PL89164B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny. - Pochodne te przedstawione sa wzorem 1, w którym R' oznacza atom wodoru, chlorowca," grupe tioheterocykliczna, karbamoiloksylowa, N-podstawiona karbamoiloksylowa, N,N-dwupodstawiona karbamoilo- ksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylowa, aryloksylowa, aryloalkiloksylowa, lub acyloksylowa, Ri oznacza grupe zabezpieczajaca, a B oznacza atom wodoru, grupe -CH3 lub -OCH3, przy czym jezeli B oznacza atom wodoru to grupa aminowa znajduje sie w pozycji a, a jezeli B oznacza grupe —CH3 lub —OCH3 to grupa aminowa znajduje sie w pozycji 0.Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku znajduja zastosowanie jako pólprodukty do calkowicie syntetycznego wytwarzania znanych zwiazków cefalosporynowych, wykazujacych wlasciwosci antybiotycznen Cefalosporyny stanowia wartosciowe antybiotyki stosowane do leczenia patogennych infekcji u ludzi j zwierzat oraz w róznych zastosowaniach przemyslowych. » Pochodne cefalosporyny mozna otrzymywac z takich cefalosporyn jak cefalosporyna C i kwas 7a-metoksy-7 /3-/D-5-amino-5-karboksywaleroamido/-3-karbamo iloksymetylofem-3-karboksylowy-4, które wydziela sie z roz¬ tworu pofermentacyjnego uzyskiwanego przez rozwój odpowiednich szczepów mikroorganizmów. Celalotyne mozna na przyklad otrzymac z celasosporyny C na drodze wymiany bocznej grupy aminoadypilowej na grupe 2-tienyloacetylowa. Bedacy wartosciowym antybiotykiem kwas 7-0-tienyloacetamido-7a-metoksy-3~karbamoi- loksymetylocefem-3-karboksylowy-4 mozna opisanymi w literaturze sposobami otrzymac z kwasu 7-aminocefalo- sporanowego lub kwasu 7-a-metoksy-7 j3-/D-3-amino-5-karboksywaleroamido/-3-karboksylowego-4. Te sposoby wytwarzania cefalosporyn wykazuja jednak szereg niedogodnosci. Przede wszystkim, w procesie fermentacji, cefalosporyny otrzymuje sie z mala wydajnoscia, oraz wymiana grupy aminoadypilowej wymaga przeprowadze¬ nia procesu wielostopniowego, trudnego do realizacji w skali przemyslowej. Znane sa równiez inne metody otrzymywania cefalosporyn przy wyjsciu z pierscienia peniciliny oraz metody syntetyczne. Sposoby te równiez sa trudne do realizacji przemyslowej i prowadza do otrzymywania pozadanych produktów z malymi wydajnos- ciami. W zwiazku z tym trwaja poszukiwania innych odpowiednich metod otrzymywania pochodnych cefalospo¬ ryny w skali przemyslowej.2 89164 Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia poddaje sie redukcji, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. < Korzystnymi podstawnikami grupy karbamoilowej w wymienionych wzorach moga byc takie same lub rózne grupy alkilowe, chlorowcowane alkilowe, alkoksylowe, atomy chlorowca tub podstawione grupy aryloalifa- tyczne.Korzystnymi podstawnikami Ri sa: grupa metylowa, III—rzed.butyIowa, fenacylowa, p—bromofenacy- lowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-metoksybenzylowa, benzhydrylowa, p-nitrobenzylowa, p-metoksyfenoksymety- lowa lub metoksymetylowa. « Korzystnym podstawnikiem B jest grupa —OCH3.W sosobie wedlug wynalazku redukcje do grupy aminowej przeprowadza sie znanymi