Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowej 3-nitroimidazo (1,2-b) pirydazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, W oznacza nizsza grupe alkiloksylowa, al- kilotiolowa, fenyloalkoksylowa* alkiloaminoalkilo- ksylowa, hydroksyalkoksylowa, alkoksyalkiloksylo- wa, alkenyloksyIowa, aminowa, monoalkiloamino- wa, dwualkiloaminowa, hydroksyalkiloaminowar alkoksyalkiloaminowa, fenyloalkiloaminowa, piry- dyloalkiloaminowa, cykloalkiloaminowa o 3—6 a- tpmach wegla, pirolidynylowa, piperydynylowa, morfolinylowa, N4-arylo (lub aryl podstawiony) piperazynylowa, N4-karboalkoksypiperazynylowa, imidazolilowa, alkilokarboamidowa i alkilokarboal- kiloamidowa.W zwiazkach tych nizsze grupy alkilowe zawie¬ raja od 1 do 4 atomów wegla, nizsze grupy alke¬ nylowe zawieraja 2 do 4 atomów wegla, nizsze grupy alkoksylowe zawieraja 1 do 4 atomów wegla, nizsze grupy alkanoilowe zawieraja 1 do 4 atomów wegla polaczonych z grupa karbonylowa, a pod¬ stawniki halogenowe oznaczaja chlor, brom, jod i; fluor.Sposobem wedlug wynalazku 3-nitroimidazo (1,2-b) pirydazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, a W oznacza alkiloksy¬ lowa, alkilotiolowa, fenyloalkoksylowa, alkiloami- noalkiloksylowa, hydroksyalkoksylowa, alkoksyal- 2 kiloksylowa, alkenyloksylowa, aminowa, monoal- kiloaminowa, dwualkiloaminowa, hydroksyalkilo- aminowa, alkoksyalkiloaminowa, fenyloalkiloami¬ nowa, pirydyloalkiloaminowa, cykloalkiloaminowa o 3—6 atomach wegla, pirolidynylowa, piperydy¬ nylowa, morfolinylowa, N4-alkilopiperazynylowa, N4-arylo (lub aryl podstawiony) piperazynylowa, N4-karboalkoksypiperazynylowa, imidazolilowa, al- kilokarbonamidowa lulb alkilokaTibonakiloamido- wa, otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, V oznacza atom chlorowca a X ozna¬ cza atom wodoru lub N02 ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze M-Z-A, w którym M oznacza metal, Z oznacza tlen lub siarke, a A oznacza nizsze grupy takie jak grupa alkilowa, alkoksyalkilowa, fenyloalkilowa, hydroksyalkilowa, alkiloaminoalki- lowa, lub alkenylowa.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku znajduja zastosowanie dzieki takim wlas¬ nosciom przeciwpierwotniakowym jak dzialania niszczace rzesistki i pelzaki u zwierzat cieplo- krwistych. Mozna je stosowac w dawkach rzedu 0,5 mg do 30 mg na kilogram wagi ciala zwie¬ rzecia. Mozna je mieszac z farmaceutycznymi nos¬ nikami i przyrzadzac w znanych formach takich jaki pigulki, kapsulki, tabletki, plyny, kapsulki z plynem i podobne, wykorzystujac znane w farma¬ cji dodatki, wypelniacze oraz srodki zapachowe.Do badania zdolnosci niszczenia pelzaków przez 88 95688 956 3 otrzymane zwiazki wybfano próbe wg. W. R. Jo¬ nes „The Experimenta} Infection of Rats with Entamceba Histolytica und Method for Evaluating the Anti-Amoebic Proparties of New Compounds", Annals of Tropical Mecjicine and Parasitolopy, 40, 