatives | |
| HU185256B (en) | Process for preparing new xanthine derivatives | |
| CN103709110A (zh) | 一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法 | |
| ISHIKAWA et al. | Cyclic guanidines. IX. Synthesis of 2-amino-3, 4-dihydroquinazolines as blood platelet aggregation inhibitors | |
| US3322766A (en) | 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones | |
| US4202895A (en) | 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives | |
| US4002755A (en) | Triazoloquinazolines | |
| US4096144A (en) | Process for preparing quinazolinone derivatives and their 2-(N-mono-substituted amino)-phenyl ketone intermediate derivatives | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| US3303189A (en) | 2, 1-benzothiazine-2, 2-dioxides | |
| OZAKI et al. | Studies on 4 (1H)-quinazolinones. III. Some derivatizations of 2-ethoxycarbonylalkyl-1-substituted-4 (1H)-quinazolinones | |
| PL89651B1 (pl) |