metodami, dogodnie przez redukcje wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, takiego jak tlenek platyny, amalgamatu glinowego, cynku i kwasu octowego lub miedzi i tiofenonu.Zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie sposobami, grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa mozna latwo usunac uzyskujac kwasy 7—amino—3—CH2 R' —,cefem—3—karboksylowe—4. Na przyklad grupe benzhydrylowa, t—butylowa, p—metoksybenzylowa i p—metoksyfenoksymetylowa usuwa sie przy uzyciu kwasu takiego jak kwas trójfluorooctowy, a grupe 2,2,2—trójchloroetylowa i fenacylowa usuwa sie w reakcji z cynkiem i kwasem octowym. Termin „grupa zabezpieczajaca" stosuje sie tu w sensie okreslonym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 697 515. - Nowe pochodne 7—a—aminocefalosporyny, w których B oznacza atom wodoru uzyskuje sie w postaci mieszaniny enancjomerów D i L, która znan/mi metodami mozna latwo rozdzielic na optycznie czynne izomery.Nowe pochodne DL 7 a—aminowe lub ich enancjomery mozna przeprowadzac w odpowiednie, nowe pochodne DL 7—j3—aminocefalosporyny opisanymi ponizej sposobami. Te 7 j3- podstawione pochodne mozna acylowacdo nowych cefalosporyn DL wykazujacych wartosciowe dzialanie przeciwbakteryjne. Jak to dalej wykazano, pochodne DL-7 a-azydowe mozna równiez przeprowadzic do wykazujacych dzialanie antybiotyku 7—podsta¬ wionych—cefalosporyn, jak np. 7^metoksy— i 7—metylocefalosporyna.Sposób wedlug wynalazku ilustruja blizej nastepujace przyklady. • Przyklad I. Wytwarzanie estru trójchloroetylowego kwasu DL-7 a—amino-.3—metylocelem—3—kar- boksylowego.Mieszanine 250 mg estru trójchloroetylowego kwasu DL—7 a—azydo—3—metylocefam—3—karboksylo- wego—4, 250 mg tlenku platyny i 15 ml benzenu uwodornia sie wciagu 4godzin pod cisnieniem 40 psi.Katalizator odsacza sie na ziemi okrzemkowej i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zrnnieszonym cisnieniem otrzymuje sie olej estru trójchloroetylowego kwasu DL—7 a—amino^3—metylocefem—3—karboksylowego-.Analogicznym sposobem, wychodzac z estru metylowego kwasu DL—7 a—azydo—3—metylocefem—3—kar- boksylowego-4 otrzymuje sie odpowiedni ester metylowy o i.r (film) 5,69, 5,81, 7,34, 8,09 i 8,94 M, NMR (CDCI3)r8,12 (m, 2, NH2), 7,93 (s, 3, CH3), 6,86 i6,56 (AB q, 2, J = 18 Hz, C&), 6,15 (s. 3, C02CJH3), ,93 (d, I, H6 lub H7) i 5,58 (d, 1, H7 lubH6).~ ~ Przyklad II. Wytwarzanie estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—7a—aminocefaiosporanowego.Mieszanine 31 mg estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—7 a—azydocefalosporanowego, 25 mg tlenku platyny i 3 ml benzenu uwodornia sie w ciagu 60 minut pod cisnieniem 40 psi. Katalizator odsacza sie na ziemi okrzemkowej i rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia. Otrzymuje sie 19 mg jasnozóltego oleju estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—7 a-aminocefalosporanowego o ir (CHCI3-) 2,94, 5,62, 5,75, 6,20, 6,61, 7,16, 7,37, 8,02, 8,48, 8,94,9,62 i 10,92 M, NMR (CDC!3 8,18 (br s, 2, NH2), 7,96 (s, 3, O - CCii3), 6,70 i 6,46 (AB q, 2, J = 19 Hz, 2-CH2), 6,18 (s, 3, ArOCH^), 5,87 (d, I, J - 2 Hz^ H6 lub H7), 5,57 (d, I, J = 2 Hz, H7 lub H6), 5,30 i 5,03 (AB q72, J = 13 Hz, CH2OAc), 4,75 (rozszczepiony s, 2, ArCHj), 3,11 (d, 2, J - 9 Hz, ArfcD i 2,61 (d,2,J = 9Hz,ArH).Przyklad III. Wytwarzanie kwasu DL—7 0—amino—7—metoksycefalospor a nowy.Mieszanine 190 mg kwasu DL-7 j3-azydo-7—metoksycefalosporanowego, 20 ml dioksanu i 200 mg tlenku platyny uwodornia sie w ciagu 2 godzin pod cisnieniem 40 psi. Katalizator odsacza sie na ziemi okrzemkowej, która przemywa sie woda. Przesacz i popluczyny odparowuje sie pod próznia do sucha i otrzymuje sie kwas DL—7 j3—amino—7—metoksycelasporanowy.Przyklad IV. Wytwarzanie estru 2,2,2—trójchloroetylowego kwasu DL-7 a-amino—3—metoksyme- tyloksymetylocefem-3— karboksylowego-4. - 1,63 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu DL—7-azydo—3-metoksymetyloksymetylocefem-3-kar- boksylowego-4 w80 ml benzenu uwodornia sie wciagu 1 godziny pod cisnieniem 40 psi w obecnosci 0,8 g89164 3 tlenku platyny. Mieszanine przesacza sie i po odparowaniu otrzymuje sie olej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu DL—7 a—amino—3—metoksymetyloksymetylocefem—3—karboksylowego—4.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu DL—7/3— (D—a—aminofenyioacetamido)—3—karbamoiloksymer tylocefem—3—karboksylowego.Na 119 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu DL-7 0-(D-a-azydofenyloacetamido)-3-(N-2,2,2-J trójchloroetylo)karbamoiloksymetylocefem-3-karboksylowego-4 w 2,0 ml 88% kwasu mrówkowego dodaje sie porcjami w ciagu 10 minut 600 mg pylu cynkowego. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 20 minut. Cynk odsacza sie i przemywa 20 ml zimnej wody. Przesacz i popluczyny laczy sie, nasyca sie siarkowodorem w temperaturze 0°C i przesacza sie przez super silicamel, który przemywa sie woda. Przesacz przemywa sie trzema porcjami po 10 ml octanu etylu, przepompowuje sie pod wysoka próznia w celu usuniecia octanu etylu i liofilizuje sie. Otrzymuje sie kwas DL-7 i3-(D-a-aminofenyloacetamido-)3-karbamoilok^ymetylocefem-3- —karboksylowy—4 w postaci proszku.Przyklad VI. Wytwarzanie estru p-metoksybenzylowego kwasu DL-7 a-amino-3(2-)5-mety1o-1, 3,4—tiadiazolilo(tiometylo)—cefem—3—karboksylowego—4. 0,78 g estru p-metoksybenzylowego kwasu DL-7 a-azydo-3-(2-)5-metylo-1,3,4-tiadiazoliloUiome- tylo)—cefem—3—karboksylowego—4 w 40 ml benzenu uwodornia sie w ciagu 1 godziny pod cisnieniem 40 psi przy uzyciu 0,50 g tlenku platyny. Mieszanine odparowuje sie pod próznia do czarnej zywicy. Zywice rozpuszcza sie w octanie etylu i przesacza przez zloze silikazelu(C—super zel, stosunek 1 :2), które przemywa sie wieksza iloscia octanu etylu. Przesacz i popluczyny laczy sie i po odparowaniu pod próznia otrzymuje sie ester p—metoksybenzylowy kwasu DL-7 a-amino—3-(2—)5—metyle—1,3,4—tiadiazolilo boksylowego—4.Przyklad VII. Wytwarzanie estru p—bromofenacylowego kwasu DL—7 a—amino—3—izobutyryloksy- metylocefem—3—karboksylowego—4.Mieszanine 0,62 g estru p—bromofenacylowego kwasu DL—7 a—azydo—3—izobutyryloksymetyioce- fem-3—karboksylowego-4, 0,25 g tlenku platyny i 30 ml benzenu wytrzasa sie w ciagu 30 minut pod cisnieniem 40 psi wodoru. Benzen oddestylowuje sie pod próznia i pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. W celu usuniecia katalizatora mieszanine przesacza sie przez warstwe silikazelu (C—super zel, stosunek 1:1). Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie ester p—bromofenacyIowy kwasu DL—7 a— ami¬ no—3—izobutyryloksymetylocefem—3—karboksylowego—4.Przyklad VIII. Wytwarzanie estru p—nitrobenzylowego kwasu DL—7 a—amino—3—metoksymetyloce- fem—3—karboksylowego—4. 2,0 g swiezo przygotowanego amalgamatu glinowego dodaje sie w temperaturze lodu do roztworu 1,09 g estru p—nitrobenzylowego kwasu DL—7 a—azydo—3—metoksy—metylocefem—3—karboksylowego- w 20 ml 96%, wodnego roztworu czterohydrofuranu. Mieszanine reakcyjna miesza sie energicznie w ciagu 8 minut, dodaje sie siarczanu magnezu i przesacza sie z dodatkiem 100 ml octanu etylu. Przesacz dwukrotnie przemywa sie woda oraz nasycona solanka, przesacza sie i po odparowaniu pod próznia otrzymuje sie ester p—nitrobenzylowy kwasu DL—7 a—amino—3—metoksymetylocefem—3—karboksylowego—4.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu DL—7 j3—(D-a-aminofenyloacetamido)—3—metoksymetylo-* cefem—3—karboksylowego—4.Mieszanine 0,27 g estru p-nitrobenzylowego kwasu DL-7/MD-a-azydofenyloacetamido)-3-metoksy- metylocefem-3-karboksylowego—4, 0,30 g 10% palladu na weglu i 15 ml kwasu octowego uwodornia sie w ciagu 1 godziny pod cisnieniem 40 psi. Katalizator odsacza sie i przemywa 60 ml wody. Przesacz przemywa sie 3 porcjami octanu etylu, przepomowuje sie pod wysoka próznia w celu usuniecia rozpuszczonego octanu etylu i po liofilizacji otrzymuje sie kwas DL-7/MD—a—aminofenyioacetamido)—3—metoksymetylocefem—3—;: karboksylowy-4.Przyklad X. Wytwarzanie estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—7 a—amino-3—(N,N—dwu—p- metoksybenzylo)karbamoiloksymetylocefem—3—karboksylowego—4 Mieszanine 3,00 g estru p-metoksybenzylowego kwasu DL-7 a-azydo-3-(N,N-dwu-p-metoksybenzy- lo)karbomoiloksymetylocefem-3-karboksylowego-4, 1,50 g tlenku platyny i 150 ml benzenu uwodornia sie w ciagu 3 godzin pod cisnieniem 40 psi. Mieszanine odparowuje sie pod próznia do czarnego oleju. Substancje te rozpuszcza sie w octanie etylu i przesacza sie przez warstwe super zel - silikazel G w stosunku 1 : 1. Przesacz suszy sie nad siarczanem magnezu, przesacza sie i po odparowaniu pod próznia otrzymuje sie ester p-metoksy- benzylowy kwasu DL-7 a-amino-3-(N,N-dwu-p—metoksybenzylo)karbamoiloksymetylocefem—3—karboks¬ ylowego-4 i ir (CHCI3) 2,94, 5,62, 5,79, 5,81, 6,20, 6,62, 8,03, 8,51, 8,97 i 9,66.Przyklad XI. Wytwarzanie estru p-metoksybenzylowego kwasu DL—7 j3-amino-7-metQksy—3(N, N—dwu^p—metoksybenzylo)karbamoiloksymetylocefem—3—karboksylowego—4.4 89164 Mieszanine 0,40 g estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—7/3-azydo—7—metoksy-3-(N,N—dwu—p— metoksybenzylo)—karbamoiloksymetylocefem—3-karboksylowego—4 i 0,40 g tlenku platyny w 40 ml dioksanu uwodornia sie wciagu 1 godziny pod cisnieniem 40 psi. Dodaje sie jeszcze 0,40 g katalizatora i uwodornienie prowadzi sie w ciagu 2 kolejnych godzin. Dioksan odparowuje sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i mieszanine przesacza sie przez zloze silikazelu. Przesacz odparowuje sie pod próznia i otrzymuje sie ester p—metoksybenzylowy kwasu DL—7 j3-amino-7-metoksy—3—(N,N—dwu-p—metoksyben- zylo)karbamoiloksymetylocefem—3—karboksylowego—4.Przyklad XII, Wytwarzanie estru p-metoksybenzylowego kwasu DL—7/3—amino—7—metoksy—3— acetoksymetylocefem—3—karboksylowego—4. 