130—140. (194#f Próbe przeprowadza sie na Entamoeba histoly- tic NIH 20 \i w nastepujacy sposób: hodowle pro¬ wadzi sie na wyciagu z watroby Cleveland Collier pod warstwa solanki z surowica 1:1, w próbkach (3X5) na skosach. Jako czynnik wzrostu stosuje ela P?CS$e]f ryiowy. Ho/dowle przenosi sie w od¬ stepach pieciodniowych i utrzymuje w tempera¬ turze 37°C.? A^^JfOj mpterkl^zlkazny do szczepienia sluza ho- j dowie 48 godzinni. W tym celu, rano, przed za-. i szczepieniem, zbiera sie, osad zawierajacy pyl ry- J iBwyi*-A*.lz*kbi, iktpre liezy sie i dobiera ilosc ma- I Itertafu ffi^zcggffinia w taki sposób, aby zawie-. ral on od okolo ISOOOOO p!o 250000 celzaków. Pr^y przeprowadza sie na samicach bialych szczurów Wifltar z Royalhart Farma o wadze 20—35 g.Przez naciecie brzucha odslania sie katnice i wstrzykuje material do czysci przedniej^. Ciecie zamyka sie autokleszozami. Cala operacja prze¬ prowadza sie w warunkach sterylnych. Zakazone szczury dzieli si$ na^ grupy zawierajace pa 10 przypadkowo wybranych szczurów. Podawanie ba¬ danych zwiazków rozpoczyna sie w dniu zaszcze¬ pienia. Zwiazki te miesza sie z handlowym pozy¬ wieniem laboratoryjnym Purijia ^*a&. Ch#w._ fir-. my Ralston Purifca Company.Leki podaje sie szczurom* w ciagu pieciu dni, po czym szczury te zabija sie a katnice poddaje makroskopowym badaniom cech patologicznych wywolanycfc zafca^niem, a tafcie- l^anipj^ mftyp-. s^C^w^n?. majacym, na aelu,- w^f^ci* plaecnpsci pelz£k£wr. Sfemk slu^wjsi, cz^fi w^n^st^jch praz; uszkodzen wywolanycli zalca^en.jem okresla sie wjsj^njjj^amj, Uczl?owymi, Wslea&iifc 1 o^pawiajda oclkrycii;v 1—20 pelzaków, a w^J*#inik 2 odbyciu ppnacl 20 pejfeaków, w prepcftacia na szkielku podbr st&wojyym, ASCsJeazni.ki pozwalaja na ojfeceslenie wydruków w, co§taci tak zwanej A.p.1. (A.D.I. t. sredni stopien zakazenia w grupie próbnej lub ^onl^rplnej, pfcceala si% jako grupowy A.D.L) Ak¬ tywnosci pkresla, si^. jako procent obnazenia gru¬ powego ACJ grupy próbnej w stosunku da gru¬ lo 40 powego ADI grupy kontrolnej% U9&& eodanee? zwiazku okresla sie z wagi sjpoEjtteg* ppfeara*.Np. minimalna dawka skuteczna w pgp^padku 6-metoksy-3-nitroimidazo (1,2-b) plr3*I&zj*ny i 6-etoksy-3-nitroimidazo (1,2-b) pirydazyny (60°/o obnizenia kontrolnego A.D.I.) wynosi okolo 30 (mg/ /kg/dzienX5. Zwiazki qtrzymane spojsjobem wed¬ lug wynalazku poddane odpowiedni ytiMw11' wy¬ kazaly zdolnosc niszczenia rzesj&ft&gft jtden z tych testów przeprowadzono w n&g^pj^aey spo¬ sób.Samicom bialych szczurów (Royalhart ICR) wszczepiono podskórnie 50000 do 100000 Tricho- monas vaginalis (Thoma) zawieszonych w miesza¬ ninie cysteina-pepton -*- wyciaa g \ca1uoby — maltoza, wedlug Garth JDhnsqn, and Eay E. Tcus- sel „Experimental Basis for tji% CteO*o#ttrapy of Trichomonas vagina}is InfestatijO^p 1", Pro- ceedinge- ol tke. Society for Experime*tal Biology ^ and Medicine, 54, 245^-24^ (W43». Po okolo sied¬ miu dniach u zwierzat kontrolnych w miejscu zaszczepienia wytworzyl sie podskórny ropien za¬ wierajacy liczne rzesistki. U zwierzat otrzymuja¬ cych bakane zwiaz& ropnfe \%ty( b$d£ niewykry- 2^ walne ba^z znacznie mniejsze, a dlugotrwale ba¬ dania mikroskopowe materialu pochodzacego z t&ah- miejse nie wykazaly obecnosci ruchomych rzesistków. Obecnosc pojedynczego ruchomego rze- sistka uwazano za dowód ujemnego wyniku pró¬ by. 3&teae zwjazli tytyfei? ^ wf postaci jednej lub wiekszej ilosci dawek zawiesiny w 0,2°/o agarze za pomoca sondy, po uplywie jednego dnia od za¬ szczepienia, lub razem z pozywieniem (Purina Lab. Chow.) w ciagu pieciu kolejnych dni, zaczy¬ naja równiej po- uplywie* jednego dnia od za- azc^pjeaia, Eadany zwiazek miesza sie doklad¬ nie z nofoskiem to jest & 0,2*fo agarem, 0,3*fc kar- bflJftS3HBfttylecelul^aa lub- pod&fcawewym pozywie- niem^fetetfrtocyjnyipw Jgaadsb rodami Mieszanki podaje sie- badanej gru¬ pie zawierajacej pie$ lub. cteie&i%6 myszy. Grupy kontrolne otrzymuja sam nosnik. Dawki podawane pszez sonde- okresla sie aa pod&tówle sredniej wagi ray&zy tuz przed podaniem tych dawek.W tablicach 1—4 podam)- aktywnesó niektórych zwiazków otrzymywanych sposobem- wedlug wy- nalazku.Tablica I I}333$ag$lc typowych nitrojj&idazo (1,2*-Ja) pfrydazyn wywolanym przez Tricomanas va§inalis przeciwko podskórnym zakazeniem u myszy Zwiazek %^etol^y^iititoiim^^ ^eteksyHfcnittfntai ^ljl5C!dr<3tey-3rm 6rJ^.ty]K$i<^^^ 6-iHl^fe^y-^ni'1u:Qim^ j %; ski*teez«©s.ci p© iednej dp,woe^$ mg(fcg) p Próbaa 338 445 370 !425 4sa 457 100 4/10 5Ch io/"iq" /10 /10 6/lQ 2^ 3ft/?o 4/10 3/18 o/n aio 1^.5 9/10 C/10 * &,z /30 [ 3/lJ) 1 $l i a)-No. pierwszej próby b y%j my«zx u których nie stwierdzpno ruchonftych rzesistków po^ pieeiu d»iach od podania zwiazku c) ni^a^tywAy. w c^zy^pcz^nal 4%wfte»88 956 Tablica II Dzialanie nitroimidazo (1,2-b) pirydazyn przeciwko doswiadczalnej pelzakowicy u szczurów 6 Tablica III Dzialanie imidazo (1,2-b) pirydazyn przeciwko doswiadczalnej pelzakowicy u szczurów Wszystkie zwiazki podaje sie z pozywieniem i w stezeniach nie przekraczajacych 0,025% (okolo ao mg/kg /5 dni) Wzór 3 Zwiazek — E - CH3 — C2H5 1 C10H21 A.D.L. sredni stopien zakazenia Minimalna dawka skuteczna (60°/o obni¬ zenia kontrolnego A.D.I. mg/kg/ dzien X5 /w pozywieniu) . 30 Wszystkie zwiazki w stezeniach nie (okolo Cl Numer 82,272 83,368 88,197 | 88,3S8 88,453 83,8i2 90,076 90,095 90,122 90,126 90,172 90,175 90,186 90,198 90,272 90,286 podaje sie z pozywieniem przekraczajacych 0,025% mg/kg /5 dni) Minimalna dawka skuteczna (60% obni¬ zenia kontrolnego A.D.I. mg/kg/ dzien X5 Av pozywieniu) ' 1 Tablica IV Dzialanie imiddzo (1,2-b) pirydazyn przeciwko podskórnym zakazeniom u myszy wywolanym przez Tricomans vaginalis CL Nr CQCQCOCOCOCOCO'COCOCaDCOCff Ilosc wyników dodatnich a (ilosc myszy po jednej dawce /mg/kg) podanej przez sonde 100 /5 /5 4/10 50 /10 9/10 9/10 /10 2/10 2/10 /10 /10 /10 io/io 6/10 /10 /10 /10 /10 /10 io/io 4/10 /10 74/75 2/5 44/49 8/15 81/84 i /10 i /10 i i 12,5 60/70 9/10 48/84 6,2 32/70 8/10 /70 3.1 14/50 4/49 a. Ilosc myszy, u których badania mikroskopowe nie wykazaly obecnosci ruchomych rzesistków w 5 dni po dodaniu badanego zwiazku. b. Nieaktywny w przytoczonej dawce.88 956 TABELE III i IV — OBJASNIENIA 82,272 — dwumetyloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 83,368 — 6-/4-metylo-l-piperazynylo/-3-nitroimida- zo [1,2-b] — pirydazyna 88.197 — 6-dwuetyloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 88,294 — 6-metyloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] pi¬ rydazyna 88,338 — 6-amino-3rnitroimidazo [1,2-b] pirydazy¬ na 88,453 — 6/3-metoksypropyloamino/-3-nitroimidazo [1,2-b] — pirydazyna 88,812 — 6-dwumetyloamino-2-metylo-3-nitroimi- dazo [1,2-b] — pirydazyna 90,016 — 6-/metoksyfenylo/-l-piperazynylo/-3-nit- roimidazo — [1,2-b] pirydazyna 90,076 — 6-dwu/n/-butylo/amino-3-nitromidazo [1,2-b] pirydazyna 90.095 — 3-nitro-6-/l-pirolidyno/imidazo [1,2-b] pi¬ rydazyna 90.096 — 6-morfolino-3-nitroimidazo [1,2-b] piry¬ dazyna 90.122 — 6/benzylometyloamino/-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 90.123 — 6-/bis/2-Hydroksyetylo/amino/-3-nitroimi- dazo [1,2-b] — pirydazyna 90,126 — 6-alliloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] piry¬ dazyna 90,128 — 3-nitro-6-piperydynoimidazo [1,2-b] pi¬ rydazyna 90,130 — 6-cykloheksyloamino-3-nitroimidazo [1,2- -b] pirydazyna 90,135 — 6-etylometyloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 90,172 — 6/n-butylo/metyloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 90,175 — 6-cyklopropyloamino-3-nitroimidazo [1,2- -b] pirydazyna 90,181 — 6- 4-karboetoksy-l-piperazynylo/3-nitro- imidazo 1,2-b — pirydazyna 90,186 — 6-/3-dwumetyloaminopropyloamino/-3- -nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 90.198 — 6-n-butyloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 90,234 — 6-n-oktyloamino-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna 90,272 — metylo-p-toluenosulfonian 6-dwumetylo- amino-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyny 90,286 — dwuchlorowodorek 6- [4-/3-dwumetylo- aminopropylo/1 -piperazyno] 3-nitroimida- zo [1,2-b] pirydazyny 90,353 — chlorowodorek 6-/N-metylo-n-oktyloami- no/3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyny.Ilosc zwiazku podanego z pozywieniem okresla sie na podstawie sredniej wagi myszy i calkowi¬ tego spozycia pokarmu w grupie w okresie po¬ dawania zwiazku. Oznaczona w tej próbie aktyw¬ nosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, sa zwykle porównywalne z aktywnos¬ cia znanego, handlowego srodka przeciw rzesist- kom, jakim jest 2-metylo-5-nitro-l-imidazoetanol.Kompozycje zawierajace 6-mono lub 2,6-dwu- podstawione 3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyny mozna podawac zwierzetom cieplokrwistym do przewodu pokarmowego lub pozajelitowego, jako srodek terapeutyczny przy zakazeniach pelzako- wych lub rzesistkowych, w dawkach dziennych od okolo 0,5 mg do okolo 30 mg/kg. Dawkowanie mozna korygowac w celu osiagniecia wlasciwego efektu terapeutycznego. Mozna np. podawac sze¬ reg malych dawek lub tez zwiekszac lub zmniej¬ szyc dawke w zaleznosci od konkretnej sytuacji terapeutycznej. io Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna mieszac z dopuszczalnymi pod wzgle¬ dem farmaceutycznym nosnikami oraz dodatkami i stosowac w formie tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, plynów, eliksirów, emulsji, zawiesin itp.Tego rodzaju mieszaniny powinny zawierac co naj¬ mniej 0,1% czynnego skladnika. Procentowosc mie¬ szanin moze oczywiscie ulegac zmianom i wynosic od 2% do 60% i wiecej w stosunku do wagi jed¬ nostki uzytkowej. Ilosc zwiazku w tego rodzaju jednostce powinna zapewniac osiagniecie odpowied¬ niej dawki. Mieszanki i preparaty zawierajace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku zawieraja od 10 do 30 mg aktywnego zwiazku w jednostce uzytkowej. Zwiazkowi o wlasnosciach terapeutycznych towarzysza oczywiscie dodatki o- bojetne, substancje wiazace, wypelniajace i inne niezbedne do nadania mieszaninom odpowiedniej formy.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób wy- nalazku.Przyklad I. 6-metoksy-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna.A. 7 g 6-metoksy imidazo [1,2-b] pirydazyny [I.G. Lombardino, J. Het. Chem. 5, 35 (1968)] dodaje sie malymi porcjami, chlodzac, do 21 ml stezone¬ go kwasu siarkowego w temperaturze ponizej °C. Otrzymany roztwór miesza sie w tempera¬ turze ponizej 13°C i wkrapla, chlodzac, 7,3 ml 70% kwasu azotowego. Mieszaninie reakcyjnej j 40 pozwala sie osiagnac temperature pokojowa, mie¬ sza sie jeszcze przez 1 godzine i wylewa do 150 ml wody z lodem. Jasno zólty osad odsacza sie, prze¬ mywa zimna woda do usuniecia kwasu i suszy.Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 4,0 g czy- 45 stego produktu o temperaturze topnienia 152,5— —154,5°C.Analiza: C7H6N403 obliczono: C 43,30: H 3,12: N 28,86 otrzymano: C 43,16: H 3,19: N 29,04 B. Zwiazek ten mozna takze otrzymac ogrzewa-1 jac równomolowe ilosci 6-chloro-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyny i metanolami sodowego w ta¬ kim rozpuszczalniku jak metanol, diokson czy dwumetyloformamid, az do zakonczenia reakcji.Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis-j nieniem, a sole nieorganiczne przez przemycie: woda.Produkt oczyszcza sie jak w sposobie A. go C. Zwiazek ten mozna otrzymac takze miesza¬ jac zawiesine soli sodowej 6-hydroksy-3-nitroimi- dazo {1,2-b] pirydazyny (przyklad III) w dwume- tyloformamidzie z nadmiarem jodku metylu az do otrzymania klarownego roztworu. Produkt g5 oczyszcza sie jak w sposobie A, 50 5588 956 9 li Przyklad LI. 6-etoksy-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna.Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug przykladu I A zastepujac 6-metoksyimidazo/l,2-b/pirydazyne równowazna iloscia 6-etoksyimidazo/l,2-b/pirydazy- ny. Po krystalizacji z etanolu, zwiazek topi sie w temperaturze 149—151°C.Analiza: C8H8N40, obliczono C 46.15: H 3.87: N 26.92 otrzymano C 46.13: H 3.78: N 27.00 Przyklad III. 6-hydroksy-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna.Roztwór 5,4 g 6-hydroksymidazo [1,2-b] piryda- zyny w 50 ml stezonego kwasu siarkowego mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej dodajac krop¬ lami 5 ml dymiacego kwasu azotowego. Mieszani¬ ne ogrzewa sie nastepnie, na lazni wodnej przez 6 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej i wy¬ lewa do 500 g wody z lodem. Bladozólty osad od¬ sacza sie, przemywa az do usuniecia kwasu i su¬ szy. Krystalizacja z mieszaniny metanolu i dwu- metyloformamidu daje 2,8 g czystego produktu o temperaturze topnienia 305—310°C (rozklad).Przyklad IV. 6-metoksy-2-metylo-3-nitroimi- dazo [1,2-b] pirydazyna.Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug przykladu IA zastepujac 6-metoksyimidazo [1,2-b] pirydazy- ne równowazna iloscia 6-metoksy-2-metyloimidazo [1,2-b] pirydazyny (otrzymanej wedlug I. G. Lom- bardino. J. Het. Chem. 5,35/1968). Krystalizacja z etanolu daje czysty zwiazek o temperaturze top¬ nienia 170—173°C.Analiza: C8H8N403 obliczono: C 46.15: H 3.87: N 26.92 otrzymano: C 46,14: H 4.04: N 27.01 Przyklad V. 6-metylotio-3-nitroimidazo [1,2- -b] pirydazyna.W ciagu 15 minut przez roztwór 0,6 g metanolu sodowego w 50 ml metanolu przepuszcza sie mer- kaptan metylowy, nastepnie dodaje sie 2 g 6-chlo- ro-3-nitroimidazo [1,2-b] piradyzyny, mieszanine umieszcza w zamknietej kolbie i miesza przez 2 godziny. Osad odsacza sie, przemywa woda suszy i krystalizuje z etanolu otrzymujac czysty produkt o temperaturze topnienia 174—176°C (wydajnosc 1,9 g).Analiza: C7H6N4S02 obliczono: C 40.00: H 2.88: N 26.66 otrzymano: C 40.24: H 2.91: N 26.91 Przyklad VI. 6-n-butoksy-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyna. 1,6 g 5Ó*/o zawiesiny wodorotlenku sodowego w oleju mineralnym dodaje sie do 100 ml n-butano- lu i miesza do otrzymania klarownego roztworu.Do tego roztworu dodaje sie nastepnie 6,0 g 6-chloro-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyny i mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej do zakonczenia reakcji. Osad odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy. Krystalizacja z metanolu daje czysty zwia¬ zek o temperaturze topnienia 85—88°C (wydajnosc 3,8 g).Analiza: C10H12N4O3 obliczono: C 50,84: H 5.12: N 23.72 otrzymano: C 50.47 H 5.09: N 23.82 Przyklad VII. 6-benzylowy-3-nitróimidazo [1,2-b] pirydazyna. 1,6 g 509/o-owej zawiesiny wodoru sodowego w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 3,45 ml alkoholu benzylowego 100 ml dioksanu i miesza sie w temperaturze pokojowej az przestanie wy¬ dzielac sie gaz. Do mieszaniny dodaje sie 6,0 g 6-chlorku-3-nitroimidazo [1,2-b] pirydazyny i mie¬ sza sie do zakonczenia reakcji. Osad odsacza sie przemywa woda i suszy. Krystalizacja z etanolu daje 1,9 g czystego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 155,5—157,5°C.Analiza: C13H10N4Ct obliczono: C 57.77: H 3.37: N 20.73 otrzymano: C 58.13: H 3.72: N 20.99 Przyklad VIII. 6-karboetoksymetoksy/-3-nit- roimidazo [1,2-b] pirydazyna.Do roztworu 7,2 g 6-hydroksy-3-nitroimidazo 1,2-b pirydazyny (przyklad III) w 200 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie mieszajac 2,5 g 95% metanolanu sodowego. Po pietnastu minutach do gestej zóltej zawiesiny soli sodowej zwiazku wyjsciowego dodaje sie 7,5 ml (nadmiar) bromo- octanu etylu. Po dwóch godzinach otrzymuje sie klarowny roztwór, który po nastepnych 14 godz. mieszania odparowuje sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Sole nieorganiczne usuwa sie przez estrakcje woda (250 ml). Nierozpuszczalna pozostalosc krystalizuje sie z etanolu, otrzymujac 7,6 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 123—124°C.Analiza: C10H10N4O5 obliczono: C 45.11: H 3.79: N 21.05 otrzymano: C 44.80: H 3.73: N 21.39 Przyklad IX. 6-alliloksy-3-nitroimidazo [l,2f-b] pirydazyna.Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug przykladu VIII zastepujac bromooctan etylu 4,9 gramami bromku alkilu. Po krystalizacji z etanolu, otrzy- 40 muje sie 4,1 g czystego zwiazku o temperaturze topnienia 124—125°C.Analiza: CjH8N403 obliczono: C 49.09: H 3.66: N 25.44 otrzymano. C 48.30: H 3.52: N 25.62 45 Przyklad X. 6-/-p-chlorofenacykksy/-3-nit- roimidazo [1,2-b] pirydazyna.Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug przykladu VIII zastepujac bromooctan etylu 7,3 gramami 2-bromo-41-chloroacetofenonu. Po krystalizacji z ^ mieszaniny etanolu i dwumetylojormamidu, otrzy¬ muje sie 4,7 g czystego zwiazku o temperaturze topnienia 223—2250C (z rozkladem).Analiza: C14HgN404CL obliczono: C 50.54 H 2.73: CL 10.66 otrzymano: C 50.63: H 2.67: CL 11.06 Przyklad XI. l,2-bis/3-nitroimidazo [1,2-b] pi- rydazynyloksy-6/etan.Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug przykladu VIII zastepujac bromooctan etylu 3,7 gramami ^ 1,2-dwubromoetanu. Po krystalizacji z mieszaniny etanol-dwumetyloformamid produkt topi sie w temperaturze 257—259°C (rozklad).Analiza: Ci4H10N8O6 obliczono: C 43.33: H 2.61: N 29.01 fl5 otrzymano: C 43.70: H 2,82: N 29.50 558*43« ii Ptiykliid Xii ^^-cftoksyetoksy/-S-hitroimi- dazo [1,2-b] pirydazyna.Zwiazek ten trtrsymttje Tsle Wedlug przykladu VIII zastepujac bfttmobctan etyhi eterem 2-bro- mo«*wiietylttwym <8,6 g). Po krystalizacji z etano¬ lu ótrayttiufe *ie 3,9 g tlzystego produktu o tem- perfcturtt tófcnitenia l&S^ifl^.Analiza: C^12N404 Oblfczttftó: C 4162: H 4.80: tt Sz.zi Otrzymano: O 41.56*. H 4.5fc N Z2.4*J Przyklad XIII. Chlorowodorek 6-Tz-dwume- tyloaminoetoksy/-3-nitroimidazo/ {1,2-b] pirydazy- ny.Wolna zasade powyzszego zwiazku otrzymuje sie wedlug przykladu VII, zastepujac alkohol ben¬ zylowy 2-dWUmetyloaminoetanolem w ilosci S,Ó g.Zasade rozpuszcza sie w acetonie i dodaje nie¬ wielki nadmiar chlorowodoru w izopropanolu.Otrzymany zólty osad krystalizuje si$ z metanolu otrzymujac 2,3 g czystego zwiazku o temperaturze topnienia 223—226°C (z rozkladem).Analiza: Ci0H18N5O3 • NCL Obliczono: C 46.65: H 4.54: N 25.z»7 otrzymano: C 41.81: H 4.99: N 24.25: CL 12.55 Przyklad XIV. S-N-propyloksy-3-nitroimida- zo {1,2-b] pirydazyna.Zwiazek ten otrzymuje sie wedlug przykladu VI zastepujac n-butanol n-propanolem w ilosci IDO mli Krystalizacje, produktu z 400 ml metano¬ lu daje 4,7#/o czystego zwiazku o temperaturze top* nienia 161—164°C.Analiza: C»HuN4Cj obliczono: C 48.65: H 4*54: N 25*27 otrzymano: C 48.61 H 4.52: N 25.44 Przyklad XV. 6-izo-propyloksy-3-nitttimida^ zo fl^-b] pirydazyna.Zwiazek ten otrzymuje sie Wedlug przykladu VI zastepujac n-butanól izO-propanolem w ilosci 100 ml. Krystalizacja z 200 ml metanolu daj 6 4,5 g czystego zwiazku o temperaturze topnienia 154—157°C.Analiza: C^Hu^O, obliczono: C 46.63: H 4j54: N 28*22 Otrzymano; C 48.61: il 44&: N 25.47 Przyklad XVI. e-/2-fiydfoksyetoksy/-3-nitf0- imidazd -{1,2-b] pirydazyna.Zwiazek otrzymuje sie wedlug przykladu 13, za¬ stepujac brómooctan etylu równowazna iloscia 2-bromoetanolu. Reakcje doprowadza sie do konca pffcfcz Ogrzewanie w cjagu 45 minut ha lazni Wod¬ nej. Po krystalizacji z 250 ml etanolu otrzymuje sie 4,0 g czystego zwiazku 0 temperaturze topnie¬ nia 179—180°C.Analiza: dla Wzoru C8H8N404 1Z bfettczónb: C 42.S6: H S.tft): N 24.99 otrzymano: C 42.73: H 3.53: N 24.69 Prz y k l a d XVII. B-M'óktyteksy-3-nrtfóimida- zo U,2-b] pirydazyna. j tm%i&k ten otrzymuje si$ wedlug przykladu Vllf fcastepujgjc bromóoctan etylu równowazna iloscia 1-bromooktanu. Reakcje doprowadza sie do konca przez ogrzewanie na lazni Wodnej w ciagu 2 godzin. Po krystalizacji ze 15Ó ml etanolu otfzy- jq manego 3,7 g czystfegó zwiazku o temperaturze topnienia *&-*7°C, Analiza: dla wzoru C^H^N^j ablleaofcd: C 57.52 H 8.»0: N l9.lt 3tfzyihan&: G 57.15t M 6.B& N 1&.16 13 Pftyklad XVIII. 9-Nttrifc*/z-ftalimidoetok-- sy/immateo/ [1,2-b] pirydazyna.Zwiazek ten otrzymuje Sie wedlug przykladu VIII zastepujac bfbmoSfctah etylu równowazna iloscia N-/2«-&f6moeVl w&aza sle do konca pfzez ogrzewanie na lazni w&dnej w ciagu 4 godzin. Krystalizacja z 25Ó ml 2*metek§yetanalu daje 2,9 g oczyszczonego zwiaz¬ ku topiacego sie W temperaturze 260-^265°C (z rozkladem).Analiza: dla wzoru C16Hi1N|06 obliczono: C 54,39: H 3.14: N 19,82 otrzymano: G 53.93: H 3.08: N 19.51 NM-\ NQ2 WZÓR \ N^R-1 V-^NJN-X WZÓR 2 O H I! I R-C-N Jn N.S.N 1 N02 WZÓR 3 PL