0,20 g estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—7 /}—azydo—7—metoksy—3—acetoksymetylocefem—3— karboksylowego—4.Wf20 ml dioksanu uwodornia sie w ciagu 1 godziny przy uzyciu 0,20 g tlenku platyny, a nastepnie w ciagu 2 godzin z dodatkowa iloscia 0,20 g tlenku platyny. Dioksan usuwa sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie etylu i przesacza sie przez zloze silikazelu G super zel w stosunku 1:1. Octan etylu usuwa sie pod próznia i otrzymuje sie ester p—metoksybenzylowy kwasu DL—7 /?-amino-7—metoksy—3-acetoksymetyloce- fem—3—karboksylowego—4.Przyklad XIII. Wytwarzanie estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—7/J—(amino—7—metylo—3— acetoksymetylocefem—3—karboksylowego—4. 0,050 g estru p—metoksybenzylowego kwasu DL—70—azydo-7-metylo—3—acetoksymetylocefem—3— karboksylowego-4 w 5 ml benzenu w obecnosci 0,050 g tlenku platyny uwodornia sie w ciagu 2 godzin pod cisnieniem 40 psi. Katalizator odsacza sie przez zloze silikazelu (super zel), które przemywa sie benzenem.Przesacz odparowuje sie pod próznia i otrzymuje sie ester p—metoksybenzylowy kwasu DL-7 j3—amino—7—me- tylo—3—acetoksymetylocefem—3—karboksylowego—4. PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe tioheterocykliczna, karbamoiloksylowa, N—podstawiona karbamoiloksylowa, N,N—dwupodstawiona karbamoiloksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylowa, aryloksylowa, aryloki loksyIowa lub acyloksylowa, Rx oznacza grupe zabezpieczajaca, a B oznacza atom wodoru, grupe —CH3 lub—OCH3, przy czym jezeli B oznacza atom wodoru to grupa aminowa znajduje sie w pozycji a, a jezeli B oznacza grupe —CH3 lub —OCH3 to grupa aminowa znajduje sie w pozycji 0, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji.

2. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym wystepujace w grupie karbamoilowej podstawniki sa takie same lub rózne i stanowia grup^ alkilowa, eh lorowco al¬ kilowa, alkoksylowa, atom chlorowca lub podstawiona lub niepodstawiona grupe aryloalifatyczna.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe metylowa, III—rzed.bgtyIowa, fenacylowa, p—bromofenacylowa, 2,2,2—trójchloroetyIowa, p—metoksybenzylowa, benzhydrylowa, p—nitrobenzylowa, p—metoksyfenoksymetyIowa, lub metoksymetylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie.

4. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora opartego na metalu szlachetnym.

5. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym B oznacza grupe —OCH3, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. B NH- K C02R1 CH2R* Wzór 1 B N, ¦S H f,S. r \ CH2R' COjR, Wzór 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL